DE2122273A1 - - Google Patents

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DE2122273A1 DE19712122273 DE2122273A DE2122273A1 DE 2122273 A1 DE2122273 A1 DE 2122273A1 DE 19712122273 DE19712122273 DE 19712122273 DE 2122273 A DE2122273 A DE 2122273A DE 2122273 A1 DE2122273 A1 DE 2122273A1
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Description

William H. Hörer, Ino., Fort Washington (Penns., USA)
Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylessigsäureverbindungen
Die vorliegende Erfindung "bezieht eich auf ein Verfahren zur Herstellung von wertvollen neuen substituierten Phenylesaigsäuren und insbesondere von substituierten ct-Halophenylessigsäuren und substituierten Phenylessigsäuren, welche in α-Stellung eine schwefelhaltige Gruppe aufweisen, insbesondere von substituierten dL-Mercaptophenylesaigsäuren, sowie auf diese neuen Verbindungen, welche als solche oder in Form von pharmazeutischen
209812/1887
Büro ΒτΙΙη
Fernsprecher: MB 60 87/βθβ 33 82 Drahtwort: Invention Berlin
Bankkonto: W. Μ·Ι··η·Γ, Berliner Bank AQ, D«pka36 Berlln-Halansee, Kurfürstendamm 130, Konto-Nr. ΘΒ 716
— 2 —
Postscheckkonto: W. Μ·Ι··η·Γ, Berlin WMt 19283
-Z-
Präparaten als entzündungshemmende, antipyretische und analgetisehe Mittel verwendbar sind.
Bs sind bereits verschiedene substituierte Phenylessigsäuren und Bater davon auf ihre entzündungshemmenden, analgetischen und antipyretischen Eigenschaften getestet worden, doch wurde bisher keine solche Verbindung für die Behandlung des menschlichen Körpers als Arznii bekannt oder in der pharmazeutischen Industrie verwendet,
Die vorliegende Erfindung bezieht sich daher auf neue und wertvolle substituierte Phenylessigsäureverbindungen mit hoher entzündungshemmender, anaigetischer und antipyretischer Wirkung und diea bei niedriger foxizität und/oder mit einem geeigneten therapeutischen Index, wobei die Nebenwirkungen in beträchtlichem Ausmasae verringert werden können.
Ferner bezieht sich die vorliegende Erfindung auf einfache und wirksame Methoden für die Herstellung dieser neuen und wertvollen, substituierten PhenyleBsigsäureverbindungen.
Schließlich bezieht sich die vorliegende Erfindung auf pharmazeutische Präparate, welche solche neuen und werjfc/ollen, substituierten Phenylessigsäureverbindungen enthalten.
Im Prinzip sind die erfindungsgemässen, sub-
_ 3 209812/1887
stituierten Phenylessigsäureverbindungen solche der folgenden Formel:
worin R1 einen Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring, wie z.B. einen Cyclohexyl-, Cyclopentyl- oder Cyoloheptylring, niedere alkylsubstituierte Cycloalkylreste, wie z.B. Methylcyclopentyl- oder Methyloyclohexylreste, geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenylreste oder Trifluormethylreste der Formel -CF,, Halogenatome, niedere Alkylsulfonylreste der Formel -80JBL, Nitro- oder Cyangruppen, wie z.B. Trifluormethylphenyl-, Chlorphenylrj Methylsulfonylphenyl-, Nitrophenyl- oder Cyanophenylreste, H« ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratom, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Trifluormethylgruppe der Formel -CF,, einen niederen Alkyleulfonylrest der Formel -SOpR» z.B. den Methylaulfonylrest, oder, sofern R1 einen substituierten Phenylrest darstellt, ein Wasserstoffatom, R, ein Wasserstoffatom oder, sofern R1 kein Cycloalkylrest ist, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie z.B. den Methylrest, X ein Halogenatom, wie
209812/1887 - 4 -
z.B. ein Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratom, eine Mercaptogruppe der Formel -SH, eine niedere Alkylthiogruppe der Formel -SR,' eine niedere Alkylsulfonylgruppe der Formel -SQJEl, eine Thiocyanogruppe der Formel -SGN, eine Gyanogruppe, eine Sulfogruppe der Formel -SOJJI, worin M ein im wesentlichen niehttoxisehes Alkalimetall darstellt, eine Thiosulfogruppe der Formel -SgO JA, eine niedere Alkanoylthiogruppe der Formel -S.CO.R, eine niedere Alkylxanthylgruppe der Formel -S#C,— OR, eine Isothioureidogruppe
der Formel -S·β-KEL9, eine Aminogruppe, eine niedere Alkyl-
aminogruppe der Formel -HHR oder eine Di-nieder-alkylamino-
gruppe der Formel -N
, eine niedere Alkanoylaminogruppe
der Formel -NH«C0«R, eine Gruppe der Formel:
oder eine Gruppe der Formel:
09812/1
887
und Y" eine Hydroxylgruppe oder eine Amidogruppe der Furs'
mel -N , worin R1 und R" Wasserstoff, niedere Alkyl-R »
oder Aralkylreste, wie z.B. Benzylreste, oder R1 und R" zusammen mit dem Stickstoffatom, an welchem"sie haften, einenheterocyclischen Ring, wie z.B. den Pyrrolidino-, Piperidino- oder Piperazinorest, oder einen anderen heterocyclischen Ring bilden, bedeuten, und worin X und Y zusammen mit den beiden Kohlenstoffatomen, an welchen sie haften, einen heterocyclischen Ring der Formel:
f Γ
C : O =
oder einen heterocyclischen Ring der Formel«
NH
S NH
-0
bilden, bedeuten.
Die vorliegende Erfindung umfaßt ebenfalls die praktisch niohttoxischen, pharmazeutisch zulässigen Ester und Salze der substituierten Phenylessigsäuren dor Formel I, worin Y einen Hydroxylrest darstellt· Solche Ester sind
209812/1881
"beispielsweise σ
a) Die Ester mit niederen aliphatischen Alkoholen, wie ζ.Β» mit Methanol, Aethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, n-Amylalkohole Isobutylearbinol, n-Hexanol, n-Heptanol, n-Octanol, Monomethxläther von Aethylenglyool, Allylalkohol, Diäthylaminoäthanol, Piperidinoäthanol, Piperazinoäthanol, Pyrrolidinoäthanol, und mit anderen Alkoholen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen,
b) die Ester mit alicyclischen Alkoholen und Alkoholen der Serpenreihe, wie z.B, mit Cyclopentanol, Cyclohexanol, 2-Methylcyclohexanol, Oyolohexylearbinol, Menthol, Borneol, Fenchylalkohol, und anderen alleycXisohen Alkoholen mit bis 14 Kohlenstoffatomen,
o) die Ester mit hydroxyl substituierten Arylirerbindungen, wie z.B. mit Phenol, Kresole Guajacol, und mit anderen phenolischen Verbindungen mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen,
d) die Ester mit arylsubstituierteß Alkeholen, wie z.B. mit Benzylalkohol, Phenyläthylalkohol, Anisalkohol, oder mit anderen arylsubstituierten Alkeiiolen mit 7 bis 14 Koh~ lenstoffatomen, sowie
e) die Ester mit heterocyclischen Alkoholen, wie a.B. mit lurfuralkohol usw.
Die niederen Alkylester sind die bevorzugten Ester.
Geeignete 9 im wesentlichaxi nichttoxisohe, phar-
- 7 20980/188?
mazeutiseh zulässige Salze von substituierten Phenyleseigsäuren der Formel I, worin Y einen Hydroxylrest darstellt» sind beispielsweise die Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie z.B. die Hatrium-, Kaliumoder Galoiumsalze, die Ammoniumsalze oder die Salze mit organischen Basen, wie z.Bc die Di-nieder-alkyl-ammoniumsalze, z.B. die Dimethylammoniumsalze, die Diäthylammoniumsalze, die Hydroxy-nieder-alkylammoniumsalze, wie z.B. die ß-Hydroxyäthy!ammoniumsalze, die Piperaziniumsalze, die Piperidin!umsalze, die niederen Alkylbenzylammoniumsalze, wie z.B. die Cl-Methylbenzylammoniumsalze usw.
Die Bezeichnung "Niederalkyl1·, wie sie hier verwendet wird, bezeichnet sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenetoffatomen·
Besonders bevorzugte substituierte Phenylessigsäure verb indungen im Sinne der vorliegenden Erfindung sind die folgenden:
(a) d.-Halophenylessigsäuren der FormeIt
Hai
E=—/ ? 0 COOH II
/ I
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(b) cC-rSlercaptophenylessigsauren der Formel:
SH
COOH
III
(c) CL-Schwefelderivate solcher cL-Meroaptophenylessigsäuren der Formell
S-derivat
COOH
IV
wie z.B. die entsprechenden Sulfide, Disulfide, Thiosulfate,, Xanthate, Isothiuroniumhalogenide, Oxothiazolidine, .und ähnliche Verbindungen, welche als latente Formen oder Vorläufer der cL-Mercaptophenylessigsäuren der Formel II dienen.
Nicht nur die substituierten Phenylessigsäuren der FormelnII bis IV, sondern auch deren nichttoxischen Salze, deren Ester und Diamide der besagten substituierten Phenylessigsäuren besitzen wertvolle entzündungshemmende, antipyretische und analgetische Wirkungen und lassen sich zur Verringerung der Entzündungen und Schmerzen,
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welche bei Mensch und Tier durch Polyarthritis hervorgerufen werden, verwenden,
Die Verbindungen der Formel I werden vorzugsweise oral in Form von nichttoxisohen Salzen oder Estern davon in Form von Pulver- Granulaten, Kapseln, mit einem Überzug versehenen oder ohne Überzug versehenen komprimierten Tabletten oder in Form von wässrigen Suspensionen oder Lösungen verabreichte Sie lassen sich auch parenteral in Porm von sterilen wässrigen lösungen der nichttoxischen Salze verabreichen. Geeignete Verbindungen der Formel I im Sinne der vorliegenden Erfindung sind jene, bei denen der Rest IL einen Cyclohexyl-, Isobutyl- oder einen in o-Stellung durch einen Trifluormethylrest ein Halogenatom, einen niederen Alkylsulfonylrest, eine Nitrogruppe oder eine Cyangruppe substituierten Phenylrest, fig ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Cyangruppe, einen Trifluormethylrest, einen niederen Alkylsulfonylrest und, sofern R. einen in o-Stellung substituierten Phenylrest darstellt, Wasserstoff, R, Wasserstoff, T eine Hydroxylgruppe, die Amidogruppe der Formel
, worin R* und R11 Wasserstoff oder niedere Alkyl-
reste sind, X sowie X und Y zusammen mit den beiden Kohlenstoffatomen, an denen sie haften, die gleichen Substituenten, wie oben angegeben, bedeuten, darstellen« Beson-
209812/1887
- ίο -
ders wertvolle Verbindungen sind die a,m-Dihalo-pcycloalkylphenylessigsäuren, α,ο'-Dihalo-p-biphenylylessigsäuren und ocm-Dihalo-p-nieder-alkylphenylessigsäuren.DDie bevorzugtesten erfindungsgemässen Verbindungen sind die α,m-Dichlor-p-cyclohexylphenylessigsäure der folgenden Formel:
CHCOOH
deren niedere Alkylester und deren nichttoxischen Salze. Diese Verbindungen werden vorzugsweise oral in .Dosierungen von 0,1 mg bis 1.0 mg pro kg Körpergewicht verabreicht. Die akute orale Toxizität dieser bevorzugten Verbindungen ist relativ niedrig.
Die Ausgangsmaterialien für die Herstellung der . substituierten- α-Halophenylessigsäuren der Formel II sind niedrige Alkylreste der entsprechenden substituierten Pheny!glycolsäure, worin R, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen·, einen Phenylrest, einen Halogenphenylrest, einen Nitrophenylrest, einen Trifluormethylphenylrest, einen Cyanophenylrest oder einen Methylsulfonylphenylrest,. R, ein Wasserstoff atom oder einen niederen'
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- li ■-
Alkylrest, R einen niederen Alkylrest und Rp ein Halogenatom, eine Nitrogruppen eine Cyanogruppe, einen Trifluorine thylrest, einen Methyl sul fonylre st oder in jenen Fällen, in denen R, einen substituierten Phenylrest darstellt.ein Wasserstoffatom bedeuten. Die niederen Alkylester substituierter Phenylglycolsäuren der Formel VII werden nach der Methode, wie sie in der amerikanischen Patentanmeldung Serie Nr. 767 058 beschrieben wird, aus niederen Alkyiestern der entsprechenden substituierten Phenylglyoxy1säuren der Formel VI entweder durch katalytische Hydrierung, sofern R-, ein Viasserstoff atom darstellt, oder aber durch Umsetzung mit einem niederen Alkyl-Grignardreagenz, sofern R-, einen niederen Alkylrest darstellt, gemäss der nachfolgenden Gleichung erhalten:
R3 VI
Stellt der Rest R2 eine Nitrogruppe dar, so wird man den niederen Alkylester der Formel VIII der substituierten in-Nitropnenylölyoxylüciurö mit Natriuinborhydrid in Methanol reduzieren, um den entsprechenden niederen Alkylester der Formel IX einer substituierten in-Nitrophenylglycolsäure zu erhalten. Diese Me.thode entspricht der folgenden Gleichung:
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BAD ORIGINAL
-COOR
VIII
Substituierte m-Fluorphenylglycolatester dor
Formel XIII werden auch durch katalytische Hydrierung der
entsprechenden substituierten m-Ni tr opheny Ig Iy c ölsäure ester der Formel X erhalten, wobei man zuerst die substituierten m-Aminophenylglycolsäureesta·der Formel XI erhält, welche
nach der Ueberführung in ein Diazoniumfluorborat der
Formel XII zu den substituierten m-Fluorphenylglycolsäureester der Formel XIII gemäss folgenden Gleichungen thermisch zersetzt werden:
H2
COOR
HBF^
XII
XIII
209812/1887
BAD ORIGINAL
Wie bereits oben erwähnt worden ist, werden die niederen Alkylester von substituierten Phenylglyoxylsäuren der Formel VI gemäss der Methode, wie sie in der amerikanischen Patentanmeldung Serie t Nr. 1JoJ Ό58 beschrieben worden ist, dadurch erhalten, dass mari ein Alkylbenzol, ein Cycloalkylbenzol oder ein Biphenyl der Formel XIV mii einem niederen Alkyloxalylchlorid der Formel XV in Gegenwart von Aluminiumchlorid umsetzt. Die so erhaltenen niederen Alkylester der p-Alkyl-, p-Cycloalkyl- oder p-Biphenylylglyoxylsäuren der Formel XVI lassen sich nach der Methode gemäss amerikanischer Patentanmeldung Serie Nr. 767 05Ö halogenieren, oder man kann sie mit rauchender Salpetersäure bei ungefähr 0 0C nitrieren, wobei man entweder die entsprechenden niederen Alkylester' von substituierten m-Halophenylglyoxylsäuren der Formel XVII oder von substituierten m-Nitrophenylglyoxylsäuren der Formel VIII gemäss folgenden Gleichungen erhält:
COOR
XIV
XV
XVI
XVI
Hai
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xvi:
-COOR
HNO3
XVI
VIII
Weitere Aenderungen im Rest Rp lassen sich erreichen, wenn man einen niederen Alkylester einer substituierten m-Halophenylglyoxylsäure der Formel XVII wie folgt umsetzt: „
a) Mit Cuprocyanid in Chinolin bei ungefähr I50 0C, wobei man einen niederen Alkylester einer substituierten m-Cyanophenylglyoxylsäure der Formel XVIII erhält:
CN
XVII
XVIII
b) mit Trifluormethyljodid und Kupferiodid bei ungefähr I50 0C in Dimethylformamid, wobei man einen niederen Alkylester einer substituierten m-Trifluormethylphenylglyoxylsäure der Formel XIX gemäss der Methode von Y. Kobayashi und I. Kurnadaki in "Tetrahedron Letters", Bd. 47, S. 4θ95 (1959) erhält.
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-COOR
Cu
■* ft
Hal
XVII
XIX
c) mit Cupromethansulfinat in Chinolin bei ungefähr 150 0C, wobei man einen niederen Allylester einer substituierten m-Methylsulfonylphenylglyoxylsäure der Formel XX erhält:
-COOR
CUSO2CH3
■» »5
Hai
XVII
CH3SO2
XX
Die niederen Alkylester von substituierten Phenylglyeolsäuren der Formel VII werden mit einem Phosphortrihalogenid, Phosphorpentahalogenid, Phosphoroxyhalogenid, Sulfurylhalogenid, Thionylhalogenid oder Schwefelhalogenid umgesetzt, wobei man niedere Alkylester von substituierten a-Halophenylessigsäuren der Formel XXI, worin Hai ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, erhält:
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Die Ester der Formel XXI werden mit den entsprechenden Halogenwasserstoff enthaltender Essigsäure erhitzt. wobei man eine substituierte oc-Halophenylessigsäure der Formel II erhält:
Hai
R 3
XXI ■ II
1 Die Carbonsäure der Formel II wird mit einer äquivalenten Menge eines nichttoxischen Alkali- oder.Erualkalibicarbonats, -carbonats, oder -hydroxyds umgesetzt, wobei man ein substituiertes a-Halophenylacetatsalz der Formel XXII erhält, in welcher M ein nichttoxisches Alkalimetall oder Erdalkalimetall darstellt. Andererseits kann man die Carbonsäure mit einer äquivalenten Menge eines nichttoxischen Amins, wie z.B. Diethylamin, Diäthanolamin, Piperazin, Piperidin, a-Methylbenzylamin usw., umsetzen, wobei man e:n substituiertes rc-HalophoKyl-
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BAD
azetatsalz der Formel XXII, worin M eine Ammoniumgruppe darstellt, erhält:
II
Die Umsetzung des niederen Alkylesters einer substituierten a-Halophenylessigsäure der Formel XXI mit Ammoniak oder einem niederen Alkylamin führt zu ei-.nem substituierten oc-Halophenylacetamid der Formel XXIII, worin R' ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt und R" ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet.
XXI
XXIII
Die substituierten a-Fluorphenylessigsäurederivate der Formel XXV werden auch aus den entsprechenden α-Jod- oder α-Brom- oder a-Chlorphenylessigsäurederivaten
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der Formel XXIV durch Umsetzung mit Kaliumfluorid bei ungefähr I30 bis 200 0C erhalten.
KP
XXXV
XXV
Die substituierten a-Halophenylessigsäuren der Formel II, deren Salze der Formel XXII oder die Amide der Formel XXIII oder deren niederen Alkylester der Formel XXI können mit verschiedenen, nukleophilen Reagenzion umgesetzt werden, wodurch die α-Halogengruppe ersetzt wird. Insbesondere verwendet man als schwefelhaltige, nukleophile Reagenzien Verbindungen, wie z.B. Älkalimetallhydrosulfide der Formel MSH, Alkalimetallsulfide der Formel MgS, Alkalimetallthiolalkanoate der Formel MSCOR, Alkalimetallthiocyanate der Formel MSCN, Alkalimetallsulfite der Formel MpSO^, Alkalimetallthiosulfate dei* Formel M2SSO,, Alkalimetallalkansulfinate der Formel M2SO0R oder Älkalimetallalkylmercaptide der Formel MSR. Mit einem Ueberschuss an Alkalihydrosulfid erhält man ein Gemisch eines substituierten «-Mercaptophenylessigsäurederivates der Formel XXVI und des entsprechenden substituierten a^a'-Dithiodiessigsäurederivates der Formel XXVII. Das
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Mercaptan und das Disulfid lassen sich durch fraktioniertes Umkristallisieren deren Salze trennen. Durch Reduktion des Disulfids mit Zinkamalgam und verdünnter Schwefelsäure erhält man das Mercaptan. Die Oxydation des Mercaptans mit verdünnter Jodlösung führt zum Disulfid.
XXII
Die Umsetzung eines substituierten α-Halophenylessigsäurederivates der Formeln XXI, II, XXII oder XXIIl mit Thioharnstoff bei erhöhter Temperatur, beispielsweise in siedendem Aethanol, liefert ein in 5-Stellung substituiertes 2-Imino-4-oxothiazolidin der folgenden Formel XXVIII:
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BAD ORIGINAL
' Hal
-GÖOK
Thioharnstoff
XXI.
NH S/^-NH
R3
XXVIII
■ Durch Hydrolyse der Iminoverbindung der Fonnoi XXVIII mit Bromv/asserstoffsäuro in Eisessig erhält man ein in 5-Stellung substituiertes 2,4-Dioxothiazolidin der Formel XXIX:
NH S ^NH
Un »B*
l3
XXVIII
XXIX
Durch Hydrolyse der Irninoverbindung der Formel XXVIII oder des Dioxothiazolidins der Formel XXIX mit einem Alkalihydroxyd oder einem Alkalicarbonat erhlJlt man eine Mischung einer substituierten a-Mercaptopheriylessigsäure der Formel XXVI und einer substituierten α,η·'-Dithioessigsäure der Formel XXVII, welche man durch fraktioniertes Umkristallisieren deren Salze trennen kann.
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BAD ORlGlNAU
Die Umsetzung eines substituierten α-Halophenyl· essigsäurederivates der Formeln XXI, XXIII oder II mit Thioharnstoff bei niedrigen Temperaturen liefert ein substituiertes oc-Iso-thioureidophenylessigsäurederivat der Formel XXX: ' .
II
XXX
Die Umsetzung eines substituierten a-Halophenyl· essigsäurederivates der Formeln XXI, XXIII, II oder XXII mit einem Alkali-nieder-alkylmercaptid liefert ein substituiertes a-nider-Alkylthiophenylessigsäurederivat der Formel XXXI, worin R einen niederen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt.
XXII
XXXI
Die" Umsetzung eines substituierten a-Halophenyl-
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essigsäurederivates der Formeln XXI, II, XXII oder XJCIII
mit einem Alkali-nieder-alkylxanthat führt zu einem substituierten a-Alkylxanthyl=phenylessigsäurederivat der Formel XXXII, worin R einen niederen Alkylrest mit 1 biü 8 Kohlenstoffatomen darstellt:
KS-C-OR
Ii
XXII
-03
G-COOM
Die Umsetzung eines substituierten a-Halophenj'-lessigsäurederivates der Formeln XXI, II, XXIII oder XJCIJ mit einem Alkalithioalkanoat liefert eine substituierte niedere Alkanoylthiophenylessigsäure der Formel XXXIII, worin R einen niederen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellte
Hai
-COOM KSC0R )
XXII
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Die Umsetzung eines substituierten α-Haluphenylessigsäurederivates der Formeln XXI, II, XXII oder XXIII mit einem Alkalithiocyanat liefert ein substituiertes a-Thiocyanophenylessigsäurederivat der For-
mel XXXIV:
Hai
KSCN
COOM
XXXIV
Andererseits erhält man durch Umsetzung eines substituierten cc-Ualoplienylessigsäurederivates der Formeln XXI, II, XXII oder XXIII mit einem Alkalicyanid ein substituiertes a-Cyanophenylessigsäurederivat der Formel XXXV:
-COOM
KCN
XXII
r:
Durch Umsetzung eines substituierton oc-Iialophenylessigsäurederivates der Formeln XXI, II, XXII odor
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XXIII mit einem Alkalisulfid erhält man ein substituiertes .ococ'-Thiodiessigsäurederivat der Formel XXXVI:
Hai
-COOM
XXII
K2S
COOM
COOM
Durch Umsetzung eines substituierten α-Halophenylessigsäurederivates der Formeln XXI, II, XXII oder ΧΧΙΙΓ mit einem Alkalisulfit erhäl't man ein substituiertes a-Sulfophenylessigsäurederivat der Formel XXXVII:
XXII
Na2SO3 v
• SO3Na
R,
Durch Umsetzung eines substituierten a-Phenylessigsäurederivates der Formeln XXI, II, XXII oder XXIII mit einem Alkalithiosulfat erhält man ein ^substituiertes a-Thiosulfophenylessigsäurederivat der Formel XXXVIII:
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XXII
xxxyiii
Durch Umsetzung eines substituierten α-Halophenylessigsäurederivates der Formeln'XXI, II, XXII oder XXIII mit einem Alkalialkansulfinat erhält man ein substituiertes a-Alkylsulfonylphenylessigsäurederivat der Formel XXXIX, worin R einen niederen Alkylrest darstellt.
Hai
NaSO2R
SO2R C-COOM
XXII
XXXIX
Substituierte a-Aminophenylessigsäuren der Formel XLI, worin R^ und R1 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeuten, erhält man aus substituierten Phenylglyoxylsäuren der Formel XL mittel Ammoniak oder eines niederen Alkylamins und Wasserstoff über Raneynickel oder einem Platinkatalysator. Die substituierten Phcnylglyoxylsäuren der Formel XL werden aus den entsprechenden niederen Alkylestern substituierter Phenylglyoxylsäuve
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der Formel VI durch Hydrolyse mit wässrig-alkoholiachem Alkalihydroxyd oder Alkalicarbonat erhalten.
-COOR
C-COOPI
Lon,
KRR1
XLI
Substituierte oc-Aminophenylessigsäuren der Formeln XLII, worin R und R^ Wasserstoff darstellen, lassen sich durch Hydrierung eines substituierten Phenylglyoxylsäureoxins der Formel XLIII über einem Platinlcatalysator herstellen. Das Oxim wird aus der substituierten Pheny!glyoxylsäure der Formel XL mittels Hydroxylamin erhalten.
NOH
Q-COOH
—/ X-CHCOOH
„Μ
XLIII
XLII'
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Durch Dehydratation des substituierten Phenylglyoxylsäureoxims der Formel XLIII mit siedendem Essigsäureanhydrid erhält man ein substituiertes Benzonitril der Formel XLIV, welches mit einem niederen Alkyl·· Grignardreagenz ein substituiertes Phenylalkylketon der Formel XLV, worin R-, einen niederen Alkylrest bedeutet, IiGfe-rt. Diese letztere Verbindung ergibt mit Ammoniumchlorid und Natriumcyanid ein Cyanohydrin der Formel XLVI, welches durch saure Hydrolyse eine substituierte a-Aminophenylessigsäure' der Formel XL, worin R^ einen niederen Alkylrest darstellt, liefert..
NOH
Essigsäure-Il anhydrid
C-COOH » R
XLIII
XLIV
LXV
NH4C1 NaCN
-CN
LXVI.
COOH
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Die erfindungsgemässen substituierten Phenylessigsauren und deren Carboxylderivate sind raceräische Verbindungen* so dass sie in an sich bekannter Weise in die entsprechenden optischen Isomeren aufgespalten werden können. Man wird vorzugsweise eine substituierte Phenylessigsäure in einer alkoholischen Lösung oder in einer Acetonlösung mit einer äquivalenten Menge eines optisch aktiven primären» sekundären oder tertiären Amins« wie ZeB. Cinchonidin, Cinchonin» Chinin» Ephedrin, α-Me thy?.= benzylamin, seko«=>Butylamin, sek.-Amylamin usw.» umsetzen« Die auf diese Weise erhaltenen dlastereomeren Aminsalze werden durch fraktioniertes Auskristallisieren getrennt, wobei man jedes der optisch aktiven Sal se suit verdünnter Mineralsäure unter Bildung der Dextroform bzw. der Levo~ form der substituierten Phenylessigsäure hydrolysieren kann. Andererseits werden die niederen Alkylester sub» stituierter Phenylessigsäure!! mit einem optisch aktiven primären ©der sekundären Amin» wie z.B. Ephedrin» cc-Methylbenzylamin» sek.«Butylamin usw.» umgesetzt» wobei man eine Mischung von diastereomeren, substituierten Phenyl» acetamiden erhält» welche man durch fraktioniertes Auskristallisieren trennen kann. Jedes der optisch aktiven Phenylacetamide kann mit Mineralsäure unter Bildung der entsprechenden» optisch aktiven» substituierten Phenylessigsäure hydrolysiert werden.
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Beispiele von erflndungsgenässen Verbindungen sind die folgenden:
1. α,ra-Diohlor-p°oyolohexy !.phenylessigsäure
2. a»n-Diohlor-p-oyolonexylphenyles8ig8aurea Natrium
3. Dläthylamraonlumsalz von α,ιπ-Diohlor-p-oyolohexylphenyleeeigsäure v
4· a,»-Diohlor-p-cyolohexylphenyleseigeäure-äthyX- ester
5· a^m-Diohlor-p-cyolohexyl-N-isopropylphenylaoetamid 6. α, m-Diohlor-p-oyclohexyl-a-raethy !phenylessigsäure 7· a-Brom-m-ohlor-p-oyclohexylphenylesaigsäure 8, m-Brom-a-ohlor-p-oyolohexylphenyleselgeaure 9 * m-Chlor-p-cyolohexyl-a-roercaptophenylessigsäure 10· n-Chlor-p-oyelohexyl^a^aaetomercaptophenylessig sttüre
11. m-Chlor-p-oyolohexyl-a-raethylraercaptophenylessig·= säure
12. m-Chlor-p-cyclohexyl-a-inethylsulfonylphenyleseig=· säure .
13. m-Chlor-p-cyclohexyl-a-thiocyanophenylessigsäure
14. »-Chlor-p-cyoJ,ohexyl-a-aminopheny !essigsäure
15· m-Chlor-p-cyelohexyl-a-acetaadnophenyleasigsaure 16. α,α-Di-im-dilor-p-cyclohexylphenyl )-α»α' -dlthio« diessigsäure · a-Chlor-p-oyolohexyl-m-nit rophenylessigsäure
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18. a«Chlor»ra«eyano-p-eye lohexylpheny!essigsäure 19 · a«Chlor«p«eyolohexyl»ra*fcrif luormethy !phenylessigsäure
20. α« tB-Diehlor-p°eyelopentylpheny !essigsäure 21 ο a» m»Diohlor-p*Oyclohepty !phenylessigsäure
22. 5 lidin
23. 5
4»oxothi&solidin
24. 2->(m-Chlo?~p«oyolohexylphenyl )-2-imino-4-o3Cothiazolidin
25. oc, etf -Di=(m-chlor-p-oyolohescy !phenyl )-α, α' »fehio«= diessigsäure
26· α»ο *"Dlchior^p-biphenylesaigsäure
27. α, ro-DiahIor~p-isobutylphenylessigs&ure
28. HatriutDsalz der m-Chlor-p-öyclohexyl-a-sulfophesiyleseigsäure
ψ 29· m-dilor-p-oyolohexyl-a-thiosulfophenylessigsatsres
Natrium
30. Natriumsalz der m-Chlor-p-öyclohexyl-a-oyanophenylessigsäure
31. ra-Chlor-p-eyclohexyl-a-äthylxanthylphenylessig-
säureäthylester
32. oY-Brom-a«chlor>p-biphenyles8ig8äure
33 <. α* m»Dich]Lor-p-sek, -amylpheny !essigsäure
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34. α-Chlor-o'-trifluormethyl-p-biphenylessigsäure 33* α-Chlor-o'»nitro-p-biphenylessigsäure
36. α-Chlor-o·-cyano-p-biphenylessigsäure
37 · m-Chlor-p-eyelohexyl-oc-f luorphenylesslgsäure
38. o'-Chlor-a-roercapto-p-blphenylesslgsäure
39· Hi-Chlor-p-isobutyl-a-mereaptophenyleseigaäure
40. α,m-Dichlor-p-cyclohexylphenylessigsäure-benzyl· ester
41. a, m-Dlchlor-p-cyclohexylphenylessigsäure-iaethyl· ester
42. α, nHM.chlor-p-oyelohexylphenyleasigsäure-eyclohexylester
43. aiin-Dlchlor-p-eyclohexylphenylessigsäure-phenyl= ester
44. a,m°Dlchlor°p°cyclohex3rlphenyles8lgsäure-dläthy1 amlnoäthy!ester
43. α,ra-Dichlor-p-cyclohexylphenylessigsäure-plperl= dlno&thylester
Die nachstehenden Beispiele, welche keineswegs einschränkender Natur sein sollen, erläutern die vorlie= gende Erfindung.
209812/1887
Beispiel 1 ajm-Dichlor-p'-oyclohexylphenylessigsaure-athylester
CHCOOO0Hb
221,75 g (0,7^7 Mol) Aethylester von m-Chlör-pcyclohexylpheny!glycolsäure werden mit 106,67 g (0,895
Mol) Thionylchlorid bei Zimmertemperatur während 24 Stunden gerührt, worauf man während 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das kalte Reaktionsgemisch wird dann in 1125 enr* eiskaltes Wasser eingerührt. Das Gemisch wird mit 800 cup Aether extrahiert. Die ätherische Lösung wird hierauf mit 450 cnr kalter gesättigter NatriumbicarbonatlÖsung und
anschliessend zweimal mit jeweils .250 crir kaltem Wasser
gewaschen. Die ätherische Lösung wird über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die Ausbeute beträgt 230,7 g (97*9 %) Flüssigkeit vom
Siedepunkt II8 bis 122 °C/0,05 mrrttlg. .
T.L.C. (Silieiumdioxyd): 5 CyHg; 4-HC00Et:l HCOOH,
Rp = 0,86, 0,70 (Spuren).
209812/1887
Analyse für C16H20Cl2O2:
Berechnet: C = 6O,96;& . H = 6,4o %\ Cl = 22,49
Gefunden : C = 60,96 %\ H = 6,46 #; Cl = 21,56
Beispiel 2 ocm-pichlor-p-cyclohexylphenylessigsäure
COOH
52,5 g (0,167 Mol) Aethylester von a,m-Dichlorp-cyclohexylphenylessigsäure und I60 cm-5 Eisessig, enthaltend 40 crrr 37 $-ige Salzsäure, werden während 20 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 47,1 g
eines gummiartigen Rückstandes erhält. Dieses Material
wird in 3OO ctrr η-Hexan gelost, zweimal mit insgesamt '·
-2 - 1"
100 cnr eiskaltem Wasser gewaschen, über Na2SOj, getrocknet :
und filtriert. Das Hexan wird dann entfernt, wobei man j 47*2 g des Produktes erhält. ί
T.L.C. (Siliciumdioxyd):. 5 C7H0 : 4 HCOOEt : 1 HCOOH, !
Rp = 0,64, 0,49 (Spuren).
209812/1887
Beispiel 3 Natriumsalz der α,Γη-Dichlor-p-cyclohexylphenylessigsäure
C-COONa
Eine Lösung von 12,4 g Natriumbicarbonat in 135 cnr Wasser wird tropfenweise in eine Lösung"von 47,1 g (0,164 Mol) ccm-Dichlor-p-cyclohexylphenylessigsäure in .150 enr Methanol eingerührt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch widerholte Destillationen mit wasserfreiem Aethanol getrocknet. Der kristalline Rückstand wird mit 100 cnr Aether verrieben, auf einem Filter gesammelt und mit Aether gewaschen. Nach dem Trocknen in einem Vakuumexsikkator über Nacht erhält man 4l,6 g (91*3 $) eines kristallinen Produktes. T.L.C. (Siliciumdioxyd): 5 C7H0:4 HCOOEt:1 HCOOH,
Rp = 0,62, 0,49 (Spuren). Analyse für C1^H15Cl2O2Na:
Berechnet: C = 54.38 %\ H = 4,89 %\ Cl = 22,93 0; Gefunden : C = 54,10 %\ H = 5,18 %\ Cl = 21,75 £·
209812/1887
Beispiel
Diäthylammoniumsalz der ocm-Diehlor-p-cyclohexylphenyl· essigsäure
Cl
H-C00NH2(C
0,11 Mol wasserfreies Diäthylamin wird tropfenweise in eine Lösung von ccm-Dichlor-p-cyclohexylphenylessigsäure (0,10 Mol) in 100 cnr. η-Hexan bei 0 0C eingerührt. Das ausgefällte Diäthylammoniumsalz wird auf einem Filter gesammelt, mit η-Hexan gewaschen und in einem Vakuumexsikkator getrocknet.
Ausbeute: 34 g, weisse Kristalle, Smp. 109 bis 115 0C. Analyse für C1^H27Cl2NO2: Berechnet: C = 60,00 %\ H 7,55 0M N = 3,89 %;
Cl = 19,68 #; Gefunden : C = 60,23 %; H 7/6l %\ N = 3,79 &
Cl = 19,24 fa.
Beispiel 5 ajm-Dichlor-p-cyclohexyl-N-isopropylpheny!acetamid
Cl
CHCONIICH(CHo)
3'2
Cl
209812/1887
_ 36 - ·
5 g*(0,0l6 Mol) des Aethylesters der oc,m-Dichlor-p-cyclohexylphenylessigsäure werden mit 5*5 crrr wasserfreiem Isopropylamin während 16 Stunden bei Zimmertemperatur unter Verwendung eiries Linde 4a Molekularsiebes gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das überschüssige Isopropylamin im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen und dreimal mit jeweils 15 crrr 10 $-iger Salzsäure gewaschen. Die Aetherschieht wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und der Aether entfernt. Der Rückstand wird mit n-Hexan angerieben, um das Amid auszufällen, welches man in Form von weissen Kristallen vom Smp: 85 bis 87 0C erhält. T.L.C. (Siliciumdioxyd): 5 C7Hg:4 HCOOEt: 1 HCOOH,
Rp = 0,75.
Analyse für C17H23Cl2NO:
Berechnet: C « 62,20 0M H = 7,O6 %\ N = 4,27 %\
Cl = 21,60 {«;
Gefunden : C = 61,49 °/o\ H = 6,9.8;^; N = 4,21 %\
Cl = 20,64 fo.
Beispiel 6
g-Brom-m-chlor-p-cyclohexylphenylesGigsäureäthyleriter
CHC00CoK
209812/1887
Zu 15,0 g (0,04γβ Mol) m-Chlor-p-cyclohexylphenylglycolsäureäthylester gibt man langsam unter Rühren bei 4o bis 50 0G 23 g (0,053 Mol) Phosphorpentabromid hin- ' zu. Das Gemisch wird während l6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, hierauf mit 70 crrr Petroläther verdünnt und dann in 125 cur eiskaltes Wasser gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, worauf man das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Auf diese Weise- erhält man 12,1 g (70,8 fo) des rohen Produktes. Durch Destillation des Rückstandes erhält man 8,1 g (47,4 Jo) einer blassgelben Flüssigkeit vom Smp. 157 bis Ιοί °c/0,10 mmHg. T.L.C. (Siliciumdioxyd): 5 C7II8:4 HCOOEt:1 HCOOH,
Analyse für
Berechnet: C =» 53,42 $\ H = 5,βθ·^; iCl + Br » 32,08 1JO; Gefunden : C = 53,42 %; H = 5,42 %; Cl + Br = 31,6 c/o.
Beispiel 7
Diäthylammoniumsalz des a-Brom-m-chlor-p-oyolohexylphenyl essigsäure
Br I IHCOONH8C O2H5) 2
209812/1887
Dieses Salz wird aus dem a-Brom-m-chlor-pcyclohexylphenylessigsäure-äthylester durch Behandeln dieses Ester mit Eisessig und 48 $-iger Bromwasserstoffsäure und durch Ueberführung des erhaltenen Produktes in
das Diäthylammoniumsalz mit Hilfe von Diäthylamin in ähnlicher Weise wie in den Beispielen 2 und 3 erhalten.
Beispiel 8
Aethylester der ajm-Dichlor-p-cyclohexyl-a-methylphenylessigsäure :
COOC2H5
68,4 g (0,330 Mol) Phosphorpentachlorid werden langsam zu 92,4 g (0,300 Mol) m-Chlor-p-cyclohexyl-ctmethylphenylglycolsäure-äthylester unter Rühren hinzugegeben! Das Gemisch wird spontan erwärmengelassen und dann während l6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das kalte Reaktionsgemisch wird mit 340 er Petroläther verdünnt und mit 500 cnr Eiswasser unter Rühren versetzt. Hierauf wird die organische Phase abgetrennt und anschliessend zweimal mit jeweils 90 cnr kalter 10 #-iger Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit Wasser gewaschen. Die 1 · . "
209812/1887
organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 86,3 g (87*5 %) des oben erwähnten Esters vom Smp. 155 bis I58 °C/O,35 mmllg erhält.
T.L.C. (Siliciumoxyd): 5 C7Hg:4 HCOOEt:1· HCOOH,
Rp = 0,90, 0,71 (Spuren). Analyse für C17H22Cl2O2:
Berechnet: C = 62,00 $; H = 6,73 %\ Cl = 21,53 & Gefunden : C = 62,92 %\ H = 6,43 %-, Cl = 21,62 %.
Beispiel 9
Natriumsalz der a-Chlor-in-nitro-p-cyclohexylphenylessicsäure
Dieses Salz wird in gleicher Weise wie in Beispiel 3 hergestellt mit dem Unterschied jedoch, dass man als Ausgangsmaterial m-Nitro-p-cyclohexylphenylglycolsiarr'. äthylester verwendet. Die letztere Verbindung wird durch Nitrieren von p-Cyclohexylphenylglyoxylsäure-athylester mittels rauchender Salpetersäure bei 0 0C und durch Reduktion mit Natriumborhydrid erhalten.
BAD ORIGINAL 209812/1887
- 4ο - ■
Beispiel 10
Natriumsalz der q-Chlor-m-trifluormethyl-p-cyclohexylphenylessigsäure
Cl
CHCOONa
Dieses SaIa wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 erhalten mit dem Unterschied jedoch, dass man als Ausgangsmaterial p-Cyclohexyl-.m-trifluormethylphenylglycolsäure-äthylester verwendet. Die letztere Verbindung
säureäthyJL-kann aus dem entsprechenden m-Brom-p-cyclohexylpbsrtylglyoxyl-·/ ester mit Trifluormethyljodid und Kupferpulver in Dimethylformamid bei ungefähr 150 0C und durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Platin bei 25 0C und einem Druck von 3 atü. erhalten werden.
Beispiel 11
Natriumsalz der a-Chlor-m-cyan-p-cyclohexylphenylessigsäure
2098t2/1887
- 4l -
Dieses Salz wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 hergestellt, wobei man aber als Ausgangsmaterial den m-Cyan-p-cyclohexylphenylglycolsäure-äthylester verwendet. Die letztere Verbindung lässt sich aus dem entsprechenden m-Brom-p-cyolohexylphenylglyoxylsäureäthylester mit Cuprocyanid in Chlnolin bei ungefähr 150 0C und durch anschliessende katalytische Hydrierung in Gegenwart von Platin bei 25 0C und einem Druck von 3 atü. herstellen.
Beispiel 12 Natriumsalz der α,ο'-Dichlor-p-biphenylylessigsäure
Cl
-Cl ·
Dieses Salz kann in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 hergestellt werden, wobei man als Ausgangsma terial den ο '-Chlor-p-biphenylylglycol.säure-äthylester verwendet. ■ .
Beispiel 13 Natriumsalz der ο '-Brom-oc-chlor-p-biphenylylessigsäure
iHCOONa
209812/1887
Dieses Salz wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 hergestellt, wobei man als Ausgangsmaterial den ο'-Brom-p-biphenylylglycolsäure-äthylester verwendet
t t
Beispiel l4 Natriumsalz der q,m-Dichlor-p~isobutylphenylessigsäure
Cl ) 2 CHCH2—r Λ— CIICOONa
Das obige Salz erhält man in der gleichen Weiso wie in Beispiel J», wobei man aber als Ausgangsmaterial den m-Chlor-p-isobutylphenylglycolsäure-äthyles.ter verwendet.
Beispiel 15
Natriumsalz der oc-Chlor-o '-trifluormethyl-p-biphenylylessigsäure
Cl
CHCOONa
Dieses Salz wird in der gleichen Weise wie in
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Beispiel 3 erhalten, wobei man aber als Ausgangsmaterial den ο'-Trifluormethyl-p-biphenylylglycolsäure-äthylester verwendet.
t *
Beispiel 16 5-(m-Chlor-p-cyclohexylphenyl)-2-imino-4-oxothiazolidin
230,7 g (0,732 Mol) des Aethylesters der a,m-Dichlor-p-cyclohexylphenylessigsäure werden in 96O cm') Aethanol gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 66,9 g (0,870 Mol) Thioharnstoff hinzu. Dann wird das Gemisch unter Rückfluss und unter Rühren während 26 Stunden erhitzt, worauf das Produkt ausgefällt ist. Das kalte Reaktionsgemisch wird mit 2,3 cnr V/asser verdünnt. Die hellgelbe, feste Substanz wird auf einem Filter gesammelt und mit 20 $-'igem Aethanol gewaschen. Dann wird das Produkt im Vakuum bei 60 0C getrocknet, um das Wasser grosstenteils zu entfernen, anschliessend unter Rühren mit 2 Liter wasserfreiem Aether versetzt, und das ausgefällte Produkt durch Filtrieren gesammelt, mit wasserfreiem Aether
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gewaschen und im Vakuum bei 60 0C getrocknet.
Ausbeute: 145,2 g (64,3 Jg), Smp. 240 bis 242 0C.
T.L.C. (Siliciumdioxyd): 5 Toluol:4 HCOOEt: 1 HCOOH,
Rp = 0,44/
Analyse für C15H17ClNOS:
Berechnet: C = 58,34 %; Ή = 5*55 $>\ N = 9*07.#;.
Cl = 11,48 %; S = 10,38 0M
Gefunden : C = 58,09 $; H = 5,49 $>\ N = 8,22 %;
Gl = 12,09 $>\ S = 10,08 fo.
Beispiel 17· 5-[m-Chlor-p-cyclohexylphenyl3-2,4-dioxothiazolidin
CH-C - 0
.CH-C « 0
» ' 15,44 g (0,05 Mol) 5-(m-Chlor-p-cyclohexy!phenyl)· 2-imino-4-oxothiazolidin werden mit 200 cnr 48 ?o-iger Bromwasserstoffsäure unter Rühren während 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Bromwasserstoffsäure wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Dann wird der Rückstand mit Aether extrahiert und die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Magnesiumsulfats und des Lösungsmittels wird der Rück-
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stand mit m-Hexan angerieben. Das weisse, feste Produkt, das'sich ausscheidet, wird durch Filtrieren gesammelt, mit η-Hexan gewaschen und im Vakuum bei oO 0C getrocknet. Ausbeute: 7,9 g (51 %), Smp. 200,5 bis 202,5 0C.
T.L.C. (Siliciumdioxyd): 5 C7Hg: 4 HCOOEt: 1 HCOOH,
Rp = 0,67.
.Analyse für C15H16ClNO2S:
Berechnet: C = 58,15 0M H = 5*21.$; N = 4,52 %;
Cl = 11,44 %; S = 10,35 0M
Gefunden : C = 57.89 %) H= 5.24 %; N = 4,48 0M CL = 11,96 %', S = 11,08.$.
Beispiel lö
«,q'-Di-Em-chlor-p-cyclohexylphenylj-a,a'-dithiodiessigsäure
H-C=O
CH-COOH
I8l,8 g (0,427 Mol) 5-[m-Chlor-p-cyclohexylphenyl]-2-imino-4-oxothiazolidin, 1 Liter einer 10 $6-igen Natriumhydroxydlösung und 325 citk 95 $-iges Aethanol werden während 20 Stunden unter "Rühren und unter Rück-
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fluss erhitzt. Nach dem Abdestillleren des Aethanols wird das Gemisch auf Zimmertemperatur gekühlt« 3mal mit jeweils 300 Qmr Aether gewaschen und hierauf unter Rühren in Gegenwart von 700 cnr Aether mit 310 onr 6n-Salzsäurelöaung (1,86 Mol) angesäuert. Der wässrige Teil wird zweimal mit jeweils 400 enr Aether extrahiert. Die vereinigte ätherische Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt« wobei die obige Säure hinterbleibt.
Beispiel 19
Diäthylammoniumsalz der ca'-Di-tm-ehlorHP^cyclohexyl· phenyl]-α',α"»dithiodiesslgsäure
S—
CHCOOH
COONH2(C2H5)2
113 g (0,199 Mol) rohe a,o'«Di-[m-chlor-p-oyclohexylphenyU-eca'-dithiodiessigsgure werden in 800 cnr wasserfreiem Aether gelöst. Diese Lösung wird tropfenweise unter Rühren mit 33,2 g (0,434 Mol) Diäthylanin, verdünnt mit 30 cnr wasserfreiem Aether, versetzt. Das Gemisch
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wird dann während 3 Stunden gerührt, worauf das rohe Produkt ausfällt. Das feste Material wird auf einem Filter gesammelt und mit. wasserfreiem Aether gewaschen. Das rohe Produkt wird aus einer Mischung von Chloroform und Aethylacetat umkristallisiert.
Ausbeute: 37*8 g (26,6 %) weisses festes Material, Smp. -136 bis I38 0G.
T.L.C. (Siliciumdioxyd): 45 i-ProH : 30 EtOAc : VJ Eb3NH
: 8 H2O, Rp = 0,36. Analyse für C36H5^CI2N3O^Sgä
Berechnet: C = 60,57 0M H = 7»63 %\ Cl = 9*93 %;
N= 3,92 %; S = 8,98 %\ Gefunden : C = 59*83 $>\ H = 7*77 0M Cl = 9*70 &
N = 3*90 %\ S = 9*30 &.
Beispiel 20
Diäthylammoniumsalz der m-Chlor-p-cyclohexyl-K-mercaptopheny!essigsäure
SH
Cl
Das Chloroform-Aethylacetat-Filtrat aus Beispiel 9 wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Aether angerieben, wobei das obige. Salz
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vom Smp. I03 bis 109 0C ausfällt.
T.L.C; 25 EtOH: 3 H3O: 4 NH4OH (28 ^), Rp = 0,01 m-Chlor-p-cyclohexyl-a-mercaptophenylesslgsäure wird auch durch Reduktion von aja'-Di-Cm-chlor-p-cyclohexylpherylJ-a,«- dithiodlessigsäure mit Zinkarnalgam und verdünnter Salzsäure oder durch Umsetzung des Natriumsalzes von a,m~Dichlor-pcyclohexylphenylsäure mit überschüssigem wässrig-alkoholischem Natriumhydrogenaulfid in einer Stickstoffatmosphji.ru und durch Abtrennen des Mercaptans aus dem Dlsulfid durch fraktionierte Kristallisation der Diäthylammoniumsalze erhalten.
Beispiel 21
5 - (m-Chlor-p-cyc lohexylpheny 1) -2-imino-5 -methyl·-·^ -oxo -thiazolidin . ■ '
C-COOC2H5
C-C=O
20,0 g (Ο,Οβογ Mol) ccm-Dichlor-p-cyclohexyla-methylphenylessigsäure-äthylester und 5,3 g (0,0699 Mol) Thioharnstoff werden in J>0 CnP trockenem Dimethyl-
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BAD ORIGINAL
2Ί22273
formamid gelöst und in einem Oelbade während 24 Stunden auf 105 0G erhitzt. Das Dimethylformamid wird unter vermindertem Druck entfernt, worauf ein Gummi hinterbleibt, welcher beim Anreiben mit Wasser als rohres Produkt ausfällt, das man auf einem Filter sammelt,· mit Wasser wäscht und im Vakuum trocknet. Das rohe Produkt wird hierauf in Methanol gelöst und mit Aethylacetat verdünnt, wobei man 4,4 g (22,4 °/o) des gereinigten Produktes vom Smp. 254 bis 259 0C erhält.
T.L.C. (Siliciumdioxyd): 5 C7H0: 4 HCOOEt: 1 HCOOH,
RF = 0,51.
Analyse für C^H^C IN2OS: Berechnet: C = 59*52 %; H = 5,93 %', Cl = 10,98 fa
S= 9,93 ^ N = 8,68 %) Gefunden : C = 59,34. %; H = 6,30 %; Cl = 10,98 #;
S = 10,67 %\ N = 8,44 %.
Beispiel 22 Natriumsalz -der m-Chlor-p-cyclohexyl-q-acetothiophenylessigsaure
SCOCH0
I 3
CHCOONa
Das Natriumsalz der acm-Dichlor-p-cyclohexyl-209812/1887
phenylessigsäure (0,050 Mol) wird mit gereinigtem Natriumthiolacetat (0,050 Mol) in 100 crrr wasserfreiem Aethanol bei 25 bis 80 0C in einer Stic lest off atmosphäre während 4 bis 8 Stunden umgesetzt. Das ausgefällte ITatriumchlorid wird abfiltriert und das Piltrat irn Vakuum bei 25 0C zur Trockne eingeengt, wobei man das rohe Produkt als Rückstand erhält. Dieser Rückstand wird durch Umkristallisieren oder durch Kolonnenchrornatographie gereinigt .
Beispiel 2~5
Natriumsalz der m-Chlor-p-cyclohexyl-a-methylthiophenylessigsäure
HCOONa
Man arbeitet nach den Angaben von Beispiel 22, verwendet aber anstelle von Natriumthjolacetat Matriumrnethylmercaptid.
Beispiel 24
Natriumsalz der m-Chlor-p-cyclohexyl-q-methylgulfonylphenylessigsäure
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SO2CH3 CHCOONa
Man arbeitet nach den Angaben von Beispiel 22, verwendet aber anstelle von Natriumthicüacetat Natriummethansulf inat .
Beispiel 25
Natriumsalz der m-Chlor-p-cyclohcxyl-a-thlocyanophenylessigsäure
SCN I CHCOOlJa
Man arbeitet nach den Angaben von Beispiel 22., verwendet aber anstelle von Natriumthioilacetat Natriumthiocyanat.
BAD ORIGINAL
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Beispiel 26
Natriumsalz der σ
essigsäure
SO^Na
HCOONa
Man arbeitet nach den Angaben von Beispiel 22<, verwen= det aber anstelle von Natriumthidkeetafc Natriumsulfatο
Beispiel 27
Natriumsalz der m=Cfalor°p°cyolofaexyl~a~thiosulfophenyA* essigsäure
SSO,Na
\ / \ /~~CHC00Na
Arbeitet man nach den Angaben von Beispiel 22 unter Verwendung vcn Natriumthiosulfat anstelle von NatriumthliJüacetat, so erhält man die obig© Verbindung.
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Beispiel 28
Nätrlumsalz der m^Chlor-p^cyclohexyl^a-äthylxanthylphenyl· essigsäure
-CHCOONa
Cl
Man arbeitet In der gleichen Weise wie in Beispiel 22« verwendet aber anstelle von Natriumthicfeeetat Natriumäthylxanthat.
Beispiel 2fe
Natrlmnsalz der m^Chlor-p-cyclohexyl-ct°cyanophenyl essigsäure
CN
I /—\ Τ- CHCOONa
Cl
Man arbeitet nach den Angaben von Beispiel 22, verwendet aber anstelle von NatriumthJ03acetat Natriumcyanid.
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Beispiel 30
Natrluiaaalz der α »α' -Di ° (m-chlor^p-cyolohexy!phenyl) ■ α,α8-thlodlessigsäure
Cl
CHCOONa HCOONa
Man arbeitet nach den Angaben von Beispiel 22, verwen= det aber anstelle von 0*050 Mol Natriumthlo lacetat 0,025 Mol Natriumsulfid.
Beispiel 51
Hydrochloric! der m-Chlor-p°cyclohexyl=°a°isothioureldo= phenylessigsäure
SCNH,
CHCOOH
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Man arbeitet nach den Angaben von Beispiel 22, verwen det aber anstelle von Natriumthioacetat Thioharnstofffl wobei man die Umsetzung mit (!,-Dlchlor-p-eyclohexyl= phenylessigsäure (lieber als mit dem Natriumsalz) bei 0 0C durchfuhrt.
Beispiel 52 m-Chlor-p-cyclohexylphenylglyoxylsäure'Oxiin
m^Chlor-p^eyclohexylphenylgiyoxylsäure-äthylester wird durch Erhitzen mit einer 10?6igen Natriumearbonatlösung während 24 Stunden hydrolysiert. Das kalte Reaktions= gemisch wird mit Aether gewaschen, mit kalter verdünn= ter Salzsäure angesäuert und mit Aether extrahiert. Durch Entfernen des Aethers hinterbleibt die Carbonsäure* Verbindung. 38,5 g (0r.l44 Mol) der m=Chlor=p=cyclohexyl= pheny!glyoxylsäure,» 37.O g (0„45 Mol) Natriumacetat und 15 g (0,23 Mol) Uyiri^yrwun hydrochlorid werden in 300 cm^ 5O5Sigem wässrigem Aethanol während 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit Was= ser verdünnt« durch Zugabe von Salzsäure auf einen
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pH-Wert von 4,0 gestellt und dreimal mit Aether extra= hiert. Die vereinigten Aetherextrakte werden Ober was= serfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Beim Anreiben mit Cyclohexan erhält man 12 g (29,5 %) des Oxims vom Schmelzpunkt 169^5 0C (unter Zersetzung). Das Oxim gibt eine rote Färbung mit FerriChloridlösung. Beim Einengen des Filtrates und durch Zugabe von Heptan erhält man eine weitere Menge des Oxims und zwar 17#3 g (42,5 #)» so dass dl© Gesamtausbeute 29s 3 g (72 $) beträgt«
TLC (Silleiumdioxyd):
5 G7H8: * HCOOEt: 1 HCOOH, Rp = 0,46.
Analyse für C^H^ClNO^i
Berechnet: C « 59.68 $% H - 5»72 %', Cl m 12S59 %%
N = 4,97 ^.
Gefunden : C = 60s10 %; H = 5*8O #; Cl « lls88 ^;
N « 4Βθ9 ^;
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Beispiel 55
arAmino-m-chlor^p^cyclQhexy!phenylessigsäure
Cl
CH-COOH
Cl
17»8 g (0,0633 Mol) m^Chlor-p-cyclohexylphenylglyoxylsäureoxim werden in QO cm^ Methanol gelöst. Dann versetzt man mit 0,5 g Platinoxydkatalysator und 12 cm^ 6n=Salzsäure (0,072 Mol), worauf man das Gemisch in Gegenwart von Wasserstoff bei einem Anfangsdruck von 55 psi schüttelt. Die Gesamtausbeute innerhalb von 4 Stunden beträgt 98 % der Theorie. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser, enthaltend 5,9 g (0,072 Mol) Natriumacetat» angerieben, filtriert und mehrere Male mit V/asser gewaschen. Der Niederschlag wird mit wasserfreiem Aether geröhrt, filtriert und mit Aether gewaschene Ausbeute; 15 g (89 #)* Schmelzpunkt 204 bis 205 0C
(Zersetzung).
Analyse für C1^H18ClNO2*1/2 HCl: Berechnet: C - 58,79 £; H - 6,52 %% Cl = 18,60 %; N - 4,00 Jg;
Gefunden : C - 59.52 %\ H - 6,55 %l Cl - 18,67 f>\
N « 4,04 *.
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Die erfindungsgemässen neuen substituierten Phenylessigsäureverbindungen lassen sich in der therapie in Form von oral verabreichbaren festen» geformten Präparaten, wie z.B. Tabletten, Dragees, welche man mit einem sich im Darm auflösenden Uebsrzug versehen kann* Pillen« Lutschtabletten oder in Form von pulverigen oder granulierten Präparaten, welche vorzugsweise in Gelatinehüllen eingearbeitet sind» oder in Form von ähnlichen Kapseln verabreichen. Die Verabreichung in flüssiger Form» z.B. in Form von Lösungen» Sirupen» Emulsionen» Suspensionen» Dispersionen» Fruchtsäften und dergleichen ist gleichfalls denkbar.
Solche Pulver» Granulate und für die Herstellung von Tabletten und anderen geformten und/oder ko;n~ primierten Präparaten au verwendenden Mischungen kSn« t\»& verdünnt w@rden„ indem man feste» pulverförmige Streckmittel in erwünschtem Feinheitsgrad zumischt oder damit vermählt, oder indem man den bereits gemahlenen» fein gepulverten festen Träger mit einer Suspension dar besagten Verbindungen in Wasser oder mit einer Lösung davon in einem organischen Lösungsmittel» wie saB. Methanol» Methanol* Aceton usw., imprägniert und hierauf das Wasser oder das Lösungsmittel entfernt.
Bei der Herstellung von Tabletten» Pillen»
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Dragoes und ähnlich geformten und/oder komprimierten Präparaten kann man die üblicherweise verwendeten Verdünnungsmittel, Bindemittel und Zerkleinerungsmittel, Gleitmittel und andere zur Tablettierung verwen« dete Hilfsetoffe verwenden, vorausgesetzt, dass sie mit den in Frage kommenden substituierten Phenylessig« säureverblndungen verträglich sind. Solche Verdünnungsmittel und andere Füllstoffe sind beispielsweise Zucker* Lactose» Lävulose, Stärke*, Bolus alba, ferner Gelatine» Gummiarabikum» Hefeextrakte, Agar,, Tragantgummic Methyl« cellulose» Pektin» ferner die Gleitwirkung bewirkende Stearinsäure» Talk, Magnesiumstearat usw.
Die Verbindungen gemäss der Formel I lassen sich auch parenteral, vorzugsweise in Form ihrer wasserlöslichen Salze» wie z.B. in Form von sterilen, isotonischen, wässrigen Lösungen«, verabreichen.
Die Verabreichung in Form von Supposltorien ist selbstverständlich gleichfalls denkbar.
Derartige pharmazeutische Präparate können in an sich for die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten üblichen Methoden hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele von pharmazeutischen Präparaten» welche Wirksubstanzen der Formel I, deren Ester und/oder deren Salze enthalten» dienen zur Erläuterung der Herstellung solcher Präparate.
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Beispiel 5**
25 g apin^DIchlor^p-cyclohexylphenylessigsäureäthyl·=
ester und
175 δ Erdnussöl
werden innig miteinander vermischt. Portionen von jeweils 200 mg dieser Mischung werden in glatte Gelatinekapseln eingefüllte Jede Gelatinekapsel enthält somit 25 mg des erfindungsgemässen» substituierten Phenylessigsäureester^ als Wirksubstanz.
Beispiel 55
100 g des Diäthylammoniumsalsss ä@r aptn^Dlehlor-peyölohexy !phenylessigsäure j,
1200 g Stärke (vertrieben durch die Firma AeE. Staley Mgfc
Co. of Deeaturp 111«, unter der Markenbti =
zeichnung !l8taresslf|j>
und
10 g Magnesiumsstearat«
werden gründlich miteinander vermischt und zu Tabletten koaiprinslerfcj, Vielehe jeweils 25 sag Wirksubstanz eüthaltsn»
Beispiel 36
Die Mischung gemäss Boisplel 35 wird zu bi~ konkaven Dragees komprimiert« welche jeweils 25 mg Wirk= substanz enthalten» Die Bmg^es w©rd®a hierauf in en
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sich bekannter Weise mit einem sich im Darm auflösen= den < Sohellaeküberzug versehen·
Selbstverständlich kann man auch andere Do° sierungsformen statt Kapseln und Tabletten herstellen* indem man sich der üblichen Compoundierungstechnik be« dient, wobei man die in den Beispielen 34 bis 36 verwendeten α,ra°Dichlor~p~oyolohexy!phenylessigsäureverbindungen durch andere substituierte: Phenylessigsäure» verbindungen dieser Erfindung ersetzen kann.
Nachstehend finden sich einige pharmakologlsche Testversuche:
RattenpfotenSdem (Carrageen)
Unter den für die lokale Reizung verwendeten Substanzen wurde Carrageen verwendet, well die bestbekannten, nicht steroiden, entzündungshemmenden Mittel durch dieses MIttel hervorgerufene BntytOna.unsen hemmen *
Bei diesem Test wurden IO männliche Ratten mit einem Gewicht von 120 bis ISO g verwendet, denen die Hälfte des Testraaterlals oral verabreicht wurde. 30 Minuten später wurde der Rest der Dosis verabreicht und überdies wurde eine 0,2 era5 CarrageenlÖsung (l£ig) in die plantare Fläche der Hinterpfote subdermal verabreicht. Jede Pfote wurde auf einer bestimmten anatomischen Stelle markiert und in ein Quecke!lberbad bis zu dieser Stelle eingetaucht. Das Bad wurde mit einer
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Drueköbennifet lungs vorrichtung verbunden und das verdrängte Queclcsllbervolumen auf einem Registriergerät direkt abgelesen. 3 Stunden nach der Verabreichung der Arznei nui?de die Grosse der Hinterpfote erneut gemessen. Bis YepgpSsserung gilt als Index des Oederas« Behandelte Gruppen wurden mit einer mit Placebo behandelten Gruppe verglichen» um das prozentuale Hemmungsausmass des Oed©as zu berechnen«
Pilterpapiergranulom:
Dieser Versuch wurde angewandt,, um die ent= zündungshemmendem Mittel zu bewerten und die niedrigste Dosis zu feareehneOp welche ein© wesentliche Hemmung des GranulomwaGitsturas liefert. Dies©!· Versuch hat den Vorteil, dass ®r sessialcut (4 bis 7 Tage) verläuft. Im Endstadium v^iFd das Gewicht in f©ucht@m Zustande, sowie das Trockengewicht d@s Granuloms ermittelt«,
Kleine» mit Carrageen gesättigte Filterpapierscheiben wurden jeder Ratte am ersten Tage des Ver~ suohes subkutan eingepflanzt. Die Testverbindung wurde oral zweimal ps*@ Tag 4 Tage hinfeereiziander verabreichte Ans 5» Tage -wux>d@ eine einzelne D©sis am Morgen verabreicht, worauf die Tiere nachmittags getötet wurden. Beide Pilterpapi@rsehelben wurden entnommen und von fremdem Gewebe befreit und hierauf gewogen« Nach dem Trocknen ta" @±n@m Qf&n über das Moeiiexiende wurde das
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Trockengewicht bestimmt. Die Wirksamkeit wurde bestimmt durch den Unterschied Im Granulomgewicht sswischen einer mit Placebo behandelten Kontrollgruppe und mit mit der erfindungsgemässen Arznei behandelten Gruppen« Analgesletest nach Randall~Selltto:
Geraäss dem Randall=Selitto-Test zum Messen der Schmerzschwelle wurde der Druck bestimmt» welcher zur Erzeugung einer Schnrerzreaktion durch einen auf der mittels Hefe entzündeten Hinterpfote der Ratte gestell» ten Metallstab nötig war. Nach dem Messen einer Kontrolle sohmerzschwelle wurde Hefe in die Pfote injiziert und die Testverbindung oral verabreicht. Die Schmerzschwelle wurde ständlich gemessen und mit einer mit Placebo be= handelten Kontrollgruppe verglichen.
Antipyretlscher Testt
Brewer-Hefe wurde subkutan in Ratten injiziert,, wobei die rektalen Temperaturen nach Ablauf von 5 Stunden gemessen wurden,Jene Ratten (10 Ratten pro Gruppe), welche ein beachtliches Fieber hatten« wurden mit Testverbindungen behandelt;, wobei die rektalen Temperaturen nach jeweils 2 bis 3 Stunden gemessen wurdest. Ein positiver Wert ist dann eingetreten, wenn die rektale Temperatur um 1 *C oder mehr ge« sunken ist.
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Phenylehinonanalgesie;
Mäuse wurden oral mit der Testverbindung vor= behandelt und hierauf wurden I525 rag/kg Phenylehinon intraperitoneäl verabreicht B um eine Reihe von Zuckungen (starke intestinal© Kontraktionen) zu bewirken. Die Zahl der Zuokungen wurde registriert. Die prozentuale Abnahme wurde aus der Anzahl Zuckungen in einer mit Placebo be= handelten Kontrollgruppe berechnet0
Meerschweinchenerythem durch ultraviolett=» Bestrahlung;
Erythem bei gleichzeitiger Entzündung wurde ■bei diesem Test geprüft*, Es wurden bestimmte Stellen eines Meerschweinchens einer bestimmten Ultraviolettbestrahlung unterzogen und diese Stellen naeh 2 Stunden in .bezug auf das Austnass des Eryth©ras getestete Polyarthritis bei Battens
12 Ratten pro Dosisgrwpp© wurden zweimal pro Tag behandelt^ wobei man am Tag® \?@r uer Tü$ek« tion des Hilfsmittels mit dam Test begam0 Die Pfoten-Volumina wurden bsi beiden Hinterpfoten mehrere Mal® täglich während und n&üh d©r Arznei^lfctelbshandlting gemessen. Die Arznei wis?de wäSareM 15 Tagen verabreicht. Die Grosse der Pfoten t«ax-de mit ^eraei? ύοϊι uiibehandelten T@sfcti@r@ia verglißhe^s ^ra äi© Volumen» zunahm© zn bestimaien» Dl© E-s'ö^öiiiv^'i'kMBg ■ vmrde nach
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Massgabe der Abnahme des Pfotenvolumens (Entzündung)» verglichen mit einem mit einem Hilfsmittel behandelten Kontrollversuch, berechnet. Die blossen Empfindungssymptome wurden wöchentlich gezählt und die Drogenwirkung aufgrund der Abnahme berechnet. Die Körpergewichte wurden in bestimmten Zsitintervallen gemessen. Akute Toxizität:
ι i I I ill Il % ,
10 Gruppen männliche Mäuse (Körpergewicht l8 bis 24 g) wurden mit verschiedenen Dosen der Arzneien behandelt und während Q Tagen nach der Drogenverabreichung beobachtet. Futtermittel und Wasser wurden ad üb zugegeben. Die zu testende Droge wurde in Form einer wässrigen Suspension unter Verwendung von einem Tropfen "Tween 8o" pro 10 cm^ hergestellt und oral als Einzeldosis (10 cnrykg) verabreicht. Die Kontrollgruppe erhielt nur den Trägerstoff (10 emvkg). Die letale Dosis (LD50), welche Jene Dosis der Arznei darstellt, welche 50 % der getesteten Tiere zum Ster= ben bringt, wurde nach der Litchfield und Wilcoxon Methode bestimmt.
Die folgenden Verbindungen wurden getestet: Natriumsalz der a,m-Dichlor-p-cyclohexylphenylessigsäure; unter der Bezeichnung 539A; Diäthylammoniumsalz der m-Chlor-p-oyclohexyl-a-mercapto= phenylessigsäure als 528a bezeichnet;
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Diätäylanußonlumsalz der a^&
phenyl)-=©1 »a'-dithioäiessigsäure als 53IA bezeichnet; 5« (ra-Chlor<=p=eyelohexy !phenyl) ~2»iH!ino=4-oxothiazolidin als 5TO bezeiehnet;
5~(m«Chlor*=p»eyel©he3qriphenyl)·=2,4=dioxothiazolidin als 529 bezeiotoetj
apra^Dichlor-'p-cyelohexyiphenylessigsäijre-äfchy !ester» als 541 bezelahneto
Die Testresultate finden sich in der folgen= den Tabelle» wobei die Abkürzungen die folgenden Bedeutungen haben:
PQW durch PhenyXchinon hervorgerufene Zuckungen RSA Analgesietest nach RandaiX~Selifeto CPE RafctenpfotenSdem (Carragsen) ÜVS Srythem dursh Ultraviolett-Bestrahlung PPG Filterpapier-Qranulom
AP Anti°Pyresie
P.T. Schmerzschwelle
#P/T Anzahl positiv/Total * % f Prog@ntu@ll@ Zunahme
prozentuelle Inhibition
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209812/1887
. 68 -
Die Verbindungen der Formel I9 deren Ester und deren Salze haben sich als wirksame entzündungs= hemmende Arzneimittel bei hoher analgetischer und anti= pyretischer Wirkung erwiesen* Sie wurden an Patienten» welche an rheümatoider Arthritis^ rheumatoider Spondylitis» OsteoarthritiSp akuter Gichtarthritis„ Bursitis und anderen arthritischen Erkrankungen litten* verabreichte Die Ester dieser Verbindungen und insbesondere der Aethy!ester der α<,tn=Diehloroyolohexy!phenylessigsäure haben sich als besonders wertvoll erwiesen*» weil sie besser verträglieh sind und auf den gastrointestinalen Trakt nieht dermassen reifend wirken als die frei ©si Säuren.
Wie bereits ©ban erwähnt9 werden die Verbindungen der Formel I9 deren Ester und deren Salze vorzugsweise in Dosen von 0pl mg/kg bis IO lag/kg I=Ms 4«mal täglich,verabreicht» Somit keimen die tatsäsh= liehen Dosierungen swisshen ungefälir 5 rag bis ungefähr 500 mg l=mal bis ^»nüal täglich sohvfanken^ wobei die
Arzneimittel vorzugsweise oral verabreicht vjerden« »
Wie ebenfalls oben bereits erwähnt, lassen sieh die Ausgangsmaterialiena doho di© niederen Alkyl= ester von substituierten Phenylglykolsäureiip sowie von substituierten Phenylglyoxy!säuren naeh dem Verfahren gemäss amerikanischer Patentanmeldung Ser. No. ?67«O58 herstellen»
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BAD ORIGINAL

Claims (1)

  1. = 69- ti MAI 197t
    Ansprüche
    1«. Substituierten Phenylesslgsäureverbindungen der Formel:
    worin R1 einen Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoff= atomen, einen durch mindestens einen niederen Alkylrest substituierten Cycloalkylrestj, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen^ einen Phenylrest» einen mit mindestens einem Trifluormethylrest* einem Halogenat©ms einem niederen Alkylsulfonylrestfl einer Nitrogruppe oder einer Cyanogruppe .substituierten Phenylrest; R2 ein Halogenatora* eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, einen Trifluormethyl» rest, einen niederen Alkylsulfonylrest, undj, sofern R, einen substituierten Phenylrest darstellt. Wasserstoff darstellt; R, ein Wasserstoffatom oder* sofern R^ kein Cyclohexylrest ist« einen niederen Alkylrest darstellt« X ein Halogenatom, eine Mercaptogruppen eine niedere Alkylthiogruppe, eine niedere Alkylsulfony!gruppe, eine Thiocyanogruppes eine Cyanogruppe, eine Sulfo-
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    gruppe der Formel -S^OxMp worin M ein im wesentlichen nicht toxisches Alkallmetall bedeutet« eine Thiosulfo= gruppe der Formel «SgO-zMs eine niedere Alkanoylthiogruppe, eine niedere AlkyIxanthy!gruppe a eine Isothio= ureldogruppe, eine Aminogruppen eine Mono= oder Di=· (niederalkyl)-aminogruppen eine niedere Alkanoylaminogruppe« eine Gruppe der Formel:
    oder der Formel:
    bedeutet; Y eine Hydroxylgruppea ©ine Arainogruppe der
    Formel =M „ worin R1 und R" Wasserstoff atome, nie
    R"
    der© Alkylreste oder Aralky!rest© bedeuten oder aber die Reste R1 und R" zusammen mit dem Stickstoffatom«
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    an welchem sie haften, einen heterocyclischen Ring bil° den* darstellt und worin die Reste X und Y zusammen mit den beiden Kohlenstoffatomen» an denen sie haften* einen heterocyclischen Ring der Formel:
    I!
    I i
    ,c—c
    oder der Formel:
    NH
    bilden; wobei die niederen Alkylreste in dieser Formel solche mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen* sowie die im wesentlichen nicht toxischen« pharmazeutisch zulässigen Ester und Salze der besagten substituierten Fhenylessigsäureverbindungen der obigen Formel, worin Y einen Hydroxy!rest bedeutet.
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    2.. α-Halopheny!essigsauren der. Formel:
    0OH
    worin R-i, FU und R- die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben und Hai ein Halogenatom darstellt*, sowie die im wesentlichen nicht toxischen, pharmazeutisch zulässigen Ester» Amide und Salze der besagten substituierten Phenylessigsäuren.
    3. a»Mercaptopheny!essigsauren der Formel:
    worin Rn 9 R0 und R_ die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben« sowie die im wesentlichen nicht toxischen^ pharmazeutisch zulässigen Ester, Amide und Salze der besagten substituierten Phenylessigsäuren.
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    4· Substituierte Phenylessigsäuren der Formel:
    worin R1, R2 und R3 die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben» während X* einen niederen Alkylthio·= rest, einen niederen Alkylsulfonylrest„ einen Thiocyano» rest* einen Sulforest der Formel -SOJi, worin M ein im wesentlichen nicht toxisches Alkalimetall darstellt* einen Thiosulforest der Formel -S2OJI* einen niederen Alkanoylthlorestp einen niederen Alkylxanthylrest oder einen Isothioureldorest darstellt, sowie die im wesentlichen nicht toxischen, pharmazeutisch zulässigen Ester, Amide und Salze der besagten substituierten Phenylessigsäuren.
    5. In 5«Steilung substituierte Thiazolidine der Formel:
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    Worin R1, Rg und R, die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben, während der Rest A eine Oxo- oder Iminogruppe darstellt.
    6. Die niederen Alkylester der substituier» ten Phenylesslgsäureverbindungen nach Anspruch 1.
    7. Die rechtsdrehenden substituierten Phenyl·= essigsäureverbindungen nach Anspruch 1.
    8. Die linksdrehenden substituierten Phenyl= essigsäureverbindungen nach Anspruch.
    9· α * m~Dihalo~p~oycloalky!phenylessigsäure^ sowie deren im wesentlichen nicht toxischen Ester, Salze und Amide.
    10. ag ο'°Dihalo-p=biphenyIy!essigsauren, sowie deren im wesentlichen nicht toxischen Ester, Salze und Aföide.
    11. α,m°Dihalo°p-alkylpheny!essigsauren, sowie deren im wesentlichen nicht toxischen Ester, Salze und Amide.
    12. ra»Halo-p~cyclQalkyl<=a°raereaptophenyl~ essigsauren, sowie deren im wesentlichen nicht toxischen Ester, Salze und Amide.
    13. α ,α' ~Diphenyl=a,a * -dithiodiessigsäuren, sowie deren im wesentlichen nicht toxischen Ester, Salze und Amide, wobei die Substituenten in diesen Säuren die Subs ti tuen ten R1, R2 und R, gemäss
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    Anspruch 1 sind.
    14. α,α' <^Di=(ra°halo=p~cyoloalkylphenyl)«α,α* dithloessigsäuren, sowie deren im wesentlichen nicht toxischen Ester, Salze und Amid.
    15· In 5»Steilung substituierte 2«Imlno«4°» oxothiazolldlne der Formel:
    worin R1, R2 und R, die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben.
    16. In 5-Stellung substituierte 2,4=Dioxo« thiazolidine der Formel:
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    worin Η.» Rg und K- die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben«
    17* a=Isothioureidopheny!essigsauren^ sowie deren im wesentlichen nicht toxischen Ester» Salze und Amide, wobei die Substituenten in diesen Säuren die Substituenten R1* R2 und R- sind und die gleichen Be= deutungen wie im Anspruch 4 haben«
    18. Substituierte <x=nieder=Alkylthiophenyl<= essigsäure^, sowie deren im wesentlichen nicht toxischen Ester, Salze und Amide„ wobei die Substituenten in diesen Säuren die Substituenten R. s R2 und R* gemäss An= spruch 4 sindο
    IQ. Substituierte a°nleder=Alkylxanthy!phenyl= essigsauren» sowie deren im wesentlichen nicht toxischen Ester« Salze und Amide« wobei die Substituenten in diesen Säuren die Substituenten R,» R2 und R- gemäss An= spruch 4 sind.
    20. Substituierte a->nieder»Alkanoylthiophenyl<=> essigsauren, sowiö deren im wesentlichen nicht toxischen Ester, Salze und Amide« wobei die Substituenten in die» sen Säuren die Substituenten R1, R2 und R^ gemäss An» spruch 4 sind ο
    SI» Substituierte a»Thiocyanopohenylessig~ säuren* sowie deren im wesentlichen nicht toxischen Ester a Salze und Amide, wobei die Substituenten In die-
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    sen Säuren die Substituenten R1, R2 und R, gemäss An« Spruch 4 sind«,
    22ο Substituierte a-Cyanophenylessigsäuren^ sowie deren im wesentlichen nicht toxischen Esterp Salze und Amide, wobei die Substituenten in diesen Säuren die Substituenten R1* R2 und R, gemäss Anspruch 1 sind0
    23. Substituierte a9aa~Biphenyl~apas=thiodi<= essigsauren» sowie deren im wesentlichen nicht toxischen Bster^ Salze und Amide» wobei die Substituenten in die» sen Säuren die Substituenten R^, R2 und R, gemäss An» spruch 1 sindβ
    24» Substituierte a-Sulfophenylesslgsäurerip sowie deren im wesentlichen nicht toxischen Ester, Salze und Amide, wobei die Substituenten in diesen Säuren die Substituenten R., R2 und R„ gemäss Anspruch 4 sind.
    25» Substituierte a°ThiO8Ulfophenylessigsäurenp sowie deren im wesentlichen nicht toxlsohen Ester, Salze und Amide, wobei die Substituenten In diesen Säuren die Substituenten R1, R2 und R. gemäss Anspruch 4 sind 0
    260 Substituierte a»nl6der«Alkylsulfonylphenyl° essigsauren, sowie deren Im wesentlichen nicht toxischen Ester, Salze und Amide, wobei die Substituenten in die« sen Säuren die Substituenten R1, R2 und R- gemäss Anspruch 4 sindο
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    27β Substituierte α-AminophenylessigsäurerVo sowie deren im wesentlichen nicht toxischen Esterp Salze und Amide* wobei die Suhstituenten in diesen Säuren die Uubstituenten R, * R2 und R- geroäss Anspruch 1 slndo
    28o Das Natriurasalz der a9m~Dichlor=>p=>cyclo= hexy!phenylessigsäure
    30. α, m=>Diehlor~p=eyelohexy!phenylessigsäure äthylester.
    31 o- m=Chlor==p°eyeXoh@xyl=a=mereaptophenyl* essigsäureο
    32 ο Diäthylammoniumsalz der m°C hexyl-a=meroaptophenylsssigsäure0
    33e α^α8 =Di=(rn-=»chlor-p°öyslohexylphenyl) α sa* =dithiodiessigsäureo
    34 ο Diäthylsnraoniuunsala der (!„(»'' p=ey clohexylphenyl )<=α ,αβ =di thiodiessigsäure
    thiazolidin«
    36O 5=>(m«=Chlor«=p«=cyclohexy!phenyl) =2fl4=dioxo«= thiazolidine
    37 β Verfahren zur Herstellung von substituier ten a°Halophenylessigsäuren der Formel:
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    Hal
    COOH
    worin R^p Rg und R, die gleichen Bedeutungen wie. im Anspruch 1 haben und Hai ein Halogenatom darstellt,, dadurch gekennzeichnet, dass nan
    a) einen substituierten Pheny!glycolsäureester der Formel:
    worin R^f Rg und R- die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben und R einen niederen Alkylrest dar« stellt» mit einem Halogenlerungsmittel, wie 2»B. einem Thionylhalogenid, Sulfurylhalogenid, Schwefelhalogen, Phosphortr!halogenid, Phosphoroxyhalogenid» oder Phosphorpentahalcgenid, umsetzt«, um die Hydroxylgruppe durch ein Halogenatom zu ersetzen» und
    b) dass man den so erhaltenen» in «»Stellung halogenierten Phenylessigsäureester mit einem Halogen»
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    wasserstoff enthaltendem Eisessig erhitzt, wobei das Halogenatom jenem entspricht» welches im Halogenlerungsmittel zugegen ist, um auf diese Weise die freie a=Halo= phenylessigsäure zu erhaltene
    380 Verfahren zur Herstellung von substituier= ten Phenylessigsäuren der Formel;
    worin R^» Rg und R^ sowie Y di@ gleiehen Bedeutungen lie im Anspruch 1 haben» während Xs einen Mereapteresfep einen niederen Alkylmercaptorestj, einen niederen Alkyl= sulfonylrest* eine Thiocyanogruppe« eine Cyanogruppe,, ein SuIfonat der Formel °S0 J4P worin M ein im wesent~ liehen nicht toxisches Alkalimetall bedeutet, einen Thiosulfatrestf, einen niederen Alkanoylthiorest,, "einen niederen Alkylxanthylrest!, einen Isothioureidorest, einen Rest der Formel:
    COOH
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    oder der Formel:
    bedeutet, sowie die im wesentlichen nicht toxischen Ester und Salze dieser Säuren und deren Amide, dadurch gekennzeichnet» dass man eine substituierte a»Halo~ phenylesslg8äureverbindung der Formel:
    Hai C=COOH
    worin R^p Rg und R- die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben und Hai ein Halogenatom darstellt, oder ein im wesentlichen nicht toxischer Ester davon oder ein Salz einer solchen Säure oder ein Amid davon mit einem nukleophilen Reagenz, wie z#B„ einem Alkali- «letallhydrosulfid, einem Alkalimetallsulfid, einem Alkalimetall-nieder^thioalkanoat, einem Alkalimetallnieder~alkylraercaptid, Thioharnstoffp einem Alkali-=
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    » 82 -
    metall«nleder°alkylxanthat, einem Alkalimetallthiocyanat» einem Alkalimetalloyanid, einem Alkalinetallsulfit, einem Alkalimetallthiosulfat oder einem Alkalimetall»niederalkansulfinat, umsetzt·
    39· Verfahren zur Herstellung von substituierten e-Aminopheny!essigsauren der Formal:
    worin R^ und R2 die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch haben« dadurch gekennzeichnet, dass man
    a) eine substituierte Pheny!glyoxylsäure der
    Formelt
    wit Hydroxylamin umsetzt, um das entsprechende substi« tuierte Phenylglyoxylsäureoxim zu erhalten, und dass
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    te) dieses Oxim in Gegenwart eines Katalysators der Platinaetallgruppe zur entsprechenden Amino= verbindung hydriert·
    *0· Verfahren zur Herstellung von substituier= ten a-=Arain©phenylessigsäuren der Formel j
    worin R1 und R2 die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch haben, während R und R" Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen sind^, dadurch gekennzeichnetp dass man eine substituierte Pheny!glyoxylsäure der Formel:
    In Gegenwart einer BaSe1, z„Bo von Ammoniak oder einem niederen Alkylaroin, in Anwesenheit eines Hydrlerungs» katalysators hydriertp um die Oxogruppe durch eine Aminogruppe zu ersetzen,,
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    41 · Verfahren zur Herstellung von substituierten a~Amino=a»methylphenylössi.gsäuren der Formelt
    worin R1 und R2 die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch haben ρ dadurch gekennzeichnet*, dass man
    a) ein substituiertes Phenylglyoxylsäureoxim der Formel:
    NOH
    Il
    C—COOH
    mit Essigsäureanhydrid dehydratisiert» um das entsprechen-
    ι
    f
    cfe substituierte Benzonitril zu erhalten«,
    b) dass man dieses substituierte Benzonitril mit einem Methylmagnesiumhalogenid umsetzt» um ein entsprechendes substituiertes Acetophenon zu erhalten«,
    ο) dass man das so erhaltene substituierte Acetophenon mit Natriumcyanid und Ammoniumchlorid behandelt j, um ein entsprechendes substituiertes a»Aminophenyl» proplonitrll zu erhalten, und
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    d) dass man das so erhaltene a°Amlnophenyl<° propionitril durch Einwirkung einer konzentrierten Mineralsäure zur entsprechenden substituierten a~Amino» α-methy!phenylessigsäure hydrolysiert o
    42, Entzündungshemmendes» antipyretisohes und analgetisohes Präparat» dadurch gekennzeichnet» dass es als Wirksubstanz eine substituierte Phenylessig« Säureverbindung gemäss Anspruch 1 und einen damit verträglichen p pharmazeutischen Füllstoff enthalte
    43ο Verfahren zur Erzeugung einer entzündungshemmenden* analgetischen und antlpyretisehen Wirkung bei Patienten, dadurch gekennzeichnet» dass man einen Schmerzen aufweisenden Patienten eine wirksame Menge einer substituierten Phenylesslgsäureverbindung gemäss Anspruch 1 verabreicht.
    44» Das Diäthylamoniumsalz der apm»Diehlor~p= cyclohexylphenylessigsäure,-,
    45. Substituierte Phenylessigsäureverbindungen der Formel:
    worin R1 einen Cyclohexyl», Isobutyl- oder einen Phenyl=
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    rest, welcher als Substitiienten einen Trifluormethyl= rest, ein Halogenatom, einen niederen Alkylsulfonylrest„ eine Nitrogruppe oder eine Cyanogruppe aufweist, bedeu» tet; R2 ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Cyano» gruppe, einen Trifluorraethylrest, einen niederen Alkylsulfonylrest und, sofern R1 einen in Umstellung substituierten Phenylrest darstellt. Wasserstoff bedeutet« R« Wasserstoff darstellt, X ein Halogenatoms eine Mer» oaptogruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, eine niedere Alkylsulfonylgruppe, eine Tnioeyanogruppe, eine Cyano» gruppe, eine Sulfogruppa der Formel «SO .Jf9 worin H ein im wesentlichen nicht toxisches Alkalimetall be= deutet, eine Thiosulfogruppe der Formel ^SgOJM» eine niedere Alkanoylthiogruppe, eine niedere Alkylxanthylgruppe, eine Isothioureidogruppe, eine Aminogruppen eine Mono- oder Di»(nieder»alkyl)°amlnogruppe, eine niedere Alkanoy!aminogruppen eine Gruppe der Formeis
    oder der Formel:
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    bedeutet, Y eine HydroxylgruppeP eine Aminogruppe der
    R' Formel -N , worin R* und RR Wasserstoffatome und/
    Rn
    oder niedere Alkylreste sind« bedeutet und worin X und Y zueaanen mit den beiden Kohlenstof fatoraene an denen sie haften« einen heterocyclischen Ring der Formel:
    oder der Formel:
    NH
    η
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    bilden, wobei die niederen Alkylreste in dieser Formel solche mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind* sowie die im wesentlichen nicht toxischen« pharmazeutisch annehmbaren Ester und Salze der besagten substituierten Phenylessigsäureverbindungen der obigen Formel» worin Y eine Hydroxylgruppe darstellto
    46o Substituierte Phenylessigsäure:* der Formel:
    worin R-* Rg und R« die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben und X" einen niederen Alkylthierest» einen niederen Alkylsulfonylrest* einen Thiocyanorest^ einen Sulforest der Formel «SO^* worin M ein im ws~ sentliehen nicht toxisches Alkalimetall darstellt« einen TMosulforest der Formel »SgQ JM<, einen niederen Alkanoylthiorestj, einen niederen Alkylxanthylrest oder einen Xsothioureidorest bedeutet» sowie die im wesentlichen nicht toxischen« pharmazeutisch annehm» baren Ester^ Amide oder salze der besagten substitu= ierten Phenylessigsäure^
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    47ο a=Brora=ra-chlor=p=cyclohexy!.phenylessigsäure 0
    48 ο a,m«Dichlor-p-cyclohexyl-N-'isopropylpheny!acetamid.
    4Qο a-Chlor-m^brom^p^cyclohexylphenylessig=* säure«
    50. Diäthylaranoniumsalz der a-Chlor-m^broiB» p°oye!ohexy!phenylessigsäure„
    51. α,Ο9°Dichlor=p°bipheny!essigsäureο
    52ο Diäthylammoniurasalz der α,θ'-Dichlorp=biphenylessigsäure o
    53ο arra-DiGhlor-p=isobutylphenylessigsäureo
    54« m°Chlor°p°cyclohexyl«<i°methylthlopheny!« essigsäureο
    55ο m«=Chlor=p=>cyolohexyl=a-äthy!xanthylphenyl« essigsäure·
    56. ra°Chlor=p-Gyclohexyl=a=äthylxanthylphenyl= essigsäure,
    57. m=Chlor~p=cyclohexyl-a-acetothiophenyl~ essigsäureο
    5δ· Diäthylanmoniumsalz der ra=Chlor«p-cyolohexyl=a-acetothiophenylessig8aureo
    59« m^Chlor-p^cyolohexyl-a-thiosulfophenyl·» essigsäure.
    60 · m»Chlor-p-oyolohexyl°=a»thiosulfophenyl-
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    essigsäure·
    6l· ra°Chlor»p=eyolohexyl<=a~inethyl8Ulfonylphenylessigsäure·
    62. a-Halo~m~nltro°p~cyoloalkylphenyles8ig« Bäure, sowie deren im wesentlichen nicht toxischen Ester« Salze und Amide„
    63· a-Chlor«m»nitro=p=.O3|ö^piiex/Lpheny!essig= säure»
    209812/1887
DE2122273A 1970-05-05 1971-05-03 Substituierte Phenylessigsäureverbindungen, sie enthaltende entzündungshemmende, antipyretische und analgetische Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE2122273C3 (de)

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