DE2634432A1 - Sulfoxide, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
Sulfoxide, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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-
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Description
SMITHKLIKE & MEEKCH LABORATORIES, LTD.
Welvfyn Garden City, Hertfordshire, England
"Sulfoxide, ihre Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung
und-diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel11
Priorität: 31. Juli 1975, Großbritannien, Hr. 31 969/75
Zusatz zu Patent
(Patentanmeldung P 24 06 166.3)
In der BOi-OS 2 4-06 166 sind Sulfoxide der allgemeinen Formel
beschrieben
" 0 E
. Het- (CH2)mS (CH2 )niEEC
in der Het einen gegebenenfalls durch Halogenatome, Trifluormethyl-,
Hydroxyl- oder Aminogruppen oder niedere Alkylreste
substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, wie eine Imidazol-, Pyridin-, Thiazol-, Isothiazol-, Oxazol-, Isoxazol-,
Pyrazol-, Triazol-, Thiadiazol-, Pyrimidin-, Pyrazin-
oder Pyridazingruppe darstellt, m den Wert 1 oder 2 und η den Wert 2 oder 3 hat, die Summe aus m und η den Wert 3 oder 4- an-
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nimat, E ein Sauerstoff— oder Schwefelatom oder einen MRp-Rest,
R ein Wasserstoff atom oder einen niederen Alkylrest und Ep ein
Wasserstoffatom, eine Hitro— oder Cyangruppe, einen Alky!sulfonyl-
oder Arylsulfonylrest bedeuten.
Die "niederen" Alkyl- und Alkoxyreste enthalten 1 bis 4 Kohlenstoff
atome .
Die Verbindungen der vorstehenden Formel sind Histamin Hp-Eezeptorblocker.
Die Erfindung betrifft in Weiterbildung des in der Di-OS
2 406 166 beschriebenen Gegenstandes Sulfoxide der allgemeinen Formel I
0 X
1 I
Het-CH2S (CH^gKHCNH (CH2) gZCHg-Hetl (I)
in der Het und Hetf eine gegebenenfalls durch ein Bromatom
oder eine Methylgruppe substituierte Imidazolgruppe, eine gegebenenfalls
durch ein Chlor— oder Bromatom, eine Hydrozyl- oder Ifethoxygruppe substituierte Pyridingruppe, eine Thiazol-
oder Isothiazolgruppe darstellen, Z ein Schwefelatom, eine Sulfonyl- oder Methylengruppe und X ein Schwefelatom, eine
GEEOp- oder NCH-Gruppe bedeuten, und ihre Salze mit Säuren
unä/oder Hydrate.
Die "Verbindungen der allgemeinen Formel I können in tautomeren
Formen vorliegen.
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Die Salze können sich von anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure,
Schwefelsäure oder Maleinsäure, ableiten.
Vorzugsweise bedeuten Het und Het1 5-Methyl-4—imidazolyl-,
5-Brom-4-imidazolyl-, 3-Methoxy-2-pyridyl-, 3-Hydroxy-2-pyridyl-,
3-Chlor-2-pyridyl-, 3-Brom-2-pyridyl-, 2-Thiazolyl- und 3-IsothiazοIy!gruppen.
Het und Het1 bedeuten vorzugsweise den"gleichen
Rest. Z stellt vorzugsweise ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe, insbesondere ein Schwefelatom, dar. X bedeutet
vorzugsweise die CHNO0- oder NCN-Gruppe.
Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind das 1-Hitro-2-{2-/T2-thiazolyl)-methylsulfinyl7-äthylamino^-2-{2-/T2-thiazolyl)-methylthio7-äthylaminol-äthylen
und das 1-Nitro-2,2-bis-{2-/~(2-thiazolyl
)-methylsulf inyl7-äthylamino ^-ä
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung
der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
Het-CH2S(CH2)2]fflQ (II)
in der Het die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat und Q ein Wasserstoffatom oder, falls X die CHNO2-
oder NCN-Gruppe darstellt, den Rest -CXNH(CH2)2ZCH2He.tI darstellt,
wobei Het1 und Z die in der allgemeinen Formel I angegebene
Bedeutung haben, mit einem Oxidationsmittel behandelt
L, 609886/1217
und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch. Umsetzen mit
einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
Die Herstellung der Salze erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzung der freien Base mit einer Säure, beispielsweise
in einem niederen aliphatischen Alkohol oder mit einem Anionenaustauscher.
Spezielle Beispiele für verwendbare Oxidationsmittel sind Peroxobenzoesäure,
substituierte Peroxobenzoesäuren, wie m-Chlorperoxobenzoesäure,
Peroxoessigsäure und Perjodate, wie Metaper-•
jodat, z.B. Uatriummetaperjοdat. Ein bevorzugtes Oxidationsmittel
ist das Hatriummetaper<jodat. Es wurde festgestellt, daß
Wasserstoffperoxid zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom bedeutet, nicht als
Oxidationsmittel geeignet ist.
Die Oxidation wird vorzugsweise in Wasser oder in einem Gemisch von Wasser und einem mit Wasser mischbaren polaren Lösungsmittel,
wie in einem Gemisch aus Wasser und Aceton, und bei Temperaturen von 0 bis 3O0C durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z ein Schwe-
» felatom bedeutet, werden vorzugsweise durch Oxidation von Verbindungen
der allgemeinen Formel II, in der Q ein Wasserstoffatom bedeutet, hergestellt. Das entstandene Aminsulfoxid wird
dabei nach einem der nachstehend beschriebenen Verfahren in ι 609386/1217 - J
eins Verbindung der allgemeinen Formel I umgewandelt. Die Verbindungen
der allgemeinen Formel I, in der Z ein Schwefelatom bedeutet und Het und Het1 die gleichen Reste darstellen, können
aus Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der Q den Rest -CXMI(CH0)„SCHoHet' bedeutet, durch Oxidation unter kontrol-
C. d. C.
lierten Bedingungen, das heißt mit nur einem Äquivalent des Oxidationsmittels, hergestellt werden. Für die Herstellung von
Verbindungen mit zwei Sulfoxidgruppen ist diese Beschränkung natürlich nicht notwendig. In diesem Fall können zwei Äquivalente
des Oxidationsmittels eingesetzt werden.
Bei der Oxidation von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der Q ein Wasserstoffatom bedeutet, entstehen Aminsulfoxide
der allgemeinen Formel III
Het-CH2S(CH2)2NH2 (HI)
in der Het die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat. Die Aminsulfoxide können nach einer der im folgenden Reaktionsschema
zusammengefaßten Umsetzungen in die Verbindungen der allgemeinen Formel I umgewandelt werden.
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| H | \ | - kr | |
| 6 | |||
|
■Ρ
υ |
• | ||
|
K
Κ™ O Cd OJ |
|||
|
df
O •^* |
|||
|
SS
X=U |
|||
| OJ | |||
|
O=W
O -P |
|||
4)
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Die einzelnen Umsetzungen werden nachstehend erläutert.
(a) Das Aminsulfoxid der allgemeinen Formel (III) kann mit
einem Isothioharnstoff der allgemeinen Formel IV umgesetzt
werden
X
»
»
AS-C NHCH2Z(CH2)2-Het» (iy)
in der Het', Z und X die in der allgemeinen Formel I angegebene
Bedeutung haben und A einen G. .-Alkylrest, z.B.
eine Methylgruppe, darstellt. Die Isothioharnstoffe der allgemeinen Formel IV sind "bekannte Verbindungen, deren Her
stellung z.B. in den GB-PSen 1* 338 169, 1 397 4-36, 1 398
1 421 792 und 1 431 589 und in der DT-OS 2 528 639 beschrie
ben ist.
(b) Falls X in der allgemeinen Formel I ein Schwefelatom bedeutet,
können die Aminsulfoxide der allgemeinen Formel III zunächst
mit Schwefelkohlenstoff umgesetzt werden. Die erhaltenen Dithiocarbamate werden danach alkyliert und anschließend
mit einem Amin der allgemeinen Formel V
Z(CH2)2Het' (V)
in der Z und Het' die in der allgemeinen Formel I angegebene
Bedeutung haben, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt.
609886/1217 ·
(c) Falls X in der allgemeinen Formel I die CHCTOp- oder die
NCN-Gruppe darstellt, können die Aminsulfoxide der allgemeinen
Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (AS)PC=X, in der A einen C^^-Alkylrest, vorzugsweise
eine Me thy lgruppe, bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen
Formel VI umgesetzt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI werden danach mit einem Amin der allgemeinen
Formel V zu Verbindungen der" allgemeinen Formel I umgesetzt.
(d) Falls X in der allgemeinen Formel I die CHHfOp-Gruppe bedeutet,
können die Aminsulfoxide der allgemeinen Formel Hl auch
mit einem i-Alkylsulfinyl-i-arkylthio-2-nitroäthylen zu den
Verbindungen der allgemeinen Formel VI umgesetzt werden, die anschließend mit einem Amin der allgemeinen Formel V in die
Verbindungen der allgemeinen Formel I umgewandelt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der Q ein Wasserstoff
atom bedeutet,und die Amine der allgemeinen Formel V sind beispielsweise in der GB-PS 1 338 169 beschrieben.
Die erfindungsgemaß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen
Formel II, in der.Q den Rest -CXNHCH Z(CH ) Het1 bedeifc et, können
nach dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren durch Umwandlung eines Aminsulfoxids der allgemeinen Formel III in
eine Verbindung der allgemeinen Formel I hergestellt werden, bei dem ein Aminthioäther an Stelle des Aminsulfoxids der allgemeinen
Formel III eingesetzt wird. Sie sind bexspxelsweise in den
L ' -J
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263U32
GB-PSeη 1 421 792 und 1 431 589 und in der DT-OS 2 528 639 beschrieben.
Viele der im Körper physiologisch wirksamen Substanzen verbinden sich während der Zeit ihrer Wirksamkeit mit bestimmten als
Rezeptoren bekannten Stellen. Histamin ist eine derartige Substanz mit einer Anzahl biologischer Wirkungen. Die biologischen
Rezeptoren, die von den allgemein als "Antihistaminika" bekannten Verbindungen, wie Mepyramin, Diphenhydramin und Chlorpheniramin,
blockiert werden, warden von Ash und Schild (Brit. J. Pharmac. Chemother., Bd. 27 (1966), S. 427) als Histamin H1-Rezeptoren
bezeichnet. Ein anderer Teil der biologischen Wirkungen von Histamin wird aber durch die "Antihistaminika" nicht inhibiert.
Wirkungen dieses Typs, die durch eine Verbindung gehemmt werden, die von Black und Mit-arb. (Nature, Bd. 236 (1972),
S. 385) als Burimamid bezeichnet wird, werden durch Rezeptoren übertragen, die Black und Mitarb. Histamin H^-Rezeptoren nennen.
Histamin Hp-Rezeptoren sind also solche Histaminrezeptoren, die
nicht durch Mepyramin, aber durch Burimamid blockiert werden. Verbindungen, die Histamin H -Rezeptoren blockieren, werden
Histamin H -Antagonisten genannt. Sie wirken z.B. als Inhibitoren der Magensäuresekretion, als Antiphlogistika und auf das
kardiovasculäre System, z.B. als Blocker der Wirkung von Histamin auf den Blutdruck. Bei der Behandlung bestimmter Erkrankungen,
wie Entzündungen,und der Hemmung der Wirkung von Histamin auf den Blutdruck, ist eine Kombination von Histamin H^- und
H^-Antagonisten nützlich.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe,
die Histamin H2-Rezeptorblocker darstellen.
Bestimmte Sulfoxide der vorliegenden Erfindung, besonders solche der allgemeinen Formel I, in der Z ein Schwefelatom oder
eine Methylengruppe bedeutet, besitzen eine wesentliche Wirksamkeit als Histamin Hp-Antagonisten. Sie hemmen z.B. die durch
Histamin stimulierte Säuresekretion in perfundierten Mägen von mit Urethan anästhetisierten Ratten bei intravenösen Dosen von
0,5 bis 256 Mikromol/kg. Das Testverfahren ist in der vorstehend
zitierten Veröffentlichung von Ash und Schild beschrieben. Auch andere Wirkungen von Histamin, die nicht von Histamin
EL-Rezeptoren verursacht werden, wie die Wirkung auf den isolierten rechten Herzvorhof des Meerschweinchens und auf den isolierten
Hat t emv;" sr us, werden durch die erfindungsgemäßen Verbindungen
gehemmte
Die Verbindungen der Erfindung hemmen die normale Sekretion von Magensäure ebenso wie die durch Pentagastrin oder Nahrungsaufnahme
verursachte Magensäuresekretion.
Außerdem haben die erfindungsgemäßen Verbindungen antiphlogistische
Wirkung, wie im Rattenpfotentest nachgewiesen wurde. Das
Volumen der Rattenpfote xiird durch subkutane Gabe einer Verbindung
der allgemeinen Formel I, in der Z ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe ist, vermindert. Die Messung des Blutdrucks
von anästhetisierten Ratten zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die gefäßerweiternde Wirkung des Histamins hemmen.
609 8 36/1217
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigt sich an
der 50prozentigen Hemmung der Magensäuresekretion bei der anästhetisierten
Ratte und an der 50prozentigen Hemmung der durch
Histamin' induzierten Tachycardie am isolierten rechten Herzvorhof
des Meerschweinchens.
Zur therapeutischen Verwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen
in üblichen Darreichungsformen verabfolgt, die als Wirkstoff zumindest eine dieser Verbindungen in der basischen
form oder in Form eines Salzes mit einer Säure und Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthalten. Der Trägerstoff kann fest
oder flüssig sein. Spezielle Beispiele für feste Trägerstoffe sind Kaolin, Zucker, Talkum, Gelatine, Agar, Pektin, Gummiarabikum,
Magnesiumstearat und Stearinsäure. Beispiele für flüssige
Trägerstoffe sind Zuckersirup, Erdnußöl, Olivenöl und Wasser.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zu den verschiedensten Darreichungsformen konfektioniert werden. Bei Verwendung fester
Träger können die Präparate tablettiert, in Pulver- oder Granulatform in Hartgelatinekapseln abgefüllt oder zu Pastillen oder
Bonbons verarbeitet werden. Die Menge des festen Trägers kann in einem verhältnismäßig breiten Bereich liegen, vorzugsweise
werden etwa 25 mg bis 1 g eingesetzt. Bei Verwendung eines flüssigen
Trägers kann das Präparat als Sirup, Emulsion, Weichgelatinekapsel, Injektionspräparat, als wäßrige oder nichtwäßrige
Suspension verabreicht werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z ein·Schwefelatom oder eine Methylengruppe
bedeutet, können als sterile Injektionsflüssigkeiten beispiels-
L -»
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weise in Ampullen abgefüllt werden.
Die Arzneimittel werden nach üblichen Verfahren, wie Vermischen, Granulieren, Verpressen oder durch Auflösen der Bestandteile in
der gewünschten Form hergestellt. Sie können oral oder im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z ein Schwefelatom
oder eine Methylengruppe bedeutet, parenteral gegeben werden. Vorzugsweise enthält die Dosierungseinheit den Arzneistoff
in einer Menge von 50 bis 250 mg. Die Tagesdosis kann
150 bis 1500 mg betragen..
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1
1-Nitro-2-/2-C2-thiazolylmethyltliio)-äthylamino7-2-/2-(2-thiazoylmethylsulfinyl)-äthylamino7-äthylen
Eine Lösung von 2,3 g iFatriummetaperJodat in 1600 ml Wasser wird
unter Rühren mit 4,5 g 1-Hitro-2J2-bis-/2-(2-t]iiazolylmethylthio)-äthylamino7-äthylen
versetzt und weitere 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft
und der Rückstand an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Es wird die Titelverbindung als öl erhalten. Die Struktur
des Produkts wird durch das NMR-Spektrum bestätigt, das bei
100 mHz in H,_-Dimethylsulfoxid aufgenommen wird und folgende
b
Resonanzen zeigt:
Thiazol-4-H) Quartett bei S 7,88") Integral: 4,0 Protonen
V h 7i7Ol Theorie: 4,0 Protonen
Thiazol-5H J B 7,75 t
6 7,59J
=CHNOp Singulett bei S 6,'59 Integral: 0,9 Protonen
^ ' Theorie: 1 Proton
Thiazol-CHo-SO Quartett bei I 4,65 Integral: 1,7 Protonen
^ £ 4,55 Theorie: 2 Protonen
Thiazol-CHp-S Singulett bei S 4,17 Integral: 0,9 Protonen
d Theorie: 1 Proton
CHN Multiplett bei 5 3,7) Integral: 3,8 Protonen
^ V Theorie: 4 Protonen
CH2N Multiplett bei S 3,5J
SOCHpCHp Multiplett bei S 3,1 Integral: 1,9 Protonen
^ ^ Theorie: 2 Protonen
SCHpCHp Triplett bei 6 2,7 Integral: 2,0 Protonen
d ^ Theorie: 2 Protonen
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Beispiel 2
i-ITitro-2,2-bis-/2-(2-thiazol;7lmethylsulf inyl )-äthylamino7-äthylen
Eine Lösung von 4,58 g Natriummetaperjodat in 1500 ml Wasser
wird unter Rühren mit 4,8 g 1-Hitro-2l2-bis-/2-(2-tiiiazolyl-
_ weitere
methvlthio)-äthylamino/-äthylen versetzt und.24 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemische unter
vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Chloroform
und n-0ctanol extrahiert,-Sodann wird die erhaltene wäßrige
Lösung eingedampft. Der Rückstand ^ird an Kieselgel mit einem
Gemisch von Chloroform und Methanol im VoltUEverhältnis ^ Ά als
Laufmittel chromatographisch gereinigt. Es wird die Hebelverbindung erhalten. Das HMR-Spektrum des Produkts bei 100 mHz in
H^-Dimethylsulfoxid und Beuterochloroforai zeigt folgende Resonanzen
:
Thiazol-4-H7 AB-Quartett bei S 7,8? Integral: 4,3 Protonen
Thiazol-5-Hj S 7>56 Sheorie: 4 Protonen
=CHM>2 Singtilett bei ä1 6,67 Integral: 1,0 Protonen
~~ - Theorie: 1 Proton
Thiazol-CH -SO IB-Quartett bei ^ 4,67 Integralί 4,0 Protonen
(Bezugspunkt) 6 4,50 Hieorie : 4 Protonen
" CO + HDO Kultiplett bei S 3»7 Integral: 8,6 Protonen
fheorie: 4 Protonen
Kultiplett bei S 3,1 Integral: 4,2 Protonen
Theorie: 4 Protonen
Das Spektrum enthält keine Resonanz, die den im IMR-Spektrum
der Monosulfiny!-Verbindung
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des Beispiels 1 gefundenen Bsaks der Thiazol-CHp-S- oder
S-CHp-CHp-Gruppen entspricht.
Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch werden an Stelle des i-Mtro-2,2-bis-/2-(2-thiazolylmethylthio)-äthylamino7-äthylens
die folgenden Verbindungen eingesetzt:-
a) N-Cyan-H1 ,N"-bis-i2-/(5-methyl-4~imidazolyl)~methylthiQ7-äthyI^-guanidin,
äthylj-guanidin,
c) N-Cyan-H1,N"-bis-J2-/l3-brom-2-pyridyl)-methylthio7-äthylJ-guanidin,
d) N-Cyan-N1 ,W"-bis-Z2-(2-pyridylmethylthio )-äthyl7-guanidin,
e) N-Cyan-N1,H"-bisZ2-(2-thiazolylmethylthio)-äthyl7-guanidin,
f ) 1-Mtro-2,2-bis J2-/(3-isothiazolyl)-methylthiü/-äthylaiainoj - ·
äthylen.
Es werden die folgenden Verbindungen erhalten:
a ) N-Cyan-N' - J2-/(5-iaethyl-4~imidazolyl )-methylthio7-äthylj —
Έ"-^2-Z(5-methy1-4— imidazolyl)-methylsulfinyl/-äthyljguanidin,
b) N-Cyan-Nl-(2-/(5-brom-4·-imidazolyl )-methylthio7-äthyIj -
b) N-Cyan-Nl-(2-/(5-brom-4·-imidazolyl )-methylthio7-äthyIj -
N"-}2-Zl5-brom-4—imidazolyl)-methylsulfinyl7-athyIj-guanidin,
c) N-Cyan-lil-|2-Zr3-bi1om-2-pyridyl)-methylthig7-äthylj -N"-|2-
/T3-brom-2-pyridy 1 )-methylsulf inylJ?-äthylj -guanidin,
•L 609886/1217
d) N-Cyan-N1 -/2-(2-pyridylmethylthio )-äthyl7-N"-Z2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-äthyl7-guanidin,
e) üT-Gyan-Kf-/2-(2-tliiazolylmet3iylthio)-äthyl7-N"-Z2-(2-thiazolylmethylsulfiny1)-äthyl7-guanidin,
f ) 1-Nitro~2-/2-(3-isothiazolylmethylthio )-äthylamino7-2-/2-(3-isothiazolylmethylsulf
inyl)-ät hy lamino/-guanidin.
Durch Oxidation der Ausgangsverbindungen gemäß Beispiel 2 mit
2 Äquivalenten Natriummetaperjodat werden die entsprechenden
Bis-sulfinyl-guanidin-Derivate erhalten.
" Die folgenden Verbindungen werden mit einem Äquivalent Natrium
metaper j odat oxidiert:
a) 3-Methoxy-2-(2-aminoäthylthio)-methylpyridin,
"b ) 3-Hydroxy-:-2-(2-aminoäthylthio )-methylpyridin7
c) 3-Chlor-2-(2-aminoäthylthio)-methylpyridin,
d) 5-Brom-4~(2-aminoäthylthio)-methylimidazol.
Es vzerden die entsprechenden (2-Aminoäthylsulfinyl )-methyl-Derivate
erhalten.
Eine weitere Menge der vorstehenden Ausgangsverbindungen wird
mit 1-Methylthio-i-methylsulfinyl-2-nitroäthylen umgesetzt. Es
werden die folgenden Verbindungen erhalten:
609886/1217 ■ · _j
a ) i-Methylthio^-nitro-i- J2-/(3-methoxy-2-pyridyl )~methylthiQ_7-
äthylamino}-äthylen,
"b ) 1-Methylthio-2-nitro-1-{2-/(3-hydroxy-2-pyridyl )-meth?lthiQ?- äthy!amino\-äthylen,
"b ) 1-Methylthio-2-nitro-1-{2-/(3-hydroxy-2-pyridyl )-meth?lthiQ?- äthy!amino\-äthylen,
c) 1-Methylthio-2-nitro-1-{2-/(3-chlor-2-pyridyl)-methylthiQ?-
äthylamino}-äthylen und
d) 1-Methylthio-2-nitro-1-{2-/(5-brom-zl·-imidazolyl)-methylthio/-
äthylamino\ -äthylen.
Durch Umsetzung dieser Verbindungen mit den entsprechenden vorstehend
hergestellten (2-Aminoäthylsulfinyl)-methyl-Derivaten
werden folgende Verbindungen erhalten:
a) 1-Nitro-2-| 2-/^3-methoxy-2-pyridyl )-methylthio./-äthylamino( -2-
/2-/'C3-methoxy-2-pyridyl )-methylsulf inyl7-äthylamino5 -äthylen,
b ) 1-Mtro-2-j2-^3-liydroxy-2-pyridyl )-methylthio7-äthylaminof 2-{2-/(3-hydroxy-2-pyridyl)-methylsulfinyl7-äthylaminoj-
äthylen,
c) 1-Nitro-2-{2-/0-chlor-2-pyridyl)-methylthiQ7-äthylaminoi-2-{2-/(3-chlor-2-pyridyl)-methylsulfinyl7-äthylamino(-äthylen
und
d) 1-Nitro-2-{2-/r5-brom~4-imidazolyl)_methylthia7-äthylaminoj 2-{
2-^C5-"brom-4- imidazolyl )-methylsulf inyl7-äthy lamino j äthylen.
Beispiel 5
Durch Umsetzung von 3-Methoxy-2-(2-aminoäthylsulfinylmethyl)-pyridin
mit 1-Methylthio~1-methylsulfinyl-2-nitroäthylen wird
609886/1217 ,
das 1-Methylthio-2-nitro-1-(2-/T3-methoxy-2-pyridyl)-methylsulfinyl7-äthylaminoj-äthylen
erhalten. Die Umsetzung dieser Verbindung mit 4—(4-Aminobutyl)-imidazol ergibt das i-Hitro-2-{
2-/0-methoxy-2-pyridyl )-methylsulf inyl7-äthy lamino ] ~2-/4-(4~
imidazolyl)-butylamino7-äthylen.
Durch Oxidation von 5>-Methyl-4~(2-aminoäthylthio )-methylimidazol
mit einem Äquivalent Natriummetaperjodat wird das 5-Methyl--4-(2-aminoäthylsulfinyl)-methylimidazol
erhalten. Die Umsetzung dieser Verbindung mit Schwefelkohlenstoff ergibt- die ΪΓ-[2-/(5-Methyl-2}--imidazolyl
)-methylsulf inyl/-äthyl j -dithiocarbaminsäure.
Durch Umsetzung dieser Saure mit Methyljodid kann das S-Methyl~
H-{2-/^5-2i-ethyl-ii— imidazolyl)-methylsulf iny^-athylj-dithiocarbamat-hydroöodid
erhalten werden. Durch Umsetzung dieser Verbindung mit 5-Hethyl-4~(2-aminoäthylthio)-methylimidazol wird der
N-{2-/(5--Methyl-4--imidazolyl )-methylsulf inyl7-äthylj -F1 - {2-/(5-methyl-4-imidazoly1)-methylthiQ7-äthyl)-thioharnstoff
erhalten.
609886/1^17
Claims (14)
1. Sulfoxide der allgemeinen Formel I
Ox.
II Ii
Het-CH2S(CH2)2NHCNH(CH2)2ZCH2-Hef
in der Het und Het1 eine gegebenenfalls durch ein Bromatom
oder eine Methylgruppe substituierte Imidazolgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom, eine Methoxy-
oder Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe, eine Thiazol-
oder Isothiazolgruppe darstellen, Z ein Schwefelatom, eine SuIfinyl- oder Methylengruppe und X ein Schwefelatom,
eine CHNOp- oder ITCN-G-ruppe bedeuten, und ihre Salze mit
Säuren und/oder Hydrate.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in
der Het und Het1 5-Methyl-4~imidazolyl-, 5-Brom-4~imidazolyl-,
3-Methoxy-2-pyridyl-, J-Hydroxy-2-pyridyl-, 3-Chlor-2-pyridyl-,
3-Brom-2-pyridyl-, 2-Thiazolyl- oder 3-Isothiazolylgruppen
bedeuten.
3. Verbindungen nach Anspruch Λ oder 2 der allgemeinen Formel
I, in der Het und Het1 die gleichen Reste bedeuten.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3 der allgemeinen Formel
I, in der Z ein.Schwefelatom oder eine Methylengruppe
bedeutet.
609886/ 121?
5; Verbindungen nach. Anspruch 1 Ms 4- der allgemeinen Formel
I, in der Z ein Schwefelatom "bedeutet.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5 der allgemeinen Formel
I, in der X eine CHlTOp- oder NCH-Gruppe bedeutet.
7. 1-Mtro-2-{2-/?2-thiazolyl)-methylsulfinyl7-äthylaminoJ-2-{2-/(thiazolyl)-methylthio7-äthylaminoj-äthylen
und seine Salze mit Säuren.
8. i-Mtro-2,2-bis-{2-/(thiazolyl)-methylsulfinyl7-äthylamino$-
äthylen und seine Salze mit Säuren.
9· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung
der allgemeinen Formel II
He t-CH2S(CH2)2NHQ (II)
in der Q ein Wasserstoffatom oder, falls X eine CHKO2- oder
NCF-Gruppe darstellt, einen Rest der allgemeinen Formel
-CXM(CH2)2ZCH2HetI bedeutet, in der Het1, X und Z die vorstehende
Bedeutung haben, mit einem Oxidationsmittel behandelt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer
anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
10. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß man
als Oxidationsmittel Peroxobenzoesäure, eine substituierte Peroxobenzoesäure oder ein Perjodat verwendet.
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11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß ■ man als Oxidationsmittel Natriummetaperjodat verwendet.
12. Verfahren nach Anspruch 9 "bis 11, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Oxidation in wäßriger Lösung auefährt.
13· Verfahren nach Anspruch 9 "bis 11, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Oxidation bei Temperaturen von 0 bis 3O0C
ausführt.
14. Arzneimittel mit Histamin ^-Rezept orblocker-Wirkung, gekennzeichnet
durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 8.
609886/1217
ORIGINAL INSPECTED
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