JPS5874688A - ペニシリンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は一連のペニシリン、特に、グラム陰性微生物
に対して高度の抗菌活性を有する６−〔２−アリール−
２−（イミドイルアξノアルカノイルアミノ）アセトア
ミド〕ペニシラン酸およびその医薬として適当な塩に関
する。このペニシリン群に属する化合物は、可変部分Ｒ
の性質によって互いに異なり、６−アミノペニシラン酸
のアシル部分がカルボン酸またはアシルハライドまたは
アシルアンヒドリドのようなカルボン酸の官能性誘導体
からのものである下記一般式 与えられたペニシリンの薬力学的特性および抗生物質と
しての特徴は、Ｒ基の性質によって大きく決まる。もつ
とも広く使われるペニシリンは、Ｒ部分がベンジル、フ
ェノキシメチルまた／ｄａ−フェノキシメチルで表わさ
れるものである。これらのよく知られた類似体はグラム
陽性菌に対して高度に拮抗的であるが、グラム陰性菌に
対しては限られた活性しか有していない。従って、グラ
ム陰性菌による感染、九とえば大腸菌（Ｅ、ＣｏｊＯ、
シュードモナス（ｐａｍｓｄ・愼Ｏ％ａ８）ま九はクレ
ブシェラ（Ｋｌａｋｍｉｅｌム）による感染に対してた
たかう薬が医薬にとって価値がある。

このペニシリン群の活性の特徴を改善する最近の努力の
結果、いくつかの新しい薬剤が合成され友。広い抗菌ス
ペクトルを有する一一カルポ命ジベンジルペニシリン（
米国特許８．１４２４　？　Ｊｉ　）は非経口投与によ
ってグラム陰性菌に対して大きな活性を有するが経口投
与によっては限られ九効能しかないと報告されている。

ａ−アミノアリールメチルペニシリン類およびその類似
体（米国特許２．９８６，６４８．８，１４０，２８２
．８．８７１ｍ、１５６、Ｌ８　Ｇ　８．０２８および
８，８４２．６７７）は公知であるが、特定のグラム陰
性菌に対する限られた活性スペクトルしか有していない
。グラム陰性およびグラム陽性の両方に対する活性は、
６−ウレイトペニシラン酸誘導体について米国特許８．
１８０．８６８　：　８．１２０．６１２および８．１
１８．８　？　？に、−一ウレイドペニシリン類につい
て米国特許８．８５２，８５１に述べられている。

グラム陰性菌、特にプソイドモナス（Ｐａａｓｄ轢・−
引Ｉ）属に対する活性は値−カルバミルウレイドペニシ
リン類（米国特許８，４８８，１１８　）およびａ−ア
ルプキシカルボニルウレイドペニシリン類（米国特許８
，４８１．９２２　）について述べられている。最近、
−一グアニルウレイドペニシリン類（米国特許８．６７
９．５０１　’）および＠　−イ（トイルウレイドペニ
シリン類（米国特許８，６８４，４０６）が感染病、す
なわちプソイドモナス属によってひきおこされる病気に
対して有用であることが報告されている。

特定の６−〔２−了り−ルー２−（イミドイルアギノア
ルカノイルア建〕）アセト７（ド〕ペニシラン酸および
医薬上適当な塩は広い範囲の微生物、特にグラムの陰性
微生物に対して顕著に活性であることがわかった。

この発明の化合物およびその医薬上適当な塩基性塩は次
式■の化合物およびその医薬として適当な塩である。

式 Ｃ式中、Ａデはフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２
−チェニルまたは８−チェニルであり；Ｚはであって：
Ｒ・は、フリル、ジブロム−２−フリル、チェニル、テ
ニル、チアゾリル、２−ペンゾキナソリル、２−ベンゾ
−ｒ−ピロン、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾチェ
ニル、置換２−ベンゾチェニル（置換基はフルオル、ク
ロルまたはブロムである）、インチアゾリル、オキサシ
リル、インキサゾリル、１．１８−チアジアゾリル、２
．８−／ヒドロー１．４−チアジニル、ベンゾ７リル、
モノ置換チェニル（置換基はブロム、ク　゛關ル、メト
キシ、メチル、弐ＲマＲａＮ５へ−（ｎｖおよびＲ１は
各々水素ま九は炭素数１〜８のアルキルである）のスル
ファモイル：またはモノメチル置換チアゾリル、イソチ
アゾリル、オキサシリルまたはイソオキサシリルからな
る第一小群：Ｒ・がピリジル、ビリずジル、ピリダジニ
ル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ピリル、２−ピ
ロリニル、ピコリル、置換ピリジル（置換基はフルオル
、クロル、ブロムまたは２．６−ジクロルである）また
はピリジル−１−オ中シトである第二小群Ｒｍ　　；Ｒ
−が炭素数１〜８のアルキルチオ、炭素′数１〜８のア
ルキルスルフィニル、炭ｅ数１〜８のアルキルスルホニ
ル、フェニルチオ、ベンジルチオ、置換フェニルチオ（
置換基はメチル、メトキシ、クロルまたはブロムである
）、炭素数１〜３のアルコキシ、フェノキシ、置換フェ
ノキシ（置換基はクロル、８．５−ジクロルおよび８．
４−ジクロルである）、クロル、ヒドロキシ、了ミノま
たは置換アζノ（置換基は炭素数２〜４のアルカノイル
、炭素数１〜８のアルキル、ベンゾイル、ベンゼンスル
ホニル、置換ベンソイル（置換基は８．４−ジクロルお
よびクロルである）、２−テノイル、フェニルま九は置
換フェニル（置換基は８．４−ジクロルまたはクロルで
ある）である）である第三小群Ｒ１・ＣＨ，−である、
〕好適化合物およびその医薬上適当な塩基性塩の群は次
式て表わされる。

毒Ｈ Ｃ＝ＮＨ Ｒ・ 式中、Ａデはフェニルまたは４−ヒドロキシフェニルで
あり；Ａはメチレンまたは炭素数２〜８のアルキリデン
であり：Ｒ−はフリル、ジブロム−２−フリル、チェニ
ル、テニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサシリ
ル、イソオキサシリル、１．２．８−チアジアゾリル、
２，３−ジヒドロ−１，４−チアジニル、２−ベンゾ−
ｒ−ピロン、２−ベンゾオキサシリル、２−ベンゾチア
ゾリル、２−ベンゾチェニル、ハＯｆ換２−ベンゾチェ
ニル、ベンゾフリル、モノ−またはジー置換チェニル（
置換基はブロム、クロル、メトキシ、メチル、スルファ
モイルＲマＲ・Ｎ５（ｈ　　（Ｉｈ　オ！（ＦＲａ　ハ
各々水素または炭素数１−８のアルキルである）または
モノメチル置換チアゾリル、インチアゾリル、オキサシ
リルまたはインオキサシリルである。

さらに好適化合物群は次式の化合物およびその医薬上適
当な塩基性ま九は酸付加塩である。

Ｈ− ５に、中Ａｒはフェニルま九は４−ヒドロキシフェニル
、であり；Ａはメチレンまたは炭素数２〜８のアルキリ
デンであり、Ｒ・はピリジル、ピリミジニル、ピリダジ
ニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ピリル、２−
ピロリニル、ピコリル、置換ピリジル（置換基はフルオ
ル、クロル、ブロム、または２．６−ジクロルである）
またはビリジルーＮ−オキシドである。

さらに好適ペニシリンおよびその医薬上適当な塩基性塩
は次式で表わされる。

Ｈ 式中、Ａｒはフェニルまたは４−ヒドロキシフェニルで
あり：Ａはメチレンまたは炭素数２〜８のアルキリデン
であり：Ｒ１・は炭素数１〜８０アに＃＃ｆオ、炭素数
１〜８のアルキルスルホニル ルチオ、ベンジルチオ、置換フェニルチオ（置換基はメ
チル、メトキシ、クロルまたはブロムである）、炭素数
１〜８のアルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ（置
換基はクロル、８．５−ジクロルまた紘３，４−ジクロ
ルである）、クロル、ヒドロ中シ、アずノ、または置換
アミノ（置換基は炭素数２〜４のフルカッイル、炭素数
１〜８のアルキル、ベンゾイル、ベンゼンスルホニル、
置換ベンゾイル（置換基は８．４−ジクロルまたはクロ
ルである）、２−テノイル、フェニル、マタ唸置換フェ
ニル（置換基はクロルま良は８．４−ジクロルである）
である。）である。

当業者は容易に理解できるであろうが、アミジノ−また
はイミドイルアミノアルカノイルアイノ部分が付加して
いるペニシリン側鎖のａ−炭素原子は、ラセミ体、すな
わちＤＬ体にかりでなく２つの光学活性異性体、すなわ
ちＤ−およびＬ−ジアステレオマーの存在を可能にする
不斉炭素である。不斉は一羨素原子管有するそのような
ペニシリン類の活性についての従来の知見によれば、Ｄ
−立体配置を有するこの発明の化合物はＬ−立体配置を
有するものより活性であり、好適な化合物であるが、こ
れらの化合物のＬおよびＤＬ体もこの発明の範囲内にあ
ると考えられる。

ａ−アミノ酸から得られた、Ａがアルキリデンであるこ
の発明の化合物は、Ｄ％ＬおよＵＤＬ体を可能にする不
斉炭素を有する。出発アミノ酸の天然の形、すなわちＬ
体が好適であるか、ＤＬおよびＤもこの発明の範囲内で
あると考えられる・さらに、不斉中心を考直すれば、６
−ア建ノペニシラン酸核において数個のこの発明の化合
物を鋳導する基本的ブロックがあることを指摘すること
は価値がある。この発明の生成物に導くのに使用される
６−アミノペニシラン酸は醗酵によって製造され、１つ
の配置に一致するのてこれらの有効な追加の異性体は有
意義ではない。

この発明の態様は式 Ｃ式中Ａｒはフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−
チェニルまたは８−チェニルであり：ｚｕ１ １’−Ａ−Ｃ−であって、Ａはメチレンまたは炭素数２
〜８のアルキリデンであり：ｙは＆　　ＣＡ／−１ Ｈ 雷 であって：Ｒ・は、フリル、ジブロム−２−フリル、チ
ェニル、テニル、チアゾリル、２−ベンゾキサゾリル、
２−ベンゾ−ｒ−ピロン、２−ベンゾチアゾリル、２−
ベンゾチェニル、を換ｇ−ベンゾチェニル（置換基はフ
ルオール、クロルまたはブロムである）、インチアゾリ
ル、オキサシリル、イソキサゾリル、１．１８−チアジ
アゾリル、２．８−ジヒドロ−１，４−チアジニル、ベ
ンゾフリル、モノ置換チェニル（置換基はブロム、クー
ル、メトキシ、メチル、弐ＲｄｌｄＪＳへ一１ｖおよび
Ｒ・は各々水素または炭素数１〜８のアルキルである）
のスルファ毫イルまたはモノメチル置換チアゾリル、イ
ンチアゾリル、オキサシリルま九はインオキサシリルか
らなる第一小群：Ｒｏがピリジル、ピリミジル、ピリダ
ジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ピリル、２
−ピロリニル、ピコリル、置換ビリジｊｖ（置換基はフ
ルオル、クロル、ブロムまたは２．６−ジクロルである
）マえはビリジルーｌ−オキシドである第二小群Ｒ・　
：Ｒ１・が炭素数１〜８のアルキルチオ、縦素数ｌ〜８
のアルキルスルフィニル、炭素数１〜８のアルキルスル
ホニル、フェニルチオ、ベンジルチオ、置換フェニルチ
オ（置換基はメチル、メトキシ、クロルまたはブロムで
ある）、炭素数１〜畠のアルコキシ、フェノキシ、置換
フェノキシ（置換基はクロル、８．６−ジクロルおよび
８゜４−ジク費ルである）、クロル、ヒドロキシ、アミ
ノまたは置換アミノ（置換基は炭素数２〜４のアルカノ
イル、炭素数１〜８のアルキル、ベンゾイル、ベンゼン
スルホニル、置換ベンゾイル（置換基は８．４−ジクロ
ルおよびクロルである）、２−テノイル、フェニルまた
は置換フェニル（置換基は８．４−ジクロルまたはクロ
ルである）である）である第三小群Ｒ１・ＣＨ，−であ
る、〕Ｏ化合物および医薬として適当な塩の製造方法で
あって、 式 〔式中Ａ、ＡデおよびＲ１は上記定義のとおりである。

〕 の化合物を式 〔式中Ｐは低級アルキルであり、Ｗは一〇−でありであ
る、〕 の化合物と反応させることを特徴とする方法である。

式■の化合物の合成を行う方法は次のように示される。

Ｃ＝Ｏ ＮＨＩｌ＊ Ｉ 式中Ａｙ％Ａ＃ｉ上記定義のとおりであり：　２は、Ｒ
ｍＣＣ−ＮＨ＞ＮＨ１Ｒ＊ＣＣ＝ＮＨ）ＮＨ＞よびＥ、
・Ｃ＆ＣＣ冨ＮＨ）ＮＨ−ＩＩ！！わし；Ｐは低級アル
キルであり、ＱＦｉＲ・、Ｒ・、Ｒ１・Ｃ島であり：Ｗ
社−〇−であり、Ｒ８およびＲＩＢ各々水素または炭素
数１〜８のアル中ルである。

実験的に、式■の化合物に導（イミノエーテルと６−（
Ｃ−アＺノアルカノイルアし０アラシルア電ノペニシリ
ン酸との間の上記反応は等モル量の上記反応体および６
〜２０％過剰の適当なイミノエーテルの間で行なわれる
。さらに、絶対的に必要ではないが、反応不活性溶媒中
で縮合を行うことが望ましい。好適溶媒はジメチルホル
ムア（ドまたはへキサメチル燐酸ア建ドのような無水の
中性の極性溶媒であるべきである。

添加の順序は重要ではない０反応体は同一の溶媒中でい
っしょにでき、また社あらかじめ溶解させた反応体をい
っしょにすることができる。いっしょにする前に溶媒ま
たは各反応体の＃！液を冷却して、いっしょにした最初
の相の間に、１つの反応体が大量過剰に存在する場合に
生じる副反応を最小にする。いったん反応体をいっしょ
Ｋしたら、冷却浴をと〕除き、続いて反応物を室温に加
湿したＯ 反応時間は重要ではなく、反応温度、出発試薬の濃度お
−よび固有の反応性によって影響される。

室温を使用する場合、反応時間は一般Ｋ１−８時間であ
る。

反応時間の完了時に１混合物ま九は溶液を所望の生成物
■が不溶性であるジエチルエーテルのような混和性溶媒
中に注ぐ。沈澱生成物を口過によって分離し、エーテル
、アセトン、または塩化メチレンによって続けて洗い、
真空乾燥する。

当業者は認めることができるように、この発明の化合物
のアミジノおよびイミドイルアミノ部分はいくつかの異
なつ九互変異性形で存在できるが、これらすべての互変
異性形はこの発明の範囲内であると考えられる。

前述のとおル、この発明の酸性化合物の特徴は塩基性塩
を形成する能力である。この発明の酸化合物は、水性あ
るいは非水性媒体中適当な塩基との相互作用によって塩
基性塩に転化される。これらの塩の製造に使用される適
当な塩基性試薬は性質が種々であ）、有機アミン、アン
モニア、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、
アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属水素化物、アルカ
リ金属アルコキシド、アルカリ土金属水酸化物、アルカ
リ土金属水素化物、アルカリ土金属アルコキシドおよび
アルカリ土金属炭酸塩のような塩基を意味する。そのよ
うな塩基の代表例はアンモニア、鴨−プロビルアミン、
負−ブチルアミン、アニリン、シクロヘキシルアミン、
ベンジルアミン、ｐ−トルイジン、エチルアミン、オク
チルアミンのような第一級アミン、ジシクロヘキシルア
ミンのような第二級アミンおよびジエチルアニリン、Ｎ
−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンおよびｌ、
！−ジアザビシクロー（４，８，０）−５−ノネンのよ
うな第三級アミン：水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、水酸化アンモニウム、ナトリウムエトキシド、カリウ
ムメトキシド、水酸化マグネシウム、水素化カルシウム
および水酸化バリウムである。

当業者は容易に理解できるように１この発明の化合物は
アミジノおよびイミドイルアミノ部分のおかげで酸付加
塩を形成するのに充分塩基性である。これらの塩、％に
医薬として適当な酸付加塩もこの発明の範囲内にあると
考えられる。

塩基性塩を形成するこΦ発明の化合物の化学療法剤とし
ての活性の利用において、医薬として適当な塩を使用す
ることがもちろん好ましい。水不溶性、高い毒性または
結晶性の欠如はいくつかの塩を医薬としての用途に不適
当あるいは望ましくないものＫするが、水不溶性塩ま九
は毒性塩は上記のようＫして塩を分解することＫよって
相当する酸に転化でき、あるいは、別の方法として、そ
れらを所望の医薬として適当な塩基性塩に転化できる。

医薬として適当な好ましい塩はナトリウム塩、アルミニ
ウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、
アンモニウム塩および置換アンモニウム塩、たとえば、
プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ、Ｎ−ビス（デヒド
ロアビエチル）エチレンジアミン、１−工７エナミン、
Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−ベンジル−一−フェネチル
アミン、Ｎ、Ｎζジペンシリエチレンジアンン、トリエ
チルアミン塩およびペンジルイニシリンと塩を形成する
のに使用されてきた他のアミンとの塩を包含する。

ここに述べられた新規（ニジリンは、グラム陽性菌およ
びダラム陰性曹の両方を含む広い種類の微生物に対して
試験管内活性を示す。これらの有用な活性は、通常の２
倍連続希釈法によって脳心臓浸出培地中で種々の微生物
に対する試験管内試験によって容易に示すことができる
。ここに述べた化合物の試験管内活性は、これらの化合
物が軟膏、クリーム等の形で外用にあるいは殺菌目的、
たとえば病室用品として有用であることを示す。

これらの新規なイリシリンはまた、人を含めた動物体内
で非経口投与ばかルでなく経口投与によっても有効な抗
菌剤である。

内科医ａ特定の個々の患者についてもつとも適当な用量
を最終的に決定するであろう。そしてこの用量はその特
定の患者の年令、体重および反応ばかシでなく症状の性
質および程度、処置される細菌感染の性質および投与さ
れる特定薬剤の性質によって変化するであろう。この組
成物を経口投与する場合は、少量を非経口投与し九とき
得られると同じレベルの効果を得るために大量の活性成
分を必要とするであろう。

上記要因について充分考慮すると、人間におけるこの発
明の化合物の効果的な１日当シの経口投与量は単独ある
いは分割投与によ）約１０−１０−１Ｏ０峠７日、好ま
しくは約５０−７５雫／峠／日であ夛、同じく非経口投
与量は！Ｉ！−１００＊／＃７日、好ましくは約８０−
７５１９／に９／日ｔ”４）、これらの投与量で感染症
状は効果的に軽快するであろう。これらの数値は説明的
なものであって、もちろん個々の場合によってもっと多
量またはもつと少量の範囲が有利であシうる。

上述したように５この発明のペニシリンは多くのペニシ
リン類似体と異な夛、グラム陰性微生物、特に大腸菌Ｃ
Ｅ、Ｃｍ１４）、プソイドモナＸＣＰａｇｓ−ｄａｖｍ
ａ＊ａｍ　）およびクレブシェラ（Ｋｌａｈａｔｅｌｌ
ｍ）に対して高度に拮抗的である広域スペクトル抗生物
質である。さらに、この発明のペニシリンは、特定の細
菌によって生産されペニシリンを不活性なペニシリン酸
に分解するペエシリナーゼによる分解に対してほとんど
のペニシリンより抵抗性がある。

好適なものはＤ−配置のジアステレオイソマーである。

この発明の新規生成物は抗菌剤として価値があり、家畜
および人間を含めた動物が感受性を有するグラム陰性お
よびグラム陽性菌によって起される多くの感染を治療す
るのに著しく効果的である・このような目的のために、
この発明の化合物のみからなる純粋な材料または他の抗
生物質との混合物を使用できる。これらＯものを、投与
経路の選択および薬学上の標準的方法にもとづいて単独
あるいは医薬用の担体と組合せて投与できる。九とえば
、でんぷん、乳糖、特定タイプのタレイ等Ｏような補助
薬を含有する錠剤の形で、あるいは、上記活性成分単独
また杜上記補助薬またはこれと均等の補助薬との混合物
のカプセルの形で経口投与できる。

また、この発明の化合物は、付香剤ま九は着色剤を含有
して４よいエリ中シル剤または経口懸濁液の形で経口投
与でき、あるいは、非経口的に、すなわち筋肉内または
皮下に注射できる。非経口投与のために、この発明の化
合物は、水、等張性理塩水、岬張デキストリン、リンゲ
ル液のような水性、あるいは植物性脂肪油（綿実、落花
生、とうもろこし、ごま）および製剤の治療効果をそこ
なわず使用した容量または割合で無毒性である（グリセ
リン、プロピレングリコール、ソルビトール）他の無毒
性媒体のような非水性のどちらでもよい滅菌水溶液の形
でもつともよく使用される。

さらに、投与直前に即座に溶液を製造するのに適当な組
成物を有利Ｊ（１に造できる。そのような組成物に液体
希釈剤、たとえば、プロピレングリコ−慶、縦酸ジエチ
ル、グリセリン、ソルビトール等、緩衝剤、局所麻酔薬
および無機塩を含有させて望ましい薬理学的性質管与え
ることができる。

下記の例はこの発明の説明の目的のみの丸めに与えられ
たものであって、この発に！Ａ’を限足する亀のではな
い。この発明の要旨および範囲をはずれることなしに多
くの変化が可能である。

例　　Ｌ ６−ＣＤ−２−フェニル−２−（８−テノイミドイルア
ミノアセトアミド）アセトアミド〕ペニシラン酸ナトリ
ウム塩（Ａ　ｒ＝＝ｅｃ＠Ｈａ　：　Ａ　　ＣＨＨ；　
Ｒｓ＝　８−　ＣａＨＪ　） ７−のジメチルホルムア建ド中７４０〜（４，８イリモ
ル）のエチル８−テノイ（デートにＩＪｆ（８，８建す
モル）の６−ＣＤ−２−フェニル−２−（アンノアセト
ア之ド）アセトアミド〕ペニシラン酸ナトリウム塩を加
え、混合物を室温で１時間攪拌した。さらに２１雇キの
ペニシラン酸誘導体を加え、攪拌をさらに２−８時間続
けた０反応混合物を口過し、９液を攪拌しながら７５−
のジエチルエーテルに滴加した。生成物を口遇し、真空
乾燥して２．１Ｆを得た。

核磁気共鳴スペクトルピークＣＰＰＭ：ＤＭＳＯ−Ｄｇ
）：１．４８（ｄ、６Ｈ）、８．８４　（ｗ、　８Ｈ）
、６．８６（ｓ、２Ｈ）および７．８８　（ｍｅ　８Ｈ
）注意深く希塩ｌＩ！金上記ナトリウム塩の冷却水溶液
に加えてｐＨ６とすることによって遊離酸を遊離させた
。沈澱：すなわち両性イオン形の生成物を口遇し、真空
乾燥した。

例　　２ 適当な材料を出発材料とし、例喀の方法を利用して、下
記のペニシリンまたはそのナトリウム塩を合成した： ＨＮ＝ＣＲｍ Ｒ６Ｍ　収率−ＮＭＢ” １！Ｈ）、５．８？（ｗ、ｆｔｆｆ）、７．８８（ｓ、
６ｆｆ）、および ７．９０（ｓ、ｆｉｆｆ）。

Ｎａ　　？９　　Ｌ４８（ｄ、６ｆｆ）、３．６７７．
３３（愼、５Ｈ）、および ８．０４（ｓ、１７／）。

５．６９（＃、ＩＨ）、７．４８ （鴬、５Ｈ）、および７．９７ （悔、ＩＨ）。

ＺＨ）、５．６８（ｓ、ＩＨ）、 および？、８９（講、）Ｈ）。

および７．８６　（慣、６Ｈ）。

’ＡＨ）、５．６９（ｓ、ＩＨ）、 シよび？、８７（ｍ、）Ｈ）。

Ｎａ　　７１　　＊１．５Ｇ（ｄ、６ｆｆ）、ＩＨ）、
５．６７（ｓ、ｌＨ）、 ＣＨｍ　　　　　　Ｎａ　　８５　１．４６　（４、６
Ｈ）、８．７６ｊ／ａ　　８８　１４フ（ｄ、６ｆｆ）
、８．７６（ｓ、２ｆｆ）、４０９（ｇ。

ＩＨ）、５．８５　（惧、３Ｈ）、 および７３８（惰、）Ｈ）。

Ｎａ　　８５　１．４８　（ｄ　、　６Ｈ）、８．７８
（ｓ、５Ｈ）、４．０６　（ａ　。

Ｉｆｆ）、５．８７（ａ、２７７）、 ７．３７（講、６Ｈ）、および ？、９７（ｓ、ＩＺｆ）。

Ｎａ　　７４　　Ｌ４Ｂ（ｄ、６ｆｆ）、８．８８Ｃｍ
、５Ｈ）、４．１２　（ｓ　。

ＩＨ）、５．８９（ｍ、！ｆｆ）、 ？、８９（鶴、５Ｈ）、および ？、９５（ｆ、ＩＨ）。

Ｎａ　？９　１４Ｂ（ｄ、６ｆｆ）、２．４０（ｓ、８
Ｚｆ）、８．９４（惰。

ＢＨ）、４．１　（ｓ　、　Ｉｆｆ）、５．８９（ｗ、
！Ｚｆ）、７．８９ （講、５Ｈ）、および７．８ （ｓ、Ｉｆｆ）。

ｙ ６．４１（ｓａ、２Ｈ）、７．８４ （溝、５Ｈ）、および７．６８ （ａ、ＩＨ）。

５．８９　（ｍ、　ＩＨ）、　？、８ （ｓ、５Ｈ）、および７．７ （ｓ、ＬＭ）。

８、（Ｈｌ（ｓ、ＩＨ）。

７．８７（溝、５Ｈ）、および ７．８６（ｓ、ＩＨ）。

Ａ／ａ　　？４　　ＬＯ？　（ｔ　、　６ｆｆ）、１．
４８（ｄ、６ｆｆ）、ａ、１８（ｑ。

４Ｈ）、８．９Ｓ（ａ、ＺＨ）、 ＢＨ）、？、８（ｓ、５Ｈ）、 および８．２　（ｑ、　ｆｉｆｆ）。

、７Ｖａ　　９７１．４８（ｄ、６ｆｆ）、表０５Ｑ。

７．８（惰、９Ｈ）、および ８．１５（ｓ、ＩＨ）。

Ｎａ　　？８　１．０８　（ｔ′、　６Ｈ）、Ｌ４８（
Ｃ１ム）＊ＮＳＯ ４，１（ｓ　、　ＩＨ）、５．８９ （愼、ｚＨ）、？、８８（講。

５Ｈ）、および８．０！（ｄ。

Ｉｆｆ）。

Ｎα　９１　１．４６（ｄ、６Ｈ）、２．１４（ａ、８
ｆｆ）、８．９８　（気。

（講、５Ｈ）、および？、６８ （ａ、ｌＨ）。゛ Ｈ６１Ｌ、Ｓ（ｄ、６Ｈ）、Ｌ５（ｇ。

８Ｍ）、８．９５（ａ、ＩＨ）、 ７．４５（＆、５Ｈ）、？、？ （ｓ、Ｉｆｆ）、および８．０ （ｇ、ＩＨ）。

Ｈ７ｆｉ　　Ｌ４５（ｄ、６Ｈ）、８．９５（ｓ　、　
Ｉｆｆ）、・４１５（＆。

？、４　（６、８Ｍ）。

Ｈ７５１，４５（ｄ、６Ｈ）、ｚ、９ ４．２　（６、２Ｈ）、５．４　（ｍ。

ＺＨ）、ｆｉ７ｓ（ｓ、ｌ＃）、 および？、４　（６、５Ｈ）。

Ｈ８２Ｌ５Ｃｄ、６Ｈ）、４．１　（ａ。

ｌＨ）、４．４　（＆　、　ＢＨ）、 Ｈ）。

Ｈ８６Ｌ５（ｄ、６Ｈ）、４０　Ｃｍ。

ＩＨ）、４．８　（ｂ　、　２Ｈ）、 −８，Ｉ　Ｃｍ、９Ｈ）。

５．４　（６、２Ｈ）％　５．８（Ｊ。

１Ｈ）、？、５　（ｈ　、　５＃）、 および７．９　（ｓ　、　１Ｚｆ）。

７．８５（講、５Ｈ）、および ７．９７（春、　ｌＨ）。

Ｈａ　　７０　１．４５　（ｄ　、　６Ｈ）、ａ９８Ｎ
ａ　　７８　１．４５（ｄ、６Ｈ）、４０８８．０（駕
、２Ｈ）。

Ｎａ　　６９　　ＬＯｊｌ　（ｔ　、　８Ｚｆ）、１４
７（ｗ、５＃）、および７．９５ （６、Ｉｆｆ）。

Ｎａ　　９ｇ　　１．４５　（ｄ　、　６Ｈ）、ａ？　
８７．９３（ｓ、ＩＨ）。

Ｈ１６１，５（ｄ、６ｆｆ）、８．８　（ａ　。

Ｈ）。

、７．　　　　　Ｎａ　６８１．５０　（ｄ　、　６Ｈ
）、ｔｏｓ８．２２（ｓ、ｉＨ）。

ＣＩ　　　　　　　　Ｎａ　　６０　　Ｌ５０　（ｄ　
、　６Ｈ）、４．０および′１．９５（ｓ、１ｇ）。

Ｎａ　　？７１５５０（ｄ、６Ｈ）、８．８８（６ｓ、
Ｉｆｆ）、および＆１２ （＆＊Ｊｆｆ）。

Ｎａ　　６Ｂ　　１．４８　（ｄ　、　６ｆｆ）、５．
８７４ｆｆ）。

Ｎａ　　６６　１．５０（ｄ、６Ｈ）、！＆８７Ｈ）。

Ｈａ　　６９　１１　（ｔ　、６Ｈ）、１．５　（ｄ。

５Ｈ）、および？、９８（ｓ。

１Ｈ）。

Ｎａ　　９６　　Ｌ４？　（ｄ、６Ｈ）、４．０？、８
？（倶、２Ｈ）。

Ｈｌａ　　１．５（ｄ、６Ｈ）、８．７（ａ。

５Ｈ）、および’７．７（ｓ、Ｉ Ｈ）。

＋　核磁気共鳴スイクトルピーク−ＰＰＭ’。

Ｄｕｇ　Ｑ　　Ｄｏ　；　　５００　Ｈｇ、を越えた場
合スヤヤニングしなかった。

来　溶媒ＣＤ、ＯＤ。

例　　８ ６−ＣＤ−Ｚ−フェニル−２−Ｃ’Ｂ−（２−ｆクイミ
ドイル１アミノプロピオンアミド〕アセトアミド〕イニ
シラン酸（Ａ１−鄭ＣｍＨｓ：Ａ−ＣＨｓＣＨ；Ｒｅ　
−２−Ｃ４Ｈｍ　Ｓ　） １５−のジメチルホルムアミド中４４　ｔ　（０，０１
モル）の６−［）−２−フェニル−３−（ｚ−アミノプ
ロピオンアミド）アセトアミド〕イニシラン酸および１
．４１９　（０，０１４８）　ツメｆｋｔ、−テノイミ
デートの混合物を室温で２時間攪拌した。

トリエチルアミン（２，４ｊ）を加え、混合物をゆつ＜
！ｔ１５０−のクロロホルムに急速に攪拌しながら加え
た。固体を口遇し、ａ液を同等容量のへキサンで希釈し
た。生成物を口過し、塩化メチレン−ヘキサン、塩化メ
チレンおよびエーテルで順次続けて洗い、真空乾燥し、
１．６ｆｉｆの生成物を得た。

核磁気共鳴スイクトルピークＣＰＰＭ’、　ＤＭＳＯ−
Ｄａおよび八Ｑ）：１．５（愼、９Ｈ）、５．５（惧、
８Ｈ）、？、４　（ｓ　、　８Ｈ）および８．０　（ａ
　、　ＩＨ）。

例　　４ ６−（Ｚ）ｉ−フェニル−Ｚ−Ｃ＠−（８−ピリドイミ
ドイル）アミノプロピオンアミド）アセトアミド）イニ
シラン酸（Ａデ■（Ａ凡；ｃＨｓＣＨ−；Ｒ＠　−８−
ＣＪａ　７Ｖ　） １５ｓｌのジメチルホルムアミド中４２０２（０，０１
モル）の６−ＣＤ−２−フェニル−！−（ｆｉ−アミノ
プロピオンアミド）アセトアミド〕（ニジラン酸のｆｍ
ｆｌＫ２．＠ｆのメチル８−ピリドイミデートを加え、
得られた反応混合物を２．５時間攪拌した。トリエチル
アミン（ｆｉ、４ｍ）を加え、この溶液を１５０−のク
ロロホルムに急速に攪拌しながら加えた。混合物を口遇
し、口液を同量のへキサンに加えた。沈澱を口遇し、塩
化メチレンーヘキサン、塩化メチレンおよびジエチルエ
ーテルで順次続けて洗い、最後に真空乾燥した。

核磁気共鳴スペクトルピーク（ＰＰＭ；ＤＭＳＯ−Ｄａ
および八□）：１．５５（ｄ、６Ｈ）、Ｌ６　（ｄ　。

８Ｈ）、５．５（ｍ、８Ｈ）、７．４　（ａ　、　６Ｈ
）、８．１　（ｓａ、　Ｉｆｆ）および８．９（淋、２
Ｈ）例　　５ ６−（７）ｌ−７！ニル−２−１−（４−ピリドイミド
イル）アミノプロピオンアミ、ド）アセトアミド〕イニ
シラン酸（Ａｒ＝ｍＣ６Ｈｓ　；　Ａ＝ｃＨｓＣＨ−’
。

Ｒ＊　＝　４−　Ｃｓ７ｆａ７Ｖ　） 例４と同様の方法で適当な出発試薬を使用して、所望の
生成物を製造し九〇 核磁気共鳴スペクトルピーク（ＰＰＭ”、八〇）１．４
６（ｄ、６Ｈ）、１．６５（４，８Ｈ）、４．０（悔。

ｌＨ）、４．２　（ｓ　、　１７７）、５．５（ｍ、８
Ｈ）、？、４　（ａ　、　５Ｚｆ）、？、？　（ｄ　、
　ＢＨ）＞ヨ（１８，８（ｄ　、　！ｆｆ） 例　　　６ ６−（Ｄ−２−フェニル−８−（４−ピリドイミドイル
アミノアセトアミド）アセトアミド〕（ラシラン酸（Ａ
　ｒ　−ＣＪＩ＊　；　Ａ　　ＣＨｔ　　；　Ｒ４−４
−Ｃ５ＨａＮ　）ｚｏｏ−のジメチルホルムアミド中１
１４．８　ｔ（０，２８１モル）（７）６−（Ｄ−１！
−７：ｃ二ｙ−２−（アミノアセトアンド）アセトアミ
ド〕ペニシラン酸の冷却混合物［４２，１６ｔ　（０，
８１モル）のメチル４−ピリジルイミデートを加え、得
られた混合物を冷却状態で１６分間攪拌し九。得られた
溶液を室温に加温し、１時間４ｓ分間攪拌し友。

トリエチルアミン（４８，５Ｆ　）を加え、１０分間攪
拌後、溶液を４Ｊのクロロホルムに滴加した。

沈澱した固体を除去し、口数な６１のヘキサンに加えた
。形成した固体を口遇し、クロロホルムおよびエーテル
て順次続けて洗い、減圧下に乾燥し、所望の生成物６１
ｔを得た。

生成物をさらに精製するために、生成物を１２．１ｒの
トリエチルアミンを含有するｚｏｏ−のジメチルホルム
アミド中に溶解し、次いでこれを口遇し、３１のクロロ
ホルムに滴加した。少量の固体を除去し、クロロホルム
−ジメチルホルムアミドロ液を６Ｊのへキサンに加えた
。生成物を口遇し、乾燥しく　４１．８　ｆ　）、２０
０−のジメチルホルムア２ドに溶解しえ。得られた溶液
を３．６１のクロロホルムに加え沈澱生成物を口遇し、
ｊＱ□ａｊずつの塩化メチレンで３回研摩し、乾燥して
８６．Ｓｔの生成物を得た。

核磁気共鳴スペクトルピーク（ＰＰＭ；　ＩＪＩ！ＥＯ
−Ｄｓ　）１．５　（ｄ　、　６Ｈ）、４Ｊ　（ｓ　、
　８７ｆ）、ｓ、ｓ５−５ＡＣ。

ｔ、Ｈ）、　ＬＢ５（ｄ、　　ｌＨ）　、　７．４　　
（ａ　　、　　５Ｈ）？、８（ｄ。

ＺＨ）、８．８５（ａ、４Ｈ）、８．９（ｄ、ｌ／）オ
！ヒ９１Ｂ（ｔ、５ｆｆ） 例　　　？ 適当な試薬を出発材料として例６の方法な繰返して下記
化合物を得た： ・ ヂ ６．８５（ｗ、５ｆｆ）、５．８（ｄ。

ｌＨ）、？、８５　（ａ　、　６Ｈ）、？、？　−８，
４Ｃ９１Ｌ、　！ｆｆ）、８．６５Ｃｄ、ＩＨ＞、８．
９Ｃｄ、ＩＯｌ および９．１５（ｄ、Ｉｆｆ）。

（ｄ、ＩＨ）、？−７．６（ｍ。

６Ｈ）、＠−８，２（ｍ、　１＃）、 および８．６５−９．８（倶、７Ｈ）。

−ｃＢ、−１，５（ｄ　、　６／／）、４Ｊ　（ａ　。

９　　　　　　　　５Ｈ）、？、９（ｄ、５Ｈ）、８．
４５（ｄ、ＺＨ）、おヨヒ Ｃ４５（ｑ、２Ｈ）。

７．４　（ａ　、　５Ｈ）、７．７（ｄ。

２Ｈ）、および８．８　（ｄ　、　２＃）。

０　　　　　　　２Ｈ）。

ＣＣＨｓ）＊ＣＨＣＨ−１０（ｄ　、　６　Ｈ）、１．
５　（ｄ−。

６Ｈ）　、　５．５（１ンシ１し、８　Ｈ）　、７．４
（ｓ、５＃）、？、？　（４、２１１）、および８．８
（ｄ、ＺＨ）。

ＣＨｔ　　Ｌ４５　（ｄ　、　０ｆｆ）、４．８３−Ｃ
九−１，４６（ｄ、６Ｈ）、４．０５８．４５（ｓ、Ｉ
Ｈ）、および ８．９５（ｄ、ｔ、Ｈ）。

ＣＨｔ　　　１．４６　（ｄ　、　６　Ｈ）、４．Ｏ２
８，８５（愼、　ｆｊ、Ｈ）。

−〇ムー　１．４５（ｄ、６ｆｆ）、８．９５Ｈ）、８
．０（滉、ＩＨ）、およ び８，５　（ｗ、　２＃）。

ＣＨｔ　　１．５（ｄ、６Ｈ）、８．９５（ｓ。

Ｉｆｆ）、６Ｊ５（＆、ＩＨ）、 および’１．２５（ｂ、７Ｍ）。

−ＣＨ，−１，５（ｄ　、　６Ｈ）、４．０　（ａ　。

ＩＨ）、？、５　（ｈ　、　５７７）、８．１（精、ｌ
Ｈ）、および９．６ （ｓ、２ｆｆ）。

Ｉｆｆ）、’１４５（＆、ｉＨ）、 ａ、ｏ（ｓ、Ｉｆｆ）、＆４５（ｍ。

ｌＨ）、および９．５（講Ｊｆｆ）。

５．５　（ａ　、　ＢＭ）、５．６　（、。

ＩＨ）、１．４５Ｃａ、７Ｈ）、 ９．０（犠、３Ｈ）、および ９．８５（ｓ、ＩＨ）。

−ＣＭ、−１，５（ｄ　、　６Ｈ）、８．９（ｓ。

ｌＨ）、？、５　（６、３Ｍ／）、 ＬＸ　（ｓ　、　Ｉｆｆ）、９．８５（ｓ。

ｌＨ）。

−ＣＨ，−１，５（ｄ　、　６ｆｆ）、４Ｊ（ｓ。

Ｉｆｆ）、７４（ａ、５ｆｆ）、 ７．７５（ｓ、ｆｉＨ）、および ８．８　（ｄ　、　’ｔＡＨ）。

−Ｃ１−ＩＮ−１，４（ｄ、６Ｈ）、４Ｊ（ａ。

飄）　　　　（ｓ、６ｆｆ）、？、８−７．８（ｓ。

５Ｍ）、９Ｊ（ｔ　、２Ｈ）、 ９．８（ａ、２Ｈ）、および９．５ （ｓ、ＩＨ）。

ＣＨｔ　　　Ｌ５（ｄ、６ｆｆ）、４．１　（ｓ　。

ｌＨ）、９．１　（ｄ　、　ｌＨ）、および９．４（ｓ
、１７７）。

−ＣＨ１−Ｌ５　（ｄ　、　６　Ｈ）、８．９　（ａ　
。

？、９６（ｇ、Ｉｆｆ）、＆８５（ｄ。

ＩＨ）、および９．２５（ｄ、Ｉ Ｈ）。

−ＣＨ，−１，５（ｄ　、　６Ｈ）、４．１（ｓ。

ｌＨ）、？、５−？、？　５　（＆　、　９Ｈ）。

−ＣＨＭ−１４５（ｄ、６ｆｆ）、ｇ、ｓ（ｓ。

ｔ、Ｈ＞、５．８５（ｓ、ＺＨ）、 ５．７←、、Ｉｆｆ）、および ７．８５（６，５Ｈ）。

ＣＨｌ　　Ｌ５　（ｄ　、　６　Ｈ）、２．６　（ａ　
＊および？、　５−８．１　（ｍ　、　１ｏｆｆ）。

ＣＨｌ　　１５（ｄ、６ｆｆ）、４．０　（ａ　。

オヨび８．６５Ｃ＆、Ｂｆｆ）。

−ＣＨ，−１５（ｄ　、　０ｆｆ）、４．０　ＣＩ　。

ｌＨ）、７．６（＆、６７ｆハ ８Ｊ（６，４Ｈ）、オ！ヒ９．４ （ｍ、ＩＨ）。

ＩＨ）５、？、５　（ｂ　、　５ｆｆ）、８．８　（ｂ
　、　２Ｈ）、８．６　（ｂ　。

ＩＨ）、オヨび９．２　（ｂ、Ｍ）。

−ＣＨｌ−１，５（ｄ　、　６Ｈ）、８．９５（ｓ。

ＩＨ）、？、５　（ｂ　、　５Ｈ）、 ８．０　（ａ　、　ＩＨ）、および８．８５（６，２Ｈ
）。

ｌＨ）、および？、　Ｚ　−７，−９（ｓ　。

８Ｈ）。

ＣＨｌ　　　Ｌ５（ｄ、６Ｈ）、ｔＯ（ａ　。

８Ｈ）。

−ＣＨ，−１，５（ｄ　、　０ｆｆ）、８．？　（＃　
。

−９，７（惰、８Ｈ）。

Ｃ伍　　Ｌ８Ｃｓ、６Ｈ）、＆６Ｃｓ。

−８，？（愼、５Ｈ）、および ９．０５（ｓ、１ａｆｆ）。

−ＣＨ，−ＩＪ（ｄ、６Ｈ）、８．４　（ａ　。

（ｖｘ、１ｌｆｆ）、および８．？ （ａ、２Ｈ）。

ＣＨｌ　　　１，４　（ｄ　、　４．０　（ｓ）　、　
４．４　（ｗＬ）　。

ハ 峯　５００Ｊｆｇ以上はスキャニングしなかった。

例　　　８ ６−ＣＤ−２−フェニル−２−（メトキシアセトイミド
イルアミノアセトアミド）アセトアミド〕４＝シラン酸
（，４ｒ　＝Ｃｓ　Ｈｓ　ニル””−ＣＨ２、Ｒ，ｏ瓢
０ＣＨｓ　） ４９ｄのジメチルホルムアミド中２．０８　ｔ　（５ミ
リモル）の６−（Ｚ）４−フェニル−２−（アミノアセ
トアミド）アセトアミド〕イニシラン酸、８４５１ｖ（
５ミリモル）のエチルメトキシアセトチオイミデート塩
酸塩および１．４　ｆ　（１０ミリモル）のトリエチル
アミンの混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を
口遇し、口板をＩＪのジエチルエーテルに加えた。この
沈澱生成物を口過し、ア七トンおよびクロロホルムで洗
い、真空乾燥して、ｌ、５ｆの生成物を得た。

核磁気共鳴スペクトルピークＣＰＰＭ’、ＤＭＳＯ−Ｚ
）ｓおよび八〇）：１．４５（ｄ、６ｆｆ）、８．８５
　（ａ　。

８Ｈ）、８．９５　（ａ　、　ＬＨ）、４．８　（６、
４Ｈ）、５．８５Ｃｔｎ、２Ｍ）、５．？　（ａ　、　
ＩＨ）および７．８５ 例　　　９ エチルメトキシアセトチオイミデートの代）に適当なイ
ミノエーテルまたはチオエーテルを使用し、６−（Ｄ−
２−フェニル−５−（アミノアセトアミド）アセトアミ
ド〕イニシラン酸を出発材料とし、例８の合成方法を使
用して下記化合物を製造した： （！；Ｈ鵞 ＣＨｓＳ−７８Ｌ４５（ｄ、６Ｈ）、２．２（ｓ。

８ｆｆ）、８．６　（ｂ　、　２＃）、８．９　（ｓ　
、　Ｉｆｆ）、４Ｊ（ｂ　。

ＢＨ）、５．８５（ｍ、ＢＨ）、 ５、フ（ｓ、ＩＨ）、および ７．８５Ｃ＆、！Ｍｆ）。

ＣＨｓＳ（ｈ　　　　　　？　２　１５　（ｄ　、　６
　Ｈ）、８．８（ｓ。

８Ｈ）、４．０　（ｓ）＋　４．１　（６）＋　４．５
（６）５Ｈ，５，８５Ｃｍ、ＢＨ＞、 ５．８　（ｓ　、　ｉＨ）、および？、４（＆、５ｆｆ
）。

ＣＨ，ＳＯ−Ｉ　　Ｌ５Ｃｄ、６Ｈ）、２Ｊ（ａ。

８Ｈ）、８，６　（ｂ　、　ＢＨ）、 ８．９５（ｓ、ｌＨ）、４２（＆。

２Ｈ）、５！ＩＩ（ｍ、２Ｈ）、 ａ８°（ｓ、ＩＨ）、および７．４ （＆　、　５Ｈ）。

Ｃ−島偶Ｓ−７４１，４５（ｄ、６Ｈ）、＆６５（６，
２Ｈ）、８９５（ｊ、８ Ｈ）、４．１５（ｂ、２Ｈ）、 ５−８５（ｖｘ、？Ｈ）、５．８　（ａ　。

ＩＨ）、および７．８５（６゜ １０Ｈ）。

ｒ（ＨｔＣ＆−７５１，４５（ｄ、６Ｈ）、８．？　（
ｓ）＋８．９（＆）＋　８．７　（６）８　Ｈ、５，８
（−２Ｈ）、５．？５（ｇ、Ｉｎ）、 ６．８５（ｄ、２Ｈ）、および ？、８（情、９Ｈ）。

ｐ−ＣＩＩｊＣｄｌｄＥ　−４８Ｌ５（ｄ、６Ｈ）、２
．２５（ｓ。

８Ｈ）、８．９　（ｓ）＋　４．０　（６）＋　４．１
（６）５Ｈ，５，８５（ｍ、ＢＨ）、 ５７５（碓、ＩＨ）、および ７．８（愼、９Ｈ）。

ｐ−ＣＩＣｅＨａＳ−７４１，４５（ｄ、６Ｈ）、４．
１５（６、ＳＨ）、５．８５（ｙｘ、２ Ｈ）、５．７５　（ｘ　、　１＃）、および？、８５（
＆、９Ｈ）。

ｐ−ＢｒＣＪＩ４ｓ−６９１，４５（ｄ　、　６　Ｈ）
、８．９５（ｓ。

ＩＨ）、４１　（＆　、　４Ｈ）、 ５．８５（ｍ、２Ｈ）、５．７５ （ｓ、ｌＨ）、および７．８５ （惰、９Ｈ）。

８．５−　Ｃｌ、Ｃｄｌρ−５ａ　　Ｌ４５（ｄ、６Ｈ
）、４０　（ｓ。

ＩＨ）、４．１５（６，Ｉｆ）、 ５．０５（６，ＳＨ）、５．４（惰。

２Ｈ＞、５．８　（ｓ　、　ＩＨ）、および７．８（惰
、８Ｈ）。

ｔｔ−ＣＩ　ＣｅＥρ−５９１，４５（ｄ、６Ｈ）、４
．０１（ｓ、ＩＨ）、４．２５（６，２ Ｈ）、５．０　Ｃ６、２Ｚｆ）、５．８５（ｍ、２Ｈ）
、５．７６（ｓ、Ｉ Ｈ）、オヨび？、２５　（ｍ　、　９＃）。

８．４−Ｃ１，ＣＪρ−１８１，８５（ｄ、６Ｈ）、８
．８４（ａ　、ＩＨ）、４．０４（ｓ、２ Ｈ）、４．９　（ａ　、　２Ｈ）、５．１＋５．６（鴬
、８Ｈ）、および （ｍ、８＃）。

Ｃ１−７０１，４５（ｄ、６Ｈ）、８．９５（Ｊｌ）＋
４０５（６）８　Ｈ、４，４（６、ＺＨ）　、５．８５
　（ｔｎ　、　２　Ｍ　）、５．？　５　（ｓ　、　Ｌ
Ｈ）、および７．８　（＆　、　５Ｍ）。

Ｈ′０−　　　　　　８２　　ｔ、ｓ（ｄ、ａＨ）、＆
９　（ａ　。

ＩＨ）、４．８　（ｈ　、　４Ｈ）、 ５．８（ｍ、１ｓｆｆ）、！１１７（ｓ。

ＩＨ）、および？、８　（ｂ　、５Ｈ）。

！−？フ　Ｌ５（ｄ、６Ｈ）、８．９５（ｓ。

Ｉｆｆ）、４１５　（ｂ　、２Ｈ）、 ５．８５（ｄ、２１１＞、５．４（愼。

ｔ、Ｈ）、５．７５　（ｓ　、　ＩＨ）、および？、８
５（６，５ｆｆ）。

ＣＨＪＨ−７６１，４５（ｄ、６Ｚｆ）、２．２５（ｔ
、８Ｈ）、８．９５（Ｊｌ）＋４Ｌ２（６）５Ｈ，５，
８５（ｗ、２Ｈ）、 ５、？　（ｓ　、　ＩＨ）、および７．４Ｃ６、５Ｈ）
。

ＣＨｓＣＯＮＨ８８１，４５（ｄ　、　６　Ｈ）、２．
０（Ｃ８Ｈ）、８．９５（ｓ、ｌＨ）、 ４Ｊ（６，４Ｈ）、５．８５　Ｃｍ。

’ＢＨ）、５．７５　（ａ　、　ｌ＃）、および？、８
　（６、５Ｈ）。

Ｃ６Ｈ−１：０ＮＨ−７５１，４５（ｄ、６Ｈ）、＆９
５（ａ、ｌＨ）、４．２５（＆。

４Ｈ）、５．８５（ｍ、ｓＨ）、 ５．７５　（ａ　、　Ｉｆｆ）、７．４（漢。

８Ｈ）、および？、９５（愼。

２Ｈ）。

ｐ−ＣＩＣ＠Ｈ４ＣＯＮＭ−７０１，４５（ｄ　、　６
Ｈ）、８．９　（＃。

ＩＨ）、４．２５（６，４Ｈ）、 ５．４（ｍ、２Ｈ）、５．？５（ａ。

ＩＨ）、？、８５（ｍ、？Ｈ）、 および８．０　（ｄ　、　２Ｈ）。

５．８５（ｍ、！ｆｆ）、５．７５ （ｓ、Ｉｆｆ）、７．８５（＆、５ Ｈ）、７．８（惧、２Ｈ）、およ び８．２　（ａ　、　ｌＨ）。

ＣＪｌ、ＳＯ遅Ｈ−６７１，４５（ｄ、６Ｈ）、８．９
（６゜５ｆｆ）、５．８５（ｍ、２＃）、 Ｓ、ＩＣａ、ＩＨ’）、および７．５ （６，偽、１０Ｈ）。

？？　　Ｌ４５（ｄ、６ｆｆ）、８．９ＳＣｅ：Ｈｔ！
、ＮＨ−（＃”　Ｈ）、４１（ｂ　、４Ｈ）、５．０５
（ｓ、ＩＨ）、５．８５ （ａ、５ｆｆ）、５．７５　（ａ　、　ＩＨ）、および
１８５（６，１０ Ｈ）。

Ｃｅｆｆ５Ｃ（）意？　８　　Ｌ４５　（ｄ　、　６　
Ｈ）、８．９（ｓ。

ｌＨ）、４．２　（ｂ　、　ｇＨ）、５．８（６，４Ｈ
）、５．？５（ｓ、Ｉ Ｈ）、７．４（＆、８ｆｆ）、およ （ｓ、ＩＨ）、４Ｊ（ｈ　、４Ｈ）、 Ｓ、Ｓ　Ｓ　（愼、３Ｈ）、５．７５ （ｓ、ｌＨ）、？、８　（ｈ　、　６＃）、および７．
９（惰、ｚＨ）。

ｐ−ＣｊＣＪａ７Ｖｆｆ−７８Ｌ４　ｂ　（ｄ　、　６
　Ｈ）、８．９５（ａ。

ｌＨ）、４２（６，４＃）、 ５．８５（ｍ、ＺＨ）、５．７５ （ａ、１／ｆ）、６．６５（ｄ、２ Ｈ）、および７．１（め＋？、８　（６）？Ｈ。

８．４−Ｃ１ｘＣ訳ＮＨ−５？　　１．５（ｄ、６Ｈ）
、４Ｇ（６゜８Ｈ）、４Ｊ（ｂ　、２Ｈ）、 ５．４　（ｃ　、　２Ｍ）、５．８　（ｓ　。

ＩＨ）、？、５　（ｂ　、　６７１７）、および８．０
　（ｓ　、　！！Ｈ）。　　　−Ｃｄム’：ＨＭ：ＮＨ
８４Ｌ４５（ｄ、６Ｈ）、８．７５（６）ＣＨ＊　　Ｃ
０ＮＨ＋８．９（ａ）＋４．１５（６）フＨ，５，０（
＊、２Ｈ）、５．８５（ｓ、２ Ｈ）、５．７５　（ａ　、　１ｆｆ）、および？、８５
（６，１０Ｈ）。

＋　核磁気共鳴スイクトルビーク’、ＰＰＭ−ＤＭＳＯ
−Ｄ・ １　５００Ｈｇ以上はスキャニングしなかった。

例　　　１０ ６−ＣＤ−２，−フェニル−２−（アミノアセトイミド
イルアミノアセトアミド）アセトアミド〕イニシラン酸
ＣＡｒ　ｍｃ＠Ｈ１；Ａ−Ｃ馬；　Ｒ＠＊−島Ｎ　）９
０−のメタノール−水中２．５ｆ（４，２ミＩＪモル）
の６−（Ｄ−２−フェニル−５−（ベンジルオキシカル
ボニルアミノアセトイミドイルアミノアセトアミド）ア
セトアミド〕イニシラン酸および２．５ｔの１０チ木炭
上ｌＯ−パラジウムの混合物を４０１．　ａ、　（、の
当初圧の水素雰囲気下に振とうした。４５分後、反応が
終了し、混合物をスーパ＝セルを通して口過した。この
０液をメタノールが除去されるまで減圧下に濃縮した。

残留した溶液をｐＨ５ＶＣ調節し、凍結乾燥して１．１
　Ｆの所望の生成物を得た。

核磁気共鳴スイクトルビーク（ＰＰＭ；ＤＭＳＯ−Ｄａ
およびＺ）、Ｑ）：１．４５（ｄ、６Ｈ）、８．５５（
ｂ。

２Ｈ）、８．９５　（ａ　、　Ｉｆｆ）、４Ｊ　（ｈ　
、＠Ｈ）、５．８５（ｍ、２Ｈ）、５．７５　（ａ　、
　ＩＨ）および？、８５（６，５Ｈ）。

同様の方法で、適当なベンジルオキシカルボニル銹導体
を出発材料として６−（Ｄ−８−フェニル−３−（グリ
シルアミノアセトイミドイルアミノアセトアミド）アセ
トアミド〕イニシラン酸（Ａｒ−ＣａＨｓ：Ａ−ＣＨ＊
　：Ｒｎ＝ＨｔＮＣ島Ｃ０ＮＨ）を９０−の収率で製造
した。

核磁気共鳴ピークＣＰＰＭ：ＤＭＳＯＤａおよびＺ）、
Ｑ）：１．４５（ｄ、６Ｈ）、８．７５（６，５男、４
Ｊ　（６，２Ｈ）、５．４（ｓ、２Ｈ）、５．？（ｓ。

ＩＺｆ）および７．８（ｂ、５Ｈ） 参考例１ ６−（Ｄ−ｆｉ−フェニル−２−（４−ピリドイミドイ
ルアミノアセトアミド）アセトアミド〕（ニジラン酸ナ
トリウム塩 １０℃に冷却し斥１００１１ｊ（７）水中５２０＊（６
ミリモル）の重炭酸ナトリウムの溶液に２０分間かけて
８．１９２（６ミリモル）の６−（Ｚ）−２−フェニル
−２−（４−ピリドイミドイルアミノアセトアミド）ア
セトアミド〕ペニシラン酸を加えた。この冷却溶液を１
０分間攪拌し、口過し、０液を凍結乾燥した。所望の生
成物８．８ｔを、水中で復元し、口過によって滅菌した
後非経口投与用に使用できた。

参考例２ ｆｉ−（７）−９−フェニル−ｆｉ−（４−ピリドイミ
ドイルアミノアセトアミド）アセトアミド〕ペニシラン
酸塩酸塩 水浴中で冷却した２５１の水中１．５８Ｆ（１ミリモル
）の６−（Ｚ）−２−フェニル−！−（４−ピリドイミ
ドイルアミノアセトアミド）アセトアミド〕ペニシラン
酸に８−の１規定塩酸（８ミリモル）を加え、溶液を凍
結乾燥した。生成物をアセトンで研摩し、口過してｉ、
２ｔの生成物を得た。

参考例８ ６−（Ｄ−２−フェニル−２−（４−ピリドイミドイル
アミノアセトアミド）アセトアミド〕ペニシラン酸クエ
ン酸塩 例ｚ５と同様の方法で、２５−の水中１．５８２（８ミ
ｌＪモル）（７）６−（Ｄ−１ａ−７エールー２−（４
−ピリドイミドイルアミノアセトアミド）アセトアミド
〕イニシラン酸を１−の水中５７６キ（８ミリモル）の
クエン酸で処理し、１．？ｆの所望の生成物゛を得た。

特許出願人　　７アイザー・インコーホレーテッド（外
２名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 Ｃ式中Ａｙａフェニルまた拡４−ヒドロキシフェニルて
   あり：２は ？ Ｖ−Ａ−Ｃ−であって、Ａはメチレンまたは炭素数２〜
   ８のフルキリデｙであり；Ｙ紘 ムー２−フリル、チェニル、テニル、チアゾリル、２−
   ベンゾキｔ　クロル、２−ベン／−ｒ−ピロン、２−ベ
   ンゾチアゾリル、２−ベンゾチェニル、置換ｔ、−ヘン
   ゾチェニル（置換基はフルオル、クロルまたはブロムで
   ある）、インチアゾリル、オキサゾリル、インキサゾリ
   ル、１，２．８−チアジアゾリル、２．８−ジヒドロ−
   １，４−チアジニル、ベンゾフリル、モノ置換チェニル
   （置換基はブロム、クロル、メトキシ、メチル）、式Ｒ
   ｖＲａＮＳヘー（ＲｔおよびＲ１は各々水素または炭素
   数１〜８０アルキルである）のスルファモイル；また紘
   モノメチル置換チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾ
   リルまたはインオキサシリルからなる第一小群；Ｒｏが
   ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベ
   ンシイ建ダゾリル、ピリル、２−ピロリエル、ピコリル
   、置換ピリジル（置換基はフルオル、クロル、ブロムま
   た紘２．６−ジクロルである）またはビリジルーｌ−オ
   キシドである第二小群Ｒ・；Ｒ１・が炭素数１〜８のア
   ルキルチオ、炭素数１〜８のアルキルスルフィニル、炭
   素数１〜８のフルキルスルホニル、フェニルチオ、ベン
   ジルチオ、置換フェニルチオ（置換基はメチル、メトキ
   シ、クロルまたはブロムである）、炭素数１〜８のアル
   コキシ、フェノキシ、置換フェノキシ（置換基はクロル
   、８．５−ジクロルおよび８．４−ジクロルである）、
   クロル、ヒドロキシ、アミノまたは置換アミノ（置換基
   は炭素数２〜４のアルカノイル、炭素数１〜８のアルキ
   ル、ベンゾイル、ベンゼンスルホニル、置換ベンゾイル
   （置換基は８．４−ジクロルおよびクロルである）、２
   −テノイル、フェニルまたは置換フェニル（置換基は３
   ．４−ジクロルまたはクロルである）である）である第
   三小群佑・Ｃ晶−である。〕 の化合物および医薬として適当な塩の製造方法であって
   、 式 〔式中Ａ、ＡデおよびＲ１は上記定−のとおりである。 〕 の化合物を式 〔式中Ｐは低級アルキルであり、Ｗは一〇−であり、Ｍ
   ＩｆｉＲ・−ｑ−であり、Ｒ・は上記定義のとおりであ
   る。〕 の化合物と反応させることを特徴とする方法。