DE2403512A1 - Neue penicilline und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

RECHTSANWÄLTE

DR. JUR. DIFL-CHEM. WALTER IfA βL " lan

ALFRED HOgPPENER **' ^Jan-

DR. JUR. DIPL-CHEM. H.-J. WOLPf

DR. JUR. HANS CHR. BEIL .,

FRANKFURTAM MAIN-HOCÜS? ASELONSTKASSi W

Unsere Nr. 19 108

Pfizer Inc.
New York, N.Y., V.St.A.

Neue Penicilline, und Verfahren zu ihrer Herstellung

- Zusatz zu Patent (Patentanmeldung P 23 38 389.3) -

Die Erfindung betrifft 6-Z*2-Aryl-2-(imidoylaminaalkanoylamino)acetamido7-penicillansäuren und deren pharmazeutisch verträgliche Salze nach Patent (Patentanmeldung P 23 38 389·3)» die zu den Penicillinen ge'hören und eine hohe antibakterielle Wirksamkeit insbesondere gegen gram-negative Mikroorganismen aufweisen.

Die Verbindungen in der Gruppe, die zur Familie der Penicilline gehören, unterscheiden sich untereinander durch die Art ihres R-Substituenten und entsprechen der allgemeinen Formel

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in welcher der Acylrest an der 6-Aminopenicillansäure von einer Carbonsäure oder einem funktioneilen Derivat einer solchen, z.B. einem Acylhalogenid oder -anhydrid abgeleitet ist.

Die pharmalcodynamischen Eigenschaften und das antibiotische Profil eines gegebenen Penicillins richten sich in erheblichem Maße nach der Art der R-Gruppe. Die bisher am weitesten benutzten Penicilline sind solche, in denen die R-Gruppe eine Benzyl-, Phenoxymethyl- oder a-Phenoxyäthyl-Gruppe ist. Diese wohlbekannten Analoga sind hochwirksame Antagonisten von gram-positiven Mikroorganismen; sie weisen jedoch nur eine sehr begrenzte gram-negative Wirksamkeit auf. Verbindungen bzw. Heilmittel,mit denen sich die Verbreitung gram-negativer Infektionen bekämpfen ließe, z.B. durch E. coli, Pseudomonas oder Klebsiella, wären daher von großem Wert für die Medizin.

In neuerer Zeit unternommene Anstrengungen, das Wirkungsprofil in der Familie der Penicilline zu verbessern, haben zu der Synthese einiger neuer Mittel geführt. So wird in der US-PS 3 1^2 673 berichtet, daß α-Carboxybenzylpenicillin, ein Breitspektrum-Antibiotikum, zwar bei parenteraler Verabreichung eine größere Wirksamkeit gegen gram-negative Bakterien besitzt, jedoch bei oraler Verabreichung nur eine begrenzte Wirksamkeit aufweist.

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α-Aminoarylmethy!penicilline und deren Abkömmlinge sind aus den US-PSs 2 985 648, 3 l4O 282, 3 373 156, 3 308 023 und 3 342 677 bekannt, ihr Wirkungsspektrum gegen bestimmte gram-negative Mikroorganismen ist jedoch beschränkt. Sowohl gram-negative als auch gram-positive Wirkung sollen die 6-Ureidopenicillansäurederivate besitzen, die in den ÜS-PSs 3 I80 863, 3 120 512 und 3 .118 877 beschrieben sind, sowie die a-Ureidopenicilline, die in der US-PS 3 352 851 beschrieben sind. Eine Wirkung gegen gramnegative Bakterien, insbesondere gegen solche der Gattung Pseudomonas, sollen auch die ot-Carbamylureidopenicilline der US-PS 3 483 H8 und die a-Alkoxycarbonylureidopenicilline der US-PS 3 481 922 besitzen. Kürzlich ist berichtet worden, daß a-Guanylureidopenicilline der US-PS 3 579. 501 und cc-Imidoylureidopenicilline der US-PS 3 634 405 als Mittel gegen Infektionskrankheiten, insbesondere solche, die durch Pseudomonas hervorgerufen werden, brauchbar sind.

Es wurde nun gefunden, daß bestimmte 6-/"2-Aryl-2-(imidoylaminoalkanoylaminoj-acetamidoj-penicillansäuren und deren pharmazeutisch verträgliche Salze hochwirksam gegenüber einem breiten Spektrum von Mikroorganismen, insbesondere gegenüber gram-negativen Mikroorganismen, sind.

Die Verbindungen und ihre pharmazeutisch verträglichen basischen Salze der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel:

Ar-CH-CO-NH
»

, I

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R-C-N-, J It I	R^-C-N- O ti t
N R1	N H
	t
R2	H

- C	- N-
It	H
N
H

und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, worin Ar eine Phenyl-, ^-Hydroxyphenyl-, 2-Thienyl- oder 3-Thienylgruppe bedeutet; und Z die Gruppe n

V-A-C-darstellt, worin A eine Methylengruppe oder eine Alkylidengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet; und V die

Gruppe R..^

oder

OH

darstellt, worin R^ und Rp jeweils Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten; Rc- einen Naphthyl-; Phenyl- oder Benzylrest; einen monosubstituierten Phenylrest, dessen Substituent ein Fluor-, Chlor-, Jod- oder Bromatom, eine Methyl-, Methoxy-, Acetyl-, Dimethylamino-, Amidino-, Phenyl-, Cyano-, Trifluormethyl-, Amino- oder Hydroxylgruppe, eine Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Methylthio-, Nitro-, Carbäthoxy-, Carboxamido-, Methy!sulfonyl-, Sulfamoyl-, N-Methylsulfamoyl- oder NjN-DimethyIsulfamoylgruppe ist; einen disubstituierten Phenylrest, worin jeder Substituent eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Methylthio-, Acetoxy-, MethyIsulfonyl-, Trifluormethyl- oder N,N-DimethyIsulfamoylgruppe, ein Jod-, Chlor-, Fluor- oder Bromatom oder eine Cyano-, Carbäthoxy- oder Allyloxygruppe ist; einen trisubstituierten Phenylrest, worin jeder Substituent ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Methoxygruppe ist; oder einen substituierten Benzylrest, worin jeder Substituent ein Chlor- oder Fluoratom oder eine Methoxy-, Hydroxyl-, Dichlor-, Methyl- oder Trifluormethy!gruppe ist, darstellt; Rg eine erste Untergruppe von Resten bestehend aus einem Furyl-; Dibrom-2-furyl-; Thienyl-; Thenyl-; Thiazolyl-;

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2-Benzoxazolyl-; 2-Benzo-y-pyron-; 2-Benzothiazolyl- oder 2-Benzothienylrest; einen substituierten 2-Benzothienyl~ rest, worin jeder Substituent ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist; einen Isothiazolyl-; Oxazolyl·-; Isoxazolyl-; 1,2,3-Thiadiazolyl-; 2,3-Dihydro-l,4-thiazinyl- oder Benzofurylrest; einen mono- oder disubstituierten Thienylrest, worin jeder Substituent ein Brom- oder Chloratom, eine Methoxy- oder Methylgruppe oder eine Sulfamoylgruppe

der Formel R₁₇R₀NSO,,- ist, worin R₇ und R₀ jeweils Wasser-7 ο 2 ι ο

stoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten; einen monomethylsubstituierten Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxazolyl- oder Isoxazolylrest; eine zweite Untergruppe Rg, worin R_g einen Pyridyl-; Pyrimidinyl-; Pyridazinyl-; Pyrazinyl-; Benzimidazolyl-; Pyrryl-; 2-Pyrrolinyl- oder Picolylrest; einen durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch 2 Chloratome in 2- und 6-Stellung substituierten Pyridylrest; oder einen Pyridyl-1-oxidrest; oder eine dritte Untergruppe R CHp- bedeutet, worin R₁₀ einen Alkylthiorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; einen Alkylsulfinylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; einen Alkylsulfonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; einen Phenylthio- oder Benzylthiorest; einen substituierten Phenylthiorest, dessen Substituent eine Methyl- oder Methoxygruppe oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist; einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; einen Phenoxy-; Chlorphenoxy-; 3_S5-Dichlorphenoxy- oder 3,4-Dichlorphenoxyrest; ein Fluor- oder Chloratom; einen Hydroxyl- oder Aminorest; oder einen substituierten Aminorest, dessen Substituent eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Benzoyl-, Benzolsulfonyl-, Chlorbenzoyl-, 3,4-Dichlorbenzoyl-, 2-Thenoyl-, Phenyl-, Chlorphenyl- oder 3,4-Dichlorpheny!gruppe ist; R₁₁ ein Wasserstoffatom

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oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet; und R_1? einen Phenylrest oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt.

Eine bevorzugte Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der Formel

und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, worin Ar einen Phenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 2-Thienyl- oder 3-Thienylrest darstellt; A eine Methylengruppe oder eine Alkylidengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet; R₁ und R₂ jeweils Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten; und R^ einen Naphthyl-; Phenyl- oder Benzylrest; einen monosubstituierten Phenylrest, dessen Substituent ein Fluor-, Chlor-, Jod- oder Bromatom, eine Methyl-, Methoxy-, Acetyl-, Dimethylamino-, Amidino-, Phenyl-, Cyano-, Carboxamido-, Trifluormethyl-, Amino- oder Hydroxylgruppe, Alkanoylarninogruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Methylthio-, Nitro-, Carbäthoxy-, Methylsulfonyl-, SuIfamoy1-, N-Methylsulfamoyl- oder N,N-DimethyIsulfamoy!gruppe ist; einen disubstituierten Phenylrest, worin jeder Substituent eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Methylthio-, Acetoxy-, Methylsulfonyl-, Cyano-, Trifluormethyl- oder N,M-DimethyIsulfamoy!gruppe, ein Jod-, Brom-, Chlor-

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oder Fluoratom, eine Carbäthoxy- oder eine Allyloxygruppe ■ist; einen trisubstituierten Phenylrest, worin jeder Substituent ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Methoxygruppe ist; oder einen durch ein Chlor- oder Fluoratom, 2 Chloratome, eine Methoxy-, Hydroxyl-, Methyloder Trifluormethylgruppe substituierten Benzylrest darstellt.

Eine zweite bevorzugte Klasse von Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung sind Verbindungen der folgenden Formel:

und deren pharmazeutisch verträgliche basische Salze, worin Ar einen Phenyl-, ^-Hydroxyphenyl^-, 2-Thienyl- oder 3-Thienylrest darstellt; A eine Methylengruppe oder eine Alkylidengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet; und Rg einen Furyl-; Dibrom-2-furyl-; Thienyl-; Thenyl-; Thiazolyl-; Isothiazolyl--; Oxazolyl-; Isoxazolyl-; 1,2,3-Thiadiazolyl-; 2,3-Dihydro-l,4-t'hiazinyl-; 2-Benzo-y-pyron-; 2-Benzoxazolyl-; 2-Benzothiazolyl- oder 2-Benzothienylrest; einen durch Halogenatome substituierten 2-Benzothienylrest; einen Benzof urylrest; einen mono- oder di'substituierten Thienylrest, worin jeder Substituent ein Brom- oder Chloratom, eine Methoxy- oder Methylgruppe oder eine Sulfamoylgruppe der Formel R₇RoNSO₂- bedeutet, worin R₇ und Rg jeweils Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis

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3 Kohlenstoffatomen darstellen; oder einen monomethylsubstituierten Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxazolyl- oder Isoxaz.olylrest bedeutet.

Eine dritte bevorzugt Klasse von Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel:

Ar-CHCOKH

f O C=O

■ J. .

"A

KH

C=NH

s ^CH-

i;

und deren pharmazeutisch verträgliche basische oder Säureanlagerungssalze, worin Ar einen Phenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 2-Thienyl- oder 3-Thienylrest bedeutet; A eine Methylengruppe oder eine Alkylidengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt und R„ einen Pyridyl-; Pyrimidinyl-; Pyridazinyl-; Pyrazinyl-; BenzimidazoIyI-; Pyrryl-; 2-Pyrrolinyl- oder Picolylrest; einen durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch 2 Chloratome in 2,6-Stellung substituierten Pyridylrest; oder einen Pyridyl-N-oxidrest darstellt.

Eine vierte bevorzugte Gruppe von Penicillinen gemäß vorliegender Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel:

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-Q-

Ar-CHCONH

NH

i C=O

ι ■

NH

C=NH

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und deren pharmazeutisch verträgliche basische Salze, worin Ar einen Phenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 2-Thienyl- oder 3-Thienylrest bedeutet; A eine Methylengruppe oder eine Alkylidengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt; und R₁₀ einen Alkylthiorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; einen Alkylsulfinylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; einen Alkylsulfonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; einen Phenylthio- oder Benzylthiorest; einen substituierten·Phenylthiorest, dessen Substituent eine Methyl- oder Methoxygruppe oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist; einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; einen Phenoxy-; Chlorphenoxy-; 3,5-Dichlorphenoxy- oder einen 3,4-Dichlorphenoxyrest; ein Fluor- oder ein Ghloratom; einen Hydroxyl- oder Aminorest; oder einen substituierten Äminorest darstellt, dessen Substituent eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alfcyl-• gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,- eine Benzoyl-, Benzoljsulfonyl-, 3,ⁱf~Dichlorbenzoyl-, Chlorbenzoyl-, 2-Thenoyl-, Phenyl-, Chlorphenyl- oder 3,4-Dichlorphenylrest bedeutet. '

Eine fünfte Gruppe von bevorzugten Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel:

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Ar-CHCONH.

■N

NH

I 0' "ζ;

C=O '

NH

C=IIH -C-OH

^R12

und deren pharmazeutisch verträgliche basische Salze, worin Ar einen Phenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 2-Thienyl- oder 3-Thienylrest bedeutet; A eine Methylengruppe oder eine Alkylidengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt; R₁₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen ist; und R₁₂ eine Phenylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Es ist für den Fachmann ohne weiteres erkennbar, daß das α-Kohlenstoffatom der Penicillin-Seitenkette, an welches der Amidino- oder Imidoylaminoalkanoylaminorest geknüpft ist, ein asymmetrisches Kohlenstoffatom ist, das die Existenz zweier optischer aktiver Isomeren, d.h. D- und L-Diastereoisomeren sowie des Racemates, d.h. der DL-Form, ermöglicht. In Übereinstimmung mit bisherigen Feststellungen, die die Aktivität von Penicillinen mit asymmetrischen a-Kohlenstoffatomen betreffen, sind die Verbindungen gemäß der Erfindung, die eine D-Konfiguration besitzen, stärker aktiv als die Verbindungen, die eine L-Konfiguration aufweisen; die ersteren werden daher bevorzugt, obwohl die L- und DL-Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen natürlich auch verwendet werden können und in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen. ■ .

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen A einen Alkylidenrest bedeutet, der von einer α-Aminosäure abgeleitet ist, haben ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, das die Ausbildung von D-, L- und DL-Formen erlaubt. Obwohl die unnatürliche Form der als Ausgangsmaterial benutzten Aminosäure, d.h. die-D-Form, bevorzugt ist, sollen auch die DL-und.L-Formen erfindungsgemäß in Betracht gezogen werden.

Ferner ist im Hinblick auf asymmetrische Zentren zu beachten, daß im Kern der 6-Aminopenicillansäure, dem Grundgerüst, von dem die erfindungsgemäßen Verbindungen abgeleitet sind, mehrere asymmetrische Zentren vorhanden sind. Diese potentiellen weiteren Isomeren sind hier jedoch nicht von Bedeutung, da die 6-Aminopenicillansäure, die hier zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet wird, durch Fermentation hergestellt wird und eine Konfiguration hat.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und von deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, worin Ar und Z die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

Ar-CH-CO-NH. ^,S. CH NH

f ^w. ^r X. ^ J

C=O O^ ^* COpH

NHR₁

worin A, Ar und R^ die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung.der allgemeinen Formel P-W-M umsetzt, worin P eine niedere Alkylgruppe darstellt, W die Bedeutung von -0- oder -S- hat und M die Gruppe

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	R2,	R5	V
N
t ■
R2
worin		3 (
	-C It
	N
	t
	H
j,

Bedeutungen haben.

oder

^L12-

f 11

OH N H

bedeutet,

und R₁₂ die vorstehend angegebenen

Das erfindungsgemäße Syntheseverfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I kann auch durch das folgende Reaktionsschema erläutert werden:

ArCHCOIIH,	I	TxCK3 η	w-p I
KH t		~^ CO2H '	- Q-C=H-B
c=o- O^ I A I

IiHR-,

ArCHCOTTH

. IIH t

CO

A ι

Ή-:

worin Ar, A, R₁ und Rp die vorstehend angegebene Bedeutung haben; Z die Gruppe R₅CC=NR₂)NR₁-, R₆CC=NH)NH-, R₉CC=NH)NH- oder R₁₀CH₂CC=NH)NH- darstellt; P eine niedere Alkylgruppe bedeutet, Q die Bedeutung von R^, R₁-, Rg, Rq, R₁₀CHp oder R₁₁R₁₂C(OH)- hat und W die Bedeutung -0- oder -S- aufweist.

Bei der praktischen Durchführung der vorstehend beschriebenen Umsetzung zwischen einem Iminoäther und einer 6-Ca-Aminoalkanoylamino)-aracy!aminopenicillansäure, die zu den "Verbindungen der Formel II führt, wird diese Umsetzung

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zwischen äquimolaren Mengen der Reaktionsteilnehmer plus soviel wie einem 5 bis 20 %-igen Überschuß des geeigneten Iminoäthers durchgeführt. Weiterhin ist es erwünscht, jedoch nicht absolut notwendig, die Kondensation in einem reaktionsinerten Lösungsmittel durchzuführen. Die bevorzugten Lösungsmittel sollten wasserfreie, aprotische, polare Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid, sein.

Die Reihenfolge der Zugabe ist nicht kritisch, und die Reaktionsteilnehmer können in dem gleichen Lösungsmittel miteinander vereinigt werden, oder es können die vorher gelösten Reaktionsteilnehmer miteinander vereinigt werden. Vorzugsweise wird das Lösungsmittel oder v/erden die Lösungen der einzelnen Reaktionsteilnehmer vor der Vereinigung gekühlt, um irgendwelche Nebenreaktionen, die auftreten können, wenn während der Anfangsphase der Vereinigung ein Reaktionsteilnehmer in großem Überschuß vorhanden ist, auf ein Minimum herabzusetzen. Wenn die Reaktionsteilnehmer vereinigt sind, wird das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch anschließend auf Raumtemperatur erwärmt.

Die Reaktionsdauer ist nicht kritisch und wird beeinflußt durch die Reaktionstemperatur, die Konzentration und die ihnen innewohnende Reaktionsfähigkeit der Ausgangsmaterialien. Wenn Umgebungstemperaturen angewendet werden, beträgt die Reaktionsdauer im allgemeinen 1 bis 8 Stunden.

Bei Abschluß der Reaktionsperiode wird das Gemisch oder die Lösung in ein mischbares Lösungsmittel, wie z.B. Diäthyläther, gegossen, injdem das gewünschte Produkt II unlöslich ist. Das ausgefallene Produkt wird durch Filtration abgetrennt, nacheinander mit Äther, Aceton oder Methylen-

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chlorid gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Für den Fachmann ist ersichtlich, daß die Imidoylamino-Anteile der erfindungsgemäßen Verbindungen in mehreren verschiedenen tautomeren Formen vorhanden sein können, die alle in den Bereich der vorliegenden Erfindung fallen.

Es wurde bereits darauf hingewiesen, daß die sauren Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Bildung basischer Salze fähig sind. Saure Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden in basische Salze umgewandelt, indem man die Säure in einem wäßrigen oder nicht-wäßrigen Medium mit einer geeigneten Base umsetzt. Die basischen Reaktionsmittel, die zur Herstellung der Salze geeignet sind, können unterschiedlicher Art sein, wobei Basen wie organische Amine, Ammoniak, Alkalimetallhydroxide, -carbonate, -bicarbonate, -hydride und -alkoxide, sowie Erdalkalimetallhydroxide, -hydride, -alkoxide und -carbonate in Frage kommen. Beispiele für derartige Basen sind Ammoniak, primäre Amine, wie z.B. n-Propylamin, n-Butylamin, Anilin, Cyclohexylamin, Benzylamin, p-Toluidin, Äthylamin, Octylamin, sekundäre Amine, wie z.B. Dicyclohexylamin, und tertiäre Amine, wie z.B. Diäthy!anilin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin und l,5-Diazabicyclo-A,3,Q7-5-nonen; Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Natriumäthoxid, Kaliumraefchoxid, Magnesiumhydroxid, Calciumhydrid und Bariumhydroxid.

Es ist für den Fachmann leicht erkennbar, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen infolge der Amidino- und Imidoy!aminogruppen ausreichend basisch sind, um Säureanlagerungssalze zu bilden; diese Salze, insbesondere die pharmazeutisch verträglichen Säureanlagerungssalze, fallen ebenfalls in den Bereich der vorliegenden Erfindung.

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Weil die erfindungsgemäßen Verbindungen, die basische Salze bilden, wegen ihrer chemotherapeutischen Wirksamkeit von Interesse sind, werden vorzugsweise pharmazeutisch verträgliche Salze eingesetzt. Wasserunlöslichkeit, hohe Toxizität oder ein Mangel an Kristallinität können dazu führen, daß einige Salze ungeeignet oder zumindest wenig geeignet für eine pharmazeutische Anwendung sind; jedoch können die wasserunlöslichen oder toxischen Salze durch Zersetzung der Salze in die entsprechenden Säuren umgewandelt oder auch in beliebige erwünschte pharmazeutisch verträgliehe basische Salze umgewandelt v/erden. Zu den bevorzugten pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören die Natrium-, Aluminium-, Kalium-, Kalzium-, Magnesium-, Ammonium- und substituierten Ammoniumsalze, z.B. Procain, Dibenzylamin, N'iN-Bis-(dehydroabi§tyl )-äthylendiamin, 1-Ephenamin, N-Äthylpiperidin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, N,N^f-Dibenzyläthylendiamin, Triäthylamin sowie die Salze mit anderen Aminen, die man schon zur Bildung von Salzen mit Benzylpenicillin verwendet hat.

Die erfindungsgemäßen neuen Penicilline zeichnen sich in vitro durch eine Wirksamkeit gegen eine große Zahl.von Mikroorganismen einschließlich gram-positiver und gramnegativer Bakterien aus. Ihre günstige Wirkung kann in entsprechenden in vitro-Versuchen an verschiedenen Organismen in einem Hirn-Herz-Infusionsmedium mit Hilfe der üb-.liehen, zweifachen seriellen Verdünnungsmethode gezeigt werden. D.ie imvitro-Wirksamkeit der er f indungs gemäßen Verbindungen macht sie für eine örtliche Anwendung in Form von Salben, Cremes u.a. oder für Sterilisationszwecke, z.B. zur Reinigung von Gegenständen in Krankenräumen geeignet.

Die neuen Penicilline sind auch wirksame antibakterielle Mittel in vivo, d.h. bei Tieren und Menschen, und zwar

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nicht nur bei parenteraler Verabreichung, sondern auch bei oraler Verabreichung.

Die Dosis, in der die erfindungsgemäßen Verbindungen zu verabreichen sind, muß vom Arzt bestimmt werden; sie richtet sich nach der einzelnen Person sowie deren Alter, Gewicht und Reaktion, sowie natürlich auch nach der Art und dem Ausmaß der Symptome, der Art der bakteriellen Infektion, die behandelt werden soll, und den pharmakodynamischen Eigenschaften eines bestimmten Mittels, welches verabreicht werden soll. Es wird sich häufig zeigen, daß eine Verbindung bei oraler Verabreichung in größeren Mengen bezogen auf den wirksamen Bestandteil - gegeben werden muß, während bei parenteraler Verabreichung kleinere Mengen ausreichen.

Unter Berücksichtigung der vorstehenden Ausführungen kann gesagt werden, daß eine wirksame tägliche Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen bei oraler Verabreichung bei Menschen etwa 10 bis etwa 100 mg pro kg pro Tag beträgt, wobei die bevorzugte Dosis bei etwa 50 bis 75 mg/ kg/Tag liegt; die Dosis kann als Einzeldosis oder in mehreren Teildosen verabreicht werden. Bei parenteraler Verabreichung beträgt die.tägliche Dosis 25 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 20 bis 75 mg/kg. Die genannten Werte sind nur Beispiele, sie können im Einzelfall nach oben oder nach unten verändert werden.

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Wie bereits ausgeführt, sind die erfindungsgemäßen Penicilline Breitspektrum-Antibiotika, die, anders als die meisten Penicillin-Analoga, hoch-wirksame Antagonisten von gram-negativen Mikroorganismen, insbesondere E. coli, Pseudomonas und Klebsiella sind. Sie scheinen weiterhin gegen eine Zerstörung durch Penicillinase, einem von bestimmten Bakterien erzeugten Enzym, welches Penicillin zu einer inaktiven Penicillansäure abbaut, stärker resistent zu sein, als die meisten Penicilline.

Zu den bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung gehören folgende: 6-[2-Phenyl-2-(formimidoylaminoacetamido)acetamido 3penicillansäure, 6-[2-Phenyl-2~ (•acetamidoylaminoacetamido)acetamido 3-penicillansäure, 6-[2-Phenyl-2-{propionimidoylaminoacetamido)acetamido 3-penicillansäure, 6-[2-Phenyl-2-(butyrimidoylaminoacetamido)acetamido 3penicillansäure, 6-[2-Phenyl-2-(isobutyrimidoylaminoacetamido)acetamido 3penicillansäure, 6-[2-Pheny1-2-(benzimidoylaminoacetamido)acetamidojpenicillansäure , 6-[2-Phenyl-2-(p-chlorbenzimidoylaminoacetamido)acetamido 3penicillansäure, 6-[2-Phenyl-2-(pfluorbenzimidoylaminoacetamido)acetamido 3penicillansäure, 6-[2-Phenyl.T2-(p-brombenzimidoylaminoacetamido) acetamido 3penicillansäure, 6-[2-Phenyl-2-(2-furoimidoylaminoacetamido)acetamido penicillansäure, 6-[2-Phenyl-2-(2-thenoimidoylaminoacetamido)acetamido 3penicillansäure, 6-[2-Phenyl-2-(3,ty-dichlorbenzimidoylaminoacetamido)acetamido 3peniei11ansäure, 6-[2-Phenyl-2-(3,5-dichlorbenzimidoylaminoacetamido)acetamido 3penicillansäure, 6-[2-Pheny1-2-(3-cyano-5-chlorbenzimidoylaminoacetamido)acetamido 3penicillansäure,6-[2-Phenyl-2~(3-cyano-5-brombenzimidoylaminoacetamido)acetamido3penicillansäure, 6-[2-Phenyl-2-(3»5~difluorbenzimidoylaminoacetamido)acetamido 3-penicillansäure, 6-[2-Phenyl-2-(3>5~dijodbenz-

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imidoylaminoacetamido)acetamido Dpenicillansäure, 6-[2-Phenyl-2-(3ι5~dicyanobenzimidoylaminoacetamido)acetamido D-penicillansäure, 6-[2-Phenyl-2-(3,4,5-trij odbenzimidoylaminoacetamido)acetamidoDpenicillansäure, 6-[2-Phenyl-2-(m-chlorbenzimidoylaminoacetamido)acetamido Dpenicillansäure , 6-[2-Phenyl-2-(m-cyanobenzimidoylaminoacetamido)-acetamido Dpenicillansäure, 6-[2-Pheny1-2-(2-pyrrylimidoylaminoacetamido)acetamido i)enicillansäure, 6-[2-Phenyl-2-(3,4-dibrombenzimidoylaminoacetamido)acetamido Dpenicillansäure , 6-[2-Phenyl-2-(3 * 5-dibrombenzimidoylaminoacet ami do) acetamido ]|penicillansäure, 6-[2-Phenyl-2-(3,5-bis -f trifluormethyl} benzimidoylaminoacetamido)acetamido 3-penicillansäure, 6-[2-Phenyl-2-(3,5~bis {methylthio } benzimidoylaminoacetamido) acetamido ^enicillansäure, 6-C2r Phenyl-2-(3>5~bis imethylsulfonyl} benzimidoylaminoacetamido )acetamido Dpenicillansäure, 6-C2-Phenyl-2-(3* 5~ bis ίNjN-dimethylsulfamoyl}· benzimidoylaminoacetamido) acetamido Dpenicillansäure, 6-[2~Phenyl-2-(3 >^,5~tribrombenzimidoylaminoacetamido)acetamido Dpenicillansäure, 6-[2-Phenyl-2-(3,S-dichlor-^-brombenzimidoylaminoacetamido) acetamido Dpenicillansäure, 6-[2-Phenyl-2-(3,ⁱf,5-trichlorbenzimidoylaminoacetamido)acetamidoD-penicillansäure, 6-[2-Phenyl-2-(3,5-dibrom-4-chlorbenzimidoylaminoacetamido)acetamido Dpenicillansäure, 6-[2-Phenyl-2-(3,5-dibrom-4-fluorbenzimidoylaminoacetamido)acetamido D-penicillansäure, 6-[2-Phenyl-2-(4,5-dibrom-2-thenoimidoy1-aminoacetamido)acetamidoDpenicillansäure, 6-[2-Phenyl-2-(5-brom-2-thenoimidoylaminoacetamido)acetamidoDpenicillansäure , 6-t2-Phenyl-2-(^-pyridylimidoylaminoacetamido)acetamido i)enicillansäure, 6-[2-Phenyl-2-(3~pyridylimidoylaminoacetamido)acetamido Dpenicillansäure _} 6-[2-Pheny1-2-(l-oxo-4-pyridylimidoylaminoacetamido)acetamido D-penicillansäure, 6-[2-Pheny1-2-(2,6-dichlor-4-pyridyl-

S0982S/1007

imidoylaminoacetamido)acetamido jpenicillansäure, 6-[2-Phenyl-2-(2-benzimidazoylimidoylaminoacetamido)acet- amidq jpenicillansäure, 6-C2-Phenyl-2-(methylthioacetimidoylaminoacetamido)acetamido jpenicillansäure, o-^-Phenyl-Z-Cmethoxyacetimidoylaminoacetamido)-

acetamido-jpenicillansäure und 6-[2-Phenyl-2-(ahydroxyphenylacetimidoylaminoacetamido)acetamidojpenicillansäure.

Innerhalb dieser Gruppe von herausragenden Verbindungen sind die Diastereoisomeren der D-Konfiguration besonders bevorzugt.

In der Tabelle I sind zusätzlich in vitro-Daten für die verwandten erfindungsgemäßen Verbindungen wiedergegeben.

Tabelle I

CH,

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MIC (γ/ml)

Organismus X=H X=F X = Cl X = Br

S. aureus OIAOO5 0,78 ο,39 o,39 o,39 Ps. aeruginosa

52Alo4 25 12,5 25 25

. Ps. aeruginosa

52A49O 12,5 3,12 12,5 6,25

Kleb. pneumoniae

53A009 loo 25 12,5 12,5

A. aerogenes 25 25 3,12 3,12 P. mirabilis
57C0I5 12,5 3,12 3,12 3,12 -

Ser. marcescens 12,5 6,25 6,25 6,25 63A00I
E. coli 51A266 12,5 1,56 0,78 o,39

In Tabelle II sind die in vivo-Vergleichsdaten für die 4 in Tabelle I aufgeführten Verbindungen gegenüber E. coli-Infektionen bei Mäusen zusammengestellt.

Die Werte (% überlebende) wurden unter> dem Fachmann bekannten Standard-Bedingungen erhalten..Die Testverbindung wurde den infizierten Mäusen nach einem Mehrfach-Dosierungs· Plan verabreicht, wobei die erste Dosis 0,5 Stunden nach Inokulation verabreicht wurde und die weiteren Dosen Stunden bzw. 24 Stunden später verabreicht wurden.

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	Tabelle	II	Dosis	%	X=H	überlebende	X=Cl	X=Br
	Verabreich.	(mg/kg)		X=F
Organismus	Weg		Io		0	0
E. coli		2oo	O	Io	0	0
51A266	per oral	5o	O	0	0	Io
		25		Io
			9o		7o	9o
E. coli		2oo	7o	9o	60	60
51A266	subcutan	5o	Io	7o	5o	5o
		25		5o

Die erfindungsgemäßen neuen Produkte sind wertvolle antibakterielle Mittel, die. bei der Behandlung einer Anzahl von Infektionen, die durch beeinflußbare gramnegative und gram-positive Bakterien bei Geflügel und Tieren sowie Menschen hervorgerufen werden, hervorragend wirksam sind. Zur Behandlung können die reinen Materialien oder Mischungen mit anderen Antibiotika verwendet werden. Die Mittel können allein oder in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht werden, wobei letzteres nach Art der Verabreichung und der Standard-pharmazeutischen Praxis gewählt wird. So können die Mittel beispielsweise oral in Form von Tabletten, die Excipienten, wie Stärke, Milchzucker, bestimmte Tonarten usw. enthalten, oder in Kapseln allein oder im Gemisch mit den gleichen oder äquivalenten Excipienten verabreicht- werden. Sie können ebenfalls oral in Form von Elixieren oder oralersSuspensionen, welche Geschmacks- oder Färbstoffe enthalten, verabreicht v/erden, oder parenteral,

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d.h. intramuskulär oder subkutan injiziert werden. Zur parenteralen Verabreichung verwendet man sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung, bei welcher es sich entweder um wässrige Lösungen wie Wasser, isotonische Salzlösung, isotonische Dextrose oder Ringer's-Lösung handeln kann. Man kann auch nicht-wässrige Lösungsmittel wie fette öle pflanzlichen Ursprungs (Baumwollsamenöl, Erdnußöl, Maisöl, Sesamöl) und andere nichtwässrige Vehikel verwenden, die die therapeutische Wirksamkeit der Präparate nicht beeinträchtigen und die in der Menge und in den Proportionen, in denen sie verwendet werden, nicht toxisch sind (Glycerin, Propylenglycol, Sorbit). Darüberhinaus lassen sich vorzugsweise Präparate herstellen, die für die extemporane Herstellung von Lösungen vor der Verabreichung geeignet sind. Solche Präparate umfassen flüssige Verdünnungsmittel, wie z.B. Propylenglycol, Diäthylcarbonat, Glycerin, Sorbit und dergl., Puffer sowie Lokalanästhetika und anorganische · Salze zur Erzielung wünschenswerter pharmakologischer Eigenschaften.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1

6-[D-2-Phenyl-2-( { N-methyl^^-dichlorbenzimidoyl} aminoacetamido)acetamido jpenicillansäure (Ar = C₆H₅; A = -CH₂-; R₁ = H; R₂ = CH₅ und R₅ = 3,4-

Eine Lösung von 7,6 g (15 mMol) 6-[2-Pheny1-2-(aminoacetamido) acetamido jpenicillansäure in 70 ml Dimethyl-

509825/1007

formamid wurde mit 4,17 g (18 mMol) Äthyl-3,4-dichlor-N-methylbenzimidat in 10 ml des gleichen Lösungsmittels versetzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zu 1 1 Chloroform zugesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Piltrat wurde zu 1,5 1 Hexan zugesetzt. Die resultierenden Feststoffe wurden abfiltriert, getrocknet (2,6 g) und zu 50 ml Methylenchlorid, dem 2,0 g Triäthylamin zugesetzt wurden, zugesetzt. Das Gemisch wurde zur Trockne konzentriert, in 25 ml Dimethylformamid gelöst und anschließend mit 400 ml Chloroform und 600 ml Hexan behandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und mit Methylenchlorid trituriert. Nach Filtration und Trocknen wurden 1,76 g (22 5S-ige Ausbeute) des gewünschten Produktes erhalten.

NMR-Peaks (PPM; DMSO-Dg): l,5(d,6H), 2,9(s,3H), 4,0(s, 3H), 5,3(m,2H), 5,65(d,lH) 7,O-7,7(d,13H) und 9,Kt,2H).

Beispiel 2

Unter Verwendung des vorstehend beschriebenen Verfahrens, jedoch ausgehend von dem erforderlichen Imino-Äther und der geeigneten D-6-[2-Phenyl-2-(aminoalkanoylamino)acetamido H?^enicillansäure wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

CHCpISH \

NH

C=O

N-H

C=NH

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R_c Ausbeute NMR⁺-*

_2

P-C₆H₅C₆H₄- 9,2 l,5(d,6H), 4,o(s,lH), 4,3(s,2H),

5,3(πι,2Η), 5,8(d,lH), 6,0-8,0 (m,17H) und 9,o(d,2H).

H₂₁- 35 l,5(d,6H), H,o(s,lH), 4

5,4(ηι,2Η)₉ 5,8(d,lH), 7 8,o(s,4H) und 9,o5(m,5H).

₆H₂J- 11 l,l|(d,6H), 3,9(s,lH), 4_sl(s,2H)_s

5,3(m,2H), 5,7(d,lH), 6,9-8,0 (m,12H) und 9,o(s,2H).

P-JC₆H₄- 16,5 l,5(d,6H), 3,9(s,3H), 4,4-5,8

(s,5H), 5,4(m,2H), 5,8(d,lH), 7,3(s,5H), 7,55(d,2H), 7,8(d,2H) und 9,o(t,2H).

3,5-Cl₂C₆H₃- 13 l,5(d,6H), 3,9(s,3H), 4,8-5,9

(m,9H), 7,4(s,5H), 7,65(s,lH), 7,9(s,2H), 8,8(d,lH) und 9,o

l,5(d,6H), 3,95(s,lH), 4,2(b,2H),

5,4(b,2H), 5,8(s,IH) und 7,2-8,4(m,9H).

509825/1007

R_c Ausbeute NMR⁺
b

3,5-P₂C₆H₃- -- ' l,4(d,6H), 4,o(s,lH), 4,2(s,2H),

5,o-6,2(m,lilH), 7,2-7,8(m,8H) und 9,o5(t,2H).

3-CN-5-ClC₆H₃- 32 l,5(d,6H), 4,o(b,3H), 5,4(b,2H),

5,8(s,lH), 7,5(b,5H)- und 8,25 (b,3H).

₆H₃- 33 l,5(d,6H), 3,95(b,3H), 5

5_s8(s,lH), 7,5(b,5H) und 8,3(b,3H)

3,4-Br₂C₆H₃- 2o l,5(d,6H), 4_jO(s,lH), 4,l(s,2H),

5,Mm,2H), 5,8(d,lH), 6,0-7,4 (s,8H), 7,4(s,5H), 7,7-8,3(m,3H) und 9,15(t,2H).

3,5-Br₂C₆H₃- 24 l,5(d,6H), 4,l(s,3H), 5,4(m,2H),

5,8(d,lH), 7,Ms,5H), 8,o(s,3H), 8,0-9,Ks,5H) und 9,15(t,2H).

3,5-J₂C₆H₃- 64 - l,5(d,6H), 4,o(s_s3H), 5,4(m,2H),

5,8(d,lH), 5,9-7,o(s,3-4H), 7,4 (s,5H), 8,25(s,3H), 8,8(d,lH) und 9,2(d,lH).

3,4,5-Cl₃C₆H₂- 45 l,5(d,6H), 4,o(s,3H), 5,4(m,2H),

5,9(m,8-9H), 7,4(s,5H|, 8,o5 (s,2H) und 9,o(q,2H).

3,4,5-Br₃C₆H₂- 37 l,5(d,6H), 4,o5(s,3H), 5,4(m,2H),

5,8(d,lH), 6,o-7,4(s,6H), 7,4 (s,5H), 8,2(s,2H), 8,9(d,lH) und 9,15(d,lH).

503825/1007

R_K Ausbeute NMR⁺'

Ό

3,5-Cl₂-4- 34 l,5(d,6H), 4,o5(s,3H), 5,3(m,2H),

H₂- 5,8(d,lH), 7,o-8,o(s,l4H), 8,o5

(s,2H) und 8,7-9,3(q,2H).

l,5(d,6H), 4,l(s,lH), 4,25(s,2H),

4,6-6,0^,16-17H)₄. 7,4(₈, 8_a2(t,2H) und 9,l6(t,2H).

3,5-Br₂-4-

28 l,5(d,6H), 4,l(s

5,9(d,lH), 6,4-8,o(s,7H)₃ 7,5 (s,5H), 8,4(s,2H) und 8,7-9,45 (q,2H).

3,5-Br₂-4- 12 l,5(d,6H), 4,l8(s,lH), 4,.32(s,

(C₂H₅)HNC₆H₂- 2H), 5,0-6,8(m,9-loH), 7,5(s,

7H), 8,l(s,2H) und 9,3(t,2H).

m-CP CgHj₁- 4o l,5(d,6H), 4,o(s,lH), 4,25(s,2H),

5,4(m,2H), 5,8(d,2H), 7,4(s,5H), 7,7-8,3(m,4H), 8,o-9,7(s,4H). und 9,Kt,2H).

P-CF₅C₆H₄- 6,8 l,5(d,6H), 4(s,lH), 4,2(s,2H),

5,4(m,2H), 6,4-8,2(m,l6H), und 9,o(q,2H).

C₆H₃- ilo l,5(d,6H), 4,o(s,3H), 5,35(m,2H),

5,8(d,lH), 7-,4(s,5H), 8,o-9,35 (m,8H) und 8,85-9,35(q,2H).

₆H₃- 32 l,5(d,6H), 4,o(b,3H), 5,4(b,2H),

5,8(s,lH), 7,5(b,5H) und 8,25. (b,3H).

509825/100

Rj- Ausbeute NMR

l,5(d,6H), 4,o5(s,lH)₃ 4₃4(s₃2H)₃

5,2-5,6(m,2H), 5,9(d₃lH)₃ 7,5 (S₃IoH)₃ 8₃o(s₃4H), und· 9,15 (s,2H).

l₃5(d₃6H)₃ 4₃o(_S3_lH), 4₃4(b,2H)₃

5,45(m,2H)₃ 5,8(S₃IH) und 7,35-8₃o(m,9H).

' l₃5(d₃6H)₃ 3,95(S₃IH)₉ 4,35(b,

2H)₉ 5,35(m,2H)₃ 5,75(S₃IH) und 7,35-7,65(m,9H).

P-CH₃CONHC₆H₄- 68 l₃5(d₉6H)₃ 2,l(s₃3H)₃ 3,95(s₃

IH)₃ 4,25(s,2H)₉ 5,3(m,2H)₃ 5,7(S₃IH)₃ 7,2-7,65(s,9H).

P-CH₃COC₆H₄- 83 l₃5(d₃6H)₃ 2₃6(s₉3H), 4,o(s₉

IH)₃ 4₃2(b,2H), 5,4(m₃2H)₃ 5,8

(S₃IH)₃ 7,35(b,5H) und 8,o(s₃4H). NH

P-H₂NC-C₆H₄ 54 l,5(d,6H), 4₃o(s₃lH)₃ 4,2(b,2H)₃

5,4(m,2H)₉ 5,8(S₉IH)₃ 7,ⁱt(b,5H) und 8₉o(b,4H).

P-HOC₆H₄- 75 l,5(d,6H>, 3,95(S₃IH)₃ 4₃2(b₉2H),

5,35(m,2H), 5,75(s,lH) und 7,4 <m,9H).

In-HOC₆H₄- 57 l,5(d₃6H)₃. 4₃o(s₃lH), 4,24(b,2H),

5,4(m₃2H), 5,8(S₃IH) und 7,^5 (b,9H).

S0982S/1007

Ausbeute NMR⁺'

l,5(d,6H), 3,

5,Mm,2H), 5,8(s,lH), 7,35(b, 5H), 7,9(m,lH) und 8,35(m_s3H)

₄- 72 l,45(d,6H), 3,95(s)+4,l(b,3H),

5,35Cm,2H), 5,8(s,lH), 7,3(b, 5H) und 8,15(q,4H).

₂₂C₆H₄- 64 l,5(d,6H), 3,95(s,lH), 4,2(b,

2H), 5,35(m,2H), 5,8(s,lH), 7,35(b,9H) und 7,95(s,4H).

C₆H₅CH₂- 81" l,45(d,6H), 3,9-4,2(b,5H), 5,35

(m,2H), 5,75(s,lH) und 7,35 (b,loH).

2,6-Cl₂C₆H₃CH₂- 67 l,5(d,6H), 4,o(b,3H), 4,2(b,

2H), 5,4(m,2H), 5,7(s,lH) und 7,4(b,8H).

₆H₄CH₂- 68 l,5(d,6H), 3,95(s) + 4,25(b,5H),

5,4(m,2H), 5,8(s,lH) und 7,5 (m,9H) ..

P-CH₃OC₆H₄CH₂- 72 l,5(d,6H), 3,75(b)+3,95(s)+4,2

(b,8H), 5,Mm,2H), 5,8(s,lH), 6,9(d,2H) und 7,4(b,9H).

P-HOC₆H₄CH₂- 78 l,5(d,6H), 3,75(b)+3,95(s)+4,2

(b,5H), 5,35(m,2H), 5,8(s,lH), 6,75(d,2H) und 7,4(b,9H).

509825/1007

FU Ausbeute NMR

77 l,5(d,6H), 3,95(b,3H), 4,2(b,2H), 5,4(m,2H), 5,75(s,lH) und 7,4

80 l,5(m), 4,o(s), 4,2(m), 5,2(m), 5,8(m), 7,²Ks) und 8,l(s).

3,5-(C₂H₅O₂C)₂- 59 1

C₆H₃- 5_a2-6,7(m) und 7,4(s).

62 1^(Hi), H,o(b), 4,3(q), 5,3(m), 5,8(m), 7,3(s) und 7,6-8,5(m).

3,5-(1-C₄H₉O)₂- 51 o,8(t), l,2(d), l,4(m), 4, CgH- 5,o-6,o(m), 6,7(d) und 7,2(m)

3,4-(1-C₄H₉O)₂- 51 0,7-1,9(e), 3,8-4,8(e), 4,8-C₆H₃ 6,2(e) und 7,3(s).

3,5-(1-C₃H₇O)₂- 72 l,4(t), 4,o(s), 4,6(m), 5,4(m), C₆H₃- 5,8(s) und 7,5(s).

3,4-(CH₂=CHCH₂O)₂.-77 l,5(d), 4,o(s), 4,7(m), 5,2-

₂O)₂.
C₆H₃- 6,2(m) und 7,o-7,7(e).

^C6^H3 5,3(m), 5,8(m), 6,8(d) und

65 l,o-l,7(m), 3,9(s), 4,2-5,o(m),

5,3(m),
7,¹Ks).

69 l,2-l,6(e), 2,3(s), 2,5(s),

C₆H₃- ' 3,6-4,6(m), 5,3(m), 5,7(m),

und 7,¹Ks).

509825/10Q7

Ausbeute NMR⁺'

3-CH₃S-4-CH₃- 63 l,o-2,o(e), 2,5(s), 3,9(s), OC₆H₃- 4,4(m), 5,3(m), 5,8(m) und

7,o-7,9(e).

, 2,5(s), 4,o(s), (m), 5,3(m),-5,8(m), 7, und 7,8(m).

l,6(d), 2,6(s), 4,o(s), (m), 5,o-6,o(m) und 7,4

l,5(m), 2,5(s), 3_s9(s), 4,3

(m), 5,3(m), 5,8(m) und 7,5(d)

m-(i-C^H S)- 70 l,3(d), l,5(d), 3,6(m), 4,o C₆H₁J- (s), 4,4(m), 5,3(m), 5,8(m),

und 7,5(m).

3,4,5-(CH₃O)₃- 79 l,o-2,o(e), 3,8(s), 5_so-6,o C^-H₀- (e) und 7,2(s).

l,6(d), 3,3(s), 4,o(s), 4,3 (m), 5,3-6,7(e), 7,3(s) und 7,6-8,4(m).

p-CH SO₂CgH₁J- 82 l,6(d), 3,4(s), 4,o(s), 4,4

(m), 5,2-6,o(e), 7,5(s) und 8,2(s).

OC₆H₃- (m), 4,8-6,o(e), 7,4(s) und

, 4,o(s), 4,4 8-6,o(e
8,3(s).

509825/1007

Ausbeute NMR^+J

3,5-CCH₃SO₂)₂- 73 1,5Cd), 3,5(s), 4,o(s), 4,3 C₆H₃- Cm), 5,4(s), 5,6-6,8Ce), 7,4

(s) und 8,4-9,7(m).

, 3,9(s), 4,4

CCONHC₆H₁₄- Cm-), 5,3Cm), 5,8Cm), 7,3Cs)

und 7,8(s).

1,6Cd), 3,Ks), 4,o(s), 4,5 On), 5,3Cm), 5,8Cm), 6,8Cm) und 7,2-8,o(e).

1,5Cd), 4,o(s), 4,5(m), 5,3 (m), 5,8Cm), 7,2-7,8(m), 8,0 (m) und 8,5(s).

1,4Cs,3H), 1,65Cs,3H), 4,05 Cb,IH), 4,Ks,2H),"5,15Cs,IH), 5,2-5,35(m,lH), 5,6-5,8(m,lH), 7,4(s,5H) und 7,6-8,4(m,4H),

1,5Cd,6H), 2,58Cs,3H), 4,05

(s,lH), 4,25Cd,2H), 7,25(s,5H) und 8,o(s,4H).

1,5Cd,6H), 2,74(s,6H), 4,o5 C₆H₁₁-'''" " (s,lH), 4,28(d,2H), 7,35(s,5H)

• und 7,85(s,4H).-

m-(CHj)₂NSO₂- 89 -l,5(d,6H), 2_s74(s,6H), 4,25 C₆H₄- Cd,2H), 4,12(S₅IH), 7,3o(s,5H)

und 8/0-8,4 (m, 4H).

509825/1007

Ausbeute NMR⁺^

3,5-C(CH₃)₂- 3o l,5(d,6H), 2,6o(s,12H), 4,3 I₂- (d,2H), 4,15(s,IH), 7,25(s,

5H) und 8,o-8,4(m,3H).

l,5(d,6H), 2,9(s,6H), 4,2 (s,lH), 4,4(d,2H), 7,4(s, . und 7,8-8,6(m,3H).

l,5(d,6H), 3,o(s

BrC₅H₃ (d,2H), 4,l(s,IH), 7,5(m,5H)

und 7,8-8,6(m,3H).

2-P-5-ClC₆H₃- 38 l,45(d,6H), 3,95(s,lH), 4,3

(b,2H), "5,4(b,2H), 5,8(s,HH) und 7,2-8,o(c,8H).

3,5-(H₂NSO₂)₂- 25 l,5(d,6H), 3,9(s,lH), 4,25

(b,2H), 5,4(b,2H), 5,8(8 7,4(b,5H) und 8,5(c,3H).

C₆H₃- (b,2H), 5,4(b,2H), 5,8(8,1H),

JH₄- 83 l,5(d,6H), 2,65(s,3H), 4,o5

(b,3H), 5,4(b,2H), 5,75(s,lH), 7,5(b,5H) und 7,65-8,6(c,4H).

0-FC₆H₁₁- 36 l,5(d,6H), 3,9(s,IH), 4,3(b,

2H), 5,4(b,2H), 5,8(s,IH) und 7,2-8,o(c,9H).

3,4,5-J₃C₆H₂- Io l,5(d,6H), 4,l(s,3H), 4,4-5,6

(b,HH), 5,45(m,2H), 5^!,9(d,lH), 7,4(s,5H), 8,25(s,2H) und 9,2 (t,2H).

509825/1007

Ausbeute NMR

1,5(0,6H), 4,o(s,lH), 4,3(b,

2H), 5,Mb,2H), 5,8(s,IH), und 7,1-8,4(c,9H).

^D₂O₂- 33 l,5(d,6H), 4,o(b,9H), 5,4(b, C₆H₃- ^J> 2H), 5,8(S₉IH)₉ 7,45(b,5H),

8,6(s,2H) und 8,7(s,lH).

Peaks im Kernresonanzspektrum - PPM; DMSO-D,- +*) nicht über 5oo Hz hinaus geprüft.

509825/1007

Beispiel 3

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß von den jeweils erforderlichen Reaktionsteilnehmern ausgegangen wurde, um die folgenden Verbindungen herzustellen:

Rr

NMR

-(CH₂J₂-

3,5-(CF₃J₂C₅H₃- -(CH₂)₂-l,4(d,6H), 2,7(t,2H), 3,7 (t,2H), 4,0(s,IH), 5,4(m, 3H),7,4(s,5H), 7,9(s,2H), und 8,l(s,IH).
l,4(d,6H), 2,7(t,2H), 3>7 (t,2H), 4,0(a,lH),- 5,5(m, 3H), 7,4(s,5H) und 8,4
(s,3H).

l,5(d,6H), 2,7(t,2H), 3,7 (t,2H), 4,0(s,IH), 5,4(m, 3H), 7,4(s,5H), 7,8(s,2H) und 7,9(s,lH).

609825/1007

A NMR^{+) ++})

3,5-Br2C6H3-	I CH-rCH*"	1,	6(m,	,2H)	9H),	4,O(s,lH)	,4(S	2
		(m	,1H)	5(m,	, 5,6	(m,3H), 7	,1	>
		6H), 8	,6H)	,O(s,	2H) und 9
		(m	5(m,	•		, 7,
3,5-(CF )2C6H	I - CH,CH-	1,	,6H)	9H),	5,3(m,3H)	•	4
	j	(s	3(Si	und	8,4(s,2H)	, 7,
3,5-Cl2C6H -	i CH,CH-	1,	9H),	5,4(m,3H)	•	4
		(s	und	7,9(s,2H)	, 2,
P-ClC6H11 CH2-		1,	3H),	l,4(s,3H)	3

(t,2H), 3,2(m,2H), 3,9(s, 2H), 4,15(s,IH), 5>4-5,7
(m,3H) und 7,4(m,9H).

(CH₃J₂CHCH- O,9(d,6H), l₉42(s,3H), 1,5 (s,3H), l,2(m,lH), 3,8(m, 3H), 4,15(s,lH), 5,4(m,3H) und 7,3(m,9H).

-(CH₂)₂- l,3(s,3H), l,4(s,3H), 2,3 (t,2H), 3,2(m,2H), 4,l(s, IH), 5,3-5,8(m,3H) und
7,3(m,8H).

+) Peaks im Kernresonanzspektrum-PPM-DMSO-Dg
++) Nicht über 500 Hz hinaus geprüft

509825/1007

Beispiel 4

Wurde von dem geeigneten Imino-A'ther und der erforderlichen D-6-[2-Aryl-2-(aminoalkanoylamino)acetamido ]-penicillansäure ausgegangen und gemäß dem in Beispiel 1 •beschriebenen Verfahren gearbeitet, so wurden die folgenden Penicilline hergestellt:

Ar-CHCONH-I NH

C=O

A I

.CH, CH,

Ar

	-CH2-	CH3-	H-	P-CH COC6H4-
°6H5- .	-CH2- I	H-	H- ;	3 6 4
C6«5-	I CH3CH CH-	H-	H-	H1-CH3COC6H4-
D 5	-CH2-	H-	CH-?-	Hi-(CHj)2NCgH21-
ο 5	-I CH3CH-	CH3-	CH-	P-(CH3J2NC6H4-

H- H- p-0C₆H₄-

509825/1007

Ar	A	Rl	H-	R2	R5
HS'	-CH2-	H-	CH,-
C6V	-CH2-	C2H5-	H-C3H7-	,-NCC6H,-
	-CH2-	H—	H-	^CC6H11-
HS-.	-CH2-	H-	H-	0-HOC6H4-
HS-	CH3CH2CH-	X-C3H7-	CH3-	P-HOC6H4-
HS-	-CH2-	H-	H-	P-HOC6H4-
HS-	I CH3CH-	CH,- 3	H-	p-CH CONHC6H4- ·
HS-	-CH2-	TT"-	CH3-	P-CH3CONHC6H4-
HS	-CH2- .	CH3-	H-	P-C2H CONHC6H4-
HS'	CH CH-	CH3-	C2H5-	P-CH3SC6H4-
HS-	CH3CH-	CH3-	C2H5-	P-CH3SO2C6H4-
C6H5"	I CH3CH2CH-	CH3-	H-	In-H2NSO2C6H4-
C6H5-	-CH2-	H-C3H7-	CH3-	P-CH3NHSO2C6H4-
HS~	CH2	H-	m-(CH3)2NSO2C6H4-

4-HOC₆H₄- -CH₂- ^C2^H5~ ^H" P-CH₃COC₆H₄-

4-HOC₆H₄- -CH₂- H- H- In-CH₃COC₆H₄-

509825/1007

Ar A R₁ R₂ R

₄- CH₃CH₂CH- H- · H- ITi-CH₃COC₆H₄-

.4-HOC₆H₄- -CH₂- CH- CH₃- P-(CH₃J₂NC₆H₄-

4-HOC₆H₄- CH₃CH- H- H- p-0CgH₄-

4-HOC₆H₄- CH₃CH- H- n-C H₇- Hi-NCC₆H₄-

4-HOC₆H₄- CH₃CH₂CH- H- CH₃- P-HOC₆H₄-

4-HOC₆H₄- -CH₂- H- H- P-CH₃CONHCgH₄'

P-CH₃SO₂C₆H₄-

4-HOC6H4-	I CH3CH-	CH3-	C2H5-
4-HOC6H4-	I CH3CH-	CH3-
2-C4H3S-	-CH2-	H-	H-

P-CH₃COC₆H₄-

2-C₄H S- CH CH- H- H- P-CH₃COC₆H₄-

2-C₄H₃S- CH₃CH- CH₃- CH₃- P-(CH₃J₂NC₆H₄-

2-C₄H₃S- CH₃CH₂CH- H- CH₃- Ki-0C₆H₄-

2-C₄H₃S- -CH₂- H- H-C₃H₇- In-NCC₆H₄-

2-C₄H₃S- -CH₂- H- H- 0-HOC₆H₄-

2-C₄H₃S- -CH₂- CH₃- C₂H₅- P-CH₃SC₆H₄-

2-C₄H₃S- -CH₂- C₂H₅- H- m-H

509825/1007

Ar

2-C4H3S-	-CH2-	H-	CH3-	p-CHTNHS0oCcH,.- 3 2 D H
2-C4H3S-	I CH-.CH- 3	H-	H-	P-C2H5CONHC6H1,-
3-C4H3S-	-OH2-	CH3-	CH3-	m-(CH3)2NC6H4-
3-C4H3S-	I CH3CH-	OH,-	Ti·—	p""\3C^ii i| ™" 0 4 ■
3-C4H S-	i CH3CH-	CH3-	H-	P-CH3COc6H4-

3-C₄H₃S- CH₃CH- CH₃- CH₃-P-CH₃CONHC₆H₄-

3-C₄H₃S- -CH₂-

H-

Ti— in—CH-SC <ςΗ κ—

3-C₄H₃S- CH₃CH₂CH- H-m-(CH₃) ₂NC₆H₄-

3-C₄H₃S- CH₃CH₂CH- H-

CH₃- P-HOC₆H₄-

CH₃CH₂CH- H-

C₂H₅- P-CH₃SC₆H₄-

3-C₄H₃S- CH₃CH- H-

1 3-C₄H₃S- CH₃CH- H-

3-C₄H₃S- CH

.CH-

H-C₂H₅-

- Hi-NCC₆H₄-

P-CH₃SO₂C₆H₄-

iiH^

C₃H₅- H-

—CHp-

C₂H₅- H-In-CH₃SC₆H₄

509825/1007

240351

Beispiel 5

Wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren gearbeitet, jedoch von der geeigneten D-6-[2-Aryl-2-(aminoalkanoylamino)acetamidoDpenicillansäure und dem geeigneten Imino-Äther ausgegangen, so wurden die folgenden Derivate erhalten:

Ar A R₁ R₂

H- CH₃- 3,5-Cl₂C₆H₃-

C6H5~	-CH2-	CH,-
C6V	CH3CH-	H-
C6H5"	CH CH-	H-
C6H5"	I CH3CH-	H-
C6H5"	I CH3CH2CH-	H-
C6H5"	CH3CH2CH-	H-
C6H5"	I CH CH-	CH,-
C6H5"	-CH2-	i-C,
C6H5-	-CH2-
C6H5" .	CH CH2CH-	CH,-

C₂H₅- 3,5-P₂C₆H₃-

- 2-F-S-ClC₆H₃-

CH₃- 3,5-Cl₂C₆H₃-

CH₃- 3-NC-5-BrCgH -

CH₃- 3,5-(CH₃S)₂C₆H₃-

CH₃- 3,5-Br₂C₆H₃-

CH,- 3-CH,S-4-CH-_tOC-_:H_- 3 3 3 &

Γ" Η" - 3,5-Cl₂C₆H₃-

— P— ■? h m π vs —

r ⁿ J," ? D Λ

CH₃- 3,5-(CF₃J₂C₆H₃-

509825/1007

Ar

T-T-

H-

CH₃-

CH₃-

3,5-( 3,4-1

- -CH₂-

H-

C₂H₅

4-HOC₆H₄- -CH₂-

CH₃-

CH₃-

4-HOC₆H₄- -<

CH-,-

CH-

4-HOC₆H₄- CH₃CH-

H-

CH,-

4-HOC6H4-	CH	3CH-	I CH-	H-
4-HOC6H4-	CH	I 3CH-	I CH-	CH
4-HOC6H4-	CH	3CH2	I CH-	H-
4-HOC6H4-	CH	3CH2	H-
4-HOC6H4-	CH	3CH2	CH

CH₃-

3,5-(CH₃S)₂C₆H₃-

CH₃-

C₂H₅-

CH₃-

3,5-Br₂C₆H₃-

3-CH₃S-4-CH OC₆H₃-

2-C₄H S- -CH₂- H-

2-C₄H₃S- -CH₂- H-

Ti—

ÜH-7™

3,5-Cl₂C₆H₃-3,4-P₂C₆H₃-

2—Cj.ii-.S~

TJ *·

CH

3,5-

2-C₄H₃S- -CH₂-

CH,-

CH₃-

3-(CH₃)₂NSO₂-4-

ClC₆H₃-

509825/1007

Ar

O C1 ΐ-Γ Ρ —	-CH2-	C2H5-	CH3-	3,5-(1-C3H7O C6H 3-	>2-
2-C11H3S-	I CH3CH-	Ti·™	H-C3H7	2-F-S-ClC6H3	-
2-C11H3S-	I CH3CH-	CH3-	CH3-	3,5-(CH3S)2C	6«3-
Q ρ ττ q 2-C4ü3b	CH CH-	CH-j—	C2H5-	3.4-(CH3O)2C	6H3-
2-C4H3S-	CH CH2CH-	H-	CH3-	3,5-(CF3I2C6	■H3-
2-C4H3S-	I CH CH2CH-	H-	CH3-	C6H3~	' ' O
3-C4H3S-	-CH2-	H-	CH-	3,5-(C2H5O2C	I \ r # 2
3-C4H3S-	—CHp-		CH3-	J lib j XDX. w/*jv
3-C4H3S-	-CH2-	CH3-		3-NC-5-BrC6i	£3"
3-C4H3S-	I CH CH-	CH3-	C2H5-	3,5-P2C6H3-
3"C4H3S-	I CH CH-	CH3-	C2H5-	3,4-(CH3O)2C	ö .2
3-C4H3S-	-CH2-	C2H5-	H-	3,4-(CH3O)2C	^* ΐ-Γ —

3-C₄H S- CH CH₂CH- H- H- 2-C1-6-FC.

3-C₁₁H^S- CH^CH₀CH- H- H- 3,5-C(CH,;

^C6^H3"

509825/1007

- i#3 -

Beispiel 6

6-[D-2-Phenyl-2-(3-amino-4-hydroxybenzimidoylaminoacet amido)acetamido Jpenicillansäure-Natriumsalz (Ar = C₆H₅J A S-CH₂-; R₁, R₂ =-H; R₅ = 3-H₂N-J

Eitle Suspension von 2,4 g (6 mMol) 6-[D-2-Phenyl-2-(aminoacetamido)acetamido Jpenicillansäure in 50 ml Dimethylformamid wurde mit 1,6 g Ä"thyl-3-nitro-4-hydroxybenzimidat und 0,9 ml Triäthylamin versetzt und das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde tropfenweise zu 800 ml Diäthyläther zugesetzt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und mit Chloroform trituriert, wobei 1,7 g 6-D>-2-Phenyl-2-(3-nitro-4-hydroxybenzimidoylaminoacetamido)acetamidqJ-penicillansäure erhalten wurden.

110 mg (2,5 mMol) Natriumbicarbonat in 30 ml Wasser wurden mit 1,4 g (2,5 mMol) der vorstehend erhaltenen Nitroverbindung und anschließend mit 1,4 g 10 £-igem Palladium-auf-Holzkohle versetzt. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur bei einem anfänglichen

p.
Druck von 3,52 kg/cm in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme beendet war. Der verbrauchte Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde gerriergetrocknet, wobei 65Ο mg des gewünschten Penicillins als Natriumsalz erhalten wurden.

NMR-Peaks (PPM; DMSO-Dg): l,5(d,6H), 4,0(s,lH), 4,4(b, 2H), 5,4(b,2H), 5,8(s,lH) und 6,8-7,8(m,8H).

509825/1007

Beispiel 7

Ausgehend von dem geeigneten Imino-Äther und der geeigneten 6-[D-2-Phenyl-2-(aminoalkanoylamino)acetamido l· penicillansäure und unter Anwendung der in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren wurden die nachfolgend aufgeführten Verbindungen erhalten:

CHCONH-

NH

:=o

NH

CO₂H

NMR

ι, 3,95(s,lH), iJ,25(b,2H), 5,35 (m,2H), 5,75(S₅IH),und 7,3(b,9H).

l,45(d,6H), 3,95(s,lH), 4,25(b,2H), 5,35 (m,2H), 5,75(s,lH) und 7,35(b,9H).

+) Peaks im Kernresonanzspektrum - PPM; DMSO-D₆

++) Nicht geprüft bei etwa 500 Hz.

509825/1007

Beispiel 8

6-[D-2-Phenyl-2-(3-thenoimidoylaminoacetamido)acetamido3-penicillansäure-Natriumsalz

(Ar = C₆H₅J A = "CH₂-; R₅ = 3-C₄H₃S).

740 mg (4,8 mMol) Äthyl-3-thenimidat in 7 ml Dimethylformamid wurden mit 1,6 g (3,8 mMol) 6-[D-2-Phenyl-2-(aminoa.eetamido)acetamido Ipenicillansäure-Natriumsalz versetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Weitere 214 mg des Penicillansäure-Derivates wurden zugesetzt und das Rühren wurde weitere 2 bis 3 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde tropfenweise unter Rühren zu 75 ml Diäthylather zugesetzt. Das Produkt wurde filtriert und im Vakuum getrocknet. Es wurden 2,1 g des gewünschten Produktes erhalten.

NMR-Peaks (PPM; DMSO-Dg): l,48(d,6H), 3,84(m,*H), 5,35 (m,2H) und 7,33(m,8H).

Die freie Säure wurde durch sorgfältige Zugabe von verdünnter Salzsäure zu der gekühlten wässrigen Lösung des vorstehend erhaltenen Natriumsalzes auf pH 6 freigesetzt. Der Niederschlag, die zwitterionische Form des Produktes, wurde filtriert und im Vakuum getrocknet.

Beispiel 9

Wurde nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren, jedoch ausgehend von den geeigneten Materialien gearbeitet, so wurden die folgenden Penicilline oder deren Natriumsalze synthetisiert:

509825/1007

NH C=O

NH "HN=C-R

.N

240351

CH₃ CO₂M

Ausbeu-M te, %

NMR

l,48(d,6H),
Na 57 5,37(m,2H)₉ 7,33(m,6H) und 7,90 (m,2H).

.—.

l,48(d,6H),.3,67(m,2H), 4,19(s,lH), 5,39(m,2H), 7,33(m,5H) und 8,04

l,5O(d,6H), 3,3O(m,2H), 4,3O(m,lH), Na 65 5,46(m,2H), 5,69<s,lH), 7,^J und 7,97(m,lH).

Na 85

.JlS

Na 60

++)l,5O(d,6H)/4,15(s,lH), 4,35(m,

^{Na 56 2H)> 5)i|4(m}»^2H)i 5,65(s,IH). und

7,39(m,7H).

509825/1007

- hi -

Ausbeu- χ χ

R₆ M te, % NMR ^{J ;}

CH₃O

l,46(d,6H), 4,13(m,3H), 5,3¹Km, _{Na 35 2}H), 6,86(d,lH) und 7,36(m,6H).

++)l,51(d,6H), 4,17(s,lH), 4,34 Na 76 (m,2H), 5,48(111,2H), 5,69(s,lH) und 7,37(m,7H).

++)l,5O(d,6H), 4,15(s,lH), 4,34

CH -^ >- Na 71 (m>2H), 5,46(Hi,2H), 5,67(s,lH) ^S und 7,39(m,7H). " "

l,48(d,6H), 2,72(s,3H), 4,0(s,lH), Na 84 4,38(m,2H), 5,37(m,2H), 7,37(m, 5H) und 7,97(m,lH).

Na 67 l,48(d,6H), 2,35(s,3H), 4,35(m, 3H) und 7,38(m,6H).

CH^

Na 85 l,46(d,6H), 3,76<ia,2H), 4^0(s,lH)

und 7,34(m,6H).

Na 77 l,46(d,6H), 2,21(s,3H), 4,O(m,3H), 7,3(m,5H) und 7,79(m,2H).

Na 88 l,47(d,6H), 3,76(m,2H), 4,O9(s,lH), 5,35(m,2H)und 7,33(m,7H). .

l,48(d,6H), 3,78(s,5H), 4,O6(s, Na 85 IH), 5,37(m,2H), 7,37(m,6H)und 7,97(s,lH).

509825/100 7

CH„O

Jo-

Br

Xy

CH/^ S

CH₃

Br
CH.

# 4

Aubeu-M te, %

Na 74

Na 79

Na

Na

Na

,NSo6s/~

Na

Na

Na

79

82

86

76

74

NMR

l,48(d,6H), 3,88(s,5H), 4,12Cs, IH), 5,39(m,2H), 7,39(m,5H) und 7,95(d,lH).

l,48(d,6H), 2

2H), 4,l(s,IH), 5,39(m,2H), 7,39 (m,5H) und 7,8(s,lH).

l,46(d,6H), -2,l4(s,3H), 3₉98(m, 2H), 4,O5(s,IH), 5,4l(m,2H), 7,34 (m,5H) und 7,68(s,lH).

l,48(d,6H), 2,l6(s,3H), 4,0(m, 2H), 4,O8(s,IK;, 5,39(m,2H), 7,3(m,5H) und 7,7(s,lH).

l,48(d,6H), 3,88(s,5H), 4,O9(s, IH), 5,39(m,2H), 7,35(m,5H) und 8,O2(s,lH).

l,5(d,6H), 3,84(m,2H), 4,15(s, IH), 5,4(m,2H), 7,37(m,5H) und 7,86(s,IH).

l,O7(t,6H), l,48(d,6H), 3,l8(q, 4H), 3,92(m,2H), 4,O6(s,lH), 5,0(s,lH), 5,35(m,2H), 7,3(m, 5H) und 8,2(q,lH).'

l,48(d,6H), 4,O5(m,lH), 4,3(m, 2H), 5,35(m,2H), 7,3(nx,9H) und

509825/1007

240351

Ausbeu-M te, % NMR

l,O8(t,6H), l,48(d,6H), 3,26(m, Na 78 4H), 3,94(s,5H), 4,l(s,lH), 5,39 (m,2H), 7,33(m,5H) und 8',o2

l,46(d,6H), 2,14(_S>3H), 3,98 Na 91 (m,2H), 4,O5(s,lH), 5,4l(m,2H), 7,34(m,5H) und 7,68(s,lH).

l,5(d,6H), 2,5(s,-3H), 3,95(s, _6l IH), 4,35(b,2H), 5,4(m,2H),
5,8(s,lH), 6,8(s,lH), 7,45(b, 5H), 7,7(s,lH) und 8,O(s,lH).

H₂-

l,45(d,6H), 3,95(s,lH), 4,15 H 72 (b,4H), 5,35(Hi,2H), 5,75(s,

IH) und 7,4(b,8H).

75 l,45(d,6H), 2_v9(m,2H)₁ 3,6(m, 4H), 3,95(s,IH), 4,2(b,2H), 5 (m,2H), 5,75(s,lH) und 7,4
(b,5H).

l,5(d,6H), 4,l(s,IH), 4,4(b,
2H), 5,5(b,2H), 5,8(s,lH), 7,3-7,9(b,7H) und 8,25(b,2H).

1,5Cd₁OH), 4,O(s,lH), 4,3(b,2H), 5,45(b,2H), 5,8(s,lH)-und 7,15~

509825/1007

Ausbeu M te, %

N-/

l,5(d,6H), 3_s9(s,IH), 4,2(b,
H 47 2H), 5,4(b,2H), 5,8(s,lH), 7,5

(b,5H) und 7,9(s,lH).

l,48(d,6H), 3,83(m,2H), 3,97
Na 49 (s,IH), 5,37(m,2H), 7,35(m,5H) und 7,97(s,lH).

ty

Cl

H₂NSO Cl

Na 70 l,45(d,6H), 3,93(b,2H), 5,l8(m, 2H), 7,33(m,5H) und 7,95(m,2H).

Na 92

l,45(d,6H), 4,O8(b,2H), 4
Na 73 IH), 5,38(m,2H), 7,35(m,5H) und 8,O(m,2H).

l,O2(t,3H), l,47(d,6H), 3,73
Na 69 (b,2H), 3,95(m,3H), 5,35(m,2H), 7,33(m,5H) und 7,95Ü>,1H).

l,45(d,6H), 3,73(b,2H), 3,98 (s,lH), 5,33(m,2H), 7,33(m,5H) und 7,93(S₁IH).

l,5(d,6H), 3,8(3

5,0-6,0(ra,l4H) und,-6,9-8,2(m, 12H).

H 16

l,5O(d,6H), 4,02(3
Na 68 2H), 7,^(m,7H), 7,98(s,lH) und 8,22(S₁IH).

509825/1007

Vi

Ausbeu-M te, %

Na 60

Na 77

NMR

l,5O(d,6H), 4,0(3,1H), 5,75(m, 2H), 7,33(m,8H) und 7,95(s,lH)

l,5O(d,6H), 3,83(m,2H), 4,0(s, IH), 5,38(m,2H), 7,8l(bs,lH), 7,97(bs_slH) und 8,12(bd,2H).

. Cl

B:

Na 68 l,48(d,6H), 5,37(m,2H), 7,35 (m,5H) und 7,98(m,4H).

Na 66 l,5O(d,6H), 5,37(m,2H), 7,37 (m,5H) und 8,O(m,4H).

, l,5(d,6H), 3,95(b, Na 69 2H), 4,l8(b,lH), 5,35(m,2H), 7,35(m,5H) und 7,95(s,lH).

l,47(d,6H), 4,O(m,2H), 4,12(s, Na 96 IH), 5,35(m,2H), 7,33(m,5H)
und 7,87(m,2H).

l,5(d,6H), 3,7(s,2H), 4,l(s, 5,8(m,3H), 7,4(m,5H)_;und 7,7

+) Peaks im Kernresonanzspektrum

über 500 Hz hinaus geprüft .+ +) Lösungsmittel CD OD.

PPM; DMSO-D₆; nicht

S09825/1007

Beispiel 10

6-[D-2-Phenyl-2-(2- £ 2-thenoimidoyl} aminopropionamido)-acetamido Dpenicillansäure

(Ar = C₆H₅; A = CH₃CH-; Rg = 2-C₁₁HS).

Ein Gemisch aus 4,2 g (0,01 Mol) 6-[D-2-Phenyl-2-(2-aminopropionamido)acetamido jlpenicillansäure und l,4l g (0,01 Mol) Methyl-2-thenimidat in 15 ml Dimethylformamid wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 2,4 ml Triäthylamin versetzt und das Gemisch langsam unter schnellem Rühren zu 150 ml Chloroform zugesetzt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und das FiI-trat wurde mit einem gleichen Volumen Hexan verdünnt. Das Produkt wurde abfiltriert, sukzessive mit Methylenchlorid-Hexan j Methylenchlorid und Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 1,62 g des Produktes erhalten wurden.

NMR-Peaks (PPM; DMSO-Dg. und D₂O),' l,5(m,9H), 5,5(m,3H), 7,4(s,7H)und 8,0(s,lH).

Beispiel 11

Wurde nach dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren gearbeitet und von den geeigneten Reaktionsteilnehmern ausgegangen, so wurden die folgenden Penicilline synthetisiert:

509825/1007

Ar-CHCONH, KH

Ln °"

C=O

NH
HN=C-R

Ar

^G6^H5"

^G6^H5"

CH	3CH-
CH	I σκ-
CH	Ι 3CH-
CH	3CH-
CH	I .,CH2CH-

2-Furyl k,5-Dibrom-2-thienyl 5-Brom-2-thienyl 5-Brom-3-furyl 2-Thienyl 2-Furyl

CH₃CH₂CH-5-Brom-H-methy1-2-fury1

CH-rCH— 5-Chlor-4-methyl-2-thienyl

CH₃CH-2-Furyl

BOSS2S/100

Ar A

^l6

CH,CH- 5-Brom-2-thienyl 5

CH₃CH- 2-Thienyl

CH₃CH- 4-Methoxy-2-thienyl

CH₃CH₂CH- 5-Diäthylsulfamoyl-2-thienyl

4-HOCgHjj- CH CHpCH- 5-Chlor-4-sulfamoyl-2-thienyl

CH₃CH₂CH- 2-Thenyl

H₁₁- CH,CH_OCH 2-Thienyl

2-C₁₁H₃S- CH₃CH- 2-Thienyl ·

2-C₁JH₃S- CH₃CH- 5~Diäthylsulfamoyl-2-thienyl 2-C₁₁H₃S- CH CH- 4,5-Dichlor-2-thienyl

2-C₁₁H₃S- CH₃CH 4-Chlor--2-thienyl

I
2-CjjH S- CH₃CH₂CH- 5-Isothiazolyl

2-C₁₁H₃S- CH CH₂CH- 2-Methyl-4-thiazolyl

2-CjjH S- CH₃CH₂CH- 4-Methyl-2-thiazolyl

2-C₁₁H₃S- CH₃CH₂CH- 4-Methyl-2-thienyl

3-C₁JH₃S- CH₃CH- 5-Brom-2-thienyl

509825/1007

Ar A R,

3-C₄H₃S- CH₅CH- 2-Thienyl

3-C₄H₃S- CH₃CH- 2-Puryl

3-C₄H₃S- CH₃CH- 5-Chlor-3-sulfamoyl-2-thienyl

3-C₄H₃S- CH₃CH- 3-Thenyl

3-C₄H₃S- CH₃CH₂CH- 3-Thenyl

3-C₄H₃S- CH₃CH₂CH- 2-Puryl

3-C₄H₃S- CH₃CH₂CH- 4-(l,2,3-Thiadia_Zolyl)

5-C4H3S- - CH₃CH₂CH- 4-Isoxazolyl

809825/1007

Beispiel 12

6-0>2-Phenyl-2-(2- { 3-pyridoimidoyl j aminopropionamido)-acetamido Dpenicillansäure

(Ar = C^-H₁-; A a CH-.CH-; R_n = 3-Cc-Hi₁N).

oo 3 y ο *♦

Eine Lösung von 4,20 g (O₅Ol Mol) 6-[D-2-Phenyl-2-(2-aminopropionamido)acetamido3penicillansäure in 15 ml Dimethylformamid wurde mit 2,2 g Methyl-3-pyridoimidat versetzt und das resultierende Reaktionsgemisch wurde 2,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit 2,4 ml Triäthylamin versetzt und die resultierende Lösung wurde unter schnellem Rühren zu 150 ml Chloroform zugesetzt. Das Gemisch wurde filtriert und das Piltrat wurde zu einem gleichen Volumen Hexan zugesetzt. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Methylenchlorid-Hexan, Methylenchlorid und Diäthylather gewaschen und schließlich im Vakuum getrocknet.

NMR-Peaks (PPM; DMSO-Dg und D₂O): l,55(d,6H), l,6(d, 3H), 5,5(m,3H), 7,¹Ks,6H), 8,l(m,lH) und."8,9(m,2H).

Beispiel 13

6-[D-2-Phenyl-2-(2- { 4-pyridoimidoyl \ aminopropionamido)-acetamido ^penicillansäure

(Ar = C₆H₅; A = CH₃CH-; R_g = 4-C₅H₄N).

Das gewünschte Produkt wurde in der in Beispiel 12 beschriebene Art und Weise unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.

509825/1007

NMR-Peaks (PPM; D₂O): l,45(d,6H), l,65(d,3H), 4,0(m,lH), 4,2(s,lH),- 5,5(m,3H), 7,4(3,5H), 7,7(d,2H) und 8,8(d.2H)

Beispiel 14

6-[D-2-Phenyl-2-(4-pyridoimidoylaminoacetamido)acetamido 3-penicillansäure

(Ar = C₆H₅; A = -CH₂-; R₉ = 4-C₅H₄N).

Ein gekühltes Gemisch aus 114,3 g (0,281 Mol) 6-[D-2-Phenyl-2-(aminoacetamido)acetamido 3penicillansäure in 200 ml Dimethylformamid wurde mit 42,16 g (0,31 Mol) Methyl-4-pyridoimidat versetzt und das resultierende Gemisch wurde 15 Minuten in der Kälte gaüihrt. Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde und 45 Minuten gerührt. Diese Lösung wurde mit 48,5 g Triäthylamin versetzt und nach 10-minütigem Rühren wurde die Lösung tropfenweise zu 4 1 Chloroform zugesetzt.· Die ausgefällten Peststoffe wurden entfernt und das Piltrat wurde zu 6 1 Hexan zugesetzt. Die gebildeten Peststoffe wurden abfiltriert und sukzessive mit Chloroform und Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 6l g des gewünschten Produktes erhalten wurden.

Zur weiteren Reinigung des Produktes wurde es in 20 ml Dimethylformamid, das 12,1 g Triäthylamin enthielt, gelöst, diese Lösung wurde anschließend filtriert und tropfenweise zu 2 1 Chloroform zugesetzt. Eine kleine Menge von Peststoffen wurde entfernt und die Chfroform-Dimethylformamid-Filtrate wurden zu 6 1 Hexan zugesetzt. Das Produkt wurde filtriert, g@trock.net (41,3 g) und in 200 ml Dimethylformamid gelöst. Die resultierende Lösung

509825/1007

wurde zu 2,5 1 Chloroform zugesetzt und das ausgefällte Produkt wurde filtriert, 3 mal ^mit jeweils 500 ml Methylenchlorid trituriert und getrocknet, wobei 36,2 g des gewünschten Produktes erhalten wurden.

NMR-Peaks (PPM; DMSO-Dg): 1,5(d,6H),4,2(s,3H), 5,2-5,6 (m,2H), 5,85(d,lH), 7,4(s₉5H), 7,8(d,2H), 8,35(s,4H), 8,9(d,2H) und 9,15(t,2H).

Beispiel 15

Wurde nach dem in Beispiel Ik beschriebenen Verfahren gearbeitet, jedoch von den geeigneten Reaktiönsteilnehmern ausgegangen, so wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

- CHCONH^ ^ /^Cf^ NH

C=O 0' I

A 1

NH f HN=C-H

509825/1007

•CH--

-(CH₂)' -

-CH^CH-

Jj (CH₃)₂CH

.Cl "^CH2-

NMR

2403B12 +) ++)

, 3,9(s_a3H), H₃O-6,O(s,6H), 5,35(m,2H), 5,8 (d,lH),..7,35(s,6H) j 7,7-8,4 (tn,2H), 8,65(d,lH), 8,9(d, IH) und 9,15(d,lH). .

i,5(d,6H), 3,95(s,lH), 4,2 (s,2H), 5,35(m,2H), 5,75(d, IH), 7-7,6(m,6H),-8-8,2(m, IH) und 8,65-9,3(m,7H).

l,5(d,6H), 4,2(s,3H), 5,45 Cm,2H), 5,9(d,lH), 7,45(s, 5H), 7,9(d,5H), 8,45(d,2H) und 9,45(q,2H).

l,4(d,6H), 2,7(t,2H), 3,7 Ct,2H), 4,0(s,lH), 5,4(m, 3H), 7,4Cs,5H), 7,-7(d,2H) und 8,8(d,2H).

l,3(ra,9H), 5,3(m,3H), 7,2 (s,5H), 7,6(d,2H) und 8,2 Cd,2H). -

1,0(d,6H), l,5(d,6H),.5,5 Cm,3H),- 7,4(8,5H), 7,7(d, 2H) und 8,8Cd,2H).

l,45(d,6H), 4,32(m,3H) und 7,60(m,8H).

l,46(d,6H), 4,O5(m,3H),'5,34 (m,2H), 7,34Cm,5H), 8,45(s, IH),und 8,95(d,2H)

l,46(d,6H), 4,O2(s,lH), 4,27 (m,2H), 7,30Cm,5H)₉ 8,l4(m, IH) und 8,85(m,2H).

509825/1007

KMR

CH„-

'"J

Cl N,

.N

-CH₂-

-CHo-

-CHo-

-CHo-

-CHo-

-CHol,45(d,6H), 3,95(b,3H),' 4,2 (b,lH), 5,35(m,2H), 5,75(s, IH), 7,35(b,6H), 8,0(m,lH) und 8,5(m,2H).

l,5(d,6H), 3,95(s,lH), 4,25 (b,2H), 5,4(b,2H), 5,8(s,lH), 6,25(b,lH) und 7,25(b,7H).

l,5(d,6H), 4,0(s,lH), 4,4 (b,2H), 5,4(b,2H), 5,7(s, IH), 7,5(b,5H), 8,Km,IH) und 9,6(m,2H).

l,5(d,6H), 4,0(s,lH), 4,4 (b,2H), 5,4(b,2H), 5,75(s, IH), 7,45(b,5H), 8,0(m,lH), 8,45(m,lH) und 9,5(m,lH).

l,5(d,6H), 4,2(s,lH), 4,5 (b,2H), 5,5(s,2H), 5,6(s, IH), 7,45(s,7H), 9,O(m,2H) und 9,3.5(s,lH).

l,5(d,6H), 3,9(s,lH), 4,2 (b,2H), 5,45(b,2H), 5,8(s, IH), 7,5(b,5H), 9,Ks,IH) und 9,35(s,IH).

l,5(d,6H), 4,2(s,lH), 4,6 (b,2H), 5,45(s,2H), 5,6(s, IH), 7,4(s,5H), 7,75(m,2H) und 8,8(d,2H).

l,4(d,6H), 4,2(s,3H), 5,5 (m,2H), 5,9(d,lH), 6,4-7,2 (s,6H), 7,3-7,8(s,5H), 9,2 (t,2H), 9,3(s,2H) und 9,5

S0982S/1007

240351

- 61" -

^R9

Cl/

Cl

-NH

CX^

-CH₀-

—CH.-,-

NMR ' ^{; τ}·*·'

l,5(d,6H), 4,ICs,IH), 5,6 (m,3H), 7,5(s,5H>, 8,3(d, IH), 9,Kd,IH) und 9,4(s, IH).

l,5(d,6H), 3,9Cs,2H), 4,1 Cs,IH), 5,4(m,2H), 5,8Cd, IH), 7,O-7,9(s,13H), 7,95 (s,2H), 8,85(d,lH) und 9,25Cd,IH).

1,5Cd,6H), 4,Ks,IH), 4,25 (b,2H), 5,45(m,2H), 5,8Cs, IH), 7,5-7,75(b,9H).

l,45(d,6H), 2,2Cs,4H), 3,6 Cb,2H), 3,9Cs,IH), 4,2Cb, 2H), 5,35Cm,2H), 5,7(s,lH) und 7,35(b,5H).

l,5(d,6H), 2,6(s,3H), 3,7 (s,IH), 4,35(b,2H), 5,45(s, 2H), 5,7(s,IH) und 7,5-8,1 Οη,ΙΟΗ).

1,5Cd,6H), 4,O(s,lH), 4,45 (b,2H), 5,45(s,2H), 5,8(s, IH), 7,45(m,8H) und 8,65 Cb,2H).

l,5(d,6H), 4^0(5,1H), 4,4 (b,2H), 5,5Cb,2H), 5,75 Cs,IH), 7,5(b,5H), 8,2(b, 4H) und 9,4Cs,IH).

l,5(d,6H), 4,OCs,IH), 4,3 (b,2H)', 5,45(b,2H), 5,8Cs, IH), 7,5(b,5H), 8,3(b,2H), 8,6(b,lH) und 9,2Cb,2H).

509825/1007

NMR

-CH.,-

-CH₂-l,5(d,6H), 3,95(s,lH), 4,3 (b,2H), 5,45(5,2H), 5,8(s, IH), 7,5(b,5H), 8,O(s,lH) und 8,35(b,2H).

l,5(d,6H), 4,O(s,lH), 4,2 (b,2H), 5,¹Kb^H), 5,8(s, IH) und 7,2-7,9(m,8H).

l,5(d,6H), 4,O(s,lH), 4,3 (b,2H), 5,¹Kb,2H), 5,75(s, IH) und 7,1-8,l(m,8H).

l,5-(d,6H), 3,7(s,2H), 4,1 (S₉IH), 5,2-6,5(m,13-l4H), 7,5(s,lH) und 7,8-9,7(m,8H),

l,3(s,6H), 3_s6(s,2H), 4,0 (s,lH), 4,8-6,2(m,22H), 7,0-7,8(s,6H), 7,8-8,7(m,5H) und 9,05(s,2H).

l,2(d,6H), 3,4Cs,2H), 3,8 (3,1H), 5,0-5,3(s,llH), 5,5 (s,lH), 6,8-8,*2(m,llH) und 8,7(s,2H).

l,4(d), 4,0(s), MOa), 5,0-6,2(b), 7,¹Ks), 8,2(s)_;und 8,6(m).

Spitzen im kernmagnetischen Resonanzspektrum; PPM-DMSO-Dg

oberhalb 500 Hz nicht geprüft

509825/1007

Beispiel 16

Wurde das Verfahren von Beispiel 14 wiederholt, mit der Ausnahme, daß von dem geeigneten Imino-Äther und der geeigneten 6-tD-2-Aryl-2-(aminoalkanoylamino)acetamido 3-penicillansäure ausgegangen wurde, so wurden die folgenden Penicilline erhalten:

CH, ArCHCONtI /S _>/ 3

ι ^—r T-CH₃

C=O

KH

HN=C-R_r

50982S/1007

SV	-CH2-	2-pyrryl
	-CH2-	3-f?yrryl
	-CH2-	2-Chlor —4-pyridyl
C6H5-	-CH2- I	3-Pyridyl-N-oxid ,
C6H5- "	I CH3CH- I	2-Fluor -4-pyridyl
C6H5-	I CH3CH-	2-Pyrimidyl
C6H5~	CH3CH-	4-P icolyl
SiV	CH3CH2(	4-Picolyl
C6H5"	31-	2- B enzimidazo Iy 1
	CH3CH2CH-	4-Pyridyl
4-KOC6H4-	-CH2-	3-Pyridyl
4-HOC^H.- 6 4	-CH2-	2-Benzimidazolyl
-CH2-

4-H0C,H.- CH₀CH- 2-5 luor,--4-pyridyl

OHJ.

I -

4-H0C,H,- CH₀CH- . . 3-Pyrryl

4-H0C_cH.- CiI₀CH- 2,6-Dichlor.-4-pyridyl

;. ο η j

4-HOC₆H₄- CH₃CH- 3-P.yfidyl-N-oxid ■ ■

4-HOC.H,- CH-CH- 4-Byridyl-N-oxid ··.

4-HOC₅H₄- CH₃CH₂CH- 4-Picclyl

4-EOC₅H₄- CH₃CH₂CH- 3-Pyrryl

609825/1007

240351

Ar	A	E9	3-^yridyl
2-C4H3S-	-CH2-	4-£yridyl "
2-C4H3S-	-CH2-	4-f> y ridyl-N-oxid
2-C4H3S-	-CH2-	2-B enzimidazolyl
2-C4H3S-	-CH2-	2,β-Dichlor r-4-pyridyl
2-C4H3S-	-CH2- I	4-Pyridyl
2-C4H3S-	I CH3CH- I'	4-Pyridyl-N-oxid
2-C4H3S-	I CH3CH- I	2-Pyrazinyl
2-C4H3S-	I CH3CH-	;H- 2-pyrazinyl |
2-C4H3S-	CH3CH2C	]H- 4-pyridyl
2-C.H-S- 4 3	CH3CH2C	2-Fluor -—4-pyridyl
3-C4H3S-	-CH2-	2-£j.iilor' -4-pyridyl
3-C4H3S-	-CH2-	4-P/yridyl
3-C4H3S-	-CH2-	4-p..yridyl-K-oxid ·
3-C4H3S-	-CH2-	• 2-Banzimidazolyl
3-C4H3S-	-CH2- I	2-B enzimidazolyl
3-C4H3S-	I CH3CH- I	2-Pyrryl '
3-C4H3S-	I CH CH- I	4-Bicoiyl
3-C4H3S-	I CH3CH-	ZR- 2,6-Dichlor —4-pyridyl
3-C4H3S-	.CI13CH2,	-H- 3-Pyridazinyl
3-C.H_S-	CH3CH2,	:H- 2-Pyrazinyl
3-C4H3S-	CH CH,

509825/1007

Beispiel 17

6-[D-2-Phenyl-2-(methoxyacetimidoylaminoacetamido)acetamidq 3-penicillansäure

(Ar = C₆H₅; A = -CH₂-; R₁₀ = OCH₃)

Ein Gemisch aus 2,03 g (5 mMol) 6-[D-2-Phenyl-2-(aminoacetamido)acetamidoJpenicillansäure, 8^5 mg (5 mMol) Äthylmethoxyaeetthioimidat-hydrochlorid und 1,4 g (10 mMol) Triäthylamin in HO ml Dimethylformamid wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abfiltriert und das Filtrat wurde zu 1 1 Diäthyläther zugesetzt. Das ausgefällte Produkt wurde filtriert, mit Aceton und Chloroform gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 1,5 g des gewünschten Produktes erhalten wurden.

NMR-Peaks (PPM; DMSO-Dg und D₃O): l,45(d,6H), 3_s35(s,3H), 3,95(s,IH), 4,3(b,4H), 5,35(m,2H), 5,7(s,lH) und 7,35 (b,5H).

Beispiel 18

Viurde nach dem in Beispiel 17 (39) beschriebenen Verfahren gearbeitet, jedoch das dort verwendete Äthylmethoxyacetthioimidat durch den geeigneten Imino-Äther oder Thioäther ersetzt und von 6-[D-2-Phenyl- 2-(aminoacetamido)acetamidojpenicillansäure ausgegangen, so wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

509825/1007

^₀- % Ausbeute

CH₃S- 73 l,45(d,6H), 2,2(s,3H), 3,6(b,

2H), 3,9(s,lH), 4,2(0,2H), 5,35 (m,2H), 5,7(s,lH) und 7,35 (b.v5H).

CH₃SO₂- 72 l,5(d,6H), 3,3(s,3H), 4,0(s)+

4_>l(b)+i|,5(b)5H, 5,35(m,2H), 5,8(s,lH) und 7,Mb,5H).

CH₃SO- χ 76 l,5(d,6H), 2,2(s,3H), 3,6(b,

2H), 3,95(s,lH), 4,2(b,2H), 5,4(m,2H), 5,8(s,lH) und 7,4 (b,5H).

C₆H₅CH₂S- 74 l,45(d,6H), 3,65Cb,2H), 3,95

(b,3H), 4,15(b,2H), 5,35(m, 7H), 5,8(s,lH) und 7,35(b, 10H).

P-CH₃OC₆H^S- . 75 l,45(d,6H), 3,7(s)+3,9(b)+

3,7(b_)8H, 5,3(m,2H), 5,75(s, IH), 6,85(d,2H) und 7,3(m, 9H).

P-CH₃C₆H₄S- 42 l,5(d,6H), 2,25(s,3H), 3,9

(s)+4,O(b)+4,l(b)5H, 5,35(m,

: 2H), 5,75(s,lH) und 7,3(m,

9H).

P-ClC₆H₄S- 74 l,45(d,6H), 4,l5(b,5H), 5,35

(m,2H), 5,75(s,lH) und 7,35 (b,9H).

P-BrC₆H₄S- 69 l,45(d,6H), 3,95(S₉IH), 4,l(b,

4H), 5,35(m,2H), 5,75(s,lH) und 7,35(m,9H).

509825/1007

R-₁₀ % Ausbeute _]rAR + )

3,5-Cl₂CgH O- 52 l,45(d,6H), 4,O(s,lH), 4,15

(b,2H), 5,O5(b,2H), 5,4(m 5,8(s,lH) und 7,3(m,8H).

p-ClCgH^O- 59 l,45(d,6H), 4,01(s,lH), 4,25

(b,2H), 5,O(b,2H), 5,35(m,2H), 5,75(s,lH) und 7,25(m,9H).

3,4-Cl₂C₆H₃O- 18 l,35(d,6H), 3,84(s,lH), 4,04

(s,2H), 4,9(s,2H), 5,l+5,6(m, 3H) und 7,2(m,8H).

Cl- 70 l,45(d,6H), 3,95(s)+4,O5(b)3H,

4,4(b,2H), 5,35(m,2H), 5,75 (s,lH) und 7,3(b,5H).

HO- 82 l,5(d,6H), 3,9(s,lH), 4,3(b,

4H), 5,3(m,2H), 5,7(s,lH) und 7,3(b,5H).

F- 77 l,5(d,6H), 3,95(s,lH), 4,15

(b,2H), 5,35(d,2H), 5,4(m,2H), 5,75(s,lH) und 7,35(b,5H). .

CH₃NH- 76 l,45(d,6H), 2,25(s,3H), 3,95

(s) + 4,2(b)5H, 5,35¹Cm,2H), 5,7 und 7,Mb,5H).

CH₃CONH- 83 l,45(d,6H), 2,0(s,3H), 3,95

, 4,2(b,4H), 5,35(m,2H), 5,75(s,lH) und "7,3(b,5H).

J₆H₅CONH- 75 l,45(d,6H), 3,95(s,lH), 4,25

(b,4H), 5,35(m,2H), 5,75(s,lH), 7,4(m,8H) und7,95(m,2H).

l,45(d,6H),-3,9(s,lH), 4,25(b,

4H), 5,4(m,2H), 5,75(s,lH), 7,35(m,7H) und 8,0(d,2H).

509825/1007

2403S12

ΛΟ

% Ausbeute NMR

3,4~C1
CONH-

C,H-SO_nNH-5 2

Ii

C^H-CBLOCNH-o 5 2

!0NH-

3,4-

CONH-

70

77

73

57

84 l,45(d,6H), 3,9(s,lH), 4 4H), 5,35(m,2H), 5,75(s,lH), 7,35(b,5H), 7,8(m,2H) und 8,2

l,45(d,6H), 3,9(b,5H), 5,35(m, 2H), 5,7(s,lH) und 7,5(b,m, 10H).

l,45(d,6H), 3,95(s,lH), 4,l(b, 4H), 5,05Cs,2H), 5,35(m,2H), 5,75(s,lH) und 7,35(b,10H).

l,45(d,6H), 3,9(s,lH), 4,2(b, 2H), 5,3(b,4H), 5,75(s,IH), 7,4(b,8H) und 8,2(b,2H).

l,45(d,6H), 3,95(s,lH), 4,2(b, 4H), 5,35(m,2H), 5,75(s,lH), 7,3(b,6H) und 7,9(m,2H).

l,45(d,6H), 3,95(s,lH), 4,2(b, 4H), 5,35(m,2H), 5,75(s,lH), 6,65(d,2H) und 7,l(d)+7,3 (b)7H.

l,5(d,6H), 4,O(b,3H), 4,2(b, 2H), 5,4(g,2H), 5,8(s,1H), 7,5(b,6H) und 8,O(s,2H).

l,45(d,6H), 3,75(b)+3,9(s)+ 4,15Cb)7H, 5,O(s,2H), 5,35 (m,2H), 5,75(s,lH) und 7,35 (b,10H).

Spitzen im kernmagnetischen Resonanzspektrum; PPM-DMSO-D.

oberhalb 500 Hz nicht geprüft

509825/1007

Beispiel 19

6-tD-2-Fhenyl-2-(aminoacetimidoylaminoacetamido)acetamidq Jpenicillansäure

(Ar = C₆H₅J A=- CH₂-J R₁₀ = H₃N-).

Ein Gemisch aus 2,5 g (4,2 mMol) 6-[D-2-Phenyl-2-(benzyloxycarbonylaminoacetimidoylaminoacetamido)acetamido J-penicillansäure und 2,5 g 10 % Palladium-auf-Holzkohle in 90 ml Methanol-Wasser wurde in einer Wasserstoff-

atmosphäre bei einem Anfangsdruck von 2,8l kg/cm~ geschüttelt. Nach 45 Minuten war die Reaktion:vollständig und das Gemisch wurde durch Celit (Super-Cel) filtriert. Das Piltrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, bis das Methanol entfernt war. Die verbleibende Lösung wurde auf pH 5 eingestellt und gefriergetrocknet, wobei 1,1 g des gewünschten Produktes erhalten wurden.

NMR-Peaks (PPMj DMSO-D₆ und D₃O): l,45(d,6H), 3_a55(b, 2H), 3,95(s,IH), 4,2(b,2H), 5,35(m,2H), 5,75(s,lH) und 7,35(b,5H).

In ähnlicher Weise, ausgehend von dem geeigneten Benzoyloxycarbonyl-Derivat wurde 6-[D-2-Phenyl-2-(glycylaminoacetimidoylaminoacetamido)acetamidojpenicillansäure (Ar = C₆H₅J A = -CH₂-J R₁₀ = H₂NCH₂CONH-) in 90 £-iger Ausbeute erhalten.

NMR-Peaks (PPMj DMSO-Dg und D₂O): l,45(d,6H), 3,75(b,5H), 4,2(b,2H), 5,Mm,2H), 5,7(s,lH) und 7,3(b,5H).

509825/ 1007

Beispiel 20

Wurde das in Beispiel 17 beschriebene Verfahren ausgehend von den geeigneten chemischen Reaktionsteilnehmern wiederholt, so wurden die folgenden Penicillin-Analoga erhalten:

ArCHCONH_N NH

Ο'

NH

CH

^C02^H

50982 5/100 7

2403S12

Ar

*L0

SV	-CH2	U-C3H7S- .
SV	-CH2-	Χ~ 3 7
SV	PXI -CH2-	m-ClC,H.S- 6 4
SV.		U-C3H7SO2-
SV	-CH2- I >	U-C3H7KH-.
SV	I CH CH-	C2H5S-
SV	I CH3CH- I	C2H5NH-
SV	• .1 CH3CH- 1'	CH CH CONH-'
SV	I I	3,5-Cl2C6H3O-.
C6H5"	I . CH3CH2CH-	3,5-Cl2C6H3O-
4-HOC,H7- 6 4	• -CH2-	CH3S- .
4-HOC,H7- 6 4	-CH2-	CH3O-
4-HOC,H,- 6 4		m-BrC^H.S- 6 4
4-HOC,H7- 6 4	-CH2-	m-ClC.H.O- 6.4
4-H0C,H,-	-CH2- I	o-CR-CJK.S- 3 6 4
4-HOC,H.- 6 4	CH3CH- I	C2H5S-
4-HOC,H,- 6 4	i CH3CH- r	m-Ct£„0C,H.S- J D 4
4-H0C,H. - 6 4	CH3CH-	it-ClC JH, 0- 6 4
4-HOC,H.- 6 4	I CH3CH2CH- I	CH_CCH.)„CONH- J J. JL
4-HOC,H7- 6 4	. I CH3CH2CH-	m-ClC^H.CONK- 6 4
2-C4H3S-	- -CH2-	CH3S-
2-C4H3S-		X-C3H7O-
2-C4H3S-	-CH2-	CH3SO-
2-C4H3S-	—CH «— 1	P-ClC Ji, S- 0 4
2-C4H3S-	I CH CH- I	0-FCJH7S- 6 4
2-C4H3S-	I CH3CH-	p-ClC^H.O-. ^ 6 4

509825/1007

Ar ^R1O

2-C₇B-S-

2-C₄H₃S

CH_CH- .3

CH₃CH₉CH-

CJS₁-SO₀NH-o j 2

CH₃O-

2-C.H_S-3-C₄H₃S-3-C₄H₃S-3-C.H-S-

• ft· -3

3-C₄H₃S-3-C₄H₃S-

S-

3-C₄H S

3-C.H_S

ft- ο

S-

3-C₄H₃S

CH3	CH CH	2~
-CH2-	2~
-CH	2~
-CH	I CH- I
-CH	I CH- I
CH3	I CH- I
CH3	I CH CH I
CH3	-I CH2CH
CH3
CH3

3,5-Cl₀
CH₃S- ; ·.-■■ CH₃O- . ■ 3,5-Cl_oC,H_S 3,

CH₃O-

CH₃COm-

C-H-SO₀NH-

m-ClCgH, COSlH

50 9 8 25/1007

Beispiel 21

6-[D-2-Pheny1-2-(2-hydroxy-2-phenylacetimidoylaminoacetamido)acetamido]penicillansäure (Ar = C₆H₅; A = -CH₂-; R₁₁ = H; R₁₂ = C₆H₅).

Ein Gemisch aus 1,08 g (5 mMol) Äthyl-2-hydroxy-2-phenylacetimidathydrochlorid, 2,03 g (5 mMol) 6-[D-2-Pheny1-2-(aminoacetamido)acetamidoDpenicillansäure und 1,4 ml (10 mMol) Triäthylamin in 25 ml Dimethylformamid wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Piltrat wurde in 3OO ml Diäthyläther gegossen. Der Niederschlag wurde nacheinander mit Diäthyläther, Aceton und Methylenchlorid gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 2,3 g des gewünschten Produktes erhalten wurden.

NMR-Peaks (PPM; DMSO-Dg und D₂O): 1,45((1,6H), 3,9(s,lH), 4,2(b,2H), 5,2-6,0(m,4H) und 6,95~7,8(b,10H).

Beispiel 22

6-[D-2-Phenyl-2-(2-hydroxy-i-butyroimidoylaminoacetamido)acetamido jpenicillansäure

(Ar = C₆H₅; A = -CH₂-; R₁₁ = CH₃; R^ = CH₃).

In der gleichen.wie in Beispiel 21 beschriebenen Weise, wurde aus den geeigneten Ausgangsmaterialien das gewünschte Produkt in 80 #-iger Ausbeute erhalten.

NMR-Peaks (PPM; DMSO-Dg und D₂O): l,45(b,2H), 3,95(s,IH), 4,2 (b,2H), 5,35(m,2H), 5,75(s,lH) und 7,35(b,5H).

509825/1007

240351

Beispiel 23

Wurde das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren ausgehend von den geeigneten chemischen Reaktionsteilnehinern wiederholt, so wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

Ar-CHCONHs

NH I

C=O I

NH I
HN=C-C

OH

O^

12

Jr

CH,

CO₂H

Ar

R.

H-

509825/1007

^R12

,SV - '	-CH2-	H-
SV	-CH2-	C2H5-
SV	-CH2-	H-
SV	-CH2-	5-C3H7-
• ·.	I
	CH3CH- I	C2H5-
^C6H5-	. I ".. =■ CH CH-	H-

X-C₃H₇-

SV

SV:

	I	C2H5~	C2H5.
	I CH3CH2CH-	H—	' ■ C2H5-
•4-HOCJEl,- 6 4	-CH2-	H-
•4-H0C,H.- 6 4	-CH2-	CH3-	C2H5
6 4"	-CH2- ■	.cv	CH3-
• 4-HOC-H.- ■:..-■■ 6 4	-CH2- - 1	H—	SH5
4-HOCJEL- 6 4	• 1 - ■ • CH CH-	CH3-	SH5

	k	Rln	2403512
Ax	i CH3CH- I	CH3-	R12
4-HOC6H4-	I CH3CH2Oi-	U-C3H7-	CH3- j j
'4-HOC6H4-	: - J CH3CH2Oi- I	H-'	;,C6H5-
4-HOC6H4-	t CH3CH2CH-'	CH3-
4-HOC6H4-	-CH2-	H-	,. CH,- j
2-C4H3S~	-CH2-	ρ U _ C2tk5	.C2H5-
■ 2-C4H3S"	-CH2-	U-C0H-,-	C2H5-
2-C4H3S-		. C6H5-

H—

2-C4H3S-	CH3CH-	H-	CH3-
2-C4H3S-	CH3CH2GI- 1	CH3-	CH3-
2-C4H3S-	I CH3CH2CH-■	C2H5-	C6H5-
2-C4E3S-	! CH3CH2CH-	H-	X-C3H7
3-C4H3S-	-CH2-	U-C3H7-	C6H5~
3-C4H3S-	-CH2-	H—	; G6H5-
-3-C4H3S-	-CH2"	CH3-	-CH3-
"3-C4HS-	-CH2-	. H-	■"' ^-C3H7
3-CH.S- U- 3	, I .: CH3CH-	H-
i. 3-C4H3S-	- ! • CH3CH- I	CH3- ·	CH3-
3-C4H3S-	I .· CH3CH-.	H-	i-C_H. -- J; -i
3-C4H3S- 3-C4HS-	ι · CH3CH2CH- i CH3CH2CH-	CH3- H-	C6H5-

509825/1007

Beispiel 24

6-[D-2-Phenyl-2-(2-thenoimidoylaminoacetamido)acetamidq Jpenicillansäure-Natriumsalz

Eine Lösung von 1,0 g (19 mMol) 6-[D-2-Phenyl-2-(2-thenoimidoylaminoacetamido)acetamidojpenicillansäure in 7 ml Dioxan und 40 ml auf 10⁰C gekühltem'Wasser wurde mit l60 mg (19 mMol) Natriumbicarbonat, gelöst in 10 ml Wasser, versetzt. Die Lösung wurde 10 Minuten gerührt, 30 Minuten dialysiert und das Piltrat wurde gefriergetrocknet. Der resultierende Peststoff wurde in 40 ml Chloroform aufgeschlämmt, filtriert und im Vakuum getrocknet, wobei 880 mg des gewünschten Produktes erhalten wurden.

In ähnlicher Weise wurden ausgehend von einer geeigneten Base die entsprechenden Kalium-, Calcium-, Magnesium- und anderen pharmazeutisch akzeptablen Metallsalze von 6-[D-2-Pheny1-2-(2-thenoimidoylaminoacetamido)acetamido Ijp eni c ill ansäure und die hierin beschriebenen Penicilline hergestellt.

Beispiel 25

6-[D-2-Phenyl-2-(3-amidinopropionamido)acetamido ]-penicillansäure-triäthy!aminsalz.

Eine Aufschlämmung von 1,7 g (3,8 mMol) 6-[D-2-Phenyl-2-(3-amidinopropionamido)acetamido jpenicillansäure in 20 ml Wasser wurde mit 0,5 ml (3,8 mMol) Triäthylamin behandelt.. Nach 5-minütigem Rühren wurde eine kleine Menge

509825/1007

unlöslicher Produkte abfiltriert und das Piltrat wurde gefiergetrocknet.

In ähnlicher Weise wurde das Ammoniumsalz und die von organischen Aminen abgeleiteten pharmazeutisch akzeptablen Salze für das vorstehend beschriebene Penicillin und die anderen hierin beschriebenen Penicilline hergestellt.

Beispiel 26

Eine Grundzusammensetzung für Tabletten Wurden durch Mischen der folgenden Bestandteile in den angegebenen Gewichtsverhältnissen hergestellt:

Saccharose, U.S.P."¹^ 80,0

Tapiokastärke · 12,5

Magnesiumstearat 7,5

+) United Stated Pharmacopeia

Zur Herstellung von Tabletten, die 25, 100 und 250 mg des Wirkstoffes enthalten, wurde in diese Grundzusammensetzung ausreichend 6-[D-2-Phenyl-2-(3-amidinopropionamido)acetamido Hpenicillansäure gemischt.

Beispiel 27

Eine Suspension des Natriumsalzes von 6-[D-2-Phenyl-2-(amidinoacetamido)acetamido3penicillansäure wurde unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt:

509825/1007

2403B12

Penicillinverbindung 31,42 g

70 #-iges wässriges Sorbit 714,29 g

Glycerin, U.S.P. 185,35 g

Akaziengummi (10 #-ige Lösung) 100,00 ml

Polyvinylpyrrolidon 0,50 g

'Propylparahydroxybenzoat 0,072 g Destilliertes Wasser zur Herstellung

von 1 Liter " 0,094 g

DiesenSuspensionen können verschiedene Süßstoffe oder Geschmacksstoffe sowie akzeptable Färbestoffe zugesetzt werden. Die Suspension enthält pro ml etwa 25 mg der Penicillinverbindung.

Beispiel 28

Kapseln,die 25, 100 und 250"mg des Wirkstoffes enthalten, werden durch Mischen von ausreichend 6-[D-2-Phenyl-2-(p-chlorbenzimidoylaminoacetamido)acetamidoDpenicillansäure in dem folgenden Gemisch (Gewichtsteile) hergestellt:

Calciumcarbonat, U.S.P. 17,5.,

Dicalciumphosphat 18,9

Magnesiumtrisilicat 4,2

Lactose, U.S.P. 6,2

Kartoffelstärke 5,2

Magnesiumstearat 1,0

Beispiel 29

Eine parenterale Form des Natriumsalzes von 6-[D-2-Phenyl-2-(acetimidoylaminoacetamido)acetamido Ifpenicillan-

509825/10Q7

säure wurde durch Auflösen eines innigen Gemisches der Penicillinverbindung und Natriumeitrat (4 Gew.-%) in ausreichend Polyäthylenglycol 200, so daß die End-Konzentration der Penicillinverbindung 25 mg Wirkstoff/ml beträgt ,hergestellt . Die resultierende Lösung wurde durch Filtrieren sterilisiert und steril in Ampullen verschlossen.

In ähnlicher -Weise wurden Formulierungen der erfindungsgemäßen Produkte hergestellt.

Beispiel 30

Natriumsalz von 6-[D-2-Phenyl-2-(ⁱf-pyridoimidoylaminoacetamido)acetamidoJpenicillansäure

Eine Lösung von 520 mg (6 mMol) Natriumbicarbonat in 100 ml auf 10°C gekühltem Wasser wurde innerhalb einer Zeitspanne von 20 Minuten mit 3*19 g (6 mMol) 6-[D-2-Pheny 1-2- (4-pyridamidoy laminoacet amido) acetamido ilpenicillansäure versetzt. Die gekühlte Lösung wurde 10 Minuten gerührt, filtriert und das Filtrat wurde gefriergetrocknet. Das gewünschte Produkt, 3,3 g kann nach Rekonstitution in Wasser und Sterilisation durch Filtrieren zur pareneralen Verabreichung verwendet werden.

Beispiel 31

6-[D-2-Phenyl-2-(ⁱl-pyridoimidoylaminoacetamido)acetamidp iJpenicillansäure-hydrochlorid

lj'53 g (3 mMol) 6-[D-2-Phenyl-2-(4-pyridoimidoylaminoacetamido)acetamido ]penicillansäure in 25 ml in einem

509825/1007

Eisbad gekühltem Wasser wurden mit 3 ml In Salzsäure (3 raMol) versetzt und die Lösung wurde gefriergetrocknet. Das Produkt wurde mit Aceton trituriert und filtriert, wobei 1,2 g des gewünschten Produktes erhalten wurden.

Beispiel 32

6- [D-2-Phenyl-2-(4-pyridoimidoylaminoacetamido)acetamido3penicillansäure-citrat.

In der in Beispiel 31 beschriebenen Art und Weise wurden 1,53 g (3 mMol) 6-[D-2-Phenyl-2-(4-pyridoimidoyl-' aminoacetamido)acetamidojpenicillansäure in 25 ml Wasser mit 576 mg (3 mMol) Zitronensäure in einem ml Wasser, behandelt, wobei 1,7 g des gewünschten Produktes erhalten wurden.

Die Penicilline der Beispiele 12 bis l6 wurden unter Anwendung der Verfahren der Beispiele 3I und 32 in ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze überführt.

Präparat A

6- L2-Aryl-2- (aminoalkanoyland.no )acetamidq Dpenicillansäure

1. 6-[D-2-Phenyl-2-(aminoacetamido)acetamido jpenicillansäure

a. 6-[D-2-Phenyl-2-(benzyloxycarbonylaminoacetamido)-acetämido Dpenicillansäure

Eine gekühlte (O⁰C) Lösung von 41,8 g (0,2 Mol) N-Benzyloäcycarbonylglycin und 23»0 g (O₅2 Mol) N-Hydroxysuccin-

509825/1007

imid in 800 ml Methylenchlorid wurde auf einmal mit 4l,2 g (0,2 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und das resultierende Reaktionsgemisch wurde Io Minuten in der Kälte und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. .Die abfiltrierten Peststoffe wurden 2 mal mit 25 ml Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten Waschlaugen und Filtrate wurden innerhalb einer Zeitspanne von 10 Minuten bei 5°C zu 80 g (0,18 Mol) D-cc-Aminobenzylpenicillintriäthylaminsalz in 600 ml Methylenchlorid zugesetzt. Nach 1-stündigem Rühren inder Kälte wurde die Lösung im Vakuum zur Trockne konzentriert und der Rückstand wurde zwischen 1 1 Wasser und 600 ml Äthylacetat verteilt. Der pH-Wert wurde auf 8,5 eingestellt, die wässrige Schicht wurde abgetrennt und 2 mal mit 200 ml Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde anschließend zu 800 ml Äthylacetat zugesetzt. Der pH-Wert wurde auf 2,6 eingestellt, die organische Phase wurde abgetrennt und sukzessive mit .500 ml Wasser auf pH 2,8, Wasser und schließlich mit 300 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die Äthylacetatschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 96 g des gewünschten Zwischenproduktes erhalten wurden.

b. 6-CD-2-Pheny1-2-(aminoacetamido)acetamidojpenicillansäure

Ein Gemisch aus 3,1 g (0,037 Mol) Natriumbicarbonat in 50 ml Wasser und 75 ml Äthylacetat wurde mit 20,0 g (0,037 Mol) 6-[D-2-Phenyl-2-(benzyloxycarbonylaminoacetamido)acetamidoDpenicillansäure versetzt und der pH-Wert mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,4 eingestellt. Die abgetrennte wässrige Schicht

509825/1007

wurde mit 15 g 10 % Palladium-auf-Holzkohle versetzt und das Gemisch wurde bei einem anfänglichen Druck von 3,52 kg/cm in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde der verbrauchte Katalysator abfiltriert und der pH-Wert des Filtrates wurde auf pH 4,5 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde filtriert und gefriergetrocknet, wobei" 15 g des rohen Zwischenproduktes erhalten wurden, welches ohne weitere Reinigung in den nachfolgenden Reaktionen angewandt wurde.

2. Unter Verwendung des Verfahrens von Präparat'A la bis Ib wurden die folgenden Penicillansäure-Verbindungen, die als Zwischenprodukte bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, synthetisiert:

Ar-CHCOiTH

509825/1007

	- 84 -	■	-CH2-	CH3- C2H5- 1-C3H7- H-C3H7-	2403512
Ar		:e-	-CH2- .	H-
SV SV SV SV	A	-CH2- ■	I CH3CH- 1	CH3-
SV	-CH2-- -CH2- -CH2- -CH2- I	-CH2- -	I CH3CH- -CH2-= -CH2- -CH2- · I	H-
SV	I CH3CH- I	I CH3CH- I	I CH3CH- 1	CH3- H-
SV	I CH3CH- 1	I CH CH- I	I CH3CH- CH3Ca2CH-	CH - 3
C6H5~ 4-HOC-H1--	CH3CH2<	■ CH3CH2C		SV
4-H0C,.Hc- O D	CH3CH2C -CH2-	- CH3CH2C -CH2-
4-H0C-Hc-	'H- . -	cv.; -
4-HOC-H1-- O J	]H-	H- - - '-
4-H0C£Hc- D _>	0V; H-
4-H0C-Hc- 6 5	CH3-
4-H0C,H_- D-, J 2-C4H3S-	C2H5-
2-C4H3S-	H— "
2-C4H3S-	CH j,— .H- CH3-. C2H5- j
2-C4H3S-	H-
2-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S- 3-C4H3S-	CH.,— H-
3-C4H3S--
3-C4H3S-

Die Synthese dieser Zwischenprodukte ist auch in der US-PS 3 340 252 beschrieben.

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Präparat B Iminoäther

Die Iminoäther und Thioäther, die erfindungsgemäß als Zwischenprodukte verwendet werden, werden nach dem Fachmann gut bekannten Verfahren, wie sie z.B. von Rogers, et.al., Chem. Rev., 6l, 179 (1961) und Paquette, J.Am. Chem. Sog., 86, 4096 (1964) beschrieben werden , hergestellt.

1. Äthyl-3j4-dichlorbenzimidat

139 g 3,4-Dichlorbenamid (0,73 Mol), suspendiert in ml Methylenchlorid, wurden innerhalb einer Zeitspanne von 10 bis 15 Minuten zu 150 g (0,8 Mol) Triäthyloxoniumfluorborat in 100 ml Methylenchlorid, das in einem Eisbad auf 0⁰C gekühlt wurde,zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde erneut in einem Eisbad gekühlt und innerhalb von 30 Minuten mit 141 g 50 #-igem Kaliumcarbonat in Wasser versetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt, die Methylenchlorid-Schicht wurde abgetrennt und die Feststoffe wurden mit Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigte organische Schicht und die Waschlauge wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei ein gelbes öl erhalten wurde, welches mit Hexan behandelt wurde. Eine kleine Menge von Feststoffen wurde abfiltriert und das Filtrat wurde konzentriert , wobei nach Trocknen im Vakuum

140 g des gewünschten Iminoäthers mit einem Schmelzpunkt von 62 - 64°C erhalten wurden.

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2. Methyl-2-pyridylimidat

Eine Lösung von 26 g (0,25 Mol) 2-Cyanopyridin in 225 ml absolutem Methanol wurde mit 1,35 g Natriummethoxid versetzt und die resultierende Lösung wurde über Nacht bei ■Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1,5 ml Essigsäure behandelt und nach 30-minütigem Rühren konzentriert, wobei ein gelbes öl erhalten wurde. Das Produkt wurde mit 500 ml Hexan extrahiert, wobei nach Eingengen 30,4 g des gewünschten Zwischenproduktes erhalten wurden.

3. Äthyl-2,2-dimethyl-2-hydroxyacetimidat-hydrochlorid

4 g 2-Methyllactonitril wurde zu 100 ml Diäthylather, der 10 ml Äthanol enthielt, zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde anschließend mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zu einem öl konzentriert, welches nach Aufschlämmung in Äther 7,2 g des gewünschten Produktes ergab.

4. 4-Imidazolylthioformimidat-dihydrochlorid

900 mg 4-Cyanoimidazol in 30 ml auf O⁰C abgekühltem Mercaptan in einem Glas-Druckgefäß wurden innerhalb von 15 Minuten mit zur Sättigung der Lösung ausreichendem Chlorwasserstoff gas versetzt. Das verschlossene Gefäß wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur aufbewahrt und sein Inhalt wurde anschließend mit 100 ml Diäthyläther behandelt und filtriert, wobei 1,7 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 155 - 158°C (Zers.) erhalten wurden.

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4a. Methyl-p-acetamidobenzthioimidat-hydrojodid

Ein Gemisch aus 2,7 g (0,0l4 Mol) p-Acetamidobenzthioamid in 100 ml Aceton wurde mit 2,6 ml Methyljodid versetzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Zwischenprodukt wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 4,4 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 2l6-217°C erhalten wurden.

5. Wurde nach den vorstehend beschriebenen Verfahren gearbeitet, so wurden die folgenden Iminoäther oder Thioäther als Zwischenprodukte, die zu den erfindungsgemäßen Produkten führen,hergestellt.

W-P

Q-C=N-R₂

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240351

3,4-Cl₂C₆H₃-

O-C1C.H,-6 4

m-KCC^H.-6 4

p-NCC JEl₇- *- 6 4

3,5-F₂C₆H₃-

3-CH-S-BrC₆H₃-3,4-Br₂C₆H₃- 3,5-Br₂C₆H₃-

'3,4,5-Cl₃C₆H₂-3,4,5-Br₃C₆H₂-. 3,5_rCl₂-4-BrC₆H₂-3,4-Sr_?-4-FC₆H₂-

3,5-Br -4-(C H)-HNC₆H₂- _

3,5-(CF₃)₂C₆H₃-3,5-(KC)₂C₆H₃-

*2	O O	P	Präparat. B
CH3- H-	.0	SV SV	l' 3
H-	0	"SV	3
H-	0 0	SV	1 ·
H- H-	0	' SV SV	1 \. . 1 .
H-	0	C2H5-	1 ■
H-	0 0	SV	1
H- H- .	°	SH5- SV	1 . i." ■■.'-.
H-	0	C2H5-	1 _[
H-	0	SV	1
H-	.0	SV	1 ;.
H-	0	SV	1
H-	0	..G2H5"	1 ."-■"'-
H-	0	SV	1 ■."'·■-.
H-	0 0	SH5"	1 '
H- - H-	0 0	SV SV	1 · 1 "
H- H-	0 0	C2H5- C2H5-	1 ' 3
H- H-	0 0	SV. C2H5"	1: 1
H- H-	• SH5- SV	U) UJ

509825/1007

, 89 -

W P Präparat; B

P-H2WCQNHC6H4-	H-	0	C2H5-	3.
p-CH COSHC6H4-	H-	S	CH - 3	4a
p-CH COC H,- - ■ mr *	H-	0	SS-.	3
I! -	H-	0	ss-	3 . ■
P-HOC6H4-	H-	: s	C2H5-	•4 ■ ■
m-HOC,H.-	H-	• · s	ss-
	H-	: ■ ·· 0	Π XJ _ n C2H5	3 ; .
	H-	0	ss-	3
__ TT "ΚΤΟΓ\ C* XT P^JH J1^ QlJ ^ £]_ ·"">■■	H-	0	ss-	3
C6H5CH2-	H- '	S	ss-	4 ·■ :
	H- .	S	C2H5-	4 ·' ;
Di-CiC6H4CH2-	. H-	S	ss-'	4
p-CH-0C,H.CHo-	H-	S	C2H5-	• ; 4
P-HOC6H4CH2-	H- ■		C2H5-	- 4
P-FC6H4CH2-	H-	S	/C2S-	4
P-C2H5O2CC5H4-	H-	0	C2H5-	3
3,5-(C2H5O2C)2C6H3-	H-	p_.	SS-.	• 3 ■
m-C2?5°2CC6B4-	H-	0	C2H5-	3
3,5-Ci-C4HgO)2C6H3-	H-	Q	• ss-	1
3,4-(X-C4H9O)2C6H3-	H-	0	ss-	.1 .
3,5-(1-C3H7O)2C6R3-	TT-	• Q	C2H5-	1
3,4-(CH7=CHCH 0) - /T-TT ^ -	H-	- 0	ss-	1 '. .
Q-J	H-	0	ss-	i '
0 Λ_ ζ V^rk CO ~Ί C TT —■	H--	0	ss-	1.
3-CH3S-4-CE3OC6H3-	H-	0	ss-	1
JJ-CH3SC6H4-	H-	0	ss-	1
3,5-CCH3S)2C6H3-	H-	0	Ο2Η5"	1
Ia-CH3SC6H4-	H-	0	ss-	1
Ei-Ci-C3H7S)C6H4-	H-	0	SS-	1
3,4,5-(CrI3O)3C6H2-	H-	0	C2H5-	1
m-CH-S09C,H,-	H-	0	ss-	1
P-CH3SO2C6H4-	H-	0	ss-	1
3-CH3SO2-4-CH3OC6H3	- H-	0	ss-	1

509825/1007

Q	R 2	H-	0	P	Präparat B
3,5-(CK3SO2)2C6H3-	H—	θ'	SV	1
P-(CH3)3CCONHC6H4-	H-	0	C2H5-	3
p-(CH3)2NC6H4-	H- ·	: 0	SV	3
2-C10H7-	H-. :	0	SV	1 '
Ia-H2NSO2C6H4- " "	H-	. O	SV	3 .
P-CH3NHSO2C6H4-	H-	0	SV-	1
p-(CH3)2NS02C6H4-	H-	0	C2H5-	3
m-(CH3)2NS02C6H4-	H-	0	SV	1
3,5-[(CH ) KSO J - PU O^ Et λ	H- .	0	SV .	1
6 3 3-(CHjoNS0_-4-Cl- C.H_- Z l	H-	. 0	0^5-	' 1
6 3 3-(CH,)?NSO.-4-Br-			SH5-	1
C6H3	H-. "	0
2-F-S-ClC6H3-	H-	. 0	SV	3
3,5-(H2NSO2)2C6H3-	H-	0	SV	3
m-CH^COCJS..- 3 6 4	H-	0	SV	3
O-FC..H.- . " 64"	H-	0	SH5- ·	3
3-CN-S-BrC6H3- "	H-	0	SV	1
3,5-(CN)2C6H3-	H-	0	SV	1
3-CN-S-ClC^H,-	H-	0	SV	, 1 ·
3,5-(CH3O2C)2C6H3-	H-	0	SV	" 1 ...
3,5-Br2C6H3-	- H-'	; 0	SV.	-.■ i'i"
3,5-(CF3)2C6H3- ' :	H—*	0	SV	Ϊ
3,5-Cl2C6H3-	H-	0	. SV	i";
P-ClC6H4CH2- · ■		O	C2H5-	3
3,4-Cl2C6H3-	H-	0	SV	1
3,5-Br2C6H3-	H-	0	SV	1
3,5-(CF3W3-	H-	0	-SV	1
3,5-Cl2C6H3-	H-	0	C2H5~	. 1 .
p-ClC-K. CH„-	CH3-	0	SH5-	3
ia-(CH_)„NC H -	CH3-	0	C2H5-	.1
ρ-(CR3) 2KCeH4-	CH3-	0	SH5-	1
m-0C,HA- - η it		SV	l'

50982S/1007

Q	Bt-NCC-H,- 6 4	2	H-	. W	P	Präparat B
σ-HOC-II.- 6 4		CH3-	0	C2V	1
P-CH3CONHC6H4-	H-	0	CH3-	3
p;-C2H5CONHC6H4-	SV	S	CH3-.	4a
P-CH3SC6H4-	C2H5~	-S.	CH3- -	• '. 4a
P-CH3SO2C6H4-	CH3-..	0	SV	.1
.3,5-Ci2C6H3-:	SV	0	SV	1·
3,5-F2C6H3- ■ ;	Jl-C3H7-	0	SV	•1.
2-F-5-ClC6H3-	CH3-	0	• sv	. 1 .
3-KC-5-BrC6H3- .·	CH3-	0	C2H5-	1
3,5-(CH3S)2C6H3-	CH3-'	b	- Sk5~	1
3,5-Br2C6H3- ; - ■	CH3-	.0	• SV	1."
3-CHoS-4-CHo0C.H0- ' ■ Δ Δ D Δ	H- ■	■ 0	C2H5- ·
3,4-Cl2C6H3- . : »	CH3-	0	"SV	i
ό } J*" \t»Jti _ ) rt t^^ilrt"* J Z U J	CH3-	. 0	■ sv	■■'■■■ i;-
3,4-F2C6H3- · ,	C2H5-	0	C2H5-	1.
3,4-(CH3O)2C6H3-	H—	0	.SV	Ί .
3,4-(CH3O)2C6H3-	CH3-	0	C2H5-	1 ■■
3-Cl-4-BrCi.Ho- υ Δ	C2H5-	0	SV	1
3,5-Br2C6H3-	CH3-	o'	C2H5-	1
3-(CH3) 2ϊ75Ο2-4-Ο1-	CH3-	ρ	SV '	.1
3,5-(X-C3II7O) C6H3-	CH3-	0	C2H5-	'■·' 1
;3i5"(SH5°2C)2C6H3~	H-	0	SV	1
2-Cl-6-?C£Ho- D J	H-	0	C2H5-.·	• . 1
	H-	0	SV'	1"
3-Thienyl	H-	■ Ό	C2H5-	.3
3-Furyl	H-	0	C2H5-	1 .
5-Isothiazolyl	H-	0	C2H5-	"1
4-(l,2,3-Thiadia-		S	; sv	4a
zolyl)	H-	. S		'4a
4-Is0thiazolyl	H-		25 .
5-Brom -3-thienyl	H-	S	C2H5-	'4a
5-Brom. · -3-f uryl	0	C2H5"	1
0	C2H5-.	1

509825/1007

240351

^R2 W P- Präparat B,

5-Brom—2-f uryl H- O CH- 1

5-Brom—2-thienyl H- O C₇II₁-- 1

5->isthyl-2-thienyl H- . OCH- 1

2-Methyl-4-thiazolyl H- S C₉H-- '4a

34i-.ethyl-4-isoxazo- H- S C_OH_- 4a

IyI ; . ■ ^{2 5}

3-:4.ethyl-5-isoxazo- H- "' SC Η_ς- 4a

IyI . " ^{Z 5}

4-M ethyl- 2- thxenyl H- 0 C₇H,.- 1.

5-Chlor—2-thienyl H- 0 CH- 1.

4-Me thoxy-2-thienyl H- 0 C₇H₁-- 1

44vIethoxy-5-broin,—2- H- 0 C₇H - 1

thienyl . ,.■

4-Brom -5-methyl-2- H- OCH- 1

thienyl · . - ⁵

4-iyiathyl-5-broii!>—2- H- 0 C₇H - . 1

thienyl /

4-Methyl-5-chlor^;—2- H-thienyl

4—Me tho xy-5-chlo r — H-2-thienyl

4,5-Dichlor-2- H-thienyl

5-Diäthylsulfamoyl- H-2-thienyl

2-Senzofuryl H-

4-i4ethoxy-5-diäthyl- H-sulfamoyl-2-thienyl

2-Eenzothienyl H-

2-Methyl-5-benzo- H-f uryl

2-Thenyl . - H-

2-Benzothiazolyl . H-

2-Benzoxazolyl ' H-

■3-(l,2,4-0xadiazo- H-

4,5-Di.broni—2-furyl H-

2-Benzo-y-pyron. H-

509825/1007

0	SV	1
0	SV	■ 1
0	C2H5-	1
0	C2H5-	1
0 .	C2H5-'	; 1
0	C2H5~	1
0	C7H5-	1
0	SH5-	1
0 '-	C2H5-	3
0	CH3-	2
0	CH3-	2
0	SV	' 3
0	C2H5--	1
0 .	C2II5-	1

240351;

IL

4-ehloü--2-thlenyl H-4-Sulfamqy1-2-thienyl H-

4-Kthylsulfamayl-5- H-Chlor .-2-t:hienyl

4-SulfamQyl-5- H- ·

chlor,. -2- thienyl

4^-Di'äthylsulfamoyl- H-5-chlor -r- 2- thienyl

4-Bromi -2-thienyl H-

4,B-Eibrom;. -2-thienyl H- \

2-ffhienyl . .... H-

2-jPluryl ' " H- '·

furyl

.4nMethyl-2-thiazolyl H-

5-Qhlort~3-sulfamoyl- H-2-thienyl

. 3-^henyl H-

3-Pyridyl ' H-

4-Pyridyl . H-

4-P.yriclyl-N-oxid H-

5-G.hlor· -3-pyridyl H-

5-^rom -3-pyridyl H-

5-5⁵IlIOr .-3-pyridyl H-

3-Picolyl H-

4T-Pyridazinyl "H-3-Pyridazinyl .E-

2-pyrazinyl ' H-6-Chl°^r —2-pyrazinyl H-

2-Pyritaxdinyl H-

5-Byrimidinyl H-

2,6-SLchlor -4- · H-pyridyl

2-^enzimidazolyl H-

2-Methyl-5.-benzitni- H-dazolyl

6Q9825/1Q07

O C₂H₅-O C₂H₅-O C₂H₅-

O CH₃-

O C₂H₅-

O C₀H₁,-

Q CH₃-

O C₂H₅-

O. C„H,'

O CH₃-O CH₃-

O CH₃-

O CH₃-

O CH₃-

O CH₃-

Q C₂H₅-

O C₂H₅-

O CH₃-

O CH-

0 C₂H₅-

O .CH₃-

O CH₃-

O C₂H₅-

S C₂H₅-

C₂II₅

Präparat B

1.

3. 1

1 1 3 1

2 3.

3 2 2 2 2 2 .3

2 2 3 3 2 2 1-

4 3

ORIGINAL INSPECTED

R„

2-Chinoxaliayl
6-Ch ίnoxaliny1
4-Imida?olyl

5-O.hlor ~2~
dazolyl

dazolyl

4-Chinolinyl
6-Chinolinyl
2-Pyrryl
3-Byrryl

'3-Fyridyl-N-oxid
2-Fluor -4-pyridyl
4-Pico IyI
CH₃OCH₂-CH₃S CiI₂-CH₃SO₂CH₂-CH₃SOCH₂-

CTT f*V3 O /"¹TT

5 2 2

p-CH-OCJH.SCH₀-'
■*■ j ο 4 I

J₁-CH₃C₆H₄SCH₂-

P-ClC₆H₄OCH₂

ClCH₂- .

HOCH₂-

FCH₂-

CH₃BHCH₂-

CH₃CONHCK₂-

H-

Η— H-Η—

H-

H-H- H-H- H-H- H-H- H-H-H-H- H-H- H-H- H-H- H-H- H-H- K-H-H- H-H- Η—

	P	24035'	12	4	I
W	. SS"	Präparat B-,
0	SS"	3		4 '
0	SV	3
S	C2H5-	4
S	, SS-	4 .
S	CH3-"	4 · ■-■;■■■■
0	CH3-	3 . ■ -
0	CH3-	3':;. -
0	SS-	3
0	-SS-	3 -·:-.- .;■■_"
0	C2H5-	2 · '
0	SS"	2 ν
0	,CH3-	2 .
0	CH3-	2
0		2
0	SS-	2
S	C2H5-	4	!
S	C2H5-	4 V
0	.SS-	.3
S	SS-	.4
S	SS-	■ ■ . 4 '
S	SS-	4
S	C2H5-	4 ■ ■"-.'
S	C2H5-	4 [■'."■■'
S	SS-	4
S	SS-	4
S	C2H5-	4
■ S	SS-	4 .
0	SS-	3
■ ο	SS-	3
0	C2H5-	' 3 ,
S	C2H5-
S	SS-
S

509825/1007

CJI-SO₀NHCH₀-C,H-CH₀O₀CNHCH₀-

2-Thienyl-C0NHCH₂

3,4-

1-C₃H₇OCH₂-

m-ClC,H,SCH_o-4 2

11-C₃H₇NHCH₂-C₂H₅SCH₀-C₂H₅NHCH₂-CH₃CH₂CONHCH₂-lu-BrC.H. SCH₀-

O ti C

m-ClC,H.0Ci₀- .
4 2

0-CH₃C₆H₄SGi₂-Di-CH₃OC₆H₄SCH₂-CH₃(CH₂)₂C0NKCH₂-

m-ClC_cH.CONHCH₀-'t 2

o-FC,H,SCH_o-.64 Z

3,5-Cl₀-C-H-CONHCH..-

^H₁-

D _> I

OH

OH

^I₁-C(C₉H₁.)
51 2 5

OH

H-H- H-H-

H-H- H-H-

H-H- H-H- H-H- H-H- H-H- H-H- H-H- K-H-H-

H-

H-

W	P	'Präparat B
S	C2H5-	.4
S	SS-/	4 '
O	C2H5-.	. 3
O	C2H5-	3
S	ss-	4 . ■
S	ss-	4
S	CH3-	4a '
S	CH3-	4a
O	C2E5-	3 ··""■
S	SS-"	4 ' ··..
O	C2H5-	3
S	SS"	4 '
O	C2H5-.	3
S	C2H5-	4 ;.
S	C2H5-	4
S	ss-	4 ' :
S	SSf	4
S	ss-	4 ' ',"■'
O	ss-	3 '
S	ss-	4 · '
S	ss-	4 ' "
S	ss-	4
S	ss-	4 '
S	•ss-	4 · .
S	C2H5-	4
S	ss-	4 ".".·
O	SS-:	3
O	ss-	3
O	ss-	3

509825/1007

Q	1-C3H7CH-	CH CH-	R2	W	P	Präparat B
I OH	OH	TT-	0	C2H5-	3
C6H5C(Ii-C3H7)-	CH C(C H)-
OH	OH	H-	0	C2H5-	3
(C2H_)2C-	C6H5C(CH3)-
OH	OH	H-	0	C2H5-	3
5-Chlor-2-benzo-
thienyl	H-	0	C2H5-	3
4-Chlor-2-benzo-
thienyl	H-	0	C2H5-	3
6-Chlor-2-benzo-
thienyl	H-	0	C2H5-	3
5-Fluor-2-benzo-
thienyl
5-Brom-2-benzo-	H—	0	C2H5-	1
thienyl
H-	0	C2H5-	i
H-	0	C2H5-	1
H-	0	C2H5-	1
H-	0	C2H5-	1

509825/1007

-Sl-

Präparat C (D) Amide

Die Amide, die bei der Sythese der als Zwischenprodukte verwendeten Iminoäther eingesetzt^werden , sind in der Literatur bekannt oder werden durch ein oder mehrere gut bekannte Verfahren, wie sie von Wagner und Zook, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., 1953, Kap. 19, Seite 565 beschrieben werden, hergestellt.

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Claims (1)

1. PatentansDrüche

   1. 6-/2-Ary1-2-(imidoylaminoalkanoylamino)-acetamido/-penicillansäuren der allgemeinen Formel

   Ar-CH-CO-NH
   t

   NH

   N.

   und deren pharmazeutisch verträgliche Salze nach

   Patent (Patentanmeldung P 23 38 389.3)» worin

   Ar eine Phenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 2-Thienyl- oder 3~ Thieny!gruppe bedeutet; und Z die Gruppe „

   V-A-C-darstellt, v,^rorin A eine Methylengruppe oder eine Alkylidengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet; und V die Gruppe R_11x

   R_c-C-N-, ti t

   N R,

   R„

   R.-C-N-

   D n ,

   N H

   oder

   OH

   - C - - N- H N H

   darstellt, worin R₁ und Rp jeweils Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten; R₁- einen Naphthyl-; Phenyl- oder Benzylrest; einen monosubstituierten Phenylrest, dessen Substituent ein Fluor-, Chlor-, Jod- oder Bromatom, eine Methyl-, Methoxy-, Acetyl-, Dimethylamine-, Amidino-, Phenyl-, Cyano-, Trifluormethyl-, Amino- oder Hydroxylgruppe, eine Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Methylthio-, Nitro-,

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   Carbäthoxy-j Carboxamido-, Methy!sulfonyl-, Sulfamoyl-, N-Methylsulfamoyl- oder N :,N-Dimethylsuifamoy !gruppe ist; einen disubstituierten Phenylrest, worin jeder Substltuent eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Methylthio-, Acetoxy-, Methylsulfonyl-, Trifluormethyl- oder Ν,Ν-Dimethylsulfamoylgruppe, ein Jod-, Chlor-, Fluor- oder Bromatom oder eine Cyano-, Carbäthoxy- oder AllyIoxygruppe ist; einen trisubstituierten Phenylrest, worin jeder Substituent ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Methoxygruppe ist; oder einen substituierten Benzylrest, worin jeder Substituent ein Chlor- oder Fluoratom oder eine Methoxy-, Hydroxyl-, Dichlor-, Methyl- oder Trifluormethy!gruppe ist, darstellt; Rg eine erste Untergruppe von Resten bestehend aus einem Furyl-; Dibrom-2-furyl-; Thienyl-; Thenyl-; Thiazolyl-; 2-Benzoxazolyl-; 2-Benzo-Y~pyron-; 2-Benzothiazolyl- oder 2-Benzothienylrest; einen substituierten 2-Eenzothienylrest, worin jeder Substituent ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist; einen Isothiazolyl-; Oxazolyl-; Isoxazolyl-; 1,2,3-Thiadiazolyl-; 2,3-Dihydro-l,4-thiazinyl- oder Benzofurylrest; einen mono- oder disubstituierten Thienylrest, worin jeder Substituent ein Brom- oder' Chloratom, eine Methoxy- oder Methylgruppe oder eine Sulfamoylgruppe der Formel R₇RoNSOp- ist, worin R₇ und Rg jeweils Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten; einen monomethylsubstituierten Thiazolyl-, Isothiazolyl_s Oxazolyl- oder Isoxazolylrest; eine zweite Untergruppe R„, worin R_g einen Pyridyl-; Pyrimidinyl-; Pyridazinyl-; Pyrazinyl-; Benzirnidazolyl-; Pyrryl-; 2*- Pyrrolinyl- oder Picolylrest;■einen durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch 2 Chloratome in 2- und 6-Stellung substituierten Pyridylrest; oder einen Pyridyl-1-oxidrest; oder eine dritte Untergruppe R CHp- bedeutet, worin R^q einen Alkylthiorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;

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   einen Alkylsulfinylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; einen Alkylsulfonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; einen Phenylthio- oder Benzylthiorest; einen substituierten Phenylthiorest, dessen Substituent eine Methyl- oder Methoxygruppe oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist; einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; einen Phenoxy-; Chlorphenoxy-; 3_a5-Dichlorphenoxy- oder 3,^-Dichlorphenoxyrest; ein Fluor- oder Chloratom; einen Hydroxyl- oder Aminorest; oder einen" substituierten Aminorest, dessen Substituent eine Alkanoylgruppe mit 2 bis k Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Benzoyl-, Benzolsulfonyl-, Chlorbenzoyl-, 3,4-Dichlorbenzoyl-, 2-Thenoyl-, Phenyl-, Chlorphenyl- oder 3,4-Dichlorpheny!gruppe ist; R^.· ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet; und Rp einen Phenylrest oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt.

   2. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der allgemeinen ' Formel:

   C=N-R₀

   R_

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   und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, worin Ar einen Phenyl-, ^-Hydroxyphenyl-, 2-Thienyl- oder 3-Thienylrest darstellt; A eine Methylengruppe oder eine Alkylidengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet; R₁ und R₂ jeweils Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten; und R,_ einen Naphthyl-; Phenyl- oder Benzylrest; einen monosubstituierten Phenylrest, dessen Substituent ein Fluor-, Chlor-, Jod- oder Bromatoin, eine Methyl-, Methoxy-, Acetyl-, Dimethylamino-, Amidino-, Phenyl-, Cyano-, Carboxamido-, Trifluormethyl-, Amino- oder Hydroxylgruppe, AIkanoylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Methylthio-, Nitro-, Carbäthoxy-, Methylsulfonyl-, Sulfamoyl-, N-Methylsulfamoyl- oder N,N-Dimethylsulfamoylgruppe ist; einen disubstituierten Phenylrest, worin jeder Substituent eine Hydroxylgruppe, eine Älkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Methylthio-, Acetoxy-, Methylsulfonyl-, Cyano-, Trifluormethyl- oder N,N-Dimethylsulfainoylgruppe, ein Jod-, Brom-, Chloroder Fluoratom, eine Carbäthoxy- oder eine AlIyloxygruppe ist; einen trisubstituierten Phenylrest, worin jeder Substituent ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Methoxygruppe ist; oder einen durch ein Chlor- oder Fluoratom, 2 Chloratome, eine Methoxy-, Hydroxyl-, Methyloder Trifluormethylgruppe substituierten Benzylrest dar- \ stellt. ' j

   3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Ar der Formel einen Phenylrest darstellt, A die Gruppe -CH₂- bedeutet, R^ und R₂ jeweils Wasserstoffatome sind und R₁- einen disubstituierten Phenylrest darstellt.

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   4. Verbindungen nach Anspruch 3, worin R^ der Formel den

   3,5-Dibromphenyl-; 3,4-Dibromphenyl-; 3,5~Bis-(trifluormethyl)-phenyl-; 3,5-Bis-(methylthio)-phenyl-; 3-Cyanq-5-ehlorphenyl-; 3-Cyano-5-broInphenyl-; 3,5-Difluorphenyl-; 3,5-Dijodphenyl-; 3,5-Dicyanophenyl-ⁱ; 3,5-Bis-(methylsulfonyl)-phenyl-; 3,5-Bis-(N,N-dimethyIsulfamoy1)-phenyl-; 3,5-Dichlorphenyl- oder den 3_i ⁱi-Dichlorphenylrest bedeutet.

   5. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Ar der Formel einen Phenylrest darstellt, A die Gruppe -CHp- bedeutet, R^ und Rp jeweils Wasserstoffatome sind und.Rj- einen trisubstituierten Phenylrest bedeutet.

   6. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß Rc- den 3,^,5-Tribromphenyl-; 3,5-Dichlor-4-bromphenyl-; 3,4,5-Trichlorphenyl-; 3₉5-Dibrom-ⁱi-chlorphenyl-; 3,5-Dibrom-4-fluorphenyl- oder den 3,^»5-Trijodphenylrest darstellt.

   7. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Ar der Formel einen Phenylrest darstellt, A die Gruppe -CHp- bedeutet, R^. und R_? jeweils Wasserst off atome sind und R|- den Phenylrest oder einen monosubstituierten Phenylrest darstellt.

   8. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß .Rt- der Formel den m-Cyanophenyl-; Phenyl-; p-Chlorphenyl-; p-Fluorphenyl-; p-Bromphenyl- oder den m-Chlorphenylrest darstellt.

   9· Verbindungen nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel:

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   und deren pharmazeutisch verträgliche basische Salze, worin Ar einen Phenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 2-Thienyl- oder 3-Thienylrest darstellt; A eine Methylengruppe oder eine Alkylidengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet; und Rg einen Puryl-; Dibrom-2-furyl-; Thienyl-; Thenyl-; Thiazolyl-; Isothiazolyl-; Oxazolyl-; Isoxazolyl-; .1,2,3-Thiadiazolyl-; 2,3-Dihydro-l,4rthiazinyl-; 2-Benzo-y-pyron; 2-Benzoxazolyl-; 2-Benzothiazolyl- oder 2-Benzothienylrest; einen durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome substituierten 2-Benzothienylrest; einen Benzofurylrest; einen mono- oder disubstituierten Thienylrest, worin jeder Substituent ein Bromoder Chloratom, eine Mdthoxy- oder Methylgruppe oder eine SuIfamoylgruppe der Formel R₇RoNSO₂- bedeutet, worin R₇ und Rg jeweils Wasserstoffatome oder Alkylgrüppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen; oder einen monomethylsubstituierten Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxazolyl- oder Isoxazolylrest bedeutet.,

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   - 10*1 -

   10. Verbindungen nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß Ar der Formel den Phenylrest und A die Gruppe -Chpdarstellen.

   11. Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß Rg der Formel den 2-Thienyl-; 2-Furyl-; k,5-Dibrom-2-thienyl- oder den 5-Brom-2-thienylrest darstellt.

   12. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel:

   und deren pharmazeutisch verträgliche basische oder Säure anlagerungs s al ze, worin Ar einen Phenyl-, iJ-Hydroxyphenyl-, 2-Thienyl- oder 3-Thienylrest bedeutet; A eine Methylengruppe oder eine Alkylidengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt und R_q einen Pyridyl-; Pyrimidinyl Pyridazinyl-; Pyrazinyl-; Benzimidazolyl-; Pyrryl-; 2-Pyrrolinyloder Picolylrest; einen durch ein Fluor-, Chlor-.oder Bromatom oder durch 2 Chloratome in 2,6-Stellung substituierten Pyridylrest; oder einen Pyridyl-N-oxidrest darstellt.

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   24Ö3512

   13i Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß Ar der Formel den Phenylrest 'und A die Gruppe -CHgdarstellen«

   Ik. Ve rl» indungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß Rq der Formel den 4-Pyridyl-; 3-Fyridyl-; iHFyrldyl^N-oxid-; ajÖ-Dichlör-ii-pyridyi-; 2-BerizimidazoIyI- oder den 2-Pyrryliest bedeutet»

   15i Verbindungen nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel:

   Ar-CHCONH {

   NIi

   ε=ο

   ■ ι - ■ ■ .

   KH

   ' C=KH

   ^CH2^R1O

   und Seren pharmazeutisch verträgliche basische Salze j worin Ar einen Phenyl-, ^-Hydroxyphenyl- _s 2-Thienyl~ oder 3-Thienylres"t bedeutet; A eine Methylengruppe öder eine Alkylidengruppe mit· 2 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt; und R^₀ einen Alkylthiorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; einen Alkylsulfinylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; einen Alkylsulfonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; einen Phenylthio- oder Benzylthiorest; einen substituierten Phenylthiorest, dessen Substituent eine Methyl- oder Methöxygruppe oder ein Fluor-, Chlor- oder' Bromatoni ist; einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; einen Phenoxy-; Chlorphenoxy-; 3>5-Dichiorphenoxy-

   öder einen 3,ⁱ*-Dienlorphenoxyrest · ein Fluor- oder ein Chloratomj einen Hydroxyl- oder Aminorest; oder einen substituierten Aminorest darstellt, dessen Substituent eine Alkanoy!gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Benzoyl-, Benzöl^sulfonyl-, J^-Dichlorbenzoyl-, Ghlörbenzoyl-, 2-fhenoyl-, Phenyl-, Ghlorphenyl- oder 3,^-Dichlorphenylre'st bedeutet.

   16. Verbindungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß Ar der Formel den Phenylrest und A die Gruppe -CHgbedeuten.

   17. Verbindungen nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß R₁₀ der Formel die Gruppe CH,S- oder CH 0- bedeutet *

   18. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel:

   Ar-CHCONH

   KII

   I ο

   C=O

   NH

   C=IiH

   R₁₁-C-OH

   ^R12

   509825/1

   2^.03512

   und deren pharmazeutisch verträgliche basische Salze, worin Ar einen Phenyl-, ^-Hydroxyphenyl-, 2-Thienyl- oder 3-Thienylrest bedeutet; A eine Methylengruppe oder eine Alkyliderigruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt; R₁₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe rait I bis Kohlenstoffatomen ist; und R₁₂ eine Pheny!gruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.

   1*9 · Verbindungen nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß Ar der Formel den Phenylresti R₁₁ ein Wasserstoffatom, und A die Gruppe -CHp- bedeuten. " ,

   20. Verbindung nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, daß R₁₂ der Formel den Phenylrest darstellt.

   21. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 und von deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel: ·

   Ar-CH-CO-M

   MH

   C=O

   NHR₁

   v/orin A, Ar und R₁ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel P-W-M umsetzt, worin P eine niedere Alkylgruppe darstellt, W die Bedeutung von -0- oder -S- hat und M die Gruppe

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   Rq-C- , ^R(C~^C~ oder """^-C - C- bedeutet,

   J It ° ti _R yS J It

   N N ⁿ12 ^ OH N

   R₂ H ^H

   worin R₂, R₁-, Rg, R. und R.„ die in Anspruch l angegebenen Bedeutungen haben.

   Für: Pfizer Inc.

   New York, N.έί, V.St.A.

   Dr. H. «Λ/Wolff Rechtsanwalt

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