DE2858800C2 - Guanidinderivat und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents

Guanidinderivat und Verfahren zu seiner Herstellung

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Tobias Oregan Yellin
David John Gilman
Derrick Fleet Jones
Ames Michael Wardleworth
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf das neue Guanidinderivat des vorstehenden Patentanspruchs 1, sowie auf ein Verfahren zur Herstellung desselben, welches ein Zwischenprodukt zur Herstellung weiterer neuer Guanidinderivate ist, die His­ tamin-H-2-Antagonisten darstellen und die die Magensäure­ sekretion inhibieren.
Es wird angenommen, daß die physiologisch aktive Verbindung Histamin, die im tierischen Körper vorkommt, dazu fähig ist, sich im Verlaufe der Ausübung ihrer Aktivität mit gewissen spezifischen Rezeptoren zu kombinieren, von denen es mindes­ tens zwei bestimmte und gesonderte Typen gibt. Die erste Type wurde mit H-1-Rezeptor (Ash und Schild, Brit. J. Pharmac., 1966, 27, 427) bezeichnet; die Wirkung von Histamin bei die­ sem Rezeptor wird durch klassische Antihistamin-Mittel, wie z. B. Mepyramin, blockiert (antagonisiert). Die zweite Type wurde als H-2-Rezeptor (Black et al., Nature, 1972, 236, 385) bezeichnet; die Wirkung von Histamin bei diesem Rezeptor wird durch Mittel wie Cimetidin blockiert. Es ist bekannt, daß eines der Ergebnisse der Blockade der Wirkung von Hista­ min am H-2-Rezeptor in der Inhibierung der Magensäuresekre­ tion liegt, weshalb eine Verbindung, die dieses Vermögen besitzt, bei der Behandlung von peptischen Geschwüren und anderen Zuständen brauchbar ist, die durch Magenacidität verursacht oder verstärkt werden.
In den GB-PSen 1 338 169 und 1 397 436 sind Histamin-H-2- Rezeptor-Antagonisten beschrieben, welche Imidazol- und Thiazolderivate sind, die in der 4-Stellung eine Seiten­ kette aufweisen, an deren Ende beispielsweise Harnstoff, Thioharnstoff, Guanidin oder N-Cyanoguanidin geknüpft ist. Es wurde nunmehr festgestellt, daß, wenn ein Guanidinradi­ kal in die 2-Stellung von solchen Verbindungen eingeführt wird, Verbindungen entstehen, die kräftige Histamin-H-2-Re­ zeptor-Antagonisten sind.
Aus den erfindungsgemäßen Zwischenprodukten lassen sich beispielsweise die folgenden Histamin-H-2-Antagonisten herstellen:
2-Guanidino-4-[2-(2-cyano-3-äthylguanidino)äthylthiomethyl]­ thiazol,
2-Guanidino-4-[2-(2-cyano-3-methylguanidino)äthylthiomethyl]­ thiazol,
2-Guanidino-4-[2-(2-nitroguanidino)äthylthiomethyl]-thiazol,
2-Guanidino-4-[2-(2-cyanoguanidino)äthylthiomethyl]-thiazol
und 2-Guanidino-4-[2-(2-cyano-3-(2-hydroxyäthyl)guanidino)­ äthylthiomethyl]-thiazol.
Das erfindungsgemäße Guanidinderivat kann durch Verfahren in Histamin-H-2-Antagonisten überführt werden, die in der Technik an sich für die Herstellung von chemisch analogen Verbindungen bekannt sind.
Beispielsweise kann die erfindungsgemäße Verbindung mit einer Verbindung der Formel
umgesetzt werden.
In einem zweistufigen Verfahren kann die erfindungsgemäße Verbindung beispielsweise zunächst mit einer Verbindung der HS-(CH₂)₂-NH₂ umgesetzt werden, worauf das erhaltene Produkt der Formel
mit beispielsweise einer Verbindung der Formel R-N=C=D, worin D für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht und R für ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Alkenyl-, Cyclo­ alkyl-, Alkoxyalkyl- oder Dialkylaminoalkylradikal steht, oder mit Dicyanimid oder einem Salz davon umgesetzt werden kann.
Die erfindungsgemäße Verbindung selbst kann dadurch herge­ stellt werden, daß man ein Dichloroketon der Formel ClCH₂COCH₂Cl mit einer Verbindung der Formel
umsetzt.
Wie oben bereits festgestellt, sind die aus den erfindungs­ gemäßen Verbindungen herstellbaren Guanidinderivate Histamin H-2-Antagonisten und inhibieren deshalb die Magensäuresekre­ tion bei Warmblütern und können somit bei der Behandlung von peptischen Geschwüren und anderen Zuständen verwendet werden, die durch Magenacidität verursacht oder verstärkt werden, beispielsweise bei der Behandlung von Streßgeschwüren und Gastrointestinalbluten im Anschluß an ein Trauma.
Die Aktivität des Histamin-H-2-Antagonisten kann durch Stan­ dardtests demonstriert werden, beispielsweise durch das Ver­ mögen der Verbindung, das durch Histamin induzierte positive chronotrope Ansprechen im spontan schlagenden rechten Atrium von Meerschweinchen zu inhibieren.
Der Meerschweinchenatriumtest wird wie folgt ausgeführt:
Das rechte Atrium eines Meerschweinchens wird unter 1 g Spannung (isometrisch) in ein auf 30°C thermostatisiertes Gewebebad (25 ml) eingehängt, das oxygenierten (95% O₂; 5% CO₂) Krebs-Hanseleit-Puffer (pH 7,4) enthält. Das Gewebe wird während 1 h stabilisieren gelassen, währenddessen es 2-4mal gewaschen wird. Einzelne Kontraktionen werden mit einem Kraftverdrängungsübertrager durch einen Spannungs­ messungskoppler aufgezeichnet, und augenblickliche Geschwin­ digkeiten werden mit einem Kardiotachometer überwacht. Ein Kontrollansprechen auf 1 µM Histamin wird ermittelt, worauf das Gewebe 3mal gewaschen und wieder auf Basalgeschwindig­ keit ins Gleichgewicht einstellen gelassen wird. Nach einer 15 min dauernden Gleichgewichtseinstellung wird die Test­ verbindung bis zur endgültigen Konzentration zugegeben. 10 min nach der Zugabe der Testverbindung wird wieder Histamin (1 µM) zugegeben, und das Ansprechen auf Histamin in Gegen­ wart des Antagonisten wird mit dem Histaminkontrollansprechen verglichen. Das Ergebnis wird als Prozentsatz des Histamin­ kontrollansprechens ausgedrückt. Hierauf wird die scheinbare Dissoziationskonstante des H-2-Antagonisten durch Standard­ verfahren bestimmt.
Die aus den erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen His­ tamin-H-2-Rezeptorantagonisten zeigten bei Hunden bei Ver­ abreichung in den in der Medizin üblichen Mengen keinerlei Gifteffekte.
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher er­ läutert:
Beispiel
Eine Suspension von 16,8 g Amidinothioharnstoff in 75 ml Aceton wurde mit 18 g 1,3-Dichloroaceton in 60 ml Aceton be­ handelt. Es fand eine leicht exotherme Wärmetönung statt, und die kristalline Suspension verwandelte sich allmählich in einen feinen weißen Feststoff. Nach einem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde der Feststoff abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Kristallisation aus Äthanol ergab 2-Guanidino-4-chloromethylthiazol-hydrochlorid, Fp 191-193°C.
Weiterverarbeitungsbeispiel
Eine Lösung von 4,52 g 2-Aminoäthanthiol-hydrochlorid in 40 ml Äthanol wurde portionsweise bei 0°C zu einer Lösung von Natriumäthoxid (hergestellt aus 2 g Natrium) in 60 ml Äthanol unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach einem 2 st dauernden Rühren bei 0°C wurde eine Lösung von 4,54 g 2-Guanidino-4-chloromethylthiazol-hydrochlorid in 35 ml Äthanol tropfenweise während 15 min zugegeben, währenddes­ sen die Temperatur auf 0-2°C gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 16 st bei Raumtemperatur gerührt und filtriert, und das Filtrat wurde dann mit kon­ zentrierter Salzsäure angesäuert. Beim Stehen schied sich 2-Guanidino-4-[-(2-aminoäthyl)thiomethyl]thiazol-hydrochlorid als weißer kristalliner Feststoff (4,56 g) aus, Fp 268 bis 270°C (Zersetzung).
Eine Suspension von 9,12 g 2-Guanidino4-[(2-aminoäthyl)­ thiomethyl]thiazol-hydrochlorid in 300 ml Methanol wurde mit 6,06 g Triäthylamin behandelt, wobei eine klare blaß­ gelbe Lösung erhalten wurde. 4,38 g (Cyanoimido)-dithio­ kohlensäure-dimethylester wurde zugegeben, und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser geschüttet und mit Äthylacetat extrahiert, wobei ein gelber Gummi entstand. Triturierung mit Aceton ergab 7,3 g 2-Guanidino-4-[2-(3-cyano-2-methylisothioureido)­ äthylthiomethyl]thiazol als rosafarbenen Feststoff, Fp 146- 148°C.
Vergleichsbeispiel
Beim Atriumtest am Meerschweinchen, der weiter oben beschrie­ ben ist, besitzt der bekannte Histamin-H-2-Rezeptorantagonist Cimetidin eine scheinbare Dissoziationskonstante, KD, von 2,7 × 10-7. Diese Dissoziationskonstante spiegelt das Ausmaß wider, mit welchem die Testverbindung von H-2-Rezeptoren durch Histamin verdrängt wird. Damit eine Verbindung als Rezeptorantagonist wirksam ist, sollte sie bei Anwesenheit von Histamin am Rezeptor gebunden bleiben, d. h., je kleiner der KD-Wert ist, desto ein aktiverer Antagonist ist die Testverbindung. Beim gleichen Test besitzt die Verbindung vom Weiterverarbeitungsbeispiel einen KD-Wert von 7 × 10-9.

Claims (2)

1. Guanidinderivat der Formel
2. Verfahren zur Herstellung des Guanidinderivats nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise 1,3-Dichloroaceton mit Amidino­ thioharnstoff umgesetzt wird.
DE2858800A 1977-04-20 1978-04-19 Guanidinderivat und Verfahren zu seiner Herstellung Expired - Lifetime DE2858800C2 (de)

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