SU609468A3

SU609468A3 - Способ получени проивзодных пенициллановой кислоты или их солей

Info

Publication number: SU609468A3
Application number: SU742001979A
Authority: SU
Inventors: Сейичи Хаманака Эрнес; Герритт Стэм Джон
Original assignee: Пфайзер Инк., (Фирма)
Priority date: 1973-12-14
Filing date: 1974-01-29
Publication date: 1978-05-30
Also published as: CS194205B2; NO145794B; IE39964B1; RO67596A; AT326821B; JPS5874688A; HU167158B; JPS6048519B2; NL7401174A; DK150856B; SE7400501L; DE2403512C2; IN139932B; IL44033A; DK150856C; NO740281L; FI62840C; US4073783A; FR2254310B2; FI62840B

Description

Изобретение относитс к способу получени новых производных пенициллановой кислоты, обладающих ценными терапевтическими свойствами, который основан на известной реакции нуклеофильного присоединени аминов к имид эфирам ij, и позвол ет получать со динени с лучшими свойствами, чем из вестные ранее структурные аналоги 2 Цель изобретени - получение новых соединений общей формулы Aj-CHCONH ., inVr 1М-i. осоон COCHNW X где Ah- фенил, 4-оксифенил,. 2-тиенил и 3-тиенил; Р - водород, метил или этил; водород или алкил с 1-3 атомами углерода; X - группа формулы -,, NHNH NHNH aNH где Rg- нафтил,. фенил, бензил или фенил, однозамещенный галогеном. метил-, метокси-, ацетил-, диметиламино- , амидино-, фенил-, циан-, трифторметил-, амино-, окси-, йлканоиламиногруппой , содержащей 2-5 атомов углерода;, метилТИО-, нитро-, кар-. боэтокси-, к арб оке амид о-, метилсульфонил- , сульфамоил-, Ц -метил- сульфамоил- или N,N .-диметилсульфа-. моилгруппа; фенил двузамещенный ОКСИ-, алкоксигруппой, содержёццей 25 атомов углерода, метилтио-, ацетокСИ- , метилсульфониЛ-, трифторметил-, N,N -диметилсульфамоил-, циан-, карбэтокси- или аллилоксигруппой или галогеном; фенил, тризамещенный галогеном или метоксигруппой; бензил, замещенный хлором, фтором, окси-, ди , метил- или трифторметилгруппой; б ФУРИЛ, дибром-2-фурил, тиени/, тенил, тиазолил, 2-бензоксазолил, 2-бензо--у-пирон , 2-бензотиазолил, 2-бензотиенил или 2-бензотиенил, замещенный фтором, хлором или бромом; 2,3-дигидро-1,4-тиазинил, бензофурил или тиенил, одно- или двузамещенный бромом, хлорсвл, метокси-, метил-, сульфамоилгруппой форму.пы 1, К NSO , гдей и - водород или алкил, содержащий 1-3 атома углерода, или тиазолил, однозамещенный метилом, изо тиазолил, оксазолил или изоксазодил; пиридил, пиримидил, пиридазинил , пиразинил, бензимидазолил, пи рил, 2-пирролинил, пиколил или пиридйл , замещенный фтором, хлором, бромом; 2,6-дихлоргруппа или пиридил-1-окись; , Т о-алкилтио-, алкилсульфинил- , алкилсульфонилгруппа, везде алкил содержит 1-3 атома углерода, фенилтио бензилтиогруппа или фенилтиогруппа, замещенна метил- или метоксигруппой хлором или бромом; алкоксигруппа, содержаща 1-3. атома углерода/ фенок си- или феноксигруппа, замещенна хлором, 3,5-дихлором, 3,4-дихлором; фтор, хлор, ОКСИ-, амино- или амино группа, Зсшещенна алканоилгруппой, содержащей 2-4 атома углерода, алкилом , содержащим 1-3 атома углерода бензоил, бензолсульфонил или бензоил замещенным хлором или 3,4-дихлором; ,2-теноил, фенил или фенил, замещенны хлором или 3,4 дихлором; водород или алкил, содержащи атома углерода; фенил или алкил, содержащий 1-3 атома углерода; или их солей. Производные пенициллановой кислот общей формулы (I) получают путем вза имодействи соединени общей формул Ah-CHCONH . NH tA. COCHNHR;° °° где ftif, Я , R., имеют указанные значени , с соединением общей формулы , H,-w-x (ш), ; где К,- низший алкил; W - кислород или сера; имеет указанные значени в среде инертного органического раст ворител (предпочтительно в среде бе водного апротонного растворител ) или без растворител при комнатной температуре; Дл избежани побочных реакций рекомендуетс охлаждать реагенты перед их смешением. Строение иолуч енных соединений подтверждено данными спектров ЯМР. Йример. б- 3 -2-фенил-2-(N -метил-3,4-дихлорбензимидоил)-аминоацетамидо )-ацетаМидр -пеницилланова кислота. К раствору 7,6 г 6- 2-фенил-2- (аминоацетамидо)-ацетамидо}-пеницил лановой кислоты в 70 мл диметилформамида (ДМФА) прибавл ют 4,17 г этил -3г4-дихлор-М-мётилбензимидата в 10 мл даФА. Смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре и разбавл т 1 л-хлороформа. Осадок отфильтровывают , фильтрат прибавл ют к 1 л гек сана, осадок отфильтровывают, сушат и раствор ют в смеси 50 мл хлористого метилена и 2,0 г триэтиламина. Смесь упаривают досуха, раствор ют в 25 мл ДМФА и обрабатывают смесью 400 мл хлороформа и 600 мл гексана. Осадок отфильтровывают, прогуливают эфиром и раствор ют в хлористом метилене. После фильтровани и сушки получают 1,76 г (22%) целевого продукта. П р и м е р 2. Аналогично примеру 1 с использованием в качестве исходных соединений соответствующих иминоэфиров и Э-6- 2-фенил-2-(иминоалканоиламино )-ацетамидо -пенициллановых кислот получают соединени общей формулы tl), где Аи - CgHg-, , X-C(-Rg.)NH . В табл. 1 приведены R и выход полученных соединений . Пример 3. Аналогично примеру 1 с использованием в качестве исходных реагентов . соответствующих соединений формулы (.П и (Ш) получают соединени общей формулы (.1) , где А| - CftHff , CHR А, К . В .табл. 2 приведены и А. П р и м е р 4. Аналогично примеру 1 с применением в качестве исходных реагентов соответствующих иминоэфиров формулы СШ) D-б- - арил-2-(аминоацетамидо)-ацетамидо -пенициллановой кислоты- производные общей форм.улы (i) , где X-Hj-C NRj, В табл. 3 приведены Air- , R , Т, R, Kg-П р и м е р 5. Аналогично примеру 1 с использованием в качестве исходных соединений соответствующих иминоэфиров и 1)-б-С2-арил-2-(амино алканоиламино)-ацетамидоД-пенициллановых кислот получены производные общей формулы (1) , где X-R5C NH. В табл. 4 приведены значени радикалов, П р и м е р б. Натриева соль .(3-амино-4-оксибензимидоиламиноацетамидо )-ацетамидоД-пенициллановой кислоты. К суспензии 2,4 г б- D-2-фенил-2- (аминоацетамидо)-ацетамидо -пенициллановой кислоты и в 50 мл ДМФА прибав л ют 1,6 г этил-З-нитро-4-оксибензимидата в 50 мл ДМФА, 0,9 мл триэтиламина смесь перемешивают при комнатной температуре 4ч, затем фильтруют и филь рат прибавл ют по капл м к 800 мл эфира . Образовавшийс осадок отфильтровывают , промывают эфиром и растирают с хлороформом. Получают 1,7 г 6-Г1)-2-фенил-2- (3-нитро-4-оксибензимидоиламинО ацетамидо)-ацетамидоД-пеницилланОвой кислоты. К 110 мг бикарбоната натри в 30 мл воды прибавл ют 1,4 г полученно кислоты, а затем 1,4 г 10%-ного паллади на угле. Смесь встр хивают в атмосфере водорода при комнатной тем пературе и давлении 3500 н/м до прекращени поглощени водорода. Катализатор отфильтровывают, а фильтрат лиофилизуют. Получают 650 мг цел вой натриевой соли. Пример. При применении в качестве исходных материалов соответ ствующих иминоэфиров и 6- D-2-фенил -2-(аминоалканоилацетамидо)-ацетамидо -пенициллановой кислоты аналогично примеру 6 получают .соединени общей формулы (II , где АР , ,aX-h- NH) или M-HjWC H C (ЫН) . Примере. Натриева соль 6- Б-2-фенил-2-(3-тенимидоиламиноацетамидо )-ацетамидо} -пенициллановой кислоты. К 740 мг этил-3-тенимидата в 7 мл ДЧФА прибавл ют 1,6 г натриевой соли 6- ТЭ -2-фенил-2-(аминоацетамидо) -аце амидо -пенициллановой кислоты, перемешивают при комнатной температуре 1 ч, затем дополнительно прибавл ют 214 мг производного пенициллановой кислоты и перемеишвают еще 2-3 ч. См фильтруют и фильтрат прибавл ют при перемешивании по капл м к 75 мл эф ра. Продукт отфильтровывают и сушат в вакууме. Получают 2,1 г целево соли. Свободную кислоту выдел ют, приба л осторожно разбавленную сол ную кислоту к охлажденному водному раств ру натриевой соли до рН 6. Осадок, представл ющий собой амфионную форму продукта, отфильтровывают и сушат в ракууме. П р и м е р 9. При применении соответствующих исходных материалов аналогично примеру 8 получают пенициллины или их натриевые соли общей формулы (I) , где АР - CgHj , -Т1+ - Н , X - CCRg) NH .В табл. 5 приведены Tig, М и выход полученных кислот или их натриевых солей. Пример 10. )-2-фенил-2- (2-тенимидоил)-аминопропионамйдоД-ацетамидопеницилланова кислота. Смесь 4,2 г )-2-фенил-2-(2-аминопропионамидо )-ацетамидоЗ-пенициллановой кислоты и 1,4.1 г метил-2-тенимидата в 15 мл ДМФА перемешивают при комнатной температуре 2ч, затем прибавл ют триэтиламин (2,4 мл). Смесь медленно при перемешивании прибавл ют к 150 мл хлороформа . Твердые вещества отфильтровывают , фильтрат разбавл ют равным объемом гексана. Продукт отфильтровывают , промьшают последовательно , смесью хлористого метилена с гексаном , хлористым метиленом, эфиром и сушат в вакууме. Получают 1,62 г целевой кислоты. Прим.ер 11. Аналогично примеру 10 при использовании соответствующих . реагентов получают пенициллины общей формулы (1У, где , Ie NH . В табл. 6 приведены АР, К , Кб . Пример 12. 6-I D-2-фенил-2- .2- (3-пиридоимидоил) -аминопропионамидо -ацетамидо -пенициллановаЯ кислота. К раствору 4,20 г 6- D-2-фенил-2- (2-аминопропионамидо)-ацетамидо -пенициллановой кислоты в 15 мл даФА прибавл ют 2,2 г метил-3-пиридоимидата , перемешивают 2,5 ч и прибавл ют триэтиламин (2,4 мл), за- тем смесь прибавл ют при перемешивании к 150 мл хлороформа, фильтру- ют, фильтрат прибавл ют к равному объему гексана, образовавшийс осадфк отфильтровывают, промывают смесью хлористого метилена с гексаном, хло ристым метиленом и эфиром и сушат в вакууме. Пример 13. 6-{ D-2-фенил-2 - (4-пириДоимидоил)-аминопропионамидо -ацетамидо -пенициллановую кисло ту получают аналогично примеру 12с использованием соответствующих исходных материалов. П р и м е р 14. 6-С 1)-2-фенил-2- (4-пиридоимидоиламиноацетамидо)-ацетамидоЗ -пеницилланова кислота.. К охлаждаемой смеси 114,3 г )-2-фенил-2- (аминоацетамидо) -ацетамидо -пенициллановой кислоты и 200 мл даФА прибавл ют 42,16 г метил- 4 -пиридоимидоилимидата , перемешивают на холоду 15 мин, затем нагре вают до комнатной температуры, перемешивают 1 ч 45 мин, прибавл ют триэтиламин (48,5 г), перемешивают 10 мин и раствор по капл м прибавл ют к 4 л хлороформа. Осадившиес твердые вещества удал ют, фильтрат прибавл ют к 6 л гексана, образовавшиес твердые вещества отфильтровывают , последовательно промывают хлор эформом и эфиром и сушат при пониженном давлении. Получают 61 г целевого продукта. Дл дальнейЕней очистки продукта его раствор ют в 200 мл ДМФА, содер-, жащего 12,1 г триэтиламина, смесь фильтруют, фильтрат прибавл ют по капл м к 2 л хлороформа. Небольшое количество твердых веществ удал ют фильтрованием и хлороформные диметилг формамидные фильтраты прибавл ют к 6 л гексана. Продукт отфильтровывают, сушат и раствор ют в 200 мл ДМФА. Полученный раствор прибавл ют к 2,5/1 хлороформа и осадившийс продукт отфильтровывают, растирают с трем порци ми хлористого метилена по 500 мл и сушат. Выход 36,2 г. Пример15. Адалогично примеру .14,использу подход щие исходны материалы,получают соединени общей формулы (1), где At-CeHe , RI , «- МИ . В табл. 7 приведены г Пример1б. Аналогично примеру 1, использу в качестве исходных материалов соответств5пощи е иминоэфиры и б-С1)-2-арил-2-(аминоалканойлами но)-ацетамидо -пенициллановые кислоты , получают соединени общей формулы (1У, где , X - NH В табл о 8 приведены At-, R , R 9 П р и м е р 17. )-2-фeнил-2 -(-мeтoкcиaцeтaмидoилaминoaцeтaмидo ) -ацетамидо 3-пеницилланова кислО та. Смесь б- Э-2-фенил-2-{аминоацетамидо )-ацетамидо -пенициллановой кислоты, 845 мг этилметоксиацеттио имидата ( в форме хлоргидрата) и 1,4 г триэтиламина в 40 мл ДМФА пере мешивают при комнатной температуре 4 ч. Смесь фильтруют и фильтрат прибавл ют к 1 л эфира. Осадившийс про дукт отфильтровывают, проглывают ацетоном , хлороформом и сушат в вакууме Получают 1,5 г целевого продукта. При мер 18. Замен иминоэфиры или тиоэфиры этилметоксиацеттиоимидатом и использу )-2-фенил 2- (аминоацетамидо) -ацетамидо1 --пенициллановую кислоту, аналогично примеру 9 получают соединени общей формулы (I) , где Af - , Н- в Х- СС NM) табл. 9 приведены выход полученньЕх продук тов ,. Пример19. 6- :в-2-фенил-2- (аминоацетамидоиламиноацетамидо) ЗцетамидсЗ -пеницилланова кислота. 2,5 г )-2-фeнил-2-{бeнзилoкcикapбoнилa инpaцeтaмидoилaминoaцeтaнидo ) -ацетамидоЗ-пеницилланово кислоты и 2,5 г паллади на угле в 90 мл водного метанола встр хивают в Г атмосфере водорода n начальном давлении 2800 н/м. Через 45 мин , реакци завершаетс и смесь фильтруют сквозь суперцель. Фильтра концентрируют при пониженном давлен до удалени метанола, рН остатка провод т до 5, раствор подвергают лиофильной и получают 1,1 г де вого продукта. Аналогично при использовании в к честве исходного материала соответствующего беНЗЯЛОКСИКарбОНИЛЬНОГО производного получают б- 2-2-фени -2-(глицил&миноацетамидоиладшноацет амидо)-ацетамидс -пенициллановую ки лоту, выход 90%. Пример 20. Аналогично прим ру 17 при использовании соответству щих исходиьах материалов получают пе аицилланы общей формулы (1), где Й -C(--NH)CH,R. В табл. 10 приА / « , o едены и м е р 21. 6- D -2-фенил- 2П р ( 2-окси-2-фенилацетимидоиламиноацетмидо )-ацетамидр -пеницилланова кисота . 1,08 г хлоргидрата этил-2-окси-2фенилацетамида ,. 2,03 г 6- В-2-феил-2- (аминоацетамидо)-ацетамидо -пенициллановой кислоты и 1,4 мл тритиламина в 25 мл ДМФА перемешивают ри комнатной температуре 5 ч. Смесь ильтруют и.фильтрат выливают в 300 Mh фира. Осадок промывают последовательно эфиром, ацетоном, хлористым метиеном и сушат в вакууме. Получают ,3 г целевого продукта. Пример 22. б- Б-2-фенил-2- (2-окск-иуз- бутироимидоиламиноацетамидо )-ацетамидо -пенициллановую кислоту получают аналогично примеру 21, выход 80%. Пример23. Аналогично примеру 21,использу соответствующие исходные материалы, получают соединени общей ф рмулц (1), где IR - Н , X ( NH)C(OH)R..R,- . В табл. 11 приNH )C(OH-) ведены Ah Т , R Пример 24. Натриева соль б-С В -2-фенил-2- (2-тенимидоиламиноадетамидо )-ацетамидоЗ-пенициллановой кислоты. К раствору 1,0 г ) -2-фенил-2- (2 Тенимидоиламиноацетамидо)-ацетамидо}-пенициллановой кислоты в 7 мл диоксана в 40 дл воды, охлажденной до 10°С, прибавл ют раствор 160 мг бикарбоната натри в 10 мл воды. Раствор перемешивают 10 мин, диализуют 30 мин, фильтрат лиофильно сушат. Образовавшийс твердый продукт перевод т в состо ние шлама в хлороформе, отфильтровывают и сушат в вакууме. Выход 880 г. Аналогично при использовании подход щего основани , получают калиевую, кальциевую, магниевую и другие, фар-г мацевтически приемлемые соли 6- С D -2-фенил-2- (2-тенимидойламиноацетамидо ) -ацетамидоЦ-пеницисгатанова кислота. П -р и м е р 25. Триэтиламмониева соль ) -2-фенил-2-(3-амидонопрот пионамидо)-ацетамидоД-пенициллановой кислоты. 1,7 г 6-1Б-2-фенил-2-(3-амидинопропионамидо )-ацетамидоЗ-.пенидйллановой кислоты в 20 мл воды обрабатывают 0,5 мл триэтиламина, перемешивают 5 мин, отфильтровывают небольшое количество нерастворимых веществ и фильтрат лиофильно сушат. Пример 26. Натриева соль б- в-2-фенил-2-(4-пиридоимидоиламиноацетамидо )-ацетамидо -пенициллановой кислоты. 1 раствору 520 мг бикарбоната натри в 100 мл воды при 10°с прибавл вют за 20 мин 3,19 г 6- 1 -2-фенил-2- (4-пиридоимидоиламиноацетамидо)-ацетамидоД-пенициллановой кислоты. Охлажденный раствор перемешивают 10 мин, фильтруют и фильтрат лиофильно суша1

П р и м е р 27. Хлоргидрат 6- D-2-фенил-2- (4-пиридоимидоиламиноацетамидо ) -ацетамидо -пенициллановой кислоты .

К 1,53 г -2-фeнил-2-(4-пиpидoимидoилaминoaцeтaмидo ) -ацетамидо -пенициллановой кислоты в 25 мл воды при 0°С прибавл ют 3 мл 1 н. сол ной кислоты и раствор лиофильно сушат. Продукт растирают с ацетоном и отфильтровывают. Получают 1,2 г целевого продукта.

Пример 28. Цитрат -2-фенил-2-{4-пиридоимидоиламиноацетамидо )-ацетамидо -пенициллановой кислоты.

1,53 г ) -2-фенил-2-(4-пиридоимидоиламиноацетаг .идо) -ацетамидоу -пенидиллановой кислоты в 25. мл воды обрабатывают 576 мг лимонной кислоты в 1 мл воды, получают 1,7 г целевого продукта. .Пример29.

А. -2-фенил-2-(бензилоксикарбониламиноацетамидо )-ацетамидо пеницилланова кислота.

К охлажденному до Ос раствору 41,8 г N гбенэилоксикарбонилглицина и 23,0 г Ы-оксисукцйнимида в 800 мл хлористого метилена прибавл ют 41,2 г дициклогексилкарбодиимида, смесь перемешивают на холоду 10 мин, в затем 1 ч при комнатной температуре . Отфильтрованные твердые вещества

10

промывают хлористым метиленом ( Nf и объединенные промьшные воды и ;11нльт рат прибавл ют за 10 мин к 80 г триэтиламиновой соли D - L -аминобензилпенициллина в 600 мл хлористого метилена при 5°С. Смесь перемешивают на холоду 1 ч, раствор концентрируют в вакууме и остаток распредел ют между 1 л воды и 600 мл этилацетата. Устанавливают рН 8,5, водный слой отдел ют и промывают этилацетатом (2200 мл), затем водный слой прибавл ют к 800 мл

0 этилацетата, рН устанавливают 2,6, органическую фазу отдел ют и последовательно промывают водой (500 мл) с рН 2,8, водой и нас лщенным раствором хлористого натри (300 мл). Этилацетат5 ный раствор сушат над сульфатом натри и концентрируют при поииженном давлении. Получают 96 г целевого полупродукта.

В. . -2-фенил-2-(аминоацетамидо)-ацетамидо -пеницилланова кислота.

0

К смеси 3,1 бикарбоната натри в 50 мл воды и 76 мл этилацетата прибавл ют 20,0 г полученного в п. А соединени , устанавливают рН 7,4 насыщенньм водным раствором бикарбоната натри . Отделившийс водный слой гидрируют в атмосфере водорода при начальном давлении 3500 н/м. Отработанный катализатор отфильтровывают , рН фильтрата устанавливают 4,5, водный слой фильтруют и лиофильно сушат. Получают 15 г сырого полупродукта, который используют при последующих реакци х без дополнительной очистки.

Аналогично примеру 29 получают соединени общей формулы (ji) . в табл.

R . 15.

12 приведены Аг

Ч

Т а б л и

Ц а

11

609468

12 Продолжение таблицы 1.

13

609468

14 Таблица 3

Н

СНз

сн,

Н

CHjCHj

Н

СНд

Н

сн

СНд

CHjCHj

Н

fH

Н е

СНдСН

Н

CHj

-

сн,

CHjCHg Н

сн сн,

Н

j S

сн

Н Н

п-сн,сос,н.

ус 4M-CHjCOC H

Н М-(СН,. NC, Н.

сн,

л -S 64 n-CCH,). сн,

Н

CHj

M-NCC,H.

H-CjH

D А

M-NCC H

Н

i«5

0-ИОС Н

Н

П-НОС Нд

сн,

п-нос н

Н Н

ijo-c H

п-сн..согчис н.

9од

n-CH-CONHC H.

сн. уо 4

n-C HjCONHC H -« «эЗСбИд

С;г«У

S««r

n-CHjSO C H

н сн, M-HjNSO CgH

сн,

«3

)

Н Н -CjH, П-CHjCOC H

«5

M-CHjCOC H

Н м-сн ,аос, Н.

Н

5о 4n- (CH,-).jNCgH4

сн,

Н

NCCgH

н-с,н,

п-HOCgH сн.

n-CHjCONHCgH. n-CHjSO C H

S«5

н,

M-H.jl45D CgH4

Н н, П-СН..СОС,Н,

Н Н

ло 4

n-CHjCOC H

15

СН CH.J CHjCHj СН,

1 1

Н - CjH

н

16

Продолжение таблицы 3. 5

СН.

П-HOCgH

-CHjSC H.

«-с,н.

M-NCC,H.

о 4

Та6лица4

3,5-СЕ2С Нз

з,4-се,,

17

Ar

CH.

4-HOCgH

H H H H

To же

H i i

H

I t

H

C«3

I I

H CH,

CHj

H I i

СНз

H I

CHj

СЯ, I I

CHjCH

H I f

CHjCH2

H

CHj

H

To же i i

H

CH, i I

H

CH CH,

«3

I I

CH,

СНз

CHjCH

H H

H

o же

H

H 1

H

CH,

I i

CHg

CH,

It

CH,

I

H

G,H,

H I I

CHjCHj

H

609468

18 Продолжение табли

3,5-(CF,),,

з,5-се2С Нз

3,4.

3,)

3-NC-5-bhCgHg

з-се-4-BrC Hj 3 ce-4-BrCgN,

3,5-(СНз5)2ЧНз 2-F-5-CeCgH,

,

3,5-Бг- С Нз 3,5-ЬГ2С Нз -4-СНзОС Нз

3,

ЗИ-РдС Нз

з,5-се2СбН,

3-(CH,),2NSO -4-CeC Hj 3,5-С« а-СзН70)

2-F -5-cec Hj

3,5-(СНз5),, 3,)

3,5-( 3,5-(С.)2СбИ5 3,5-(C2H50,jC), 3- NC-S-BrC H, 3-МС -5-BrCgHj

3, 3-4-(CH50).jCgH,

3,4-ic« CA

2-се -6-FC Mj 3,,)NSOjjC,

Таблица 5

21

22

Продолжение таблицы 6,

25

CHjCH

26 Таблица

CHjO

29

4-HOCg Н То же

То же

30 Продолжение таблицы 11

н

СНз

н

СНз

и

СИ,

н

CHj

н

СНз

н сн«

Ca«5

н31

То же

Claims

I I I I I t Формула изобретени Способ получени производных пенициллановой кислоты общей формул Ar-CHCONH . ,. с СН, I V-r S 3 JCH, .ИCOCHNIR X где Ar- фенил, 4-оксифенил, 2-тианил или 3-тиенил; Tt - .воДород, метил или этил; водород или алкил, содер жащий 1-3-атома углерода; X - группа формулы «10 4 «5 С{ОН)С / и где Я0- нафтил, фенил, бензил или фенил, однозамещенвый галогеном метил-, мётокси-, ацетил-, диметиламино- , амидино-, фенил, циан-, трифторметил-, алшно-, окси-, апка ноиламиногруппой, содержащей 2-5 . атомов углерода; метилтио-, нитрокарбоэтокси- , карбоксамидо-, метил сульфонил-, сульфамоил-, N -метилсульфамоил- или М ,Н-диметилсульфамо группа; фенил, двузамещенный, окси алкоксигруппой, содержащей 2-5 атом углерода, метилтио-, ацетокси-, метилсульфонйл- , трифторметил-, N,N -диметилсульфамоил-, циан-, карб этокси- или аллилоксигруппой или галогеном; фенил, тризамещенный галогеном или метоксигруппой; бензил замещенный хлором, фтором, окси-, д хлор-, метил- или трифторметил руппой t Дибром-2-фурил, тенил, тиазолил, 2-бензоксазолил. 2-бвнэо-ТГ-пирон, 2-бензотиазолил 2-ввнзотиенил или 2-бензотиенил, мещенный фтором, хлором или бромом 2|.3-дигидро-1,4-тиазинил, бензофур или тиенил, одно- или двузамещенн

32

Продолжение таблицы 12

СН;

н

сн,

C.HS

н сн

э

CHjCHj

н бромом, хлором, метоксиг метил-, сульфамоилгруппой формулы W KgNSOof где и Rg- водород или алкил, содержащий 1-3 атома углерода, или тиазолил, однозамещенный метилом, изотиазолил , оксазолил или изоксазолил; Rp- пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, бензимидазолил, пиррил, 2пирролинил , пиколил или пиридил, замещенный фтором, хл.ором, бромом; 2,6-дихлоргруппа , или пиридил-1-окись; алкилтио-, алкилсульфинил-, алкилсульфонилгруппа, везде алкил содержит 1-3 атома углерода, фенилТИО- , бензилтиогруппа или фенилтиогруппа , замещенна метил- или метоксигруппой , хлором или бромом; алкокСигруппа , содержаща 1-3 атома углерода; фенокси-или феноксигруппа, замещенна хлором, 3,5-дихлором и 3, 4-дихлором;. фтор, хлор, окси-, амино- или аминогруппа , замещенна алканоилгруппой, содержащей 2-4 атома углерода, алкилрм , содержащим 1-3 йтома углерода, бензоил, бензолсульфонил или бензоил, замещенный хлором и 3,4-дихлором; 2-теноил, фенил или фенил, замещенный хлором или 3,4-дихлором; водород или алкил, содержащий 1-3 атома углерода; Ч - фенил или алкил, содержащий 1-3 атома углерода; или их солей, отличающийс , тем, что соединение общей фориулы A -CHCONH NH COCHNHR, ° ° Т где А, R и И имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (Ш), где H(j низший алкил;

3334

4W - кислород или сера;1, Неницеску К. Д. Органическа

X имеет указанные значени . хими . М., Иностр. лит., 1962,

Источники информации, прин тые ,
2. Антибиотики. Варшава, Польское во внимание при экспертизе:гос. мед. изд-во, 1969, с. 1046-1065.

609468

с. 797