CH626883A5 - - Google Patents

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CH626883A5
CH626883A5 CH620376A CH620376A CH626883A5 CH 626883 A5 CH626883 A5 CH 626883A5 CH 620376 A CH620376 A CH 620376A CH 620376 A CH620376 A CH 620376A CH 626883 A5 CH626883 A5 CH 626883A5
Authority
CH
Switzerland
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group
general formula
methyl
compounds
radical
Prior art date
Application number
CH620376A
Other languages
English (en)
Inventor
Graham John Durant
Charon Robin Ganellin
Geoffrey Robert Owen
Rodney Christopher Young
Original Assignee
Smith Kline French Lab
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Publication date
Priority claimed from GB21817/75A external-priority patent/GB1553070A/en
Application filed by Smith Kline French Lab filed Critical Smith Kline French Lab
Publication of CH626883A5 publication Critical patent/CH626883A5/de

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von Alkylaminoderivaten der allgemeinen Formel I
X
HetCH2Z(CH2)2NH-C^ (I)
NHY
worin die Symbole die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und ihren Salzen mit Säuren, wobei die Ausnahmebestimmung sich auf die CH-Patente 529 751 und 544 087 bezieht.
Die tautomeren Formen der Alkylaminoderivate der allgemeinen Formel I sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Die Bezeichnungen «niederer Alkyl-, niederer Alkoxy-, niederer Alkylamino- und niederer Dialkylaminorest» bedeuten Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe.
Bei einer bevorzugten Gruppe von erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen bedeutet X in der allgemeinen Formel I ein Schwefelatom oder NCN-Gruppe. Y bedeutet vorzugsweise eine Amino-, Allyl- oder Trifluoroäthylgruppe oder einen Rest der allgemeinen Formel (CH2)nOH oder (CH2)n-NH2. Z ist vorzugsweise ein Schwefelatom und Het eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Hydroxylgruppe, ein Chlor- oder Bromatom substituierte Imidazol-, Pyridin-, Thiazol- oder Isothiazolgruppe, z.B. die 4-Methyl-5-imid-azolyl- oder die 2-ThiazoIylgruppe.
Spezielle Verbindungen der allgemeinen Formel I sind: N-Cyano-N'-methoxy-N"-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-me-thylthio] -äthyl}-guanidin,
N-Cyano-N'-(2,2,2-trifluoroäthyl)-N"-{2-[(4-methyl-5-imid-azolyD-methylthio]-äthyl }-guanidin, N-Cyano-N'-(2-hydroxyäthyl)-N"-{2-[(4-methyl-5-imid-azolyl)-methylthio]-äthyl}-guanidin,
N-Cyano-N'-(2-aminoäthyl)-N"-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)--methylthio ] -äthyl }-guanidin,
N-Cyano-N'-(2-phenyläthyl)-N"-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)--methylthio]-äthyl}-guanidin,
N-Cyano-N'-[2-(4-imidazolyl)-äthyl]-N"-{2-[(4-methyl-5-
-imidazolyl)-methylthiol-äthyl}-guanidin,
N-[2-(4-Imidazolyl)-äthyl]-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-
-methylthio]-äthyl}-thioharnstoff,
N-Cyano-N'-(2-methoxyäthyl)-N"-{2-[(4-methyl-5-imid-
azolyl)-methylthio] -äthyl }-guanidin,
N-Cyano-N'-(7-aminoheptyI)-N"-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)--methy lthio ] -äthyl} -guanidin,
N-Cyano-N'-(8-aminooctyl)-N"-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)--methylthio] -äthyl}-guanidin,
N-Cyano-N'-(4-hydroxybutyl)-N"-{2-[(4-methyl-5-imid-azolyl)-methylthio]-äthyl}-guanidin, N-(2-Aminoäthyl)-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methyl-thio] -äthyl }-guanidin,
N-Cyano-N'-allyl-N"-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]--äthyl}-guanidin und
N-Cyano-N'-(2-methylaminoäthyl)-N"-{2-[(4-methyl-5-imid-azolyl)-methylthio]-äthyl}-guanidin.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus Aminen der allgemeinen Formel II,
HetCH2Z(CH2)2NH2 (II)
in der Het und Z die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden. Die Herstellung der Amine der allgemeinen Formel II ist aus den GB-PSen 1 305 547 und 1 338 169 bekannt.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X eine NCN- oder NH-Gruppe darstellt, kann
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das Amin der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
x1
II
C (III)
y \
A-S NH-Y
in der X1 eine NCN- oder NCOC6H5-Gruppe und A einen niederen Alkylrest bedeutet und Y die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, umgesetzt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können ihrerseits durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV
X1
II
C (IV)
/ \
A-S S-A
in der X1 und A die in der allgemeinen Formel III angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel YNHj, in der Y die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, erhalten werden. In bestimmten Fällen, vorzugsweise wenn Y in der allgemeinen Formel I eine Aminogruppe, einen Aminoalkyl- oder Hydroxyalkylrest bedeutet, werden die Verbindungen der allgemeinen Formel IV vorzugsweise zuerst mit dem Amin der allgemeinen Formel II zu einer Verbindung der allgemeinen Formel V
X1
II
C
/ \
HetCH2Z(CH2)2NH S-A (V)
in der Het, Z, X1 und A die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und dann mit einem Amin der allgemeinen Formel YNH2, in der Y die vorstehend angegebene Bedeutung hat, umgesetzt.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X die NH-Gruppe ist, werden die nach vorstehendem Verfahren hergestellten Verbindungen, in denen X1 die NCOC6H5- Gruppe bedeutet, mit einer Säure hydrolysiert. Es können aber auch erhaltene Verbindungen, in denen X1 die NCN-Gruppe bedeutet, mit einer Säure hydrolysiert werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom bedeutet, werden in der Regel durch Umsetzung von Dithiocarbaminsäureestern der allgemeinen Formel VI
S
HetCH2Z(CH2)2NH-C^ (VI)
S-A
in der A einen niederen Alkylrest bedeutet und Het und Z die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel YNH2, in der Y die vorstehende Bedeutung hat, hergestellt.
Die beschriebenen Herstellungsverfahren können durch folgendes Reaktionsschema erläutert werden:
X1 X
II II
c + dnh2 c
/ \ / \
bnh SA bnh nhd
(Ia)
in dem entweder B eine Gruppe der allgemeinen Formel HetCH2Z(CH2)2 und D den Rest Y oder B den Rest Y und D eine Gruppe der allgemeinen Formel HetCH2Z(CH2)2 bedeuten. Zur Herstellung der Verbindungen, in denen X die NH-Gruppe darstellt, werden die erhaltenen Verbindungen, in denen X1 die NCOC6H5-Gruppe bedeutet, mit einer Säure hydrolysiert. Es können aber auch erhaltene Verbindungen, in denen X1 die NCN-Gruppe bedeutet, mit einer Säure hydrolysiert werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom bedeutet, können auch durch Umsetzung eines Isothiocyanats der allgemeinen Formel VII
HetCH2Z(CH2)2N=C=S (VII)
mit einem Amin der allgemeinen Formel YNH2, in der Y die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, erhalten werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln VI und VII werden in bekannter Weise aus Aminen der allgemeinen Formel II hergestellt; vgl. GB-PS 1 338 169.
Ausserdem können die Amine der allgemeinen Formel II mit Isothiocyanaten der allgemeinen Formel Y-N = C=S, in der Y die vorstehend angegebene Bedeutung hat, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen X ein Schwefelatom bedeutet, umgesetzt werden.
Die Salze der Verbindungen werden nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Basen der allgemeinen Formel I, z.B. durch Umsetzen der Base mit einer Säure in einem niederen aliphatischen Alkohol oder unter Verwendung eines Anionenaustauscherharzes hergestellt. Spezielle Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Maleinsäure.
Viele der im Körper physiologisch wirksamen Substanzen verbinden sich während der Zeit ihrer Wirksamkeit mit bestimmten als Rezeptoren bekannten Stellen. Die biologischen Rezeptoren, die von den allgemein als «Antihistaminika» bekannten Verbindungen, wie Mepyramin, Diphenhydramin und Chlorpheniramin, blockiert werden, werden von Ash und Schild [Brit. J. Pharmac. Chemother., Bd. 27 (1966), S. 427] als Histamin H^Rezeptoren bezeichnet. Ein anderer Teil der biologischen Wirkungen von Histamin wird aber durch die «Antihistaminika» nicht inhibiert. Wirkungen dieses Typs, die durch eine Verbindung gehemmt werden, die von Black und Mitarb. [Nature, Bd. 236 (1972), S. 385) als Burimamid bezeichnet wird, werden durch Rezeptoren übertragen, die Black und Mitarb. Histamin H2-Rezeptoren nennen. Histamin H2-Rezeptoren sind also solche Histaminrezeptoren, die nicht durch Mepyramin aber durch Burimamin blockiert werden. Verbindungen, die Histamin H2-Rezeptoren blockieren, werden Histamin H2-Antagonisten genannt. Sie wirken z.B. als Inhibitoren der Magensäuresekretion, als Antiphlogistika und auf das cardiovaskuläre System, z.B. als Blocker der Wirkung von Histamin auf den Blutdruck. Bei der Behandlung bestimmter Erkrankungen, wie Entzündungen und der Hemmung der Wirkung von Histamin auf den Blutdruck, ist eine Kombination von Histamin Hj- und H2-Antagonisten nützlich.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I blockieren die Histamin-H2-Rezeptoren. Sie hemmen z.B. die durch Histamin stimulierte Säuresekretion in perfundierten Mägen von mit Urethan narkotisierten Ratten bei intravenösen Dosen von 0,5 bis 256 [iMol/kg (Testverfahren im vorstehenden Bericht von Ash und Schild). Auch andere Wirkungen von Histamin, die nicht von Histamin Hj-Rezeptoren verursacht werden, wie z.B. die Wirkung auf den isolierten rechten Herzvorhof des Meerschweinchens und auf den isolierten Rattenuterus, werden durch die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen gehemmt.
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Die Verbindungen der Erfindung hemmen die normale Sekretion von Magensäure ebenso wie die durch Pentagastrin oder Nahrungsaufnahme verursachte Magensäuresekretion.
Ausserdem haben die Verbindungen antiphlogistische Wirkung, wie im Rattenpfotentest nachgewiesen wurde. Die Messung des Blutdrucks von narkotisierten Ratten zeigt, dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen die gefässer-weiternde Wirkung des Histamins hemmen. Die Aktivität der Verbindungen zeigt sich an der 50prozentigen Hemmung der Magensäuresekretion bei der narkotisierten Ratte und an der SOprozentigen Hemmung der Histamin-induzierten Tachycardie am isolierten rechten Herzvorhof des Meerschweinchens.
Zur therapeutischen Verwendung werden die Verbindungen in üblichen Darreichungsformen verabfolgt, die als Wirkstoff zumindest eine dieser Verbindungen in der basischen Form oder in Form eines Salzes mit einer Säure und Trägerstoffe und bzw. oder Verdünnungsmittel enthalten. Der Trägerstoff kann fest oder flüssig sein. Spezielle Beispiele für feste Trägerstoffe sind Kaolin, Zucker, Talkum, Gelatine, Agar, Pectin, Gummi-arabicum, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Beispiele für flüssige Trägerstoffe sind Zuckersirup, Erdnussöl, Olivenöl und Wasser.
Die Verbindungen können zu den verschiedensten Darreichungsformen konfektioniert werden. Bei Verwendung fester Träger können die Präparate tablettiert, in Pulver- oder Granulatform in Hartgelatinekapseln abgefüllt oder zu Pastillen oder Bonbons verarbeitet werden. Die Menge des festen Trägers kann in einem verhältnismässig breiten Bereich liegen, vorzugsweise werden etwa 25 mg bis 1 g eingesetzt. Bei Verwendung eines flüssigen Trägers kann das Präparat als Sirup, Emulsion, Weichgelatinekapsel, Injektionspräparat, als wässrige oder nicht-wässrige Suspension verabreicht werden.
Die Arzneimittel werden nach üblichen Verfahren, wie Vermischen, Granulieren, Verpressen oder durch Auflösen der Bestandteile in der gewünschten Form hergestellt. Sie können oral oder parenteral gegeben werden. Vorzugsweise enthält die Dosierungseinheit den Arzneistoff in einer Menge von 50 bis 250 mg. Die Tagesdosis kann 150 bis 1500 mg betragen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
N-Cyano-N'-methoxy-N"-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)--methylthio]-äthyl}-guanidin
Eine Lösung von 7,3 g Dimethylcyanodithioimidocarbonat in 40 ml Methanol wird mit einer Lösung von 7,0 g Methox-amin (hergestellt aus dem Hydrochlorid und Kaliumhydroxid in 50 ml Methanol und 10 ml Wasser) versetzt und bei Raumtemperatur 60 Stunden gerührt. Danach wird eine Lösung von 8,6 g 4-Methyl-5-[(2-aminoäthyl)-thiomethyl]-imidazol in 30 ml Methanol zugegeben und das Gemisch 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, und der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol (10:1) als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril wird die Titelverbindung vom F. 155 bis 156°C erhalten.
Beispiel 2
N-Cyano-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]--äthyl}-N"-(2,2,2-trifluoroäthyl)-guanidin
Eine Lösung von 7,3 g Dimethylcyanodithioimidocarbonat in 40 ml Methanol wird mit 9,9 g einer Lösung von 2,2,2-Tri-fluoroäthylamin (hergestellt aus dem Hydrochlorid und Kaliumhydroxid in 50 ml Methanol und 10 ml Wasser) versetzt und bei Raumtemperatur 90 Stunden gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibt ein farbloser Feststoff, der mit Chloroform gewaschen und dann in 40 ml Methanol gelöst wird. Danach wird eine Lösung von 3,8 g 4-Methyl-5-[(2-aminoäthyl)-thiomethyl]-imidazol in Methanol zugegeben und das Gemisch 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand an Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol (15:1) als Laufmittel chromatographisch gereinigt und zuletzt aus Acetonitril umkristallisiert. Es werden 0,85 g der Titelverbindung vom F. 155 bis 156°C erhalten.
Beispiel 3
N-Cyano-N'-(2-hydroxyäthylj-N"-{2-[(4-methyl-5-imid-azolylj-methylthio]-äthyiy-guanidin
Eine Lösung von 2,7 g N-Cyano-N'-{ 2- [ (4-methyl-5-imid-azolyl)-methylthio]-äthyl}-S-methylisothioharnstoff (vgl. GB-PS 1 397 436) und 1,34 g Äthanolamin in 50 ml Äthanol wird 19 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol (10:1) als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Durch Umkristallisieren aus Isopropanol und Acetonitril wird die Titelverbindung vom F. 146 bis 147°C erhalten.
Beispiel 4
N-Cy ario-N'- {2-[(4-methy 1-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl}--N"-(2-phenyläthyl)-guanidin
Eine Lösung von 2,69 g N-Cyano-N'-{2-[(4-methyl-5--imidazolyl)-methylthio ] -äthyl }-S-methylisothioharnstoff und 7,2 g 2-Phenyläthylamin in 50 ml Acetonitril wird 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand mit Diäthyläther extrahiert, um nicht umgesetztes 2-Phenyläthylamin zu entfernen. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Isopropanol (4:1) als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Durch Umkristallisieren aus Äthanol und Diäthyläther werden 1,4 g der Titelverbindung vom F. 135 bis 136°C erhalten.
Beispiel 5
N-Cyano-N'-[2-(4-imidazolyl)-'äthyl]-N"-{2-[(4-methyl-5--imidazolyl)-methylthio]-äthyiy-guanidin
Ein Gemisch aus 8,07 g N-Cyano-N'-{2-[(4-methyl-5--imidazolyl)-methylthio]-äthyl}-S-methylisothioharnstoff und 3,36 g Histaminbase wird 3 Stunden auf 100°C und dann 3 Stunden auf 130 bis 140°C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch an Kieselgel mit einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Isopropanol (5:1) als Laufmittel chromatographisch gereinigt und durch vorsichtiges Eindampfen aus Isopropanol kristallisiert. Durch Umkristallisieren aus Wasser wird die Titelverbindung vom F. 170 bis 171°C erhalten.
Beispiel 6
N-[2-(4-lmidazolyl)-äthyl]-N"-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)--methylthio]-äthyl}-thioharnstoff
Eine Lösung von 7,8 g S-Methyl-N'-{2-[(4-methyI-5-imid-azolyl)-methylthio]-äthyl}-dithiocarbamat-hydrojodid (vgl. GE-OS 2 433 625) in Äthanol wird mit einer Natriumäthylat-lösung (hergestellt aus 0,46 g Natrium in Äthanol) versetzt. Danach werden 2,2 g Histaminbase zugegeben und das Gemisch 48 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Essigsäureäthylester und dann mit Isopropanol als
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Laufmittel chromatographisch gereinigt, wobei die Titelverbindung als wasser- und isopropanolhaltiger nicht-kristalliner Feststoff erhalten wird.
CnH20N6O2 + 4% C3H-OH + 4,5% H,0:
berechnet: C 46,3 H 6,3 N 23,6 5
gefunden: C 46,6 H 6,5 N 23,7
Beispiel 7
N-Cyano-N'-(2-aminoäthyl)-N"-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)--methylthio ]-äthyl}-guanidin
Die Umsetzung von N-Cyano-N'-{2-[(4-methyl-5-imid-azoIyl)-methylthio]-äthyl}-S-methylisothioharnstoff mit Äthy-lendiamin im Überschuss bei Raumtemperatur liefert die Titelverbindung vom F. 164 bis 167°C (umkristallisiert aus einem Gemisch von Acetonitril und Äthanol).
CnH19N,S:
C 46,9 H 6,5 N 35,1 C 47,0 H 6,8 N 34,8
10
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berechnet: gefunden:
S 11,1 S 11,4
20
Beispiel 8
N-Cyano-N'-(2-methoxyäthyl)-N"-{2-[(4-methyl-5-imid-azolyl)-methylthio]-äthyl}-guanidin
4,05 g N-Cyano-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methyl-thio]-äthyl}-S-methylisothioharnstoff werden in 15 ml 2-Methoxyäthylamin gelöst und 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Chloroform und einem Gemisch von Chloroform und Methanol (20:1) als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Es werden 2,7 g der Titelverbindung als blassgelbes Öl erhalten.
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N.M.R.-Analyse in DMSO-de bei 100 mHz:
Zuordnung
Chemische Verschiebung
Multiplizität
Integral gef. ber.
CH,
Y
-SCH.CH,
OCH,
CH2NHC!
,N
~NHCH2CH2
2,13 2,59 3,28 3,4
Singulett Triplett Singulett Multiple«
3,0 3
2,6 2
9,5 9
CH,S
3,68
Singulett
2,0 2
NHC!
N
NH
7,17
Multiplett
1,6 2
W
7,47
Singulett
0,7 1
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Beispiel 9
N-Cyano-N'-(7-aminoheptyl)-N" -{2-[(4-methyl-5-ìmidazolyl)--methylthio ]-äthyiy~guanidin
5,2 g 1,7-Diaminoheptan werden leicht bis zum Schmel- 5 zen erwärmt und mit 2,69 g N-Cyano-N'-{2-[(4-methyI-5--imidazoIyl)-methylthio]-äthyl}-S-methylisothioharnstoff versetzt. Danach wird das Gemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther extrahiert, um nicht umgesetztes Diamin zu entfernen, io Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Isopropanol als Laufmittel chromatographisch gereinigt, wobei 1,08 g der Titelverbindung vom F. 84 bis 87°C erhalten werden.
Beispiel 10 15
N-Cyano-N'-(8-aminooctyl)-N"-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)--methylthio ]-äthyVy-guanidin
Gemäss Beispiel 9 wird mit 1,8-Diaminooctan als Ausgangsverbindung die Titelverbindung vom F. 122 bis 124°C 20 erhalten.
Beispiel 11
N-Cyano-N'-(10-aminodecyl)-N"-{2-[(4-methyl-5-imid-
azolyl)-methylthio]-äthyl}-guanidin 25-
Gemäss Beispiel 9 wird mit 1,10-Diaminodecan als Ausgangsverbindung die Titelverbindung erhalten.
N.M.R.-Analyse in DMSO-de bei 100 mHz:
Zuordnung gef1""8'!,
-(CH2)8- 1,1-1,6 Multiplett 16,0 16
CH3\j/ 2,13 Singulett 3,0 3
CH,NH, 4- CH,S 2,58 Multiplett — 4
^—CH2S 3,66 Singulett 1,8 2
NH2 4,6 Multiplett — 2
^ H 7,41 Singulett 1,3 1
N-
Beispiel 12
Gemäss Beispiel 9 werden mit 1,3-Diaminopropan und 1,4-Diaminobutan als Ausgangssubstanzen N-Cyano-N'-(3--aminopropyl)-N"-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]--äthylj-guanidin bzw. N-Cyano-N'-(4-aminobutyl)-N"-12--r(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio] -äthyl}-guanidin vom F. 109 bis 111°C (nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Acetonitril und Diäthyläther) erhalten.
Beispiel 13
N-Cyano-N'-(4-hydroxybutyl)-N"-{[(4-methyl-5-imidazolyl)--methylthio ]-äthyiy-guanidin
2,7 g 4-AminobutanoI und 4,05 g N-Cyano-N'-{2-[(4-me-thyl-5-imidazolyl)-methylthio] -äthyl }-S-methylisothioharn-stoff in 30 ml Äthanol werden 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Das erhaltene Öl wird an Kieselgel mit Chloroform und einem Gemisch von Chloroform und Methanol (20:1) als Laufmittel chromatographiert. Es werden 1,8 g der Titel Verbindung als farbloses Öl erhalten.
60
65
/
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N.M.R.-Analyse in DMSO-d6 bei 100 mHz: «
Zuordnung «SL, „l"""" bor.
-CH2CH2 1,45 Multiplett 4,1 4
CH3\|^ 2,11 Singulett 3,0 (R) 3
SCH2 2,57 Multiplett 2,5 2
—CH2S 3,63 Singulett 2,0 2
NH-C-NH 7,0 Multiplett 2,1 2
Ns.
H 7,41 Singulett
NK
0,9
Beispiel 14
N-(2-Aminoäthyl)-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methyl-thio]-äthyiy-guanidin-trihydrochlorid
1,0 g N-Cyano-N'-(2-aminoäthyl)-N"-{2-[(4-methyl-5--imidazolyl)-methylthio]-äthyl}-guanidin (vgl. Beispiel 10) und 20 ml 1 N Salzsäure werden 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstanl aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol umkristallisiert. Es werden 0,6 g der Titelverbindung vom F. 195 bis 196°C erhalten.
Beispiel 15
N-Allyl-N'-cyano-N"-[2-[(4-methyl-5-imidaz,olyl)-methyl-thio ]-äthyl}-guanidin
Gemäss Beispiel 8 ergibt die Umsetzung von Allylamin mit N-Cyano-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]--äthyl}-S-methylisothioharnstoff die Titelverbindung vom F. 113 bis 114°C (umkristallisiert aus Acetonitril).
Beispiel 16
N-Cyano-N'-(2-methylaminoäthyl)-N"-{2-[ (4-methyl-5-imid-azolyl)-methylthio]-äthyiy-guanidin
5,4 g N-Cyano-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methyI-thio]-äthyl|-S-methylisothioharnstoff und 25 ml (2-Amino-äthyl)-methylamin werden zusammen 15 Stunden bei 20°C stehen gelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und mit Acetonitril azeotrop destilliert, um nicht umgesetztes Diamin zu entfernen. Der erhaltene feste Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 4,8 g der Titelverbindung vom F. 146 bis 148°C erhalten.
Beispiel 17
N-Cyano-N'-(12-aminododecyl)-N"-{2-[(4-methyl-5-imid-azolyl)-methylthio]-äthyiy~guanidin
Gemäss Beispiel 9 wird mit 1,12 Diaminodecan als Ausgangssubstanz die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 18
N-Amino-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]--äthyiy-thioharnstoff
30 Eine Lösung von 0,01 Mol 2-[(4-Methyl-5-imidazolyl)--methylthio]-äthyl-isothiocyanat in Äthanol wird mit 0,01 Mol Hydrazinhydrat versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es entsteht die Titelverbindung.
35 Beispiel 19
N-Dimethylamino-N'-{2-[{4-methyl-5-imidazolyl)-methyl-thio ]-äthyiy-thioharnstoff
Gemäss Beispiel 18 entsteht mit N,N-Dimethylhydrazin 40 anstelle von Hydrazinhydrat nach 2 Tagen Umsetzungsdauer die Titelverbindung.
Beispiel 20
N-Methylamino-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-45 -äthyVy-thioharnstoff
Eine Lösung von 0,01 Mol 2-[(4-Methyl-5-imidazolyl)--methylthio]-äthyl-isothiocyanat in Äthanol wird mit 0,01 Mol N-tert.-Butoxycarbonyl-N-methylhydrazin versetzt und 24 50 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Es entsteht (N'-tert.--Butoxycarbonyl-1 -methyl)-4-2- [(4-methyl-5-imidazolyl)-me-thylthio]-äthyl-thiosemicarbazid. Die Verbindung wird mit konzentrierter Salzsäure behandelt und anschliessend neutralisiert, wobei die Titelverbindung entsteht.
55
Beispiel 21
Die Umsetzung von 4-(4-Aminobutyl)-imidazol mit folgenden Verbindungen: 60 N-Cyano-N'-methoxy-S-methylisothioharnstoff (siehe Beispiel 1), und
N-Cyano-N'-(2,2,2-trifluoroäthyl)-S-methylisothioharnstoff (siehe Beispiel 2)
ergibt folgende Produkte: 65 N-Cyano-N'-methoxy-N"-[4-(4-imidazolyl)-butyl]-guanidin, und
N-Cyano-N'-(2,2,2-trifluoroäthyl)-N"-[4-(4-imidazolyl)-butyl]--guanidin.
626883
Beispiel 22
Die Umsetzung von 4-(4-Aminobutyl)-imidazol mit Di-methylcyanodithioimidocarbonat ergibt N-Cyano-N'-[4-(4--imidazolyl)-butyl]-S-methylisothioharnstoff. Gemäss Beispiel 9 ergibt die Umsetzung dieses Isothioharnstoffs mit folgenden Verbindungen:
1,2-Diaminoäthan, 1,8-Diaminooctan, 1,12-Diaminododecan und 2-Hydroxyäthylamin die folgenden Produkte:
N-Cyano-N'-(2-aminoäthyl)-N"-[4-(4-imidazolyl)-butyl] --guanidin,
N-Cyano-N'-(8-aminooctyl)-N"-[4-(4-imidazolyl)-butyl]-5 -guanidin,
N-Cyano-N'-( 12-aminododecyl)-N"- [4-(4-imidazolyl)-butyl] --guanidin und
N-Cyano-N'-(2-hydroxyäthyl)-N"-[4-(4-imidazolyl)-butyl]--guanidin.

Claims (8)

626883
1. Verfahren zur Herstellung von Alkylaminoderivaten der allgemeinen Formel I
X
HetCH2Z(CH2)2NH-C^ (I)
NHY
in der X ein Schwefelatom, eine NCN- oder NH-Gruppe, Y eine Aminogruppe, einen niederen Alkylamino-, niederen Dialkylamino- oder niederen Alkoxyrest, eine Phenyläthyl-, Imidazolyläthyl-, Allyl- oder Trifluoroäthylgruppe oder einen Rest der allgemeinen Formel (CH2)nR, wobei R eine Hy-droxyl- oder Aminogruppe, einen niederen Alkoxy- oder niederen Alkvlaminorest bedeutet und n eine Zahl von 1 bis 12 ist, Z ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe und Het eine gegebenenfalls durch mindestens einen niederen Alkyl-rest, eine Hvdroxyl- oder Aminogruppe oder ein Halogenatom substituierte Imidazol-, Pyridin-, Thiazol-, Isothiazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Triazol- oder Thiadiazolgruppe bedeutet, mit der Massgabe, wenn X eine NH-Gruppe bedeutet, Y eine Trifluoroäthylgruppe oder einen Rest der allgemeinen Formel (CH2)nR darstellt und, wenn X die Gruppe NCN bedeutet, Y keine Aminogruppe und keinen niederen Alkylaminorest darstellt, und ihren Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
X1
I!
C (Ia)
/ \
BNH SA
mit einem Amin der allgemeinen Formel DNH2 umsetzt, wobei X1 ein Schwefelatom, eine NCN- oder NCOC6H5-Gruppe und A einen niederen Alkylrest bedeutet, und entweder B eine Gruppe der allgemeinen Formel HetCH2Z(CH2)2 und D den Rest Y oder B den Rest Y und D eine Gruppe der allgemeinen Formel HetCH2Z(CH2)2 darstellt, und Het, Y und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben und dass man zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen X die NH-Gruppe darstellt, die erhaltenen Verbindungen, in denen X1 die NCOC6H5-Gruppe bedeutet, mit Säure hydrolysiert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer Säure in ihre Salze überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I, in denen X die NCN-Gruppe bedeutet, mit Säure hydrolysiert zu Verbindungen der Formel I, in denen X die NH-Gruppe darstellt.
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X Schwefel oder N-CN ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Het Imidazol, Pyridin, Thiazol oder Isothiazol ist, wobei diese Ringe durch Methyl, Hydroxyl, Chlor oder Brom substituiert sein können.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Het 4-Methyl-5-imidazolyl oder 2-Thiazolyl ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Y Amino, Trifluoräthyl, -(CH2)„OH oder -(CH2)nNH2 ist.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 5, dadurch gekennzeichnet, dass Y Amino, Niederalkoxy, Phenyläthyl, Imidazolyläthyl, Trifluoräthyl oder -(CH2)nR ist, wobei n eine Zahl von 1 bis 11 und R Hydroxyl, Niederalkoxy oder Amino bedeuten.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass n eine Zahl von 1 bis 7 und R Hydroxyl oder Niederalkoxy bedeuten.
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