DE2654515A1 - Harnstoffderivate, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Harnstoffderivate, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE2654515A1
DE2654515A1 DE19762654515 DE2654515A DE2654515A1 DE 2654515 A1 DE2654515 A1 DE 2654515A1 DE 19762654515 DE19762654515 DE 19762654515 DE 2654515 A DE2654515 A DE 2654515A DE 2654515 A1 DE2654515 A1 DE 2654515A1
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isothiourea
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Graham John Durant
Charon Robin Ganellin
Robert John Ife
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Smith Kline and French Laboratories Ltd
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Smith Kline and French Laboratories Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/96—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

" Harnstoffderivate, ihre Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer
Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "
Priorität: 1. Dezember 1975, Großbritannien, Nr. 49 248/75
Die Erfindung betrifft Harnstoffderivate der allgemeinen Formel I,
Il
C-S(CHn) NH-C-NHR Δ η
(D
H2N
in der R einen niederen Alkylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel
2'η
und X ein Schwefelatom, eine ^NCN- oder ^CHNOp-Gruppe bedeutet, η eine ganze Zahl von 3 bis 6 darstellt, und ihre Salze mit Säuren.
/10 4 8
Die Harnstoffderivate der allgemeinen Formel I können in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen. "Niedere" Alkylreste enthalten 1 bis 1J Kohlenstoff atome. Die Salze können sich von anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure oder Maleinsäure, ableiten.
In der allgemeinen Formel I bedeutet X vorzugsweise ein Schwefelatom oder eine )>MCN-Gruppe, besonders bevorzugt ist die >NCN-Gruppe.
Besonders bevorzugt ist eine Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel I1 in der η den Wert 5 oder 6 hat.
Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind: S-£6- (N! -Met hy It hioureido) -hexylj-isothioharnstof f S-Z!5-(Nt-Methylthioureido)-pentyl7-isothioharnstoff S-ZS-(N1-Cy an-N!t-methylguanidino)-pentyl7-isothioharnstoff und
S-Z.'6-(N'-Cyan-N"-methylguanidino)-hexyl7-isothioharnstoff.
Die Harnstoffderivate der allgemeinen Formel I können durch Umsetzung von Thioharnstoff mit Harnstoffderivaten der allgemeinen Formel' II hergestellt werden,
A(CHn) N-C-N-R2 (H)
η ι
R' R'
ρ in der η und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben, R
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einen niederen Alkylrest oder den Rest -(CHp)nA darstellt, wobei A ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine p-Toluolsulfonyloxy- oder eine Methansulfonyloxygruppe oder einen anderen durch ein Schwefelatom ersetzbaren Rest bedeutet und Rf ein Wasserstoffatom darstellt, wenn X eine >NCN- oder >CHNO2-Gruppe bedeutet,und eine Thioharnstoff-Schutzgruppe darstellt, wenn X ein Schwefelatom bedeutet. Palls X in der allgemeinen Formel I ein Schwefelatom bedeutet, wird anschließend die Schutzgruppe R1 abgespalten.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach bekannten Verfahren, beispielsweise unter Benutzung eines Ionenaustauschers, in ein Salz umgewandtelt werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Thioharnstoff erfolgt vorzugsweise unter Ausschluß von Wasser, Vorzugsweise-wird die Umsetzung in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, beispielsweise Aceton, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei 50 bis 1500C, durchgeführt.
Die Thioharnstoff-Schutzgruppen bilden vorzugsweise mit dem Rest χ
-N-C-NR
i k
eine 2-ThIoXO-11,5-imidazolidindion- oder eine 5,5-Dialkyl-2-thiobarbituratgruppe. Diese Schutzgruppen können unter milden basischen Bedingungen abgespalten werden, beispielsweise durch
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Behandlung mit Ammoniak in einem wasserhaltigen Alkohol« Die 5,5-Dialkyl-2-thiobarbituratgruppe kann auch durch Rückflußkochen in einem wasserhaltigen Alkohol in Gegenwart einer Säure gespalten werden.
Die Harnstoffderivate der allgemeinen Formel II, in der X eine
rs
}ncn- oder^CHNOp-Gruppe und R einen niederen Alkylrest bedeuten, können nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
x x
ι ι
H0(CH2)nNH2 + MeS NHAIk HO(CH2)nNH NHAIk (III) (IV) (V)
A(CH0) NH-C-NHAIk δ η
(VI)
In den allgemeinen Formeln IV, V und VI bedeutet Alk einen niederen Alkylrest. Eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der X eine/NCN- oder^CHNOp-Gruppe bedeutet, kann mit einem aliphatischen Aminoalkohol der allgemeinen Formel III zu einer Verbindung der allgemeinen Formel V umgesetzt werden, die hierauf nach bekannten Verfahren, beispielsweise durch Umsetzung mit p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin.in eine Verbindung der allgemeinen Formel VI umgewandelt werden kann. Die Verbindung der allgemeinen Formel IV kann auch durch Umsetzung von Dimethyl-N-cyandithioimidocarbonat oder von l-Nitro-2,2-bis-(methylthio)-äthylen mit einem Äquivalent eines Amins der all-
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■*>
gemeinen Formel III und anschließend mit einem niederen Alkyl amin im Überschuß hergestellt werden·
Die Harnstoffderivate der allgemeinen Formel II, in der X eine >NCN- oder^CHNOg-Gruppe und R den Rest -(CH2) A bedeuten, können durch Umsetzung von Dimethyl-N-cyandithioimidocarbonat oder von l-Nitro-2,2-bis-(methylthio)-äthylen mit wenigstens zwei Äquivalenten eines Amins der allgemeinen Formel III zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VII hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII können beispielsweise durch Umsetzung mit p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin in die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII umgewandelt werden.
HO(CH2)nNH
NH(CH0) OH <£ η
(VII) X = > NCN oder >CHNO2
A(CH0) NH NH(CH0) A £ η δ η
(VIII)
X = >NCN oder XJHNO.
Die Harnstoffderivate der allgemeinen Formel II, in der X ein Schwefelatom bedeutet und die beiden Reste R1 Teile einer 2-Thioxo-Jt^-imidazolidindiongruppe darstellen, können nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
7 Q 9 'i <·. 2 / 1 04
AR3 = H A(CH2) A R3 _f_£
(X) Cxi).
R^ _ niederer Alkylrest A(CH0) A
A(CH9) IK N-AIk
(XII)
Eine Verbindung der allgemeinen Formel IX, in der R*^ ein Wasserstoff atom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, wird mit Oxalylchlorid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel X umgesetzt. Diese wird danach unter basischen Bedingungen und unter Ausschluß von Wasser mit einer Verbindung der allgemeinen Formel A(CH2) A1 in der η und A die vorstehend angegebene Bedeutung haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XI, oder zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XII, in der Alk einen niederen Alkylrest bedeutet, umgesetzt. Es ist ersichtlich, daß mindestens zwei molare Äquivalente der Verbindung der allgemeinen Formel A(CH?) A zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel XI aus einer Verbindung der allgemeinen Formel X, in der R^ ein Wasserstoffatom bedeutet, benötigt werden.
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Die Harnstoffderivate der allgemeinen Formel II, in der die beiden Reste R* Teile einer 5,5-Dialkyl-2-thiobarbituratgruppe darstellen, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX mit einem 2,2-Dialkylmalonsäurediäthylester unter vorstehender analoger Weiterbehandlung hergestellt werden.
Viele der im Körper physiologisch wirksamen Substanzen verbinden sich während der Zeit ihrer Wirksamkeit mit· bestimmten als Rezeptoren bekannten Stellen« Histamin ist eine derartige Substanz mit einer Anzahl biologischer Wirkungen» Die biologischen Rezeptoren, die von den allgemein als "Antihistaminika" bekannten Verbindungen, wie Mepyramin, Diρhenhydramin und Chlorphe-niramin, blockiert werden, v/erden von Ash und Schild (Brit. J. Pharmac. Chemother., Bd, 27 (1966), S. 427) als Histamin H1-Rezeptoren bezeichnet. Ein anderer Teil der biologischen Wirkungen von Histamin wird aber durch die "Antihistaminika" nicht inhibiert, Wirkungen dieses Typs, die durch eine Verbindung gehemmt werden, die von Black und Mitarb, (Nature, Bd, 236 (I972), S. 385) als Burimamid bezeichnet wird, werden durch Rezeptoren übertragen, die Black und Mitarb, Histamin Hp-Rezeptoren nennt. Histamin H2-Rezeptoren sind also solche Histaminrezeptoren, die nicht durch Mepyramin, aber durch Burimamid blockiert werden. Verbindungen, die Histamin Hp-Rezeptoren blockieren, werden Histamin Hp-Antagonisten genannt. Sie wirken z. B. als Inhibitoren der Magensäuresekretion, als Anti» phlogistika und auf das kardiovasculäre System, z, B, als 31okker der Wirkung von Histamin auf den Blutdruck. Bei der Behandlung bestimmter Erkrankungen, wie Entzündungen und der Hem~
_l 709 8 22/1046
mung der Wirkung von Histamin auf den Blutdruck, ist eine Kombination von Histamin HL- und Hp-Antagonisten nützlich.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind viert volle Arzneistoffe, die Histamin Hp-Rezeptorblocker darstellen, das heißt, sie blockieren die biologischen Wirkungen von Histamin, die nicht von "Antihistaminika"., wie Mepyramin, jedoch durch Burimamid blockiert werden. Sie hemmen z. B. die durch Histamin stimulierte Säuresekretion in perfundierten Mägen von mit Urethan anästhetisierten Ratten bei intravenösen Dosen von 0,5 bis 256 Mikromol/kg. Das Testverfahren ist in der vostehend zitierten Veröffentlichung von Ash und Schild beschrieben. Auch andere Wirkungen von Histamin, die nicht von Histamin H.-Rezeptoren verursacht werden, wie die Wirkung auf den isolierten rechten Herzvorhof des Meerschweinchens und auf den isolierten•Rattenuterus, v/erden durch die erfindungsgemäßen Verbindungen gehemmt.
Die Verbindungen der Erfindung hemmen die normale Sekretion von Magensäure ebenso wie die durch Pentagastrin oder Nahrungsaufnahme verursachte Magensäuresekretion.
Außerdem haben die erfindungsgemäßen Verbindungen antiphlogistische Wirkung, wie im Rattenpfotentest und im UV-Erythemtest an Meerschweinchen nachgewiesen wurde. Das Volumen der Rattenpfote und die Intensität des Erythems werden durch subkutane Gabe einer Verbindung der allgemeinen Formel I vermindert,
Eine Ausfuhrungsform des Erythemtests besteht in der Bestrahlung
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des Ohres des Meerschweinchens mit UV-Strahlen und dem Messen der Temperatur des Ohrs, Die subkutane Injektion von etwa 0,1 mMol/ kg einer Verbindung der allgemeinen Formel I vermindert den durch UV-Strahlung hervorgerufenen Anstieg der Temperatur des Ohres.
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigt sich an der 50prozentigen Hemmung der Magensäuresekretion bei der anästhetisierten Ratte und an der 50prozentigen Hemmung der durch Histamin induzierten Tachycardie am isolierten rechten Herzvorhof des Meerschweinchenst
Zur therapeutischen Verwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in üblichen Darreichungsformen verabfolgt, die als Wirkstoff zumindest eine dieser Verbindungen in der basischen Form oder in Form eines Salzes mit einer Säure und Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthalten. Der Trägerstoff
kann fest oder flüssig sein. Spezielle Beispiele für feste Trä-Lactose
gerstoffe sind/Kaolin, Zucker, Talkuni, Gelatine, Agar, Pektin, Gummiarabikum, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Beispiele für flüssige Trägerstoffe sind Zuckersirup, Erdnußöl, Olivenöl und Wasser.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zu den verschiedensten Darre!chungsformen konfektioniert werden. Bei Verwendung fester Träger können die Präparate tablettiert, in Pulver- oder Granulatform in Hartgelatinekapseln abgefüllt oder zu Pastillen oder Bonbons verarbeitet werden. Die Menge des festen Trägers
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kann in einem verhältnismäßig breiten Bereich liegen, vorzugsweise werden etwa 25 mg bis 5oo mg eingesetzt. Bei Verwendung eines flüssigen Trägers kann das Präparat als Sirup, Emulsion, Weichgelatinekapsel, Injektionspräparat, als wäßrige oder nichtwäßrige Suspension verabreicht werden,
Die Arzneimittel werden nach üblichen Verfahren, wie Vermischen, Granulieren, Verpressen oder durch Auflösen der Bestandteile in der gewünschten Form hergestellt. Sie können oral oder parenteral gegeben werden. Vorzugsweise enthält die Dosierungseinheit den Arzneistoff in einer Menge von 50 bis 250 mg. Die Tagesdosis kann 150 bis 1500 mg betragen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
S-Z5-(N'-Methylthloureido)-pentyl7-isothiuroniumacetat-monO" hydrat
a) Eine Lösung von 83 g (0,61 Mol) l-Methyl-2-thioxo-4,5-imidazolidindion und 264 g (1,20 Mol) 1,5-Dibrompentan in 650 ml Dimethylsulfoxid wird bei Raumtemperatur unter Rühren in 6 Stunden tropfenweise mit 84 ml (0,60 Mol) Triäthylamin versetzt. Hierauf wird das Gemisch 15 Stunden stehen gelassen und danach in 3 Liter Eiswasser gegossen, das 1 ml konzentrierte Bromwasserst off säure enthält,. Das erhaltene Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft« Das erhaltene öl wird mit Hexan behandelt. Ausbeute 82,3 g
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l-(5~Bromperityl)-3-methyl-2-thioxo-4,5-imidazolidindion als gel be Kristalle vom F. 48 bis 5O0C.
b) 81 g (0,276 Mol) l-(5-Brompentyl)-3-methyl-2-thioxo-'l,5~ imidazolidindlon und 21 g (0,276 Mol) Thioharnstoff werden zusammen in ^50 ml Aceton 21 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen in Eis werden 77,6 g S-[5~/fl-(3-Methyl-4,5-dioxo-2-thiojoimidazolidiny I)J -pent yl V -isothioharnstoff -hy drobromid in Form von gelben Kristallen erhalten. Eine Probe hat nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther den F. I69 bis 171°C.
c) Eine Lösung von. 23 g S-[5-£l-(3-Methyl-iJ,5-dioxo-2--thioxoimidazolidyl)J-pentyll-isothioharnstoff-hydrobromid in 100 ml Methanol und 10 ml Wasser wird- mit 220 ml Ammoniaklösung versetzt. Danach wird das Gemisch iO Minuten stehen gelassen und anschließend mit weiteren 50 ml Ammoniaklösung versetzt. Nach weiteren 5 Minuten wird das Gemisch in einem Bad aus Trockeneis und Aceton abgekühlt und bei einem Druck von 5 x 10 Torr gefriergetrocknet . Der erhaltene Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit Bromviasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt und von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert. Zur Entfernung von Verunreinigungen wird die Lösung hierauf mit Diäthyläther extrahiert und danach bei 500G durch einen Ionenaustauscher in der Acetatform geschickt. Das Volumen des Laufmittels wird auf etwa I50 ml beschränkt. Sodann wird die Lösung bei einer Temperatur von 5°C 15 Stunden stehen gelassen. Dabei fallen farblose Kristalle aus, die aus Wasser mit einem
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/4
geringen Gehalt an Essigsäure umkristallisiert werden. Es wird die Titelverbindung vom F. 101 bis 104°C erhalten.
Beispiel 2
S"Z6-(NV~Methylthioureido)~hexyl7-isothiuroniumacet hydrat
a) Gemäß Beispiel 1 a) wird bei Verwendung von 1,6-Dibromhexan anstelle von 1,5-Dibrompentan das l-(6~Brorahexyl)~3-methyl~2~
thioxo-4,5-imidazolidindion vom F1 63 bis 650C nach dem Umkristallisieren aus Hexan erhalten.
b) Gemäß Beispiel 1 b) wird durch Umsetzung von l-(6-Bromhexyl)~ 3--methyl-2-thioxo-il>5-iniidazolidindion mit Thioharnstoff und anschließender Umkristallisation des Produktes aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther das S-[6-Zl-(3-Methyl-1l15-dioxo-2-thioxoimidazolidinyl)J-hexylj-isothioharnstoff-dihydrobromid
vom F. 131 bis 133°C erhalten.
c) Gemäß Beispiel 1 c) ergibt die basische Hydrolyse von S-i6-£L-( 3-Methyl-il, 5~dioxo-2-thioxoimidazolidinyl)7-hexyl?-isothioharnstoff die Titelverbindung vom F, 105 bis 108°C nach dem Umkristallisieren aus Wasser.
Beispiel 3
S-Z3- (N' -*fe t hy It hiour e ido) -propy 1? -15 ο thiuron iumacetat. ι
Gemäß Beispiel 1 .a) wird 1,3-Dibrompropan mit l-Methyl-2-thioxo-4,5-imidazolidindion zu l-(3~Brompropyl)-3-methyl-2-
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thioxo-4,5-imidazolidindion umgesetzt. Dieses ergibt bei der Umsetzung mit Thioharnstoff gemäß Beispiel 1 b) S-£6-/~l-(3-Methyl-1l>5-dioxo-2-thioxo-imidazolidinyl)7-propyl^-isothioharnstoffdihydrobromid. Gemäß Beispiel 1 c) ergibt die Hydrolyse dieser Verbindung die Titelverbindung vom F. l4l bis 1430C nach dem Umkristallisieren aus Wasser,
Beispiel 4
S-P\ -(N'-MethyIthioureido)-butyl7-isothiuroniumhalbsulfat Gemäß Beispiel 1 a) wird 1,4-Dibrombutan mit l-Methyl-2-thioxo-4,5-imidazolidindion zu l-(il-3rombutyl)-3-methyl-2-thioxo-il„5-imidazolidindion umgesetzt. Dieses ergibt bei der Umsetzung mit Thioharnstoff gemäß Beispiel 1 b) das S-{V£"l-(3-Methyl-4,5-dioxo«2-thioxo-imidazolidinyl)7-butylj~isothioharnstoff-dihydrobromid vom F. 113 bis 11^0C. Diese Verbindung ergi-bt nach der Hydrolyse und der Aufarbeitung gemäß Beispiel Ic) und der Umwandlung in das Sulfat mit einem Ionenaustauscher in der Sulfatform die Titelverbindung als hygroskopischen amorphen Feststoff vom F. 63 bis 650C.
Beispiel 5 5-/5-(N'-Cyan-Η"-methyl
a) Ein Gemisch von 20 g 5-Aminopentan-l-ol und 25 g N-Cyan-N1fS-dimethylisothioharnstoff in 130 ml Pyridin wird auf dem Dampfbad 1*1 Stunden erhitzt und anschließend zur Trockene eingedampft» Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Chloroform und Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 15,7 g N~Cyan~N'-(5~ hydroxypentyl)-N"-methylguanidin vom F. Ho bis 119°C.
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4 -
Ak
b) Eine Lösung von 8,0 g N-Cyan-N'-(5-hydroxypentyl)-N"-methylguanidin in 40 ml Pyridin wird bei -1O0C portionsweise mit einer Lösung von 9>H g p-Toluolsulfonylchlorid in 40 ml Pyridin versetzt. Das Gemisch viird 40 Stunden bei 2°C gerührt und anschließend in Eiswasser gegossen. Das erhaltene Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, die Extrakte werden mit verdünnter Salzsäure gewaschen und eingedampft, Ausbeute: 6,3 g 5-(N'-Cyan-N"-methylguanidino)-pentyl-p-toluolsulfonat als orange-färbenes
c) Ein Gemisch von 6,3 g 5-(NI-Cyan-N"-methylguanidino)-pentyl-p-toluolsulfonat und 1,42 g Thioharnstoff wird 18 Stunden in 50 ml Aceton unter Rückfluß gekocht» Danach wird das Aceton abdekantiert und das verbleibende öl in wenig Wasser gelöst. Die Lösung wird durch einen Ionenaustauscher in der Acetatform geschickt. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 2,1 g der Titelverbindung vom P. 142 bis
Beispiel 6
Gemäß Beispiel 5 wird bei Verwendung von 6-Aminohexan-l-ol anstelle von 5-Aminopentan-l-ol der S-^u-(N'-Cyan-N"-methylguanidino)-hexyl_7-isothioharnstoff erhalten.
Beispiel 7
Gemäß Beispiel 5 wird bei Verwendung von (a) 3-Aminopropan-l-ol oder (b) 4-Aminobutan-l-ol anstelle von 5-Aminopentan-l-ol
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(a) S-/3-(N'-Cyan-N"-methylguanidino)-propyl7-isothioharnstoff oder
(b) S-^-(N'-Cyan~N"~methyleuanidino)-butylJ-isothioharristoff erhalten.
Beispiel 8
Ein Gemisch von 6 Aminohexan-1-ol und 1-Methylamino-l-methylthio-2-nitroäthylen in Äthanol wird auf dem Dampfbad erwärmt und dabei zu l-(6-Hydroxyhexyl)-l-methylamino-2~nitroäthylen umgesetzt, Gemäß Beispiel 5b) und c) ergibt die Verwendung von 1-(6~Hydroxyhexyl)-l-methylamino-2~nitroäthylen anstelle von N-Cyan-N'-(5«hydroxypentyl)-N"-methylguanidin den S-£6-Z~(l-Methylamino-2-nitrovinyl)-amino7~hexyl^-isothioharnstoff.
Beispiel 9 Gemäß Beispiel 8 werden bei Verwendung von:
(a) 3-Aminopropan-l-ol
(b) ^-Aminobutan-l-ol
(c) 5-Amlnopentan-l-ol
anstelle von 6-Aminohexan-l-ol die folgenden Produkte erhalten:
(a) S-£3-Z"(l-Methylamino-2-nitrovinyl)-amino7~propy I^ -isothioharnstoff
(b) S-{il-Zr(i-Methylamino-2-nitrovinyl)-aminq7-butyl^-isothioharnstoff
(c) S- |^-ΖΓ( l-Methylamino-2-nitrovinyl) -amino? -pentyl( -isothioharnstoff.
Beispiel 10 N-Butylthioharnstoff wird mit Oxalylchlorid zu l-Butyl-2-thioxo-
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4,5-imidazolidindion umgesetzt, dessen Verwendung gemäß Beispiel 1 anstelle von l-Methyl-2-thioxo-il ,5-imidazolidindion zu S-/5-(Nt-Butylthioureido)-pentyl7-isothioharnstoff führt.
Beispiel 11
Gemäß Beispiel 5 wird bei Vervrendung von N-Cyan-N'-butyl-S-methylisothioharnstoff anstelle von N-Cyan-N1,S-dimethyliso~ thioharnstoff der S-Z5-(N'-Cyan-N"~butylguanidino)-pentyl/-isothioharnstoff erhalten.
Beispiel 12
Gemäß Beispiel 8 wird bei Verwendung von 1-Butylaraino-l-methyl thio-2-nitroäthylen anstelle von l-Methylamino-l-methylthio-2-nitroäthylen der S-f6-Z"(l~Butylamino~2~nitrovinyl)-amino_7-hexyl^-isothioharnstoff erhalten.
Beispi el 13
Die Umsetzung von 2-ThIoXO-^,5-irnidazolidindion mit überschüssigem 1,5-Dibrompentan und Triäthylamin ergibt l,3-Bis-(5~brom pentyl)-2-thioxo-4,5-iMidazolidindionj aus dem gemäß Beispiel 1 c) nach Behandlung mit überschüssigem Thioharnstoff und Abspaltung der Schutzgruppen der NjN'-Bis-ß-CS-isothioureido)-pentylj-thioharnstoff erhalten wird.
Beispiel Ii
Durch Erhitzen von Dimethyl-N-cyandithiolmidocarbonat mit einem Überschuß von 5-Aminopentan-l-ol in Pyridin wird N-Cyan-N1,N"-bis-(5-hydroxypentyl)-guanidin erhalten, das mit p-
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Toluolsulfonylchlorid in Pyridin und anschließend mit Thioharnstoff in Aceton unter Erwärmen zu N-Cyan-N',N"-bis-£5-(S-isothioureido)-pentyl/-guanidin umgesetzt werden kann.
Beispiel 15
l-Nitro-2,2-bis-(methylthio)-äthylen ergibt mit einem Überschuß von 5-Aminopentan-l-ol in Äthanol unter Erwärmen das 1,1-Bis-(5-hydroxypentyl)-2-nitroäthylen, das mit p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin und anschließend mit Thioharnstoff in Aceton unter Erwärmen zu l,l-Bis-£5-(S-isothioureido)-pentyl7-2-nitroäthylen umgesetzt werden kann.
Beispiel 1 6
Durch Behandlung einer wäßrigen Lösung von
' (a) S"/Jo- (N '-Methylthiourcido^-hexyLZ-isothiuroniumacetat (b) S-Z3-(N'-Cyan~N"-methylguanidino)~pentyl7~isothiuroniumacetat
mit einem Ionenaustauscher in der Sulfatform, gefolgt vom Eindampfen und Umkristallisieren des Eluates, ergibt
(a) S-Γ6-(N1-Methylthioureido)-hexyl7~isothiuronium-halbsulfat
(b) S-^-(N '-Cyan-N"-methy Iguanidino) -pentyl^-isothiuroniumhalbsulfat.
Mit einem Ionenaustauscher in der Chloridform wird
(a) S-Z"6-(N'-Methylthioureido)~hexyl_7-isothioharnstoff-hydrochlorid und
(b) S- /3- (N' -Cy an-N"-methy Iguanidino )-penty XJ -isothioharnst off hydrochlorid
erhalten»
■/·
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Claims (1)

  1. P a t e η t a η s ρ r ü c h e
    1» Harnstoffderivate der allgemeinen Formel I
    X ,) NH-C-
    C-S(CH9) NH-C-NHR
    2 η (D
    H2N
    in der R einen niederen Alkylrest oder einen Rest der allge meinen Formel
    /NH
    -(CH2)nS-C
    und X ein Schwefelatom, elne^NCN- oder ^>CHNO?-Gruppe bedeutet, η eine ganae Zahl von 3 bis 6 darstellt, und ihre Salze mit Säuren»
    2e Harnstoffderivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel ] in der X ein Schwefelatom oder eine >NCN-Gruppe bedeutet.
    3e Harnstoffderivate nach Anspruch 1 oder 2 der allgemeinen Formel I, in der X eine >NCN-Gruppe bedeutet.
    ht Harnstoffderivate nach Anspruch 1 bis 3 der allgemeinen Formel I, in der η den Viert 5 oder 6 hat»
    5. S-ZTo-(N' ~!.1ethylthioureido)~hexyl7~isothioharnstoff.
    6. S-ZB-CN'-MethylthioureidoJ-penty !^-isothioharnstoff.
    703 8 22/1046
    7. S-Z5-(N'-Cyan-H"-methylguanidino)-pentyl7-isothioharnstoff,
    8. S-£5-(N1-Cyan-Nn-methylguanidino)-hexy Oj-isothioharnstoff.
    9» Verfahren zur Herstellung der Harnstoffderivate der allgemeinen Formel It dadurch gekennzeichnet4 daß man Thioharnstoff mit einem Harnstoffderivat der allgemeinen Formel II umsetzt
    A (CH2)nN-C-N-R2 (II)
    R' R'
    in der η und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben, R einen niederen Alkylrest oder den Rest -(CHp) A darstellt, wobei A ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine p-Toluolsulfonyloxy- oder Methansulfonyloxygruppe oder einen anderen durch ein Schwefelatom ersetzbaren Rest bedeutet und R! ein Wasserstoffatom darstellt, wenn X eine>NCN- oder ^CHNC^-Gruppe bedeutet und eine Thioharnstoff-Schutzgruppe, yenn X ein Schwefelatom darstellt, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt .
    10, Arzneimittel mit Histamin Hp-Rezeptorenblocker-Wirkung enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 8.
    7 0-9 η ν 2/1046
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