NO762660L - - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte ved fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser og farmasoytiske midler inneholdende disse forbindelser.

Forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen har nyttig virkning som histamin ^-antagonister eller omdannes av det dyriske legemet til forbindelser med nyttig histamin H2-antagonistvirkning. Disse forbindelsene kan eksistere som syre-addisjonssalter , men av bekvemmelighetsgrunner vil stamforbindel-sene bli omtalt i den foreliggende beskrivelse.- Histamin ^-antagonister kan defineres som forbindelser som blokkerer histamin ^-reseptorer. Histamin H2-reseptorer blokkeres ikke av mepyramin og typiske "antihistaminer", men blokkeres av buri-mamid (se Black m. fl. Nature, 236, 385 (1972)). Histamin H2~antagonister er nyttige som inhibitorer av magesyresekresjon, som antiinflammatoriske midler og som midler som virker på det kardiovaskulære system.

I britisk patent nr. 1.421.999 er det beskrevet sulfoksyder med formelen 1

hvor Het er en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring såsom imidazol, pyridin, tiazol, isotiazol, oksazol, isoksazol, pyrazol, triazol, tiadiazol, pyrimidin, pyrazin eller pyridazin, hvilken ring eventuelt er substituert med lavere alkyl, trifluormetyl, hydroksyl, 'halogen eller amino, m er 1 eller 2, n er 2 eller 3,

og summen av m og n er 3 eller 4, E er oksygen, svovel eller NR,

R 1 er hydrogen eller lavere alkyl, og R 2 er hydrogen, nitro, cyano, alkansulfonyl eller arensulfonyl.

Det har nå vist seg at visse andre sulf oksydf orbindelser, som ikke dekkes av formel 1, er nyttige til hemning av histamin ^-reseptorer i det dyriske legemet, og den foreliggende oppfinnelse vedrorer disse forbindelser.

Ifolge oppfinnelsen angis en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med den folgende formel 2

hvor Het og Het<1>hver er valgt blant imidazol som eventuelt er substituert med metyl eller brom, pyridin som eventuelt er substituert med metoksy, hydroksy, klor eller brom, tiazol og isotiazol, Z er svovel, SO eller metylen, og X er svovel, CHNC>2eller NCN.

I den foreliggende beskrivelse menes med uttrykket "lavere alkyl" og "lavere alkoksy" alkyl- og alkoksygrupper inneholdende fra 1-4 karbonatomer. Det vil forstås at strukturen som er vist med formelen 2 kun er en av flere mulige fremstillinger, og at andre tautomere former også dekkes av den foreliggende oppfinnelse. Hydrater, farmasøytisk anvendelige salter og hy-dratiserte farmasoytisk anvendelige salter av forbindelsene med formelen 2 omfattes også av den foreliggende oppfinnelse.

Fortrinnsvis er Het og Het' valgt blant. 5-metyl-4-imidazolyl, 5-brom-4-imidazolyl, 3-metoksy-2-pyridyl, 3-hydroksy-2-pyridyl, 3-klor-2-pyridyl, 3-brom-2-pyridyl, 2-tiazolyl og 3-isotiazolyl.

Fortrinnsvis er Het og Het' identiske.

Fortrinnsvis er Z svovel eller metylen og især svovel.

Fortrinnsvis er X CHNC>2 eller NCN.

Forbindelsene med formel 2 kan fremstilles ved en fremgangsmåte som består i å behandle en forbindelse med formel 3

hvor Het har samme betydning som i formel 2, og Q er hydrogen

eller,

når X er CHNC>2eller NCN, -CX NH (CH2) 2ZCH2~Het' (hvor Het<1>og Z har samme betydning som i formel 2) med et egnet oksydasjonsmiddel. Egnede oksydasjonsmidler innbefatter peroksybenzosyre, substituerte peroksybenzosyrer såsom m-klorperoksybenzosyre, peroksyeddiksyre og perjodater (metaperjodater) såsom natriummetaperjodat. Et foretrukket oksydasjonsmiddel er natriummetaperjodat. Det har vist seg at hydrogenperoksyd ikke er et egnet oksydasjonsmiddel til fremstilling av forbindelser med formel 2, hvor X er svovel.

Fortrinnsvis utfores oksydasjonen i vann eller en vandig oppløs-ning av et med vann blandbart polart opplosningsmiddel såsom vandig aceton.

Fortrinnsvis utfores oksydasjonen ved mellom 0 og 30°C.

Fortrinnsvis fremstilles forbindelser med formel 2, hvor Z er svovel, ved å oksydere en forbindelser med formel 3, hvori Q er hydrogen, og omdanne dette aminsulfoksyd til en forbindelse med

formel 2 ved av de nedenfor beskrevne metoder. Forbindelser med formel 2, hvor Z er svovel og Het og Het<1>er identiske, kan

fremstilles ved å oksydere en forbindelse med formel 3, hvor Q er -CXNH (CH2)2SCH2Het' under regulerte betingelser, f.eks. ved kun å anvende 1 ekvivalent oksydasjonsmiddel. Omvendt, når man onsker å fremstille forbindelsen som har to sulfoksydgrupper,

vil denne begrensning naturligvis ikke være nodvendig, og det kan anvendes 2 ekvivalenter oksydasjonsmiddel.

Når Q er hydrogen er oksydasjonsproduktet et aminsulfoksyd med formelen 4

hvor Het har samme betydning som i formel 2 og dette amisulfoksyd kan omdannes til en forbindelse med formelen 2 ved en av folgende rekker reaksjoner (skissert i skjema 1): (a) Aminsulfoksydet med formelen 4 kan behandles med et isotiourin^stoff med formelen 5 hvor Het', Z og X har samme betydning som i formel 2, og A er lavere alkyl, såsom metyl. Disse isotiourinstoffer med formel 5 er kjente forbindelser, hvis fremstilling er beskrevet f.eks. i de britiske patenter nr. 1.338.169, 1.397.436, 1.398.426, 1.421.792 og 1.431.589 og tysk offenlegungschrift 2.528.639. (b) Når X er svovel kan aminsulfoksydet med formelen 4 behandles med svovelkarbon, og det fremkomne ditiokarbamat alkyleres og behandles med et amin med formelen 6 hvor Z og Het' har samme betydning som i formel 2, for erholdelse av en forbindelse med'rformel 2. (c) Når X er CHNC^ eller NCN kan aminsulfoksydet med formelen 4 behandles under egnede betingelser med en forbindelse med formelen (AS)2C = X, hvor A er lavere alkyl, fortrinnsvis metyl, for erholdelse aven forbindelse med formel 7 (se skjema 1), som behandles med et amin med formel 6 for å danne en forbindelse med formel 2. (d) Når X er CHNC>2kan aminsulf oksydet med formel 4 behandles med 1-alkylsul'finyl-l-alkyltio-2-nitroetylen for erholdelse av en forbindelse med formel 7, som derpå behandles med et amin med formel 6 for erholdelse av en forbindelse med; formel 2.

Utgangsmaterialene med formelen 3, hvor Q er hydrogen (og aminene med formel 6) er beskrevet f.eks. i britisk patent nr. 1.338.169. Utgangsmaterialene med formel 3, hvor Q er -CX NHCH2Z (CH2)2Het' kan fremstilles på de generelle måter som er skissert ovenfor og i skjema 1 for omdannelse av et aminsulfoksyd med formel 4 til en forbindelse med formel 2 (ved å anvende en amintioeter i stedet for aminsulfoksydet med formel 4) og er beskrevet f.eks. i de britiske patenter nr. 1.421.792 og 1.431.589 og tysk offenlegungschrift 2.528.639.

Sulfoksydene ifolge oppfinnelsen er anvendelige til hemning av histamin H2-reseptorer i det dyriske legeme. Oppfinnelsen er ikke på noen måte begrenset til folgende forklaring av denne anvendelighet, men det antas at den delvis skyldes den metaboliske reduktive omdannelse av sulfoksydene til de tilsvarende tioeter-forbindelser som er kraftige histamin H2-reseptorantagonister. Denne omdannelse menes å foregå i dyrets tykktarm, hvor det aktive reduksjonsmiddel sannsynligvis er tilstede i bakteriefloraen. På grunn av denne mekanisme og de forskjellige fordelingskoeffi-sienter for sulfoksydene og de tilsvarende tioetere kan den vik-tigste histamin H2-reseptorantagonismevirkning forhales i be-tydelig tid etter administrasjon av sulfoksydene. Dette er en særlig nyttig virkning i mange tilfelle og .kan anvendes f.eks. til å gi en vedvarende tilforsel av antagonist til et dyr, etter at virkningen av en begynnelsesdose er begynt å falle.

Sulfoksydene med formelen 2, hvor Z er svovel eller metylen, har

i seg selv virkning som histamin ^-antagonister og har f.eks. vist seg å hemme histaminstimulert sekresjon av magesyre fra lysbestrålte (lumenperfuserte) mager av rotter anestetisert med uretan i doser fra 0,5 - 256 umol pr. kg intravenost.

Farmasøytiske midler som har anvendelighet som histamin H2~antagonister kan fremstilles ved å.blande en forbindelse med den forste formel i krav 1 i grunnformen eller i form av et syreaddisjonssalt med en farmasoytisk anvendelig syre med et farmasøytisk anvendelig fortynningsmiddel eller bærestoff.

Oppfinnelsen illustreres, men begrenses på ingen måte av folgende eksempler.

Eksempel 1

l- nitro- 2-[ 2- ( 2- tiazolylmetvltio) etvlamino]- 2-|~ 2- ( 2- tiazolylmetylsulfinyl) etvlamino] etylen

4,5 g l-nitro-2,2-bis-[2-(2-tiazolylmetyltio)etylamino]etylen ble tilsatt en omrort opplosning av en ekvivalent mengde natriummetaperjodat (2,3 g) i 1600 ml vann og den fremkomne opplosning ble omrort ved romtemperatur i 20 timer. Avdampning av opplosnings-midlet og kromatografisk rensning av resten på silikagel ga tittelproduktet som en olje. Strukturen av produktet ble be-kreftet av 100 mHz NMR spektret i<2>H^-dimetylsulfoksyd, som viste folgende resonanser:

Eksempel 2

l- nitro- 2, 2- bis-[ 2-( 2- tiazolylmetylsulfinyl) etylamino] etylen

4,8 g 1-nitro-2,2-bis-[2-(2-tiazolylmetyltio)etylamino]etylen ble tilsatt en omrort opplosning av 4 ,58 g natriummetaperjodat i 1500 ml vann, og blandingen ble omrort ved romtemperatur i 24 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og ble ekstrahert med kloroform og n-oktanol, og den vandige opplosning ble inndampet til et fast stoff som ble renset ved tykkiagskroma-tografi på silikagel og eluering med kloroform/metanol 5:1 for erholdelse av tittelproduktet. 100 nHz NMR spektret av produktet i HD,-dimetylsulfoksyd/deuteriokloroform utviste folgende resonanser:

Spesielt ble det iakttatt at spektret ikke inneholdt noen topper svarende til tiazol-CH2-S- eller S-CH^-CH^toppene som finnes i spektret av monosulfinylproduktet i eksempel 1.

Claims (6)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen

hvor Het og Het' hver er valgt blant imidazol som eventuelt er substituert med metyl eller brom, pyridin som eventuelt er substituert med metoksy., hydroksy, klor eller brom, tiazol og isotiazol, Z er svovel, SO eller metylen, og X er svovel, CHN02 eller NCN, karakterisert ved behandling av en forbindelse: med formelen

hvor Q er hydrogen eller, når X er CHN02 eller NCN, -CX NH(CH2 )2 ZCH2 -Het' med et egnet oksydasjonsmiddel.

2. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at oksydasjonsmidlet er peroksybenzosyre, en substituert peroksybenzosyre eller et perjodat.

3. Fremgangsmåte ifolge -krav 2, karakterisert ved at oksydasjonsmidlet er natriummetaperjodat.

4. Fremgangsmåte ifolge kravene 1,2 og 3, karakterisert ved at oksydasjonen utfores i vandig opplosning.

5. Fremgangsmåte ifolge kravene 1-3, karakteri- o _ o sert ved at oksydasjonen utfores mellom 0 C og 30 C.

6. Fremgangsmåte ifolge kravene 1 5, karakteri-: sert ved at Q er hydrogen.