DE2122273B2 - Substituierte phenylessigsaeureverbindungen, sie enthaltende entzuendungshemmende, antipyretische und analgetische mittel und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Substituierte phenylessigsaeureverbindungen, sie enthaltende entzuendungshemmende, antipyretische und analgetische mittel und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2122273B2 DE19712122273 DE2122273A DE2122273B2 DE 2122273 B2 DE2122273 B2 DE 2122273B2 DE 19712122273 DE19712122273 DE 19712122273 DE 2122273 A DE2122273 A DE 2122273A DE 2122273 B2 DE2122273 B2 DE 2122273B2
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Description

Die Erfindung betrifft substituierte Phenylessigsäureverbindungen, sie enthaltende entzündungshemmende, antipyretische und analgetische Mittel und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Verschiedene substituierte Phenylessigsäuren und deren Ester sind bereits auf ihre entzündungshemmenden, aniilgetischen und antipyretischen Eigenschaften getestet worden, doch wurde bisher keine dieser Verbindungen als Arznei oder pharmazeutisch bedeutendbekannt.
Die erfindungsgemäßen substituierten Phenylessigsäureverbindungen der anspruchsgemäß gegebenen Formel zeigen hohe entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Aktivität bei niedriger Toxizität und/oder geeignetem therapeutischem Index, wobei die Nebenwirkungen in beträchtlichem Maße verringert sind.
Die Erfindung umfaßt auch die nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Ester mit niederen aliphatischen Alkoholen und Salze der substituierten Phenylessigsäuren der anspruchsgemäßen Formel, worin Y einen Hydroxylrest darstellt.
Geeignete, im wesentlichen nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze von substituierten Phenylessigsäuren der obigen Formel (Y = Hydroxylrest) sind beispielsweise die Alkali- oder Erdalkalisalze, wie Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze, die Ammoniumsalze oder Salze mit organischen Basen, wie die niederen Dialkylammoniumsalze, z. B. Dimethylammoniumsalze oder Diäthylammoniumsalze.
»Niederes Alkyl« bezeichnet hier sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen.
Die Λ-Halogenphenylessigsäuren, a-Mercaptophenylessigsäuren und deren «-Schwefelderivate, die nichttoxischen Salze, Ester und Diamide dieser Phenylessigsäurederivate lassen sich zur Verminderung der durch Polyarthritis hervorgerufenen Entzündungen und Schmerzen bei Mensch und Tier verwenden.
Besonders wertvolle Verbindungen sind die a,m-Dihalogen-p-cyclohexylphenylessigsäuren und «,o'-Dihalogen-p-biphenylylessigsäuren, insbesondere die «,tn-Dichlor-p-cyclohexylphenylessigsäure, deren niedere Aikylester und nichttoxische Salze. Diese Verbindüngen werden vorzugsweise oral in Dosierungen von 0,1 mg bis 10 mg pro kg Körpergewicht verabreicht. Die akute orale Toxizität dieser Verbindungen ist relativ gering.
Die Ausgangsmaterialien für die Herstellung der t>o substituierten Λ-Halogenphenylessigsäuren sind niedere Aikylester der entsprechend substituierten Phenyiglykolsäure, die aus niederen Alkylestern der entsprechend substituierten Phenylglyoxylsäure entweder durch katah'tische H^drierun", wenn P.j ein Wasserstoffstom £5 darstellt, oder durch Umsetzung mit einem niederen Alkyl-Grignardreagenz, wenn R; ein niederer Alkylrest ist, erhalten werden. Stellt R2 eine Nitrogruppe dar, wird man den niederen Aikylester der substituierten m-Nitrophenylglyoxylsäure mit Natriumborhydrid in Meiha nol reduzieren, um den entsprechenden niederen Aikylester der substituierten m-Nitrophenylglycolsäure
"> zu erhalten.
Substituierte m-Fluorphenylglycolsäureester werden auch durch katalytische Hydrierung der entsprechenden m-Nitrophenylglycolsäureecter unter Überführung der m-Aminophenylglycolsäureester in ein Diazoniumfluorborat und anschließender thermischer Zersetzung erhalten. Die niederen Aikylester von substituierten Phenylglyoxylsäuren werden erhalten, wenn man ein Cycloalkylbenzol oder ein gegebenenfalls substituiertes Biphenyl mit einem niederen Alkyloxalylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid umsetzt. Die erhaltenen niederen Aikylester der p-Cycloalkyl- oder p-Biphenylylglyoxylsäuren lassen sich halogenieren oder mit rauchender Salpetersäure bei ca. 00C nitrieren und ergeben so die entsprechenden substituierten m-Halogen- und m-Nitrophenylglyoxylsäuren.
Durch Umsetzung eines niederen Alkylesters einer substituierten m-Halogenphenylglyoxylsäure mit
a) Cuprocyanid in Chinolin bei ca. 1500C erhält man den niederen Aikylester einer substituierten m-Cyan-phenyiglyoxylsäure;
b) Trifluormethyljodid und Kupferjodid bei ca. 15O0C in Dimethylformamid erhält man den niederen Aikylester einer substituierten m-Trifluormethylphenylglyoxylsäure (Methode von Y. Kobayashi und I. Kumadaki in »Tetrahedron Letters«, Bd. 47, S. 4095 [1959]).
Die niederen Aikylester der substituierten Phenylglycolsäuren werden mit einem Phosphortrihalogenid, Phosphorpentahalogenid, Phosphoroxyhalogenid, SuI-furylhalogenid, Thionylhalogenid oder Schwefelhalogenid zu den entsprechenden a-Halogenphenylessigsäurealkylesiern umgesetzt, wobei das Halogen ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet, aus denen durch Erhitzen in den entsprechenden Halogenwasserstoff enthaltender Essigsäure die freie Säure hergestellt wird. . Die Carbonsäure kann man mit einer äquivalenten Menge eines nichttoxischen Alkali- oder Erdalkalibicarbonats, -carbonats oder -hydroxids oder eines nichttoxischen Amins, z. B. Diäthylamin, umsetzen, um das entsprechende substituierte a-Halogenphenylacetal zu erhalten.
Die Umsetzung des niederen Alkylesters einer substituierten «-Halogenphenylessigsäure mit Ammoniak oder einem niederen Alkylamin führt zu einem substituierten a-Halogenphenylacetamid der Formel
worin R' Wasserstoff oder niederes Alkyl R" Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet.
Substituierte a-Fluorphenylessigsäurederivate werden auch aus den entsprechenden α-Jod-, Λ-Brom- oder Λ-Chlorphenylessigsäurederivaten unter Umsetzung mit Kaliumfluoridbeica. 130—2000C erhalten.
Die substituierten Ä-Ha!o°ennhenvlessiijsäurcn. Heren Salze, Amide oder niedere Aikylester können mit verschiedenen schwefelhaltigen nukleophilen Reagenzien, wie Alkalihydrosulfiden der Formel MSH,
Alkalisulfiden der Formel M.,S, niederen Alkalithioalkanoaten der Formel MSCOR, Alkalisulfiden der Formel fvhSOj, Alkalithiosulfaten der Formel M2SSO1 ocIli· Aikalialkylmercapliden der Formel MSR, umgesetzt werden. Mit einem Überschuß an Alkalihydrosulfid erhält man ein Gemisch eines sub>tituier*en <x-Mercaptophenylessigsäurederivats und des entsprechenden substituierten α,α'-Diihiodiessigsäurederivats, die durch fraktioniertes Umkristallisieren der Salze zu trennen sind. Durch Reduktion des Disulfids mit Zinkamalgam und verdünnter Schwefelsäure erhält man das Mercaptan, dessen Oxidation mit verdünnter Jodlösung wieder zum Disulfid führt.
Die Umsetzung eines substituierten a-Halogenphenylessigsäurederivats mit Thioharnstoff bei erhöhter Temperatur, beispielsweise in siedendem Äthanol, liefert ein in 5-Stellung substituiertes 2-Imino-4-oxothiazolidin der Formel:
katalysator:
NH
Durch Hydrolyse dieser Iminoverbindung mit Bromwasserstol'fsäure in Eisessig erhält man ein in 5-Stellung substituiertes 2,4-Dioxothiazolidin. Durch Hydrolyse der obigen Iminoverbindung oder des Dioxothiazolidins mit einem Alkalihydroxid oder Alkalicarbonat erhält man ein Gemisch der substituierten ot-Mercaptophenylessigsäure und substituierten α,α'-Dithioessigsäure, die durch fraktioniertes Umkristallisieren ihrer Salze getrennt werden.
Die Umsetzung eines substituierten a-Halogenphenylessigsäurederivats mit Thioharnstoff bei niedrigen Temperaturen liefert das substituierte «-Isothioureidophenylessigsäurederivat:
Die Umsetzung eines substituierten a-Halogenphenylessigsäurederivats mit einem niederen Alkalialkylxanthat führt zum entsprechenden cx-Alkylxanlhylphenylessigsäurederivat, die Umsetzung mit einem Alkalicyanid liefert ein substituiertes «-Cyan-phenylessigsäurederivat. Wird das substituierte a-Halogenphenylessigsäurederivat mit einem Alkalisulfid umgesetzt, resultiert ein substituiertes ίχ,/v'-Thiodiessigsäiirederivat.
Die substituierten a-Aminophenylessigsäuren erhält man aus den entsprechend substituierten Phenylglyoxylsäuren mil Ammoniak oder einem niederen Alkylamin und Wasserstoff über Raneynickel oder einem Platin-R1
NRR4
C COOH
Substituierte «-Aminophenylessigsäuren der obigen Formel, worin R und R4 Wasserstoff bedeuten, lassen sich durch Hydrierung eines substituierten Phenylglyoxylsäureoxims (aus der substituierten Phenylglyoxylsäure mittels Hydroxylamin) herstellen. Durch Dehydra tisierung dieses Phenylglyoxylsäureoxims mit siedendem Essigsäureanhydrid erhält man ein substituiertes Benzonitril, das mit einem niederen Alkyl-Grignardreagenz ein substituiertes Phenylalkylketon liefert, welches mit Ammoniumchlorid und Natriumcyanid ein Cyanhydrin ergibt, das durch saure Hydrolyse eine substituierte «-Aminophenylessigsäure liefert, in der R3 eine niedere
-'" Alkylgruppe bedeutet.
Die erfindungsgemäßen substituierten Phenylessigsäuren und ihre Carboxylderivate sind racemische Verbindungen, die in bekannter Weise in ihre optischen Isomeren getrennt werden können. Vorzugsweise wird
:> die substituierte Phenylessigsäure in einer alkoholischen Lösung oder Acetonlösung mit einer äquivalenten Menge eines optisch aktiven primären, sekundären oder tertiären Amins, wie Cinchonidin, Cinchonin, Chinin. Ephedrin, a-Methylbenzylamin, sek. Butylamin, sek.
3«i Amylamin, umgesetzt; die diastereomeren Aminsalze werden durch fraktionierte Kristallisation getrennt. Die niederen Alkylester substituierter Phenylessigsäurcn können mit einem optisch aktiven primären oder sekundären Amin, z. B. Ephedrin, «-Methylbenzylamin
r> sek. Butylamin, unter Bildung eines Gemisches aus diastereomeren substituierten Phenylacetamiden umgesetzt werden, die gleichfalls durch fraktionierte Kristallisation zu trennen sind. Die optisch aktiven Salze bzw. Phenylacetamide können mit Mineralsäure zu der entsprechenden optisch aktiven substituierten Phenyl· essigsauren hydrolysiert werden.
Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen unc einige ihrer Derivate sind im folgenden zusammengefaßt, wobei in Klammern die Schmelzpunkte, wenr
f) nichts anderes angegeben ist, oder die Siedepunkte dieser Verbindungen vermerkt sind:
1. a.m-Dichlor-p-cyclohexylphenylessigsäure
(93-95°C)
·><> Natriumsalz 153—165°C
Äthylester Siedep. 158- 164°C/0,04 Torr
Diäthylammoniumsalz 113,5- 114,5°C
N-Isopropylamid 85-8/0C
2. «,m-Dichlor-p-cyclohexyl-a-methylphenyl-■j) essigsäure
Äthylester Siedep. 127° C/0,035 Torr
3. m-Brom-<x-chlor-p-cyelohexy]phenylessigsäure
Diäthylammoniumsalz 115—1160C
4. «-Chlor-m-nitro-p-cyclohexylphenylessigsäure
wi Diäthylammoniumsalz 99—101,50C
5. Λ-Chlor-m-cyano-p-cyclohexylphenylessigsäure
6. a-Chlor-p-cyclohexyl-m-trifluormethylphenyl-
essigsäure
7. rt-Brom-m-chlor-p-cyclohexylphenylessigsäurc
tv, Äthylester Siedep. 157 — 161°C/0,1 Torr
Diäthylammoniumsalz 107-11O0C
8. m-Chlor-p-cyclohexyl.-ft-fluorphenylessigsäure
Amid 122 —123nC
9. m-Chlor-p-cyclohexyl-ix-mcrcaplopheny!essigsäure
Natriumsalz 179-182°C Diäthylammoniumsal2(±) 146,5- 148°C
10. m-Chlor-p-eyclohexyl-nc-acetothiophcnylessigsäure
Diäthylammoniumsalz 115-117°C Amid 154,4-156,5° C
11. m-Chlor-p-cyclohexyl-Ä-sulfophenylessigsäure
Natriumsalz
12. m-Chlor-p-cyclohexyl-a-thiosulfophenylessigsäure
Äthylester-Natriumsalz 76-81 "CZers.
13. a-n-Butylmercapto-m-chlor-p-cyclohexylphenylessigsäure
Diäthylammoniumsalz 84 —88" C
14. m-Chlor-p-cyclohexyl-Ä-methylthiophcnylessigsäure95—97°C
15. «-Benzoylthio-m-chlor-p-cyclohexylphenylessigsäure140,5-142°C Diäthylammoniumsalz 122,5 — 124,5° C
16. «,a'-D^m-chlor-p-cyclohexylphenyl)-Λ,α'-dithiodiessigsäure
Bisdiäthylammoniumsalz(/5-Stereomer) 104-1080C
17. dJ.^-im-Chlor-p-cyclohexylphenylJ-a-aminoessigsäure 204-205° C Zers.
18. S-im-Chlor-p-cyclohexylphenyl^^-dioxothiazolidin
19. S-im-Chlor-p-cyclohexylphenyO-S-methyi-2-imino-4-oxothiazolidin
20. 2-(m-Chlor-p-cyclohexylphenyl)-2-imino-4-oxothiaz.olidin
21. «,ft'-DKm-chlor-p-cyclohexylphenyl)-α,α'-thiodiessigsäurc
22. m-Chlor-p-cyclohexyl-ix-äthylxanthylphcnylessigsäure 142,5—144°C
23. Natriumsalz der m-Chlor-p-cyclohcxyl-(X-cyanophenylessigsäure
24. p-Biphenylyl-a-chloressigsäure 131 — 133°C
25. d.l-a-Chlor-p-biphenylylessigsäure
Äthylester 56-60°C
26. <x,o'-DicMor-p-biphenylylessigsäure
Diäthylammoniumsalz 112—113°C
27. o'-Brom-fX-chlor-p-biphenylylessiigsäurc
28. (x-Chlor-o'-nitro-p-biphenylylessigsäurc
29. o'-Chlor-ix-mercapto-p-biphcnylylessigsäurc
Weitcrc Verbindungen werden in den folgenden Beispielen genannt; die Beispiele erläutern neben erfindungsgemäßen Verbindungen Verfahren zu ihrer Herstellung.
Beispiel 1
ft.m-Dichlor-p-cyclohcxylphcnylesi.igsäiirc-äthylcstcr
OH
OC
, ClICOOC,!!,
Cl
hexylphenylglycolsäure werden mit 106,67 g (0,895 Mol) Thionylchlorid bei Zimmertemperatur 24 Stunden gerührt, worauf man 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das kalte Reaktionsgemisch wird dann in 1125 cm3 eiskaltes Wasser eingerührt. Das Gemisch wird mit 800 cm3 Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird hierauf mit 450 cm3 kalter gesättigter Natriumbicarbonatlösung und anschließend zweimal mit jeweils 250 cm3 kaltem Wasser gewaschen. Die ätherische Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die Ausbeute beträgt 230,7 g (97,9%) Flüssigkeit vom Siedepunkt 118 bis 122°C/0,05mm Hg.
T.L.C. Dünnschicht-Chromatographie
(Siliciumdioxyd):
5 C7H8 :4 HCOOEt: 1 HCOOH,
Ri = 0,86,0,70 (Spuren).
Analyse
Berechnet:
gefunden:
C 60,96, H 6,40, Cl 22,49%;
C 60,96, H 6,46, Cl 21,56%.
Beispiel 2
rt.m-Dichlor-p-cyclohexylphenylessigsäure
52.5 g (0,167 Mol) Älhylester von c\,m-Dichlor-p-cyclohexylpheny!essigsäure und 160 cm3 Eisessig, enthaltend 40 cm3 37%ige Salzsäure, werden 20 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 47,1 g eines gummiartigen Rückstandes erhält. Dieses Material wird in 300 cm3 n-Hexan gelöst, zweimal mit insgesamt 100 cm3 eiskaltem Wasser gewaschen, über NajSO4 getrocknet und filtriert. Das Hexan wird dann entfernt, wobei man 47,2 g des Produktes erhält.
T.L.C. (Siüciumdioxyd):
5 C7H« : 4 HCOOEt : 1 HCOOH,
R, =0,64,0,49 (Spuren).
Beispiel 3
Natriumsalz der Λ,πι-Dichlor-p-cyclohcxylphcnylcssigsäure
(Ί
CCOONa
Cl
t< (0,747 MuI) Alln.lesiei vcm
-( 'hlurl-ine I.osiing von 12.4 μ Natruunhiearbonat in 1.15 cm' Wasser wird tropfenweise in eine Lösung von 47,1 g (0,164 Mol) i\,ni-Dichlor-p cyclohexyl phe η y !essig sä ure in 15Ol1IH1 Methanol eingerührt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand duicli wiederholte Destillationen mit wasserfreiem Äthanol getrocknet. IΉί kristalline Rückstand wird mit
100 cm3 Äther verrieben, auf einem Filter gesammelt und mit Äther gewaschen. Nach dem Trocknen in einem Vakuumexsikkator über Nacht erhält man 41,6 g (91,3%) eines kristallinen Produktes.
T.LC(Siliciumdioxyd):
5C7H8:4 HCOOEt: 1 HCOOH,
RF = 0,62,0,49 (Spuren).
Analyse MJrC4Hi5Cl2O2Na:
Berechnet: C 54,38, H 4,89, Cl 22,93%;
gefunden: C 54,10, H 5,18, Cl 21,75%.
Beispiel 4
Diäthylammoniumsalz der a.m-Dichlor-p-cyclohexylphenylessigsäure
CH-COONH2(C2H5),
0,11 Mol wasserfreies Diethylamin wird tropfenweise in eine Lösung von a.m-Dichlor-p-cyclohexylphenylessigsäure (0,10 Mol) in 100 cm3 η-Hexan bei 0°C eingerührt. Das ausgefällte Diäthylammoniumsalz wird auf einem Filter gesammelt, mit η-Hexan gewaschen und in einem Vakuumexsikkator getrocknet.
Ausbeute: 34 g weiße Kristalle, Fp. 109 bis 115°C.
Analyse
Berechnet: C 60,00, H 7.55, N 3,89, Cl 19,68%;
gefunden: C 60,23, H 7.61. N 3,79, Cl 19,24%.
Beispiel 5
«,m-Dichlor-p-cyclohexyl-N-isopropylphenylacetamid
Cl
Cl
5 g (0,016 Mol) des Äthylesters der «,m-Dichlor-p-cyclohexylphenylessigsäure werden mit 5,5 cm1 wasserfreiem Isopropylamin 16 Stunden bei Zimmertempera tür unter Verwendung eines Linde-4A-Molckularsiebcs gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das überschüssige Isopropylamin im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und dreimal mit jeweils 15 cm3 10%igcr Salzsäure gewaschen. Die Ätherschicht wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und der Äther entfernt. Der Rückstand wird mit n-llcxiin angerieben, um das Amid auszufüllen, welches man in Form von weißen Kristallen vom Fp. 85 bis 87"C erhält.
T.L.C. (Siliciumdioxyil):
O
I KT)OI I.
- 0.75.
Analyse für C,,·ΙΙ.μ(Ί..Ν():
HcrechniM: C(i2,2O, 11 7,Oh, N 127, (Ί 21,60%;
gefunden: C hl.4M 11 KW, N 4.21. (Ί 20,64%.
Beispiel 6
«-Brom-m-chlor-p-cyclohexylphenylessigsäureäthylester
Br
CHCOOC2H5
Cl
Zu 15,0 g (0,0476MoI) m-Chlor-p-cyclohexylphenylglycolsäureäthylester gibt man langsam unter Rühren bei 40 bis 500C 23 g (0,053 Mol) Phosphorpentabromid hinzu. Das Gemisch wird 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, hierauf mit 70 cm3 Petroläther verdünnt und dann in 125 cm3 eiskaltes Wasser gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, worauf man das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Auf diese Weise erhält man 12,1 g (70,8%) des rohen Produktes. Durch Destillation des Rückstandes erhält man 8,1 g (47,4%) einer blaßgelben Flüssigkeit vom Kp. 157 bis 161°C/0,10 mm Hg.
T.L.C. (Siliciumdioxyd):
5 C7H8:4 HCOOEt: IHCOOH
Ri = 0,90.
Analyse für C16H20BrCIO2:
Berechnet: C 53,42, H 5,60, Cl+ Br 3208%·
gefunden: C 53,42, H 5,42, Cl + Br 31,6%.
Beispiel 7
Diäthylammoniumsalz des «-Brom-m-chlorp-cyclohexylphenylessigsäure
Br
Cl
Dieses Salz wird aus dem Λ-Brom-m-chlor-p-cyclohexylphenylessigsäure-äthylester durch Behandeln dieses Ester mit Eisessig und 48%iger Bromwasserstoffsäure und durch Überführung des erhaltenen Produktes in das Diäthylammoniumsalz mit Hilfe von Diäthylamin in ähnlicher Weise wie in den Beispielen 2 und 3 erhalten.
Beispiel 8
Allylester der fv.m-Dichlor-p-cyclohexyl
ivmethylphenylessigsäiire
CI
COOCJI5
(ΊΙ>
6K.4 μ (0,3.30 Mol) l'liosphorpi-niiii-lilorid wmU-ii langsam /ti 92,1 R (0,300 Mol) m-Uil< >i-|.-cyrMu-yYU methylplK'nvlglyn.lsiiuir-ilthyk.stn· mm.,· Rühm,'|,m zugCKclH-n. Das CuMiiiM'h wird spontan iTwamu-iirdas si-η und dann lh Sliimk-n Ix-i /imiiH-ru-iiipi-raiiii μι-πιΐιπ Das kali,- Ri aktionsurrnivh wird mil Ml) rm>
nr
Petroläther verdünnt und mit 500 cm1 Eiswasser unter Rühren versetzt. Hierauf wird die organische Phase abgetrennt und anschließend zweimal mit jeweils 90 cm3 kalter 10%iger Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 86,3 g (87,5%) des obenerwähnten Esters vom Kp. 155 bis 158°C/0,35 mm Hg erhält.
T.LC.(Siliciumoxyd):
5 C7H8:4 HCOOEt: 1 HCOOH,
Ri =0,90,0,71 (Spuren).
Analyse für C17H22CI2O2:
Berechnet: C 62,00, H 6,73, Cl 21,53%;
gefunden: C 62,92, H 6,43, Cl 21,62%.
Beispiel 9
Natriumsalz der «-Chlor-m-nitro-p-cyclohexylphenylessigsäure
Cl
fV-CHCOONa
NO,
Dieses Salz wird in gleicher Weise wie im Beispiel 3 hergestellt mit dem Unterschied jedoch, daß man als Ausgangsmaterial «-Chlor-m-Nitro-p-cyclohexylphenylessigsäure-äthylester verwendet. Die letztere Verbindung wird durch Nitrieren von p-Cyclohexylphenylglyoxylsäure-äthylester mittels rauchender Salpetersäure bei 0°C, Reduktion mit Natnumborhydrid und anschließende Chlorierung wie im Beispiel 1 erhalten.
Beispiel 10
Natriumsalz der a-Chlor-in-trifluormcthylp-cyclohexylpheny !essigsäure
Cl
CHCOONii
Dieses SaI/ wird in der gleichen Weise wie im Beispiel.) erhallen mil dem Unterschied jedoch, daß man :iIs Aiisgangsiiialerial <v-Chlor p-Cyelohexyl-m-trif Ii ι ο nn et hy I phenyl essigsäure ä thy lest er verwende I. Die li.-i-irre Verbindung kann aus dem entsprechenden 111 Hroni-p-cyclohexylphcnylglyoxyl-.säureiithylesler mit I nHtiormelhyljodid und Kiipferpulver in Dimethylformamid hei ungefähr If)O11C, katalylisdic Hydrierung \\\ <!(.'(!enwarl von Platin bei 2r>' 1C und einem Druck von i atil und anschließende Clilorirrniig wie im Beispiel 1 erhalten werden.
Beispiel 11
Natriumsalz der «-Chlor-m-cyan-p-cyclohexylphenylessigsäure
Dieses Salz wird in der gleichen Weise wie im Beispiel 3 hergestellt, wobei man aber als Ausgangsma- > terial den oc-Chlor-m-Cyan-p-cyclohexylphenylessigsäure-äthylester verwendet. Die letztere Verbindung läßt sich aus dem entsprechenden m-Brom-p-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester mit Cuprocyanid in Chinolin bei ungefähr 15.00C, anschließende katalytisch^ Hydriert rung in Gegenwart von Platin bei 25°C und einem Druck von 3 atü und anschließende Chlorierung wie im Beispiel 1 herstellen.
Beispiel 12
2 ' Natriumsalz der Λ,ο'-Dichlor-p-biphenylyl-
essigsäure
CHCOONa
Dieses Salz kann in der gleichen Weise wie irr Beispiei 3 hergestellt werden, wobei man als Ausgangsmateriii! den a.o'-Dichlor-p-biphenylylessigsäure-äthylester verwendet, der in der oben beschriebenen Weise aus dem o'-Chlor-p-biphenylylglycolsäureäthylestei hergestellt wird.
Beispiel 13
Natriumsalz der o'-Brom-iX-chlor-p-biphenylylessigsäure
Cl
// \ CHCOONii
Br
Dieses Salz wird in der gleichen Weise wie ii Beispiel 3 hergestellt, wobei man als Ausgangsmatcri; den rv-Chlor-o'-Brom-p-biphcnylylessigsäurc-äthylesU verwendet, der, wie oben beschrieben, aus o'-Bromb phcnylylglycolsüurcäthylcstcr hergestellt wird.
Beispiel 14
'S (m-Chlor-p-cyclohexylphcnyI)-2-imino-4-oxothiazolidin
Cl
. I
■ .N ■■;■· CIlCOOtMK
Cl
230,7 g (0,732 Mol) des Äthyleslers der «,m-Dichlorp-cyclohexylphenylessigsäure werden in 960 cm3 Äthanol gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 66,9 g (0,878 Mol) Thioharnstoff hinzu. Dann wird das Gemisch unter Rückfluß und unter Rühren 26 Stunden erhitzt, worauf das Produkt ausgefällt ist. Das kalte Reaktionsgemisch wird mit 2,3 cm3 Wasser verdünnt. Die hellgelbe, feste Substanz wird auf einem Filter gesammelt und mit 20%igem Äthanol gewaschen. Dann wird das Produkt im Vakuum bei 600C getrocknet, um das Wasser größtenteils zu entfernen, anschließend unter Rühren mit 2 Liter wasserfreiem Äther versetzt und das ausgefällte Produkt durch Filtrieren gesammelt, mit wasserfreiem Äther gewaschen und im Vakuum bei 6O0C getrocknet.
Ausbeute: 145,2 g (64,3%), Fp. 240 bis 242°C.
T.L.C. (Siliciumdioxyd):
5Toluol:4 HCOOEt: 1 HCOOH,
Rf = 0,44.
Analyse für C15H17ClNOS:
Berechnet:
C 58,34, H 5,55, N 9,07, Cl 11,48, S 10,38%;
gefunden:
C 58,09, H 5,49, N 8,22, Cl 12,09, S 10,08%.
Beispiel 15
5-[m-Chlor-p-cyclohexylphenyl]-2,4-dioxothiazolidin
ίο
T.L.C. (Siliciumdioxyd):
5 C7H8 :4 HCOOEt: 1 HCOOH,
Ri = 0,67.
Analyse fü
15,44 g (0,05 Mol) 5-(m-Chlor-p-cyclohcxylphenyl)-2-imino-4-oxothiazolidin werden mit 200 cm1 48%igcr Bromwasserstoffsäure unter Rühren 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Bromwasserstoffsäurc wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Dann wird der Rückstand mil Äther extrahiert und die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Magnesiumsulfat«, unil des Lösungsmittels wird der Rückstand mit m-llexan angerieben. Das weiße, feste Produkt, das sich ausscheidet, wird durch Filtrieren gesammelt, mit n-llexan gewaschen und im Vakuum bei WVC getrocknet.
Ausbeute: 7.9 g (r>l %). Fp. 2(>0,r> bis 2()2,r>' ('.
bCINO2S:
Berechnet:
C 58,15, H 5,21, N 4,52, Cl 11,44, S 10,35%;
gefunden:
C 57.89, H 5,24, N 4,48, Cl 11,96, S 11,08%.
Beispiel 16
a.ft'-Di-fm-chlor-p-cyclohexylphenyl]-α,Λ'-dithiodiessigsäure
181,8 g (0,427MoI) S-O-Chlor-p-cyclohexylphcnyl]-2-imino-4-oxothiazolidin, 1 Liter einer 10%igcn Natriumhydroxydlösung und 325 cm3 95%iges Äthanol werden 20 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Äthanols wird das Gemisch auf Zimmertemperatur gekühlt, 3mal mit jeweils 300 cm3 Äther gewaschen und hierauf unter Rühren in Gegenwart von 700 cm3 Äther mit 310 cm1 6 n-Salzsäurelösung (1,86 Mol) angesäuert. Der wäßrige Teil wird zweimal mit jeweils 400 cm3 Äther extrahiert. Die vereinigte ätherische Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei die obige Säure hinterbleibt.
Beispiel 17
Diäthylammoniumsalzdcr «,<\'-Di-[m-chlor-p-cyelohcxylphcnyl]-(\',i\'-dithiodicssigsäurc
CHCOOH
Cl
CHCOONILICHO;
Cl
IUg (0,144 Mol) rohe Λ,,\'-Ι)ί·|ηι -ehlor-p-cyclohexyl phciiylj-iViV-dilhiodiessigsi'mrc werden in 800 cm1 was serfreiem Äther gelöst. Diese Lösung wird tropfenweise unter Rühren mit 1 !.2 μ (0.454 Mol) Diälhylamii,. verdünnt mit V) ein1 wasserfreiem Äther, versetzt. Pns
jcmisch wird dann 3 Stunden gerührt, worauf das rohe 5rodukt ausfällt. Das feste Material wird auf einem riller gesammelt und mit wasserfreiem Äther gewaichen. Das rohe Produkt wird aus einer Mischung von Chloroform und Äthylacetat umkristallisici ι. \usbeute: 37,8 g(26,6%) weißes festes Material, ^p. 136 bis 138° C.
r.L.C.(Siliciumdioxyd'|:
45i-ProH :30 EtOAc: 17 Et7NH :8H,O, R1 = 0,36.
Analyse für C!bH)4CI2N2O.,S2:
Berechnet:
C 60,57, K 7,63, Cl 9,93, N 3,92, S 8,98%; gefunden:
C 59,83, H 7,77, Cl 9,70, N 3,90, S 9,30%.
Beispiel 18
Diäthylammoniumsalz der m-Chlor-p-cyclohexylix-mercaptophenylessigsäurc
SH
">—CHCOONH1(CH,),
Das Chloroform-Äthylacetat-Filtrat aus Beispiel 17 wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Äther angerieben, wobei das obige Salz vom Fp. 103 bis 1090C ausfällt.
25 EtOH :3 H2O :4 NH4OH (28%), Ri =0,81.
in-Chlor-p-cyclohexyl-A-inercaptophenylessigsäure wird auch durch Reduktion von «,<x'-Di-(m-chlor-p-cyclohexylphenyl)-«,«'-dithiodiessigsäure mit Zinkamalgam und verdünnter Salzsäure oder durch Umsetzung des Natriumsalzes von a.m-Dichlor-p-cyclohexylphenylsäure mit überschüssigem wäßrig-alkoholischem Natriumhydrogensulfid in einer Stickstoffatmosphäre und durch Abtrennen des Mercaptans aus dem Disulfid durch fraktionierte Kristallisation der Diäthylammopiumsalze erhalten.
Beispiel 19
S-im-Chlor-p-cyclohexylphenyrj^-imino-5-methyl-4-oxothiazolidin
Cl
-C-COOC2H5 CH,
CH,
C C = O
Cl
NH
Thioharnstoff werden in 30 cm3 trockenem Dimethylformamid gelöst und in einem ölbad 24 Stunden auf 105°C erhitzt. Das Dimethylformamid wird unter vermindertem Druck ent'ernl, worauf ein Gummi hinterbleibt, welcher beim Anreiben mil Wasser als .rohes Produkt ausfällt, das man auf einem Filter sammelt, mit Wasser wäscht und im Vakuum irocknet. Das rohe Produkt wird hierauf in Methanol gelöst und mit Äthylacetat verdünnt, wobei man 4,4 g (22,4%) des gereinigten Produktes vom Smp. 254 bis 259°C erhält..
T.L.C. (Siliciumdioxyd):
5C7H8:4 HCOOEt :1 HCOOH,
Ri =0,5!.
Analyse für C111HmGN2OS:
Berechnet:
C 59,52, H 5,93, Cl 10,98, S 9,93, N 8,68%;
gefunden:
C 59,34, H 6,30, Cl 10,98. S 10,67, N 8,44%.
Beispiel 20
Natriumsalz der m-Chlor-pcyclohexyl-(x-acetylthiophenylessigsäure
SCOCH,
NH
20,0 g (0,0607 Mol) ot.m-Dichlor-p-cyclohexyl-iX-methylphenylessigsäure-äthylcster und 5,3 g (0,0699 Mol) - CHCOONa
Cl
Das Natriumsalz der a.m-Dichlor-p-cyclohexylphenylessigsäure (0,050 Mol) wird mit gereinigtem Natriumthiolacetat (0,050 Mol) in 100 cm3 wasserfreiem Äthanol bei 25 bis 80° C in einer Stickstoffatmosphäre
Ji während 4 bis 8 Stunden umgesetzt. Das ausgefällte Natriumchlorid wird abfiltrieri und das Filtrat im Vakuum bei 25°C zur Trockne eingeengt, wobei man das rohe Produkt als Rückstand erhält. Dieser Rückstand wird durch Umkristallisieren oder durch
■40 Kolonnenchromatographie gereinigt.
Beispiel 21
Natriumsalz der m-Chlor-p-cycIohexyl-Λ-methylthiophenylessigsäure
SCH,
>—CHCOONa
Man arbeitet nach den Angaben von Beispiel 20, verwendet aber anstelle von Natriumthiolacetal Natriummethylmercaptid.
Beispiel 22
Natriumsalz der m-Chlor-p-cyclohexyla-sulfophenylessigsäure
SOjNa
-CHCOONa
Cl
Man arbeitet nach den Angaben von Beispiel 20, verwendet aber anstelle von Natriumthiolacetat Natriumsulfit.
Beispiel 2i
Natriumsalz der m-Chlor-p-cydohexyl-Λ-ihiosulfopheny !essigsäure
SSO1Na CHCOONa
(Ί
Arbeitet man nach den Angaben von Beispiel 20 unter Verwendung von Natriumthiosulfat anstelle von Natriumthiolacetat, so erhält man die obige Verbindung.
Beispiel 24
Natriumsalz der m-Chlor-p-cyclohexyl-.vathylxanthylpheny !essigsäure
SCOC2H5
V-CHCOONa
Cl
Man arbeitet in der gleichen Weise wie im Beispiel 20, verwendet aber anstelle von Natriumthiolacetat Natriumäthylxanthat.
Beispiel 25
Natriumsalz der m-Chlor p-cyclohexyl-Λ-cyanophenylessigsäure
CN V-/ V-CHCOONa
■Γι
Man arbeitet nach den Angaben von Beispiel 20, verwendet aber anstelle von Natriumthiolacetat Nalriumcyanid.
Beispiel 26
Natriumsalz der !X.iX'-Di^
phenyl)-iVA'-thiodiessigsäure
CHCOONa
I)O
CHCOONa
Cl
Man arbeitet nach den Angaben von Beispiel 20, verwendet aber anstelle von 0.050 Mol Natriumthiolacetat 0.025 Mal Natriumsulfid.
Beispiel 27
I lydrochlorid der m-( hlor-p-cydohexyl-,visoihioureid-jphenylessigsäure
NIl1Cl
il
SCNII2
CHCOOH
(I
Man arbeilet nach d^n Angaben von Beispiel 20, verwendet aber anstelle von Natriumthiolacetiit Thioharnstoff, wobei man die Umsetzung mit ixi rhlor-pcyclohexylphenylessigsaiire (besser als mit deren Natriumsal/)beiO"Cdiirch/ühr(.
Beispiel 28
A) nvChlor pcydohexylphenylglyoxylsäure-oxim
, C COOIl
Cl
NOH
C COOH
Cl
m-Chlor-p-cyelohexylphenylgiyoxylsäure-äthylester wird durch Erhitzen mit einer 10%igen Natriumcarbonatlösung24 Stunden hydrolysiert. Das kalte Reaktionsgemisch wird mit Äther gewaschen, mit kalter verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Durch Entfernen des Äthers hinterbleibt die Carbonsäureverbindung. 38,5 g (0,144 Mol) der m-Chlor-p-cyclohexylphenylglyoxylsäure, 37,0 g
(0,45 Mol) Natriumacetat und 16 g (0,23 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid werden in 300 cm3 50%igem wäßrigem Äthanol während 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt, durch Zugabe von Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,0 gestellt und dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Beim Anreiben mit Cyclonexan erhält man 12 g (29,5%) des Oxims vom Schmelzpunkt 169,5" C (unter Zersetzung). Das Oxim gibt eine rote Färbung mit Ferrichloridlösung. Beim Einengen des Filtrats und durch Zugabe von Heptan erhält man eine weitere Menge des Oxims, und zwar 17,3 g (42,5%), so daß die Gesamtausbeute 29.3 g (72%) beträgt.
T.L.C. (Siliciumdioxyd):
5C7H8:4 HCOOEt:: HCOOH.
Ri = 0,46.
Analyse für C ..H
Berechnei: C 59.68. H 5.72. Cl 12.59. \! 4.97%:
gefunden: C60.1C. H 5.80. Cl Ii.88. N 4.89%.
B) ,vAmino-in-chlor-p-cyclohexy !phenylessigsäure
NO!!
Cl
C COOII
NII1
I "
cn coon
17,8 g (0,0633 Mol) m-Chlor-p-cyclohexylphenylglyoxylsäureoxim werden in 90 cm1 Methanol gelöst. Dann versetzt man mit 0,5 g Platinoxydkatalysator und 12 cm1 6 n-Salzsäure (0,072 Mol), worauf man das Gemisch in Gegenwart von Wasserstoff bei einem Anfangsdruck von 3,85 at schüttelt. Die Gesamtausbeute innerhalb von 4 Stunden beträgt 98% der Theorie. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser, enthaltend 5,9 g (0,072 Mol) Natriumacetat, angerieben, filtriert und mehrere Male mit Wasser gewaschen. Der Niederschlag wird mit wasserfreiem Äther gerührt, filtriert und mit Äther gewaschen.
Ausbeute:
15 g (89%), Schmelzpunkt 204 bis 205° C
(Zersetzung).
Berechnet: C 58,79, H 6,52, Cl 18,60, N 4,90%;
gefunden: C 59,52, H 6,55, Cl 18,67. N 4,94%.
Die substituierten Phenylessigsäureverbindungen lassen sich in Form von oral zu verabreichenden festen, geformten Präparaten, wie Tabletten, Dragees, die man mit einem sich im Darm auflösenden Überzug versehen kann, Pillen, Lutschtabletten, oder in Form von pulverigen oder granulierten Präparaten, welche vorzugsweise in Gelatinehüllen eingearbeitet sind, in Form ähnlicher Kapseln oder in flüssiger Form (z. B. in Lösungen, Sirupen, Emulsionen, Suspensionen, Dispersionen, Fruchtsäften u. dgl.) verabreichen.
Die Pulver, Granulate und für die Herstellung von Tabletten und anderen geformten und/oder komprimierten Präparaten verwendeten Mischungen können verdünnt werden, indem man feste, pulverförmige Streckmittel des gewünschten Feinheitsgrades zumischt oder damit vermahlt oder den bereits gemahlenen Träger mit einer Suspension der Verbindungen in Wasser oder mit einer Lösung in einem organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, Methanol, Aceton, imprägniert und dann das Wasser oder Lösungsmittel entfernt.
Bei Herstellung von Tabletten, Pillen, Dragees und ähnlich geformten und/oder komprimierten Präparaten sind die üblichen Verdünnungs-, Binde- und Zerkleinerungsmittel, Gleitmittel und andere zur Tablettierung verwendete verträgliche Hilfsstoffe zu verwenden, wie beispielsweise Zucker, Lactose, Lävulose, Stärke, Bolusalba, Gelatine. Gummiarabiami. Hetcextraktc, Agar, Tragantgummi, Methylcellulose, Pektin, Gleitmittel wie Stearinsäure, Talk, Magnesiumstearat.
Die Verbindungen sind auch parenteral, vorzugsweise in Form ihrer wasserlöslichen Salze, z. B. als sterile isotonische wäßrige Lösungen, oder in Form von Suppositorien zu verabreichen.
Im folgenden sind einige Präparationen erläutert:
a) 2Zi g «,m-Dichlor-p-cyclohexylphenylessigsäure-
äthylester,
175 g Erdnußöl
werden innig vermischt; jeweils 200 mg dieser Mischung werden in glatte Gelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 25 mg der Wirksubstanz enthält.
b) 100 g des Diäthylammoniumsalzes der ot.m-Di-
chlor-p-cyclohexy !phenylessigsäure, 1200 g Stärke und
10 g Magnesiumstearat
werden gründlich vermischt und zu jeweils 25 mg Wirksubstanz enthaltenden Tabletten komprimiert.
c) Die Mischung nach b) wird zu bikonkaven Dragees komprimiert, die jeweils 25 mg Wirksubstanz enthalten. Die Dragees werden in bekannter Weise mit einem sich im Darm auflösenden Sheilacküberzug versehen.
Andere Dosierungsformen unter Verwendung der üblichen Kompoundierungstechniken sind herstellbar, wobei statt der obigen Wirksubstanz auch andere substituierte Phenylessigsäureverbindungen der Erfindung verwendet wei den können.
Nachstehend finden sich einige pharmakologische Testversuche:
Rattenpfotenödem (Carrageen)
Unter den für die lokale Reizung verwendeten Substanzen wurde Carrageen verwendet, weil die bestbekannten, nicht steroiden, entzündungshemmenden Mittel durch dieses Mittel hervorgerufene Entzündungen hemmen.
Bei diesem Test wurden 10 männliche Ratten mit einem Gewicht von 120 bis 150 g verwendet, denen die Hälfte des Testmaterials oral verabreicht wurde.
ι 30 Minuten später wurde der Rest der Dosis verabreicht und überdies wurde eine 0,2-cm3-Carrageenlösung (l%ig) in die plantare Fläche der Hinterpfote subdermal verabreicht. Jede Pfote wurde auf einer bestimmten anatomischen Stelle markiert und in ein Quecksilberbad bis zu dieser Stelle eingetaucht. Das Bad wurde mit einer Druckübermittlungsvorrichtung verbunden und das verdrängte Quecksilbervolumen auf einem Registriergerät direkt abgelesen. 3 Stunden nach der Verabreichung der Arznei wurde die Größe der Hinlerpfote
ι erneut gemessen. Die Vergrößerung gilt als Index des Ödems. Behandelte Gruppen wurden mit einer mit Placebo behandelten Gruppe verglichen, um das prozentuale Hemmungsausmaß des Odems zu berechnen.
Filterpapiergranulom
Dieser Versuch wurde angewandt, um die entzündungshemmenden Mittel zu bewerten und die niedrigste Dosis zu berechnen, welche eine wesentliche Hemmung des Granulomwachstums liefert. Dieser Versuch hat den Vorteil, daß er semiakut (4 bis 7 Tage) verläuft. Im Endstudium wird das Gewicht in feuchtem Zustande sowie das Trockengewicht des Granuloms ermittelt.
Kleine, mit Carrageen gesättigte Fütcrpapierscheiben wurden jeder Ratte am ersten Tage des Versuches subkutan eingepflanzt. Die Testverbindung wurde oral zweimal pro Tag 4 Tage hintereinander verabreicht. Am 5. Tage wurde eine einzelne Dosis am Morgen
2!
verabreicht, worauf die Tiere nachmittags getötet wurden. Beide Filterpapierscheiben wurden entnommen und von fremdem Gewebe befreit und hierauf gewogen. Nach dem Trocknen in einem Ofen über das Wochenende wurde das Trockengewicht bestimmt. Die Wirksamkeit wurde bestimmt durch den Unterschied im Granulomgewicht zwischen einer mit Piacebo behandelten Kontrollgruppe und mit mn der erfindungsgemäßen Arznei behandelten Gruppen.
Analgesietest nach Randall-Selitto
Gemäß dem Randall-Selitto-Test zum Messen der Schmerzwelle wurde der Druck bestimmt, welcher zur Erzeugung einer Schmerzreaktion durch einen auf der mittels Hefe entzündeten Hinterpfote der Ratte gestellten Metallstab nötig war. Nach dem Messen einer Kontrollschmerzschwelle wurde Hefe in die Pfote injiziert und die Testverbindung oral verabreicht. Die Schmerzschwelle wurde stündlich gemessen und mit einer mit Placebo behandelten Kontrollgruppe verglichen.
AntipyretischerTest
Brewer-Hefe wurde subkutan in Ratten injiziert, wobei die rektalen Temperaturen nach Ablauf von 5 Stunden gemessen wurden. Jene Ratten (10 Ratten pro Gruppe), welche ein beachtliches Fieber hatten, wurden mit Testverbindungen behandelt, wobei die rektalen Temperaturen nach jeweils 2 bis 3 Stunden gemessen wurden. Ein positiver Wert ist dann eingetreten, wenn die rektale Temperatur um 1°C oder mehr gesunken ist.
Phenylchinonanalgesie
Mäuse wurden oral mit der Testverbindung vorbehandelt und hierauf wurden 1,25 mg/kg Phenylchinon intraperitoneal verabreicht, um eine Reihe von Zuckungen (starke intestinale Kontraktionen) zu bewirken. Die Zahl der Zuckungen wurde registriert. Die prozentuale Abnahme wurde aus der Anzahl Zuckungen in einer mit Placebo behandelten Kontrollgruppe berechnet.
Meerschweinchenerythem durch
Ultraviolett-Bestrahlung
Erythem bei gleichzeitiger Entzündung wurde bei diesem Test geprüft. Es wurden bestimmte Stellen eines Meerschweinchens einer bestimmten Ultraviolettbestrahlung unterzogen und diese Stellen nach 2 Stunden in bezug auf das Ausmaß des Erythems getestet.
Polyarthritis bei Ratten
12 Ratten pro Dosisgruppe wurden zweimal pro Tag behandelt, wobei man am Tage vor der Injektion des Hilfsmittels mit dem Test begann. Die Pfotenvolumina wurden bei beiden Hinterpfoten mehrere Male täglich während und nach der Arzneimittelbehandlung gemessen. Die Arznei wurde während 15 Tagen verabreicht. Die Größe der Pfoten wurde mit jener von unbchandelten Testtieren verglichen, um die Volumenzunahmu zu bestimmen. Die Drogenwirkung wurde nach Maßgabe der Abnahme des Pfotenvolumens (Entzündung), verglichen mit einem mit einem Hilfsmittel behandeilen Kontrollversuch, berechnet. Die bloßen Empfindungssymptome wurden wöchentlich gezählt und die Drogenwirkung aufgrund der Abnahme berechnel. Die Körpergewichte wurden in bestimmten Zeitintervallen gemessen
Akute Toxizitäl
10 Gruppen männliche Mäuse (Körpergewicht !8 bis 24 g) wurden mit verschiedenen Dosen der Arzneien behandelt und während 9 Tagen nach der Drogenverabreichung beobachte!. Futtermittel und Wasser wurden ad lib zugegeben. Die zu testende Droge wurde in Form einer wäßrigen Suspension unter Verwendung von einem Tropfen eines oberflächenaktiven Mittels pro 10cm3 hergestellt und oral als Einzeldosis (lOcmVkg) verabreicht. Die Kontrollgruppe erhielt nur den Trägerstoff (10 cmVkg). Die letale Dosis (LD5(.), welche jene Dosis der Arznei darstellt, welche 50% der getesteten Tiere zum Sterben bringt, wurde nach der Litchfield- und Wilcoxon-Methode bestimmt.
Die folgenden Verbindungen wurden getestet:
Natriumsalz der «,in-Dichlor-p-cyclohexylphenyl-
essigsäure unter der Bezeichnung 539A;
Diäthylammoniumsalz der m-Chlor-p-cyclohexyl-
Ä-mercaptophenylessigsäure als 528A bezeichnet; Diäthylammoniumsalz der «,a'-Di-(m-chlor-
p-cyclohexylphenyl)-i\',a'-dkhiodiessigsäure
als 531A bezeichnet;
5-(m-Chlor-p-cyclohexylphenyl)-2-imino-
4-oxothiazolidin als 530 bezeichnet;
5-(m-Chlor-p-cyclohexylphenyl)-2,4-dioxo-
thiazolidin als 529 bezeichnet;
«,m-Dichlor-p-cyclohexylphenylessigsäure-
äthylester als 541 bezeichnet.
Die Testresultate finden sich in der folgenden Tabelle, wobei die Abkürzungen die folgenden Bedeutungen haben:
PQW durch Phenylchinon hervorgerufene Zukkungen
RSA Analgesietest nach Randall-Selitto
CPE Rattenpfotenödei.i (Carrageen)
UVE Erythem durch Ultraviolett-Bestrahlung.
FPG Filterpapier-Granulom
AP Anti-Pyresie
PT. Schmerzschwelle
P/T Anzahl positiv/Totai
% 1 prozentuelle Zunahme
% J prozentuelle Inhibition
Verbindung Dosis Verbin- I1QW. CPF. RSA ΛΡ UVI- l'oliarthrilis FKi
mg/kg dung % F.D,,, % j %|PT P/Γ P/T FI)51, mg/kg/Tag
I % durchschnittl. Inhibition
mg/kg/Tag
Hinter- keine sekundäre % J. % j
pfolcn- Hinter- Liisioncn feucht trocken injektion ploteninjcktion
1 P.O. 10
2 p.O. 13,1 30,3
3.125 p.O. 34.6
Foilsel/ung
Verbindung Dosis Vorhin- I1UW. CPi
mg/kg dung % Ι·:ΐ)Μ) % ;
RSA ΛΡ I)VT. l'oliarlhrilis ITG
%Tl'T IVT IVT IiO,,, mg/kg/Tag
% durchschniul. Inhibition
mg/kg/Tag
Hinter- keine sekundere % 1 "A |
pfolcn- Hinter- Liisionen feucht trocken
injektion pl'olcninjektion
5 p.O. 13,1 29,5 41,8 0/8 5/8 1/8
6,25 p.O. 9,6 42,0 5/8 10,5 1/8
10 p.O. 54,6 49,3 3/8 7/8 6/8
539 Λ 12,5 p.O. 47,2 77,6
20 p.O. 84,5 2/8
25 P.O. 43,0
30 p.O. 96,6 6/8
(430mg/ 50 P.O. 52,0 8/8 l/R
kg*) 100 P.O. 64,0
5 P.O. 32
10 p.O. 28
528 Λ 25 p.O. 51
50 P.O.
100 p.O. 52,0 51,4
531 Λ 50 P.O.
02000 mg/ 100 p.O. 19,9
kg*) 200 p.O.
50 p.O.
530 100 p.O.
200 P.O.
50 P.O. 17,4
521J 100 p.O. 30
200 P.O.
0,25 P.O. 51,3
541 12,5 P.O. 38,8
25 p.O. 49,8
50 P.O. 52,2
41,8
14,1
28,2
50,2 12,1 44,0 31,7 41,1
45-59,1 59,6-51,2 39,3-30.1 43,9 38,8
52,8
35,6
34,0
34,0-35,6 44,7-43,8 30,3-43,6
38,1
42.0
44,7
17,3
17,3
21,0
*) iikutc Giftigkeit l.OM,
Die Verbindungen, deren lister und deren Salze haben sich als wirksame entzündungshemmende Arzneimittel bei hoher analgctischcr und antipyretischcr Wirkung erwiesen. Sie wurden an Patienten, welche an rhcumatoider Arthritis, rhcumaloider Spondylitis, Ostcoarthrilis, akuter (iiehtarthrilis, Rursitis und anderen arlhritischen Erkrankungen litten, verabreicht. Die r.ster dieser Verbindungen und insbesondere der Älhylcstcr der tt.m-Diehlorcyclohexylphcnylcssigsäure haben sich als besonders wertvoll erwiesen, weil sie besser verträglich sind und auf den gastrointestinalen Iraki nicht dermaßen reizend wirken als die freien Säuren.
Wie bereits oben erwähnt, werden die Verbindungen, deren l.ster und deren Salze vorzugsweise in Dosen von 0.1 nig/kg bis 10 mg/k|' I bis 4miil täglich verabreicht. Snmil können du· tatsächlichen Dosierungen /wischen ungefähr 5 mg bis ungefähr 500 mg 1malbis4mal täglich schwanken, wobei die Arzneimittel vorzugsweise oral verabreicht werden.
Vcrglcichstcst zur Rattcnpfotcnödeminhibimmg
In einem weiteren Test wurde die entzündungshemmende Aktivität einer Reihe von erfindungsgcinäßcn Verbindungen bei Inhibierung des durch Carrageen erzeugten Hinterpfolcnödcms der Ratte mit der Aktivität einer bekannten Verbindung (Acctylsalicylsäure) verglichen.
Die Übersicht berücksichtigt die mittlere prozentuale Inhibierung gegenüber Kontrollproben, die nur den Träger enthalten. Die angegebenen relativen Aktivitälswerle bedeuten diejenige Wirkstoffmenge, die eine gleiche Inhihierungswirkiing (wie 20 Teile Aeetylsalievl säure) hervorbringt.
709 662/133
Tabelle Il
Verbindung
Acetylsalicylsäurc (Vergleichssubstanz) 20
Erfindung:
( + ) m-Chlor-p-cyclohexylphcnylthioglykolsäure
Diäthylammoniumsalz 5
«,m-Dichlor-p-cyclohexylphenylessig- 2 säure
Diäthylammoniumsalz 2
Äthylester 4
a-Brom-m-chlor-p-cyclohexy !phenylessigsäure
Diäthylammoniumsalz > 10
ff-Chlor-m-nitro-p-cyclohexylphcnylessigsäurc
Diäthylammoniumsalz 5
η-- Acetylthio-m-chlor-p-cyclohcxy !phenylessigsäure
Diäthylammoniumsalz 4
m-Chlor-p-cyclohexyl-a-äthylxanthyl- 5 phenylessigsäure
m-Chlor-p-cyclohexyl-ä'-äthylxanthyl- 5 phenylessigsäure
m-Chlor-p-cyclohexyl-ff-methylthio- > 10 phenylessigsäure
cr.m-Dichlor-p-cyclohexylphcnyl- 2-3
acetamid
ff-n-Bulylmercapto-m-chlor-p-cyclohexyl phenylessigsäure
Diäthylammoniumsalz > 10
21 22 273 /U Akiiviläls-
Vorbindung howcrliing
Aktivitäls- 10
bcwerlung m-Chlor-p-cyclohexyl-fl'-fluorphenyl-
ucctamid
ni-Brom-a-chlor-p-cyclohexy !phenylessigsäure
Diäthylammoniumsalz 2
(+) m-Chlor-p-cyclohcxylphenylthioglykolsäure
Natriumsalz 10
2,2'-Bis(m-chlor-p-cyclohexylphenyl)-2,2'-dithioessigsäure
Bisdiäthylainmoniumsalz > 10
(+) »,m-Dichlor-p-cyclohexy!phenylessigsäure
Natriumsalz 2
m-Chlor-p-cyclohexyl-a-thiosuH'ophenylessigsäure
Äthylester-Natriumsalz > 10
a-Benzoylthio-m-chlor-p-cyclohexylphenylcssigsäure
Diäthylammoniumsalz 4
tf-Acctyllhio-m-chlor-p-cyclohcxyl- 5
phenylacetamid
«,o'-Dichlor-p-biphenylylcssigsäurc
Diäihylammoniumsalz 4
p-Biphenyl-a-chloressigsäurc 10
Man ersieht aus der Tabelle, daß die Testvcrbindun gen eine höhere Aktivität als die Vergleichssubstanv zeigen (d. h. mindestens die 2fache, teilweise jedoch di( 1Ofache Aktivität). Außerdem zeigen die getesteter Verbindungen im Gegensatz zu Acetylsalicylsäun minimale gastrointestinale Reizeffekte.

Claims (3)

der Formel Patentansprüche:
1. Substituierte Phenylessigsäureverbindungen der Formel
in welcher
Ri ein Cyclohexylrest oder ein gegebenenfalls durch ι "> mindestens eine Nitrogruppe, ein Chlor-, Bromoder Fluoratom substituierter Phenylrest ist;
R2 ein Chlor-, Brom-, Fluoratom oder eine Nitro-, Cyan- oder Trifluormethylgruppe ist oder ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn R1 einen substituierten Phenylrest darstellt;
Rj Wasserstoff bedeutet oder eine niedere Alkylgruppe ist, wenn Ri kein Cyclohexylrest ist;
X ein Chlor-, Brom-, Fluoratom oder eine Mercapto-, niedere Alkylthio-, Cyan-, Sulfogruppe der :>"> Formel -SO3M, in der M ein nichttoxisches Alkalimetall bedeutet, Thiosulfogruppe der Formel -S2OjM, niedere Alkanoylthio-, niedere Alkylxanthyl-, Isothioureido-, Amino-, niedere Mono- oder Dialkylaminogruppe oder eine Gruppe der Formel Jd
-1(1
■Γ)
bedeutet;
Y eine Hydroxylgruppe, Aminogruppe der Formel
-N
R'
R"
in welcher R' und R" Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Piperazinorest bilden,
darstellt oder
X und Y zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring
I! c
NH
NH C
s" NH
I I
c c ■-·=--■ ο
bilden,
sowie die nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Ester und Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
I) einen Phenylglykolsäureesterder Formel
OH
-C-COOR
in welcher Ri, R2 und Rj wie im Anspruch 1 definiert sind und R einen niederen Alkylrest bedeutet, mit einem Halogenierungsmittel unter Ersatz der Hydroxylgruppe halogeniert, den erhaltenen Ester in die freie Λ-Halogenphenylessigsäure überführt und gegebenenfalls deren Alkalisalz mit einem nukleophilen Reagenz aus der Gruppe:
Alkalihydrosulfid, Alkalisulfid, niederes Alkalithioalkanoat, niederes Alkalialkylmercaptid, Thioharnstoff, niederes Alkalialkylxanthat, Alkalicyanid, Alkalisulfit, Alkalithiosulfat,
umsetzt;
II) das Oxim einer Phenylgiyoxylsäure der Formel
in welcher R, und R2 wie oben definiert sind, zui entsprechenden Aminoverbindung katalytisch redu ziert oder unter Bildung des entsprechender Benzonitrils dehydratisieri, das Benzonitril nach dei Grignard-Reaktion in das entsprechende Acetophe non und dieses nach der Cyanhydrinsynthese ir Gegenwart von Ammoniak in «Aminophenylpro pionitril und dieses durch Hydrolyse in die entsprechende «-Amino-.x-methylphenylessigsäure überführt, oder
J>
III) eine Phenylglyoxylsäure der obigen Formel in Gegenwart von Ammoniak oder einem niederen Alkylamin und eines Katalysators hydriert.
3. Entzündungshemmendes, antipyretisches und analgetisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen des Anspruchs 1 als Wirkstoffe.
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