JPS58131988A - セフエム誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はセフェム誘導体の製法に関する。

本発明による化合物は食品添加剤、ダラム陽性蕗及びダ
ラム陰性−により起る伝染病の治療剤として、また、病
院建物等の殺菌に価値のある抗菌剤である。更に詳しく
は本発明による抗菌剤化合物は４−位に５−テトラゾリ
ル基を有する７−アミノ−６−置換−゛Δ３−セフェム
のアシル化Ｖ；導体である。

抗菌剤として使用するため今までに提案されたセフェム
誘導体は多数あるが、依然新しい抗菌剤に対する需要が
存在している。

本発明による抗菌剤化合物及びアシル化によりこれら化
合物を製造する中間体は全て新規であり、これら化合物
は全く公知文献には開示されていない。米国特許第５，
４２７，５０２及び３，４６８．８７　、ａ号は６−ア
シルアミノ置換基の一部とじ１テトラゾリル基をとり入
れた４すム銹導体を開示しており、特公昭４６−５８５
０５は７−アシルアミノ置換基の一部としてテトラゾリ
ル基なとり入れたセフェム誘導体を開示している。また
、６−位にテトラゾリルチオメチル基を有したセフェム
＠導体も知られている（米国特許第３．６４１，０２１
号）。

しかしながら１本発明による化合物は直接セフェム核に
結合したテトラゾイル基を七する点で他に類をみない。

テトラゾールの生物学的及び非生物学的用途は近年イン
フン（Ｂｅｎｓｏｎ）により「ヘテロサイクリック・コ
ンパウンズ（Ｈａｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕ
ｎｄｓ）Ｊ〔エルダーフィールド（Ｈ：１ｄｅｒｆｉｅ
ｌｄ）編９巻８゜第１章、ジョンウィリー表すンズ（Ｊ
ｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆５ｏｎｓ）社にューヨーク）より
１９６７年出版〕中で論じられたが、セフェムに関連す
る文献については米国特許第３，７６６．１７６号に収
められている。

本発明において、ある穫の７−アシルアミノ−３−置換
−４−（テトラゾール−５−イル）−Δ３−セフエム及
びその塩が抗菌剤として有用であり。

ある種の７−置換アミノ−６−置換−４−カルノＺモイ
ルー及ＴＪ４−（テトラゾール−５−イル）−ｊ３−）
ｊｔび−ノ２−セフェムがこれら抗生物質の製造に至る
価値ある中間体であることが判った。

中間体として有用な化合物の好ましい一群は下記式のも
のである。

Ｏ／ゝ旧 〔式中、Ｒは水素または２，２．２−）リプロムエトキ
シカルボニル、２，２．２−　）リプロムエトキシカル
ボニル、インシロキシカルボニル及び（式中、　Ｒ３，
Ｒ，及びＲ５は各々水素、クロル。

ブロム、フルオル、メチル、メトキシまたはフェニルで
ある。）よりなる群から選ばれたアミノ保護基であり：
Ａは水素、アセトキシ、１−メチルテトラゾリルチオま
たは２−メチル−１，３，４−チアジアゾリル−５−チ
オであり；そしてＲ２は８ （式中、Ｒ６は水素、１〜３個の炭素原子を有するアル
キルまたはフェニルであり、Ｒ７はヒドロキシ。

メトキシ、２〜４個の炭素原子を有するアルカノイロキ
シまたはベンジロキシであり、Ｒ，ｊ’！水素。

ヒドロキシ、フルオル、クロル、フロム、ヨード。

メチル、メトキシ、２〜４個の炭素原子を有するアルカ
ノイロキシ、フェニルまたははンジ闘キシである） 及び （式中、Ｒ□及びＲｏ。は各々水素またはメチルであり
、Ｘは酸素またはイオウである） からなる群より選ばれた、潜在するテトラゾールの保護
基である。〕 好ましい中間体は次式の化合物及びその址である。

〔式中、Ｒは水素または、２，２．２−）リプロムエト
キシカルボニル、２，２．２−トップロムエトキシカル
ボニル、インジルオキシカルボニル及ヒ式（式中、Ｒ３
，Ｒ，及びＲ５は各々水素、クロル。

ブロム、フルオル、メチル、メトキシまたはフェニルで
ある。）よりなる群から選ばれたアミン保護基であり；
Ａは水素、アセトキシ、１−メチル−５−テトラゾリル
チオ、または２−メチル−１゜３．４−チアジアゾリル
−５−チオであり；Ｒ１は水素、３〜６個の炭素原子を
有するアルカノイルオキシメチル、４〜７個の炭素原子
を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、メトキシ
メチルまたはフタリジルであり：Ｒ１１は水素、３〜６
個の炭素原子を有するアルカノイルオキシメチル。

４〜７個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ
）エチル、メトキシメチル、フタリジルま８ （式中、Ｒ６は水素、１〜６個の炭素原子を有するアル
キルまたはフェニルであり、Ｒ７はヒｒロキシ、メトキ
シ、２〜４個の炭素原子を有するアルカノイロキシまた
はインジルオキシであり、Ｒ８は水ｌヒドロキシ、フル
オル、クロル、ブロム。

ヨード、メチル、メト中シ、２〜４個の炭素原子ヲ有ス
るアルカノイルオキシ、フェニルまたはベンジルオキシ
である。）及び （式中、Ｒ１及びＲ１゜は各々水素またはメチルであり
、Ｘはイオウまたは酸素である）よりなり群から選ばれ
た、潜在するテトラゾールの＆−基である。〕 本発明のセフェム誘導体及びその塩は下記式のものであ
る。

（式中、ム１はシアノ、フロム、フェニル、七ノーまた
はジー置換フェニル（各置挨基はヒドロキク、フルオル
、クロル、ブロム、アミノ、メトキシ−またはメチルで
ある。）、フェノキシ、フェニルチオ、ピッジルチオ、
チェニル、２−メチル−１、３，４−チアジアゾール−
５−イルチオ、４＃＃＃１−テトラゾツル、１〜１２個
の炭素原子を有するアルキル、２〜１２個の炭素原子を
有するアルケニル、３〜７個の炭素原子を有するシクロ
アルキル、５〜８個の炭素原子を有するシクロアルケニ
ル。

シクロヘブタトリエニル、１．ａ−シクロヘキナジエニ
ル、４〜７個の炭素原子を有する１−アミノシクロアル
キル、５−メチル−３−フェニル−４−インキサゾリル
、５−メチル−６−（０−り四ルフェニル）−４−イソ
キサゾリル、５−メチル−５−Ｃ２，６−ジクロルフエ
ニル）−４−イソキナゾリル、５−メチル−６−（２−
クロル−６−フルオルフェニル）−４−イソキサゾリル
、アルコキシ中に１〜４個の炭素原子を有する２−アル
コキシ−１−ナフチル、シトノニル、フリル、ピリジル
、チアゾリル、インチアゾリル、ピリミジニル、トリア
ゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル。

置換フェノキシ、＃換フェニルチオ、置換ピリジルチオ
、置換チェニル、置換フリル、１ｔｌＪピリジル、置換
テトラゾリル、置換チアゾリル、ｔｉｐｍミルｍイソチ
アゾリルピＩＩ（ジニル、Ｎ換トリアゾリル、置換イミ
ダゾリルまたは置換ピラゾリル（各々の置換された基は
フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、
アミノ、各アルキル基中に１〜４個の炭素原子を有する
Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノ、１〜４個の炭素原子を有す
るアルキル、アミノメチル、アミノエチル、１〜４個の
炭素原子を有するアルコキシ、１〜４個の炭素原子を有
するアルキルチオ、２−アミノエチル７及び１〜４個の
し素原子を有するＮ−アルキルアミノよりなる群から選
ばれた１もしくは２袖のメンバーで置換されている。）
であり；Ｑは水素、ヒドロキシ、アジド、アミノまたは
カルボキシであり；ｎは０または１の整数であり；Ａは
水素、アセトキシ、１−メチルテトラゾール−５−イル
チオまたは２−メチル−１，３，ａ−チアジアゾール−
５−イルチオであり；そしてＲ１は水素、６〜６個の炭
素原子を有するアルカノイルオキシメチル。

４〜７個の炭素原子を有する１−（アルカノイロキシノ
エチル、メトキシメチルまたは７タリジルである。但し
、ムｒがピリジルチオ、フェノキシ。

フェニルチオ、２−メチル−１，３，４−ｍＱアか。

−５−イルチオメチル、シアノまたはブロムであって五
が１のとミはＱは水素またはカルボキシである。〕 当業者なら容Ａｋ判るように、アミノもしくはヒドロキ
シのＯ置換基が接続している抗菌剤セフェム側鎖のα−
炭糸原子は不斉炭素原子であり。

２種の光学的活性のある異性体、すなわちＤ−及びＬ−
ジアステレオマー及びＤＬラセ建体の存在を許している
。このような不斉α−炭素原子を有するセフェム類の活
性に関する過去の発見に従えば、本発明による化合物の
Ｌ及びＤＬ体も本発明の範囲に入ると考えられるか、Ｄ
−立体構造を有する化合物の方が、Ｌ−立体構造を有す
るものより活性が高く好ましい化合物である。

更に、このｊ３−セフェム核中にいくつか存在する不斉
中心を考慮すると本発明による化合物へと誘導される基
本構造体について述べる壺がある。

これら潜在するその他の異性体は本例ではに’ｌｋでは
ないのである。なぜならば、本発明による製品を製造す
るのに用いられる７−アミノ−Δ３−セフェムー４−カ
ルボン酸は発ＷＩにより製造されるものであり常に１種
の立体構造しかとらないからである。

同様Ｋ　、　ＩＩテトラゾール保−基”及び１テトラゾ
リルセ７二ムチツ素保謄基なる語は（→彼達する７−（
保護されたアミノ）竜フェムー４−カルボン酸から出発
する製法によりＲがアミノ保＾基でＲ２がテトラゾリル
セ７工ムチッ素の保■基である化合物を合成するのに用
いることができ、そして（→セフェム環系は実質的に変
わらない方法を用い１、Ｒ２がテトラゾリルセフェムチ
ッ素のｋｍ基でありＲが水素またはアミノ＆−１ｉ４！
基である化合物から容易に除去できる。当業者にとっ℃
よく知られ１いるか明らかな全ての基をに昧する。また
。

重要なのは、テトラゾリル−に７エムチツ素の保護基の
正確な化学構造よりむしろ後で詳述する特定な作用を行
なう能力であり１本発明による抗菌剤の新規性は保護基
の構造には左右されない、適切な保護基の選択及び同定
は当業者なら容Ｉ！１に実施できるものであり、いくつ
かの適用できる基の例については後述する。一 本発明の一具体例において、７位のアミノ基がアシル化
された化合物の製法が提供される。

本発明の他の具体例において、４位のアミＰをテトラゾ
リル基に変える一方このアミド及び得られたテトラゾリ
ル基なテトラゾリル七７エムチツ素の保護基により保護
して、７位のアミノ基をアミノ保護基により保護されて
いる中間体の製造法が提供される。

本発明は抗菌剤として及びこの抗菌剤を製造する中間体
として価値のあるある種の新規の化合物ｋｌｌ係するも
のであり、便宜上、これらの化合物をΔ３−セフェムの
誘導体とする。１Δ３−七フェＡｍなる語はＪ、Ａ、Ｏ
，Ｓ、８４．５４００　（１９６２）でモーリンらによ
って下記の構造を意味するものと定義された。

この定義を用いるとｉ＜知られた抗生物雀セファロスポ
リンＣは７−（５−アミノ−５−カルボキシノＺレラミ
ド）−３−７セトキシメチルーノーセ７エムー４−カル
ボン酸と表わされる。

本発明による化合物の多くはまた２種の異性体。

すなわち として存在する５−置換テトラゾールである。

当業者にとって理解されるように、Ｌで表わされる置換
基が水素である場合には、この２種の形は動的互換異性
〒１／ＩＭ重合物とし７′″Ｃ共存する。しかしながら
、Ｌが水素以外の置′換基である場合は。

この２形態は自然的に相互交換することのない異なる化
学構造を表わす。

本発明によるセフェム中間体及び抗菌剤を合成するのに
用いられる方法は下記の通りである。

但し、上記式中、Ｒｐ　Ａ　ｔ　Ｒ２ｅ　Ａｒ　ｅ二及
びＱは前記と同一の意義を有し、Ｒ□及びＲ１−末寺々
水素原子である。

実験的には、対応する７−アミノ−セフェムのアシル化
により製造される７−カルポキサミドー６−置換−Δ３
−セフェムー４−カルボン＆（１１は２゜４−ジニトロ
フェノールエステルとして活性化された４−カルボキシ
部分を適当なアミンＲ，ＮＨ２と反応させることにより
４−カル・Ｚモイル化合物（２）ｋ変えられる。

Ｒがトリフェニルメチルから誘導される化合物２の製造
は、７−アミノ化合物をアルキル化し。

次いで上述のように４−カルバ篭イル基を形成するか、
または構造２の化合物のＲアシル基を選択的に除去し、
例えば酢酸と亜鉛末を用いて、２，２゜２−トリハロエ
トキシカルボニル基を除去し、引き続を必要な塩化トリ
フェニルメチルで７−アミノ−４−カルノτモイルセフ
ェム化合物をアルキル化することｋより達成される。

２から３への反応は２の４−カルバモイル部分を適当な
イミノクロリｒに変え、この物質をアジドと反応させる
必要がある。イミノクロリｒの形成はクロロホルムのよ
うな゛反応不活性溶媒中でホスゲンまたは五塩化リンを
用いると最も都合よく行われ、このイミノクルリドをア
ジ化水素酸塩と反応させるとテトラゾール環が形成され
る。当業者にとって容易に判るようｋ、この反応に使用
できるアジド源も多くあり、例えば、アジ化ナトリウム
、アジ化リチウム、アジ化カリウム及びアジ化アンモニ
ウム等のアジ化水嵩酸とｆ＃機頃νとの塩も含まれる。

しかし、多くの金属アジ化部゛は爆発性があるので有機
塩基より製造したアジド０を用いるのが有利であり、こ
の場合より好ましい、そのうちテシラメチルダアニジン
へイＶロジエン了シトが％にこの目″的に適っている。

６から４へ変換させる次の工程では、１アミノ保護基１
Ｒの除去が必要である。この除去を達成するのに用いる
反応条件は除去すべき基の性質に左右される。前述した
ように、２，２．２−　）リハロエトキシカルポニル部
分は亜鉛末と酢酸を用いて都合よく除去される。トリフ
ェニルメチル基は蟻酸を用い１除去され、インジキシカ
ルボニル部分は６をトリフルオロ酢Ｍ／アニソール（４
：１゜Ｖ／Ｖ）及びトリフルオ四メチルスルホン酸の混
合物で処理することにより除去される。最後＃ＩＣ４げ
た工程において反応は水浴の温度（０℃）で、限られた
時間、例えば４〜６分間行なうのが好ましい。

もし、これより高い温度、例えば２５〜４０℃を用いた
り、あるいはこねより長い時間、例えば１〜５時間をか
けると、同時に１テトラゾール固定”基を除いてしまう
可能性がある。

１アミノ保Ｓ”部分の除去に続き、４または七〇戸−ト
ルエンスルホン酸塩を上述のトリフルオル酢＃／アニソ
ール混合物で処理することによりＲ，＠排藁を除去する
。

酸ハロゲン化物、活性化したエステル、混合酸無水物ま
たはカルポジイト９を有した酸として活性化した適当な
カルボン酸で５をアシル化すると本発明の抗菌性化合物
が製造される。

当業者にとって容易に判るように、了シル化剤の酸中の
他の官能基が存在する場合ＫｉＩ争反応を避けるためそ
れらの基をマスキングする（被う）必要がある。アシル
化が完了すればそれらのマスキングは解除してよい。

例えば、Ｑがアミノである構造式６の化合物を製造する
には、そのアミノ基を、好ましくは１−ブトキシカルボ
二ル基で、固定する必要があり、その固定基はアシル化
の完了稜酸処理により除かれる。Ｑがヒト９０キシの場
合も同様の処１がｌ・要であり、この場合にはホルミル
基がヒドロキシ基がヒドロキシ基を被うのに用いられる
。

構造式６の化合物でＡｒがブロム、蕗が１．Ｑが水素で
あるものは、抗菌活性を有するに加え、メルカプタン類
と反応させると更に他の抗菌性化合物となる。

この一連の反応の出発物質は市販試薬として容易に人手
できるか、または文献記載工程により製造される０例え
ば７−アミノ−３−１ｆ換−Δ３−セフェムー４−カル
ボン酸は米国特許第５．６４１，０２１号に報告されて
いる。アミンＲ２Ｎ）（、）’！ｒシンセティツクオー
ガニツクケミストリー」にューヨーク、ジョン・ウィリ
ー＆サンズ社、１９５６．第２４章、６５６〜７２７頁
）中でワダナー（Ｗａｇｎｅｒ）及びズック（Ｚｏｏｂ
）により数丁された方法を用いて都合よく製造される。

一方、使用する塩化トリフェニルメチルはＯｒｙ　５ｙ
ｎｔｈｅｓ１ｓ　。

２５．１００（１９４３）中でバッハマン（Ｂａｃｈｍ
ａｎｎ）により教示された方法により製造される。

すでに述べた通り１本発明による化合物で酸性のもの、
すなわち、Ｒ１またはＲ１□が水素であるか、Ｑがカル
ボキシであるものの特徴は、塩基性の塩を形成できるこ
とである１本発明による酸性の一群の化合物は、その醗
と適当な塩基とを水性もしくは非水性媒体中で反応させ
るととＫより塩基性の塩に変えられる。この塩を製造す
るのに適用される塩基試剤は性質により変化するもので
あって１例えハ、有機アミン、アンモニア、アルカリ金
属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、水素化物及びアルコ
キシド、及びアルカリ土類金属の水酸化物、水素化物、
アルコキシド及び炭酸塩等の塩を意味するものとする。

これら塩基の代表例は、アンモニア、ｎ−プロピルアミ
ン、ｎ−ブチルアミン、アニリン、シクロヘキシルアミ
ン、ベンジルアミン、７１−）ルイジン、エチルアミン
、オタチルアミンのような第一アミン、ジシクロヘキシ
ルアミンのような第三アミン、ジエチルアニリン。

Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン及び１．
５−ジアザビシクロ−（４，３，０）　−５−ノネンの
ような第三アミン；水酸化すＦリウム、水酸化カリウム
、水酸化アンモニウム、ナトリウムエトキシド、カリウ
ムメトキシド、水酸化マグネシウム、水素化カルシウム
及び水酸化メリウム等である。

当業者にとって容易に判るように、本発明による化合物
のあるものは、その最終製品がＱ＝ニアミノあるために
、酸付加塩を形成するに充分な塩基性を有しており、こ
れらの塩、％に＃学的に許容される酸付加塩も本発明の
範囲に入ると考えられる。

更に１本発明による有用な中間体で遊離７−アミノ基や
遊離テトラゾール（Ｒ□、Ｒ□１＝Ｈ）を含有するもの
も同様に各々飯付加塩及び塩基性塩を形成することかで
きる。これらの塩は、ｆｉ！付加塩の場合のように、こ
れらの中間体を特徴付けるのに有用であるか、または、
テトラゾールの塩基性塩のアルキル化のような反応に有
効に使用される。

塩基性塩を形成する本発明による化合物の化学療法的活
性を使用するｋは勿論、薬学的にｆｆ′６される輸を用
いるのが好ましい、水不溶性、高毒性または結晶性欠除
のためある種の塩類は、特定の医薬用途には不適当であ
ったり、望ましくなかったりする場合があるが、水不溶
性または毒性の塩は、塩の分解により対応する酸に変え
ることができるし、あるいは、任意の望ましい薬学的に
許容される塩基性塩に変えることもできる。上記の好ま
しい薬学的に許容される塩としてはナトリウム。

アルミニウム、カリウム、カルシウム、ｆｆダネシウム
、アンモニウム及び置換アンモニウム塩１例犬ば、プロ
カイン、ジインジルアミン、Ｎ、Ｎ−ビス（ジヒドロア
ビエチル）エチレンジアミン。

１−エフエナミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−インジ
ル−β−７エネチルアミン、Ｎ、Ｎ／−Ｎベンジルエチ
レンジアミン、トリエチルアミン、及びセフェムと塩を
形成するのに用いられた他のアミンとの塩が挙げられる
。

本明細書中で記載したこの新規セフェム類は。

ダラム陽性菌及びダラム陰性菌両方を含めた種々の微生
物に対して生体外活性を示す、これらの有用な活性は通
常の２倍連続希釈法により脳−心臓浸出液中で各種の微
生物に対する生体外試トにより容易に証明される。ここ
に記載した化合ヤリはその生体外活性のため軟膏、クリ
ーム等の形態で局Ｒ’ｒに適用したり、または例えば病
室内備品の殺菌目的に有用である。

これら新規セフェム類は、また人間も含めて、動物の体
内において効果的な抗菌剤であり、非経口的投与経路を
通じてだけでなく、経口的投ふ１路によるものも有効で
ある。

明らかなように、内科医は特定の一個人に最も適した投
与量を究極的に決定するが、それは特定の患者の年令、
体重及び反応、そして症候の性質と程度、治療中のノ之
クチリアによる感染の性質及び投与すべき特定桑削の薬
力学的特性等により変化するものである。この組成物が
経口的に投与されるときは、非経口的に、より少せ投与
したときに生成するのと同水準を示すＫは、活性成分を
より多量に使用しなければならないことがしばしば見い
出される。

上記した事柄を全１考慮すると、人間における本発明に
よる化合物の１日当りの有効な服用量。

約５０〜１０００■／ゆ、好ましくは約２５０〜７５０
１ｖＡｆＩ劃１回または数回に分けて服用させるか、ま
たは非経口的に１日当り２５〜５００１１９／ｋｙ好ま
しくは約１２５〜４０　ＱＷ９／ｋｇ投与すれば、効果
的に感染症候を緩和するものと考えられる。これらの数
値は例示的なものであって、勿論より高いまたはより低
い投ム量範囲を好ましいとする個々の場合もある。

Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｇ　ｐｙｏｇｅｎａａＫ対する
本発明による化合物数種の抗微生物性のデータを下記表
に示す、試験は種々の濃度の試験物質を含有する栄養液
ＫＩ＃足の微生物を接種するという標準条件下で行ない
、各微生物の増殖が起らなくなる最低濃度（ＭＩＣ）を
ｔｉｌｌ察し、記録した。

表　　　１ Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−ＨＯ，７８ Ｃ，Ｈ３ＯＣＨ２−Ｈ３，１ 本発明による新規な抗菌剤は家禽類１人間も含めて動物
において感染しやすいグラム陰性及びダラム陽性菌によ
り起こされる多くの伝染病の治療に著しく効果的である
。・このような目的のためｋは、これら物質の純品ある
いは他の抗生物質との混合物が使用できる。それらは選
択投与経路及び標準薬学的慣習に基づいて単独でまたは
薬学的担体と組合せて用いる。例えば、それらはデンプ
ン。

乳糖、ある種の粘土等の希釈剤を含有する錠剤の形で経
口的に投与しても、または単独のあるいは、同じもしく
は同等の希釈剤と混合してカプセルとして投４してもよ
い。同様にそれらは香料１着色料等を含有してもよいエ
ラキシルもしくはＩＯ用懸濁液の形で経口的に投与して
もよいし、非経口的にすなわち筋肉または皮下注射によ
ってもよい。

非経口投与には、それらを殺菌した溶液の形で用いるの
がよく、溶液としては水、生理＊重水、等張ブドウ糖溶
液、りンゲル溶液のように水性溶液であっても、植物性
（綿実、落下生、とうもろこし、ごま）の脂肪酸のよう
な非水溶性のものであってもよい、また、ダリセロール
、プロピレングリコール、ソルビトールのように使用量
もしくは濃度において、製品の治療効果を調書せず、毒
性がないその他の非水溶性基剤であり℃もよい。更に、
投与の一１１ｒＫ溶液を９４Ｍするのに適した組成物が
有利に製造される。このような組成物は例えはプロピレ
ングリコール、ジエチルカルボネート、ダリセロール、
ソルビトール等の液状希釈剤；藪衝剤及び局部麻酔剤及
び好ましい薬学的性１ｉ１与えるためのａｍ塩等を含ん
でいてもよい。

以下の実施例は単に更に説明するためのものである。赤
外線（ＩＲ）スペクトルは臭化カリウムディスク（ＫＢ
ｒディスク）またはヌジョールイーストとして測定し、
特性吸収帯を波数（１１）で配録する。核磁気共鳴（Ｎ
ＭＲ）スペクトルは６０　ＭＨｚでジュウテロクロロホ
ルＡ　（ＣＤＣｌ２　）、ノＲ−Ｑ　ｚ　９　ｆ　ａジ
メチルスルホキシＹ　（ＤＭＳＯ−ｄ６　）または重水
（ＤｚＯ）中の溶液に対して測定し、ピーク位置は、テ
トラメチルシランまたは２．２−ジメチル−２−９５イ
ンタン−５−スルホン酸ナトリクムからのシフトをｐｐ
ｍで表わす、ピーク形に対しては下記の省略記号を用い
る。

ａ、−重線；　ｄ、二重線；　ｔ、三重線；ｑ、四重線
：　ｍ、多重線・ 実施例　１ （ｙ）ラフ−ルー５−イル）−Δ−セフェムテトラヒト
０ロフラン、（２厘ｌ）中Ｄ−（α−を一ブトキシカル
ボキサミｒ−α−フェニル）酢酸（α２５１？）を−１
０℃でトリエチルアミン（０，１０１１Ｆ）とクロルギ
酸エチル（０，１［１８））とで処理した。この温度で
１５分紅過後に攪拌しながら水（６耐）中７−アミノ−
６−メチル−４−（テトラゾール−５−イル）−４３−
セフェムナトリウム塩（０，４００？）を一度に加えた
。テトラヒドロフラン（２−）で希釈し、放置してＷｍ
まで温めた。１時間稜２　Ｎ　ＨＣ，ｔでＰＨ２に調整
・シ、生じた懸濁液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル溶液を水で洗い、乾燥（Ｍｇ８０４）Ｌ　、減圧濃縮
し、そして大容量の軽石油エーテルに注ぎ入れて白色固
体を得た。クロロホルム（３１６ＷＬｔ）から再結晶し
た。

ＮＭＲ（ｎＭｓｏａ、）、Ｊ＝７．６　（ａ、　１Ｈ）
　；　７．２　（５Ｈ）　；６０（ｄ、ＩＨ）；５．６
（ｑ、ＩＨ）；５．２（ｄ、ＩＨ）；４゜９（（１−１
Ｈ）；３．５（Ｑ＊２Ｈ）ｓ２．０（ｓ、３Ｈ）；ｔ２
（ｓ、９Ｈ）。

トアミｒ〕−３−メチル−４−（テトラゾール−５７−
ＣＤ−（α−１−ブトキシカルボキサミド−α−フェニ
ル）アセトアミＹ〕−５−メチル−４−（テトラゾール
−５−イル）−ｊ−セフェム（２６ｍ９）をトリフ　）
ｈ　＃　）＆酢ＩＩ（０，５ｄ）ｋｉ！解し、室温で２
０分放置した。エーテルを加え、沈殿物を集めた（２４
〜）。

ＮＭＲ（ＤＭ８０ａ、　−Ｄ２０　）　、δ＝Ｚ４　（
ｇ−５Ｈ）　；　５−６（ｄ、ＩＨ）　；５．１　（ｄ
、ＩＨ）　；５．０（ｓ、ＩＨ）　；３．４（２Ｈ）；
２．０（ｓ、５Ｈ）一 実施例　２ Ｄ−（α−１−ブトキシカルボキサミド−α−フェニル
）装置の代わりに必要なり−（α−ｔ−プトキシカルボ
キサミｒ−α−Ｃｐ−ヒドロキシフェール）〕酢酸な出
発物質として笑地例１０Ａ。

Ｂの方法をくりかえして目的生成物を得た。

ＩＲ（ＣＨ２（ｊ２）　、　ｒｍａｘ＝　１７８０ｚ−
’　　（β−ラクタムカルボ＝Ｊ’）；１６６０ｃｍ−
”（−ＧＯＮＨ−）。

実施例　６ １３−セフェム エーテル（１５１１７）中Ｄ−α−ホルミルマンデルｆ
ｉ！（１８Ｐ）を塩化オキザ！フル（２，５１１７）と
１滴のジメチルホルムアミドとで処理した。激しい反応
が静まった後（６０分）、エーテルを減圧除去し、ＴＨ
ｙ（１０ａｕ）中残渣を、過剰の重炭酸ナトリウムを含
む水／　ＴＨＦ混液（１：４，２０紅）中７−アミノー
３−メチル−４−（テトラゾール−５−イル）−Δ３−
セフェム（ＩＬｔ）攪拌溶液に加えた。更に１時間室温
で撹拌後に２　Ｎ　ＨＣ，ｔでＰＨ２Ｋ調整し、酢酸エ
チルで抽出した。得た有機溶液を水で洗い、乾燥（Ｍｇ
Ｓ０４）シ、減圧蒸発して目的生成物を固体（！ｔ５０
■）として得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯａ６　）　−Ｊ＝８．２　（ａ　−Ｉ
　Ｈ）　：　７．２　（ｓ　、５Ｈ）　；６０（ｓ、Ｉ
Ｈ）；５゜５（ｑ、ＩＨ）　；５．１　（ｄ、　ＩＨ）
　；３．５（ｇ、２Ｈ）　；　２．０　（６Ｈ）。

ノコ−セフェム ７−（Ｄ−α−ホルミルオキシフエニ羨アセト了ミ）ｌ
”）　−５−メチル−４−（テＦラゾールー５−イル）
−Δ３−セフェム（Ｑ、３４Ｆ）を過剰量の重炭酸ナシ
リウム水溶液に溶解し、５０℃で６時間放置した。　２
ＮＨａｔでｐＨ２に調整し、生じた懸濁液を酢酸エチル
で抽出した。この有機１！Ｉ液を乾燥（ＭｇＳＯ３）　
Ｌ、減圧蒸発して目的生成物を固体＜０．２６ｔ＞とし
て得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）　−Ｊ　＝９．０　（Ｉ　Ｈ）
；　７．５　（ｓ−５Ｈ）　；５．６（ｑ、ＩＨ）　；
５．２（ｄ、ＩＨ）　；５．１　（ｓ、１Ｈ）　；　５
．６（ｇ、２Ｈ）　；　２．０　（ｓ、５Ｈ）一実施例
　４ た工辷ヱ７／７す＝ｙ＜ｒ）≦旨がで１七（テトラゾー
ル−５−イル）−Δ３−セフェム窒素下の塩化メチレン
（２０１１７）中７−アミノ−６−メチル−４−（テト
ラゾール−５−イル）−ノ３−七フエムトシル酸塩（５
７６■）攪拌懸濁液にトリエチルアミン（４５０〜）を
加犬た。室温で２０分攪拌稜、シアノ酢酸のＮ−ヒドロ
キシスクシンイ建ｒエステル（４７０■）でまったく一
度に処理した。−夜攪拌稜、窒素下、ル応混合物を水（
３０１１ｊｌ注ぎ入れ、水相の７）Ｈな８．ＯＫ調製し
た。塩化メチレン層を分離した。水相をｐＨ２の酸性Ｋ
Ｌ、ついで酢酸エチルで抽出した。

酢酸エチル溶液を水で洗い、乾燥（硫酸マダネ７ウム）
し、そして溶媒を真空除去した。残渣を乾燥エーテルと
トリチェレートして生成物を薄黄色固体（５５Ｗｋｇ）
として得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯａ６）　、　＃＝５．７（ｑ、１Ｈ）
　；５．２（ｄ、１Ｈ）；３．８　（ｇ、２Ｈ）　；　
３．６　（ｇ、２Ｈ）　；　２．０　（ｄ、６Ｈ）。

実施例　５ エムナトリウム塩 ７ｘニル−ｒｏ　ｙｉｌ　（１７９Ｆ　）を蒸留水（２
５−）ｋ＃解し、溶液のｐＨを２　ＮＮａＯＨ溶液の添
加により６．０に調整した。これに、７−アミノ−３−
メチル−４−（テトラゾール−５−イル）−ノ３−セフ
エム（α６５ｔ）を１０ｍの蒸留水に溶解したものを加
え（２Ｎ　ＮａＯＨ溶液の添加によりＦＨを６に′ｖＩ
Ａ整）、０℃まで冷却した。１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロプ−１−イル）カルボジイミ）”（１
６））を加え、３．５時間攪拌し、この間ｐＨを希　Ｈ
Ｇｌｆ）滴下により４１〜６．３ｋＪＩ持した。攪拌稜
、Ｎ炭酸ナトリウム飽和溶液の添加によりｐＨを７．３
に上げ、酢酸エチルで抽出した。

抽出液は捨てた。ついで水相を０．４　Ｍ　！Ｊン酸を
使ってＪＩＩＨ５の酸性とし、再び酢酸エチル（２０ｄ
で２回）で抽出した。抽出液を乾燥し、約２５−に濃縮
した。ついで２−エチルヘキサン酸ナトリクム（１ｔ）
の酢酸エチル（２０１１７）溶液を加えた。形成された
沈ｗ＆物を枦取してα７５）の７−（２−カルボキシ−
２−フェニルアセトアミｒ）−３−メチル−４−（テト
ラゾール）−５−イル）−Δ３−セフエムニナトリウム
塩を得た。この生成物のＩＲスイクトル（ＫＢｒ錠剤）
は１７６０ａｘ−’（β−ラクタムカルボニル）、１６
６０ｃｍ−”　（アミド３工／２ント９）および１６０
０ｍ−”　（カルボキシレートカルボニル）で吸収を示
した。

ＮＭＲ（Ｄ２０）　、δ＝７．４（！１１，５Ｈ）；５
．７（ｄ、ＩＨ）；５．２（ｄ、ＩＨ）；３．４（ｍ−
２Ｈ）；　ｔ９（ｓ−３Ｈ）一実施例　６ 実施例５の方法でフェニルマロン酸を２−チェニルマロ
ン酸に代工て、７−［α−（２−チェニル）−α−カル
ボキシアセト了ミド］−３−メチル−４−（テトラゾー
ル−５−イル）−Δ３−セフェムを合成した。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯａ６）　、　ａ＝２．１（ｓ、３Ｈ）
　；　３．３　（ｍ、２Ｈ）　：５（ｓ、ＩＨ）　；５
．６（ｍ、１Ｈ）　；６．８〜７．５（ａ、５Ｈ）−Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ錠剤）　＊　ｒｍａｘ　＝１７７０ｃｍ−”
　（β−ラクタムカルボニル）　；　１６７０（！ＩＩ
−”（−ＧＯＮＨ−）。

実施例　７ ツーフェニルアセトアミド−３−メチル−４−（テトラ
ゾール−５−イル）−Δ３−セフェム アセトン（５ｄ）中塩化７エナセチル（２，１）を、水
性アセトｙ（２Ｑｍ）中７−アミノー５−メチル−４−
（テトラゾール−５−イル）−ノ３−セフェムナトリウ
ム塩（１３１））攪拌溶液に室温で２０分かけて滴下し
た。　ＮａＯＨ（２Ｎ　）を同時に加えてｐＨを８±Ｑ
、５！ＩＣ保った。添加後更に１５分攪拌した。アセト
ンを減圧除去し、水溶液のｐＨを２　Ｎ　ＨＧｔで２に
調整した。得た懸濁液を酢酸エチルで抽出し、有機溶液
を乾燥（Ｍｇ３０４）　Ｌ　、減圧蒸発して油状物を得
た。これはエーテルとトリチェレート稜固化した（４４
０１ｓｙ）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯａ、）、δ＝９．０　（ｄ、　Ｉ　Ｈ
）　；　７．２　（ｓ−５Ｈ）５．６（ｑ、ＩＨ）；５
．２（ａ、１）１）；五５（ｇ、４Ｈ）；２．０（ｓｓ
、３Ｈ）。

実施例　８ アセトン（５ｄ）中塩化フェノキ７アセチル（２，５６
））を、７−アミノ−６−メチル−４−（テトラゾール
−５−イル）−Δ３−セフェムナトリウム塩（１１１Ｐ
）ＩＦ’）水性ア−ｋ）ｙ（３０ｍ）中攪拌溶液ＶＣ塞
温で２０分かけて滴下した。同時Ｉｃ　Ｎａ０Ｈ（２Ｎ
）を加えてｐＨを８士α５＃ＩＣ保った。

ついで１５分攪拌した。アセトンを減圧除去し。

Ｈ（ｊ（２Ｎ′Ｊｃ−水溶液〕ＰＨを２に調ＩＩＬ？、
：、ｉたＭ濁液を酢酸エチルで抽出し、有機溶液を乾燥
（Ｍｇ８０４）した、蒸発し、残渣をトリチュレートと
して目的化合物を固体として得た（３７０１ｖ）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯａ６　）　−８＝　９．０　（ｄ−Ｉ
　Ｈ）　；　７．０　（ｍ−５Ｈ）　；５．６　（ｑ＝
　ＩＨ）　；　５．２　（ｄ−ＩＨ）　；４．６　（Ｂ
−２Ｈ）　；　Ａ８（ａ＝２Ｈ）；２．０（ｓ、２Ｈ）
。

実施例　９ 実施例７と８の方法を用い、４ｂ要な試薬から出発し、
次のノ３−セフェム類を合成した。

７−ブロムアセトアミド−６−メチル−４−（テトラゾ
ール−５−イル）−Δ３−セフェムＮＭＲ（ＤＭＳＯａ
６）　−Ｊ＝２．１５　（ｓ−３Ｈ）　；　３．７　（
ｒｎ−２Ｈ）　；　４．１　（ｓ＝２Ｈ）　；　５．４
　（ａ−Ｉ　Ｈ）　ｓ　５．２　（ｍ−ＩＨ）。

７−（α−アジｒ−α−フェニルアセトアミド１）−３
−メチル−４−（テトラゾール−５−イル）−Δ３−セ
フェム ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ＠）　−８〜９．２　（ａ、　Ｉ　
Ｈ）　；　７．５５　（ｔｓ−５Ｈ）；５．６（ａ、Ｉ
Ｈ）；５．１５（ｑ、２Ｈ）；３．５８（ａ、２Ｈ）：
１９８（ｓ、３Ｈ）。

７−〔α−（テトラゾール−５−イル）アセトアミｒ〕
−６−メチル−４−（テトラゾール−５−イル）−Δ３
−セフェム ＮＭＲ（ＩＭ８０ａ、）　、　Ｊ＝２．ＯＣａ、５Ｈ）
　；　５．６　（ｓ＊２Ｈ）　；Ｓ、ＯＳ〜５．１５（
ｄ−ＩＨ）：５．１５（ｓ、２Ｈ）Ｉｓ、ｓ〜５．８（
ｑ、ＩＨ）；９．５（ｓ、ＩＨ）。

７−（α−フェニルチチオセドアｔｙ）−ｓ−メチル−
４−（テトラゾール−５−イル）　、　７ｍ−セフェム ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ　ｓ　）　−ａ＝９．１８　（ｄ　
、Ｉ　Ｈ）　＃　７．２３　（ｍ−５Ｈ）　ｓ５．６３
（ｑ、ＩＨ）；５．３５（ｄ、ＩＨ）；３．７７（ｓ、
２Ｈ）；１６（ｍ、２Ｈ）；　２．０３（８，！ＩＨ）
１１７−〔α−（２，６−−、’メトキシフェニル）カ
ルボキｔミド〕−６−メチル−４−（テトラゾール５−
イル）−ｊ−セフェム ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）、　Ｊ＝２．Ｏ（ｓ、５Ｈ）　
：　３．６　（ｓ、　２Ｈ）　；３．７（ｓ、６Ｈ）；
５．０５〜５．１５（ｄ、ＩＨ）；５．５〜５．８（ｑ
、ＩＨ）；６．５〜６．７（ｄ、２Ｈ）；７０〜７３（
ｍ、１Ｈ）。

７−（２−チェニルグリオキシルアミｉ’）−１−メチ
ル−４−（テトラゾール−５−イル）−４３−セフェム ＮＭＲ（ＤＭＳＯ１６）　、δ＝２．０　（ａ、５Ｈ）
：　５．６　（ｓ、２Ｈ）　；５．１〜５．１５　（ｄ
−Ｉ　Ｈ）　；　５．４〜５．７　（ｑ　＃　Ｉ　Ｈ）
　；　７．０５〜７、１５　（ｍ、　１Ｈ）　；　７．
８〜８．１　（ｍ、２Ｈ）。

７−（α−（２−チェニル）アセトアミド〕−６−メチ
ル−４−（テトラゾール−５−イル）−Δ３−セフェム ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）　、δ＝２．０（ａ、ＩＨ）；
３．６（ｓ、２Ｈ）；＆８（ａ、２Ｈ）；５．１〜５．
１５（ｄ、１Ｈ）；５．５〜５．８（ｑ。

Ｉ　Ｈ）　；　６−９５〜７．０　（ｄ−２Ｈ）　；　
７１〜７．２　（ｍ、　Ｉ　Ｈ）。

参考例　１ ０℃の酢酸−水混液（７：５．２０１１ｔ）中の７−　
（２’　、２’　、２’−トリクロルエトキシカルボキ
サミド）−３−（１−メチルテトラゾール−５−イルチ
オメチル）−４−（メトキシメチルテトラゾール−５−
イル−７２−セフェム（２０Ｆ）を攪拌しながら活性亜
鉛末（２，（１）で処理した。１時間稜ＫＦ遇し、Ｐ液
を水（１００肩ｊ）で希釈した。

Ｉ　ＮＨＯｊでｐＨを２に調整し、酢酸エチルで２回洗
った。得た漬明水溶液のＦＨを重炭酸ナトリウムで６に
調整し、クロロホルムで抽出した。得た有機溶液をＰＨ
７の緩衝液で洗い、乾燥（Ｍｇ８０４）　Ｌ。

最１１に減圧蒸発して、泡状物として７−アミノ−３−
（１−メチルテトラゾール−５−イルチオメチル）−４
−（メトキシメチルテトラゾール−５−イル）−ノ２−
セフェム（α９？）を得た。クロマトグラフィーによれ
ば純粋だった。

ＮＭＲ（ＣＤＯｊ３）　、δ＝６．６　（ａ−Ｉ　Ｈ）
　；　５．９５　（ｓ、　ＩＨ）　；５−８５（５−８
５（；５．２５（ｄ−ＩＨ）；４．７０（ｄ＊ＩＨ）；
４．１（ｑ、２Ｈ）；＆９５（ｓ、６Ｈ）；３．５（Ｂ
、３Ｈ）−−７２−セフェムを製造した。

ＮＭＲ（ＣＤ（３４，）、　Ｊ＝６．８（８，ＩＨ）　
；６．４　（ｓ、ＩＨ）　；６．０（ａ、２Ｈ）；５、
ａ（ａ、１Ｈ）；４．８（ａ、１Ｈ）：４．２（（１，
２Ｈ）；！Ｌ７（８−３Ｈ）；３．２（８−２Ｈ）−実
施例　１０ テトラヒドロフラン（１０ｍ）−アセトニトリル（Ｉ　
Ｑｓｕ）中の７−アミノ−６−（２−メチル−１，＆４
−チアジアゾールー５−イルチオメチル）−４−（メト
キシメチルテトラゾール−５−イル）＋　７２−セフェ
ム（４６０■）とテトラゾール−１−イル酸＃（１３３
１ｖ）をジシクロへキシルカルボジイミド（２１５■）
で処理し、室温で１時間放置した。濾過し、減田蒸発し
て、クリーム状固体として７−（テトラゾール−１−イ
ルアセドアば）’）−！１−（２−メチル−１，３，４
−チアジアゾール−５−イルチオメチル）−４−（メト
キシメチルテトラソール−５−イル）−Δ２−セフェム
（５２０６７）を得た。薄層クロマトグラフィーにより
ば純粋だった。

ＮＭＲ（ＯＤｌＯｔ、’）　、　Ｊ＝９．１　（ｓ、Ｉ
Ｈ）　；６．６（ｓ、ＩＨ）　；６．０（ｇ、ＩＩ（）
；５．９（Ｂ−２Ｈ）；５．４（ｓ−２Ｈ）；５．４（
ｓ、１Ｈ）；５．２（ａ、１Ｈ）；４．０（ｑ、２Ｈ）
：３．４（ａ。

３Ｈ）　；　２．６　（ａ、５Ｈ）　。

特許出願人　７アイザー・インコーホレーテッド（外２
名） ９３７−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 なる群から選択され；ムは水素、ア七トキシ。 １−メチル−５−テトラゾリルチオおよび２−メチル−
   １，３，４−−チアジアゾツルー５−チオからなる群か
   ら選択され；Ｒ雪はテトツゾｖｋセフェム窒素保護基ま
   たはその前駆体であって。 ８ （式中Ｒ６は炭素数１〜３のアルキルおよびフェニルか
   らなる群から選択され、Ｒγはヒドロキシ、メトキシ、
   炭素数２〜４のアルカノイルオキシおよびインジルオキ
   シからなる群から選択され、Ｒ８は水素、にドーキシ、
   フルオル、クロル、シーム、ヨーＰ、メチル、メトキシ
   、炭素数２〜４のアルカノイルオ牟シ、フェニルおよび
   インジルオキシからなる群から選択される）で表わされ
   る基および式 （式中Ｒ９およびＲ１゜は各々水素およびメチルからな
   る群から選択され、Ｘは酸素および硫黄からなる群から
   選択される） で表わされる基からなる群から選択され；Ｒｏは水素、
   炭素数６〜６のアルカノイルオキシメチル、炭素数４〜
   ７の１−（アルカノイルオキシ）エチル、メトキシメチ
   ルおよびフタリジルからなる群から選択され＊Ｒ１１は
   Ｒ□およびＲ２からなる群から選択され：ム、はシアノ
   、ブロム。 フェニル、七ノーまたはり置換フェニル（ここテ置換基
   は各々ヒドロキシ、フルオル、クロル。 プロみ、アミノ、メジキシまたはメチルである）。 フェノキシ、フェニルチオ、ピリジルチオ、チェニル、
   ２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イルチ
   オ、１−テトラゾリル、＃＃素数１〜１２のアルキル、
   炭素数２〜１２のアルケニル。 炭素数３〜７のシクロアルキル、炭素数５〜８のシタロ
   アルケニル、シクロヘブタトツエニル。 １．４−７タロヘキｔジエニル、炭素数４〜７の１−ア
   ミノシクロアルキル、５−メチル−６−フェニル−４−
   イソキナゾリル、５−メチル−３−（０−クロルフェニ
   ル）−４−イソキナゾリル、５−メチル−５−Ｃ２，６
   −ジクロル７エー（２−りｐルー６−フルオルフェニル
   ）−４−イソキサゾリル、アルコキシが炭素数１〜４で
   ある２−アルコキシ−１−ナフチル、シトノニル、フリ
   ル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリｉジ
   ニル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、を換
   フェノキシ、を換フェニルチオ、１ｆ換ピリジルチオ、
   ＊換チェニル？置換７ｖル、置換ピリジル、置換テトラ
   ゾリル、を換チアゾリル、置換インチアゾリル。 置換ピリ建ジニル、＊換トリアゾツル、置換イミダゾリ
   ルおよび置換ピラゾリル（ここで各置換部分はフルオル
   、クロル、ブロム、ヒト９０キシ、ヒドロキシメチル、
   アミノ、アルキル基が炭素数１〜４であるＮ、Ｎ−ジア
   ルキルアミノ。 炭素数１〜４のアルキル、アミノメチル、アミノエチル
   、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキル
   チオ、２−アミノエトキシおよび炭素数１〜４のＮ−ア
   ルキルアミノからなる群から選択された２つまでの置換
   基で直倶されている）からなる群から選択され；Ｑは水
   素。 ヒｒロキシ、アジド、アミノおよびカルボキシからなる
   群から選択され；ｎは０または１であり；ただし、Ａｒ
   がピリジルチオ、フェノキシ。 フェニルチオ、２−メチル−１，３，４−チアジアゾル
   −５−イルチオ、ブロムおよびシアノからなる群から選
   択されるときは、ｎは１であり、Ｑは水素およびカルボ
   キシからなる群から選択される。〕のセフェム誘導体お
   よびその塩の製造方法であって、Ｒが水素である上記式
   の化合物を有機アシル化剤でアシル化して 見