DE2817078C2

DE2817078C2 - Guanidinderivate

Info

Publication number: DE2817078C2
Application number: DE19782817078
Authority: DE
Inventors: Tobias Oregon Yellin; David John Gilman; Derrick Fleet Jones; James Michael Wardleworth
Original assignee: Zeneca Ltd; Zeneca Inc
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1977-04-20
Filing date: 1978-04-19
Publication date: 1995-06-14
Anticipated expiration: 1998-04-20
Also published as: DE2817078A1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf die neuen Guanidinderivate des vorstehenden Patentanspruchs, welche Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer neuer Guanidinderivate sind, die Histamin-H-2-Antagonisten darstellen und die die Magensäuresekretion inhibieren.

Es wird angenommen, daß die physiologisch aktive Verbindung Histamin, die im tierischen Körper vorkommt, dazu fähig ist, sich im Verlaufe der Ausübung ihrer Aktivität mit gewissen spezifischen Rezeptoren zu kombinieren, von denen es mindestens zwei bestimmte und gesonderte Typen gibt. Die erste Type wurde mit H-1-Rezeptor (Ash und Schild, Brit. J. Pharmac., 1966, 27, 427) bezeichnet; die Wirkung von Histamin bei diesem Rezeptor wird durch klassische "Antihistamin"- Mittel, wie z. B. Mepyramin, blockiert (antagonisiert). Die zweite Type wurde als H-2-Rezeptor (Black et al., Nature, 1972, 236, 385) bezeichnet; die Wirkung von Histamin bei diesem Rezeptor wird durch Mittel wie Cimetidin blockiert. Es ist bekannt, daß eines der Ergebnisse der Blockade der Wirkung von Histamin am H-2-Rezeptor in der Inhibierung der Magensäuresekretion liegt, weshalb eine Verbindung, die dieses Vermögen besitzt, bei der Behandlung von peptischen Geschwüren und anderen Zuständen brauchbar ist, die durch Magenacidität verursacht oder verstärkt werden.

In den GB-PSen 1 338 169 und 1 397 436 sind Histamin-H-2- Rezeptor-Antagonisten beschrieben, welche Imidazol- und Thiazolderivate sind, die in der 4-Stellung eine Seitenkette aufweisen, an deren Ende beispielsweise Harnstoff, Thioharnstoff, Guanidin oder N-Cyanoguanidin geknüpft ist. Es wurde nunmehr festgestellt, daß, wenn ein Guanidinradikal in die 2-Stellung von solchen Verbindungen eingeführt wird, Verbindungen entstehen, die kräftige Histamin-H-2-Rezeptor- Antagonisten sind.

Aus den erfindungsgemäßen Zwischenprodukten lassen sich beispielsweise die folgenden Histamin-H-2-Antagonisten herstellen:
2-Guanidino-2-[2-(2-cyano-3-äthylguanidino)äthylthiomethyl]- thiazol;
2-Guanidino-4-[2-(2-cyano-3-methylguanidino)äthylthiomethyl]- thiazol;
2-Guanidino-4-[2-(2-nitroguanidino)äthylthiomethyl]thiazol;
2-Guanidino-4-[2-(2-cyanoguanidino)äthylthiomethyl]thiazol;
2-Guanidino-4-[2-(2-cyano-3-(2-hydroxyäthyl)guanidino)äthylthiomethy-l]thiazol;
2-Guanidino-4-[4-(2-cyano-3-methylguanidino)butyl]thiazol;
2-Guanidino-4-[4-(2-nitroguanidino)butyl]thiazol; und
1-[4-(2-Guanidinothiazol-4-yl)butylamino]-2-methylamino- cyclobuten-3,4-dion.

Die erfindungsgemäßen Guanidinderivate können durch Verfahren in Histamin-H-2-Antagonisten überführt werden, die in der Technik an sich für die Herstellung von chemisch analogen Verbindungen bekannt sind.

Beispielsweise kann eine erfindungsgemäße Verbindung mit einer Verbindung der Formel R-N=C=D, worin D für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht und R für ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Dialkylaminoalkylradikal steht, oder mit Dicyanimid oder einem Salz davon umgesetzt werden.

Die Umsetzung mit dem Isocyanat oder Isothiocyanat der Formel R-N=C=D kann in einem Überschuß dieser Verbindungen ausgeführt werden. Wenn D für ein Schwefelatom steht, dann wird die Reaktion vorzugsweise in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z. B. Methanol oder Äthanol, ausgeführt. Wenn D ein Sauerstoffatom ist, dann muß ein nicht-alkoholisches Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel verwendet werden.

Die Umsetzung mit Dicyanimid kann unter Verwendung des Nariumsalzes von Dicyanimid in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z. B. n-Butanol, ausgeführt werden. Die Reaktion kann durch die Anwendung von Wärme beschleunigt oder zu Ende geführt werden, beispielsweise durch Erhitzen bis zum Siedepunkt des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels.

Die erfindungsgemäße Verbindung, in der Y ein Schwefelatom ist, kann dadurch hergestellt werden, daß man ein Dichloroketon der Formel ClCH₂COCH₂Cl mit einer Verbindung der Formel

umsetzt und hierauf das Produkt, nämlich die Verbindung der Formel

mit einer Verbindung der Formel HS-(CH₂)₂-NH₂ umsetzt.

Die erfindungsgemäße Verbindung, in der Y ein Methylenradikal ist, kann dadurch hergestellt werden, daß man ein Bromoketon der Formel

mit einer Verbindung der obigen Formel II umsetzt und hierauf den Phthalimidorest hydrolysiert.

Wie oben bereits festgestellt, sind die aus den erfindungsgemäßen Verbindungen herstellbaren Guanidinderivate Histamin- H-2-Antagonisten und inhibieren deshalb die Magensäuresekretion bei Warmblütern und können somit bei der Behandlung von peptischen Geschwüren und anderen Zuständen verwendet werden, die durch Magenacidität verursacht oder verstärkt werden, beispielsweise bei der Behandlung von Streßgeschwüren und Gastrointestinalbluten im Anschluß an ein Trauma.

Die Aktivität des Histamin-H-2-Antagonisten kann durch Standardtests demonstriert werden, beispielsweise durch das Vermögen der Verbindung, das durch Histamin induzierte positive chronotrope Ansprechen im spontan schlagenden rechten Atrium von Meerschweinchen zu inhibieren.

Der Meerschweinchenatriumtest wird wie folgt ausgeführt:
Das rechte Atrium eines Meerschweinchens wird unter 1 g Spannung (isometrisch) in ein auf 30°C thermostatisiertes Gewebebad (25 ml) eingehängt, das oxygenierten (95% O₂; 5% CO₂) Krebs-Hanseleit-Puffer (pH 7,4) enthält. Das Gewebe wird während 1 h stabilisieren gelassen, währenddessen es 2-4mal gewaschen wird. Einzelne Kontraktionen werden mit einem Kraftverdrängungsübertrager durch einen Spannungsmessungskoppler aufgezeichnet, und augenblickliche Geschwindigkeiten werden mit einem Kardiotachometer überwacht. Ein Kontrollansprechen auf 1 µM Histamin wird ermittelt, worauf das Gewebe 3mal gewaschen und wieder auf Basalgeschwindigkeit ins Gleichgewicht einstellen gelassen wird. Nach einer 15 min dauernden Gleichgewichtseinstellung wird die Testverbindung bis zur endgültigen Konzentration zugegeben. 10 min nach der Zugabe der Testverbindung wird wieder Histamin (1 µm) zugegeben, und das Ansprechen auf Histamin in Gegenwart des Antagonisten wird mit dem Histaminkontrollansprechen ausgedrückt. Hierauf wird die scheinbare Dissoziationskonstante des H-2-Antagonisten durch Standardverfahren bestimmt.

Die aus den erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen Histamin-H-2-Rezeptorantagonisten zeigten bei Hunden bei Verabreichung in den in der Medizin üblichen Mengen keinerlei Gifteffekte.

Die Erfindung wir durch die folgenden Beispiele näher erläutert:

Beispiel 1

Eine Suspension von 16,8 g Amidinothioharnstoff in 75 ml Aceton wurde mit 18 g 1,3-Dichloraceton in 60 ml Aceton behandelt. Es fand eine leicht exotherme Wärmetönung statt, und die kristalline Suspension verwandelte sich allmählich in einen weißen Feststoff. Nach einem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde der Feststoff abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Kristallisation aus Äthanol ergab 2-Guanidino-4-chloromethylthiazol-hydrochlorid, Fp 191-193°C.

Eine Lösung von 4,52 g 2-Aminoäthanthiol-hydrochlorid in 40 ml Äthanol wurde portionsweise bei 0°C zu einer Lösung von Natriumäthoxid (hergestellt aus 2 g Natrium) in 60 ml Äthanol unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach einem 2 Std. dauernden Rühren bei 0° wurde eine Lösung von 4,54 g 2-Guanidino-4-chloromethylthiazol-hydrochlorid in 35 ml Äthanol tropfenweise während 15 min zugegeben, währenddessen die Temperatur auf 0-2°C gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 16 Std. bei Raumtemperatur gerührt und filtriert, und das Filtrat wurde dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Beim Stehen schied sich 2-Guanidino-4-[(2-aminoäthyl)thiomethyl]thiazol-hydrochlorid als weißer kristalliner Feststoff (4,56 g) aus, Fp 268 bis 270°C (Zersetzung).

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 4,5 g N-(6-Bromo-5-oxohexyl)phthalimid und 1,65 g Amidinothioharnstoff in 300 ml Äthanol wurde 1 h auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abkühlen gelassen, und das Produkt, 2-Guanidino-4-(4-phthalimidobutyl)- thiazol-hydrobromid (4,3 g), wurde abfiltriert, Fp 218 bis 221°C.

Ein Gemisch aus 3,43 g 2-Guanidino-4-(4-phthalimidobutyl)- thiazol-hydrobromid und 1,68 g Kaliumhydroxid in 50 ml Wasser wurde 15 min auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2 N HCl auf pH 2 angesäuert, und das Gemisch wurde 1 h auf 100°C erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde 3mal mit Äthylacetat extrahiert, die wäßrige Schicht wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde zu Toluol zugegeben, welches dann bis zur Trockne abgedampft wurde. Der resultierende gummiartige Feststoff wurde in Methanol aufgelöst, das unlösliche Material wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Dabei wurde 2- Guanidino-4-(4-aminobutyl)thiazol-hydrobromid-hydrochlorid erhalten. Die freie Base (1,2 g) wurde dadurch erhalten, daß das vorstehend genannte Produkt in 50%igem (V/V) Methanol/Wasser durch eine Ionenaustauschkolonne [Amberlite®IRA-400 (OH)] hindurchgeführt wurde.

Weiterverarbeitungsbeispiel 1

Eine Suspension von 9,12 g 2-Guanidino-4-[(2-aminoäthyl)- thiomethyl]thiazol-hydrochlorid von Beispiel 1 in 300 ml Methanol wurde mit 6,06 g Triäthylamin behandelt, wobei eine klare blaßgelbe Lösung erhalten wurde. 4,38 g (Cyanoimido)- dithiokohlensäure-dimethylester wurde zugegeben, und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser geschüttet und mit Äthylacetat extrahiert, wobei ein gelber Gummi entstand. Triturierung mit Aceton ergab 7,3 g 2-Guanidino-4-[2-(3-cyano-2-methylisothioureido)äthylthiomethyl]thia-zol als rosafarbenen Feststoff, Fp 146-148°C.

Weiterverarbeitungsbeispiel 2

Zu einem gerührten Gemisch aus 0,4 g 2-Guanidino-4-(4- aminobutyl)thiazol-hydrochlorid-hydrobromid von Beispiel 2 in 25 ml Äthanol wurden bei Raumtemperatur 0,3 ml Triäthylamin und dann 0,18 g (Cyanoimido)dithiokohlensäure-dimethylester zugegeben, worauf das ganze Gemisch 5 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. 30 ml eine Lösung von 33%igem (G/V) Methylamin in Äthanol wurden dann zugegeben, und das Gemisch wurde 16 h stehen gelassen. Eine kleine Menge Holzkohle wurde zugegeben, das Gemisch wurde wenige Minuten gerührt und dann filtriert, und das Filtrat wurde dann zur Trockne eingedampft. Der zurückbleibende Gummi wurde durch Kolonnenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei Chloroform/ Methanol/Ammoniak (spez. Gew. 0,880) im Vol.-Verhältnis 80 : 20 : 0,5 als Eluierungsmittel verwendet wurde. Das gereinigte Produkt (0,25 g) wurde aus Acetonitril umkristallisiert. Dabei wurde 2-Guanidino-4-[4-(2-cyano-3-methylguanidino)butyl]thiazol erhalten, Fp 165-167,5°C.

Vergleichsbeispiel

Beim Atriumtest am Meerschweinchen, der weiter oben beschrieben ist, besitzt der bekannte Histamin-H-2-Rezeptorantagonist Cimetidin eine scheinbare Dissoziationskonstante, K_D, von 2,7 × 10^-7. Diese Dissoziationskonstante spiegelt das Ausmaß wieder, mit welchem die Testverbindung von H-2-Rezeptoren durch Histamin verdrängt wird. Damit eine Verbindung als Rezeptorantagonist wirksam ist, sollte sie bei Anwesenheit von Histamin am Rezeptor gebunden bleiben, d. h., je kleiner der K_D-Wert ist, desto ein aktiverer Antagonist ist die Testverbindung. Beim gleichen Test besitzt die Verbindung vom Weiterverarbeitungsbeispiel 1 einen K_D-Wert von 7 × 10^-9, während die Verbindung von Weiterverarbeitungsbeispiel 2 einen K_D-Wert von 9 × 10^-9 zeigt.

Claims

Guanidinderivate der Formel worin Y für ein Schwefelatom oder eine CH₂-Gruppe steht.