DK144763B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK144763B DK144763B DK417568AA DK417568A DK144763B DK 144763 B DK144763 B DK 144763B DK 417568A A DK417568A A DK 417568AA DK 417568 A DK417568 A DK 417568A DK 144763 B DK144763 B DK 144763B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- hydroxyphenyl
- filtered
- added
- aureus
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 10
- HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(acetyloxymethyl)-7-[(5-amino-5-carboxypentanoyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C12 HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 9
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 9
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- -1 triethylamine salt Chemical class 0.000 description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Natural products CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 12
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 12
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 description 12
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 11
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 4
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- LJCWONGJFPCTTL-SSDOTTSWSA-N D-4-hydroxyphenylglycine Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])C1=CC=C(O)C=C1 LJCWONGJFPCTTL-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 3
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISHLCKAQWKBMAU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-diazocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=[N+]=[N-] ISHLCKAQWKBMAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940065181 bacillus anthracis Drugs 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N uranium Chemical compound [U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U] DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRWJRIFKJPPAPM-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 LRWJRIFKJPPAPM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- GXUAKXUIILGDKW-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-amino-2-(4-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=C([C@@H](N)C(O)=O)C=C1 GXUAKXUIILGDKW-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(Cl)=O)C(O)=CC=C21 WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCWONGJFPCTTL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LJCWONGJFPCTTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000031462 Bovine Mastitis Diseases 0.000 description 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 229920000297 Rayon Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylbenzeneacetic acid Natural products C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000005218 dimethyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 150000003932 ketenimines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005476 soldering Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Substances SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures
- C12P41/007—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures by reactions involving acyl derivatives of racemic amines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
144763
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte cephalospo'rinderivater, der er værdifulde antibakterielle stoffer til behandling af mastitis hos kvæg og som terapeutisk middel til behandling af infektionssygdomme forår-05 saget af gram-positive og gram-negative bakterier, især til behandling af infektioner forårsaget af resistente bakteriestammer, f.eks. benzylpenicillin-resistente stammer af staphylococcus aureus. Forbindelserne er oralt absorberbare.
Nærmere betegnet angår opfindelsen en analogifremgangsmåde 10 til fremstilling af cephalosporinderivater med formlerne: / \ » /S\ 1 « H0-(' VCH - C - NH - CH-CH CH,
\=fm III
NH2 0 = C-N .C - CH2 - R1
R
!
C00H
20 3 \_ eller “-(V—s - i-»,-.·
CHf CHj .· \CX
o .
C00H
1 p o hvori R betegner hydrogen eller acetoxy, og R og R betegner 30 hydrogen eller chlor, eller ikke-toksiske pharmaceutisk anvendelige salte deraf.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte. Herved acylerer man en forbindelse med formlen: 35 2 144763
HoN - CH-CH CH? III 1
o = c-N C - CH? - R III
05 '
COOH
-1 hvor R har samme betydning som ovenfor anført, eller et carboxyl -surt salt deraf (d.v.s. et salt, fremstillet ved omsætning mellem en 10 base og carboxylsyredelen, såsom kalium- eller triethylaminsalt) med et acyleringsderivat af en syre med formlen: R3
15 H0-/ V-CH - COOH IV
n - x ; 20 hvor -NXY er en beskyttet aminogruppe, hvor X betegner hydrogen og Y betegner t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl eller 2,2,2-tri-chlorethoxycarbonyl, eller X og Y tilsammen betegner 2-hydroxy-1--naphthylmethylengruppen, idet omsætningen foregår i et inaktivt 25 opløsningsmiddel ved en temperatur under ca. 0°C, og efterfølgende fjernelse af den beskyttende gruppe til fremstilling af den ønskede forbindelse (I), eller et ikke-toksisk pharmaceutisk anvendeligt salt deraf og eventuelt omsætning af denne forbindelse med acetone ved en pH-værdi mellem ca. 5 og 9 ved en temperatur mellem -20°C og 30 50°C uden tilstedeværelsen af større vandmængder til frembringelse af forbindelsen med formel (li).
Med hensyn til nomenclaturen skal bemærkes, at D-(-) isomeren 2 3 af forbindelsen med formlen I, hvor både R og R betegner chlor, og R betegner acetoxy benævnes 7-[D-(-)-a-amino-(3,5-dichlor-4- 35 -hydroxyphenyO-acetamido] cephalosporansyre. D-(-)-isomeren af 2 3 forbindelsen med formlen (I), hvor R og R begge betegner chlor, og R betegner hydrogen benævnes enten 7-[D-(~)-ot-(3,5-dichlor-4- 1U763 3 -hydroxyphenyl)-acetamido]-decephalosporansyre eller 7-[D-(-)-ot- -(3,5-dichlor-4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-methyl-3-cephem-5- -carboxylsyre. D-(-) isomeren af forbindelsen med formlen II, hvor 2 3 1 R og R betegner chlor, og R betegner acetoxy, benævnes 7- [D-(-)- 05 -2,2-dimethyl~4-(3,5-dichlor-4-hydroxyphenyl)-5-oxo-1-imidazolidinyl]- cephalosporansyre. D-(-) isomeren af forbindelsen med formlen II, 2 3 1 hvor R og R betegner chlor, og R betegner hydrogen, kan benævnes enten 7-[D-(-)-2,2-dimethyl-4-(3,5-dichlor-4-hydroxyphenyl)-5--oxo-1-imidazolidinyl]-decephalosporansyre eller 7-[D-(-)-2,2-dime-1Q thyl-4-(3,5-dichlor-4-hydroxyphenyl)-5-oxo-1-imidazolidinyl]-3-methyl- -3-cephem-5-carboxylsyre.
De ikke-toksiske pharmaceutisk anvendelige salte, der fremstilles ifølge opfindelsen, er f.eks. 1) ikke-toksiske pharmaceutisk anvendelige carboxylsyresalte, såsom natrium-, kalium-, calcium-, aluminium- og 15 ammoniumsaltene og ikke-toksiske substituerede ammoniumsalte med aminer, såsom tri(laver§)-alkylaminer, procain, dibenzylamin, N-ben-zyl -beta-phenetylamin, 1 -ephenamin, N, N'-dibenzyiethylendiamin, dehy-droabiethylamin, Ν,Ν'-bisdehydroabiethylethylendiamin, N-(lavere)-alkylpiperidiner, såsom N-ethylpiperidin og andre aminer, der kan 20 anvendes til dannelse af salte af benzylpenicillin samt 2) ikke-toksiske pharmaceutisk anvendelige syreadditionssalte såsom a) mineralsyread-ditionssaltene, såsom hydrochlorid, hydrobromid, hydroiodid, sulfat, sulfamat, sulfonat eller phosphat, og b) organiske syreadditionssalte, såsom maleat, acetat, citrat, tartrat, oxalat, succinat, benzoat, fumarat, 25 malat, mandelat, ascorbat, β-naphtalen sulfonat eller p-toluensulfonat.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen acyleres 7-amino-cephalo-sporansyre eller 7-aminodecephalosporansyre med et acyleringsderivat af en syre med formlen: 30 r3 >\ /
HO-^ ” C " °H
2^ CH3 35 R 0-C-O-C- CH3 ch3 eller 4 mm R3 Η°-γΛ-ω - c - oh
05 \-/ N OH
«-Q
10 eller 15 /“\ /
HO-/ VCH-C-OH
^ NH y=sv 0 = C - ocH2n^y 20 eller R3 25 V"\ /
Ho_i 'c'0H
-7 NH
RZ
0 = C - 0 - ch2 - cci3 30
Acyleringssyren anvendes fortrinsvis i form af det blandede syrean-hydrid, men dets funktionelle ækvivalent som et acyleringsmiddel for en primær amin kan også anvendes. Foretrukne blandede anhydri-der omfatter især de blandede anhydrider, der fremstilles ud fra 35 stærkere syrer, såsom lavere aliphatiske monoestere af carbonsyre, af alkyl- og arylsulfonsyrer og af svagere syrer såsom diphenyleddi-kesyre. De funktionelle ækvivalenter omfatter de tilsvarende carbo- 5 144763 xylchlorider,-bromider og syreanhydriderne heraf. Yderligere kan anvendes et syreazid eller en aktiv ester eller thioester, f.eks. med p-nitrophenol, 2-dinitrophenol-thiophenol eller thioeddikesyre, eller den frie syre selv kan forbindes med 7-aminocephalosporansyre eller 05 7-aminocephalosporansyre, efter at den fri syre først er omsat med Ν,Ν'-dimethylchlorformiminiumchlorid, (jfv. engelsk patent nr.
1.008.170 og Novak og Weichet, Experientia XXI/6, 360 (1965) eller ved anvendelse af enzymer eller af en Ν,Ν'-carbonyldiimidazol eller en Ν,Ν'-carbonylditriazol (jfv. sydafrikansk patentbeskrivelse 10 63/2684) af et carbodiimid reagens [især Ν,Ν-dicyclohexylcarbodiimid, Ν,Ν'-diisopropylcarbodiimid eller N-cyclohexyl-N'-(2-morpholinoe-thyl)carbodiimid; jvf. Sheehan og Hess, J. Amer. Chem. Soc. 77, 1067 (1955)] eller af et alkynylamin reagens, [jvf. R. Buijle og H.G.
Viehe, Angew. Chem. International Udgave 3, 582 (1964)] eller af 15 et ketenimin reagens [jvf. C.L. Stevens og M.E. Monk, J. Amer.
Chem. Soc. 80, 4065 (1958)] eller af et isoxazolium salt reagens [jvf. R.B. Woodward, R.A. Olofson og H. Mayer, J. Amer.Chem.
Soc. 83, 1010 (1961]. Et andet ækvivalent af syrechloridet er et tilsvarende azolid, d.v.s. et amid af den tilsvarende syre, hvis amid-20 nitrogen-atom er et led i en quasiaromatisk femleddet ring, indeholdende mindst to nitrogen-atomer, d.v.s. imidazo, pyrazol, triazoler, benzimidazol, benzotriazol og disses substituerede derivater. Som eksempel på en almen metode til fremstilling af et azolid skal nævnes omsætning mellem N,N'-carbonyl-diimidazol og en carboxylsyre i ækvi-25 molære forhold ved stuetemperatur i tetrahyd rof uran, chloroform, dimethylformamid eller et tilsvarende inaktivt opløsningsmiddel til fremstilling af carboxylsyre imidazolidet i praktisk talt kvantitativt udbytte under frigørelse af carbondioxid og et mol imidazol. Dicar-boxylsyrer giver deimidazolider. Biproduktet imidazol bundfældes og 30 kan isoleres, og imidazolidet kan isoleres, men dette er ikke nødvendigt. Fremgangsmåder til udførelse af disse reaktioner til fremstilling af en cephalosporin samt metoderne til isolering af den således fremstillede cephalosporin er velkendte (jvf. U.S. patent nr. 3.079.314, 3.117.126 og 3.129.224 samt britisk patent nr. 932.644 og 957.570 35 og 959.054).
Blokeringsgruppen fjernes derefter til fremstilling af de ønskede forbindelser (I); f.eks. fjernes t-butoxycarbonylgruppen ved behandling 144763 6 med myresyre, og benzyloxycarbonylgruppen fjernes ved katalytisk hydrogenering, mens 2-hydroxy-1-naphthylmethylengruppen fjernes ved syrehydrolyse, og 2,2,2-trichiorethoxycarbonylgruppen fjernes ved behandling med zinkstøv i iseddike.
05 De inaktive opløsningsmidler, der er anvendelige ved det ovenfor beskrevne acyleringstrin, er kendte og omfatter f.eks. tetrahydrofuran, dimethylformamid, methylenchlorid, dimethylether, acetone, chloroform, methylisobutylketon, ethylacetat og dimethyletherne af ethylenglycoi og diethylenglycol. Acyleringen udføres ved en temperatur under TO ca. 0°C og fortrinsvis ved eller under -25°C.
Forbindelserne med formel (II) fremstilles ved omsætning mellem acetone og det tilsvarende cephalosporinderivat med formlen I. Selv om der vil foregå en vis omsætning, uanset molforholdet mellem reaktionskomponenterne, vil det være hensigtsmæssigt for at opnå maksi-15 malt udbytte, at der anvendes et molært overskud af acetone, og acetone kan endvidere udmærket anvendes som reaktionsopløsningsmiddel.
Vand fraspaltes under reaktionen, og det er derfor hensigtsmæssigt ikke at have en stor vandmængde i reaktionsmediet. Reaktionsblandingens pH-værdi bør ligge mellem ca. 5 og 9 og fortrinsvis på den 20 alkaliske side. pH-værdien kan indstilles til at ligge inden for dette område, eventuelt ved tilsætning af alkaliske materialer, som f.eks. natriumhydroxid, natriumcarbonat, kaliumhydroxid, kaliumcarbonat, ammoniakvand, ammoniumcarbonat, organiske aminer, f.eks. triethyl-amin. Temperaturen under reaktionen er ikke af væsentlig betydning, 25 men reaktionen vil forløbe hensigtsmæssigt ved stuetemperatur og kan fremskyndes ved opvarmning.
Det carbonatom, der bærer den fri aminogruppe i forbindelserne med formel (I) er et asymmetrisk carbonatom, hvorfor forbindelserne med formlerne (I) og (II) kan eksistere i to optisk aktive former D-30 og L-diastereoisomerene samt i en blanding af de to optisk aktive former, den racemiske blanding.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er anvendelige ved behandling af infektionssygdomme, forårsaget af gram-positive bakterier, indbefattet især de resistente stammer af 35 bakterier samt gram-negative bakterier, f.eks. penicillinresistente stammer af Staphyloccus aureus (mikrococcus pyogenes var. aureus). Yderligere kan forbindelserne absorberes oralt.
7 144763
Det er kendt, at nært beslægtede cephalosporinderivater besidder nyttig antibakteriel aktivitet. Således omhandler britisk patentskrift nr. 1.054.806 cephalosporinderivater, der alene afviger fra de ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser med den i Øg almene formel (l), hvori R betegner acetoxy, ved at a-aminobenzylside-kædens phenylgruppe er usubstitueret. En særlig vigtig forbindelse ifølge britisk patentskrift nr. 1.054.806 er 7-(a-amino-a-phenylaceta-mido)-cephalosporansyre, også kaldet cephaloglycin, i forhold til hvilken de tilsvarende i phenylgruppen hydroxy- og chlorsubstituerede forbindelser, som fremstilles ifølge den foreliggende opfindelse, udviser generelt bedre antibakteriel aktivitet og højere oral absorptionsevne. Endvidere kendes fra beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 1605/67 cephalosporinderivater, der er nært beslægtede med de ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser, hvori R ^ betegner hydrogen, men som i modsætning til disse ikke indeholder tilsvarende hydroxy- og chlorsubstituenter pi oi-aminobenzylsidekæ-dens phenylgruppe. En særlig vigtig forbindelse, som er omhandlet i beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 1605/67 er 7-(D-a-ami-no-a-phenylacetamido)decephalosporansyre, også kaldet cephalexin, i 20 forhold til hvilken de tilsvarende i phenylgruppen hydroxy- og chlorsubstituerede forbindelser, som fremstilles ifølge den foreliggende opfindelse, udviser generelt bedre antibakteriel aktivitet, også efter oral absorption.
Disse forhold belyses nærmere i de følgende tabeller I - X, 25 hvori de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er identificeret ved henvisning til de efterfølgende eksempler.
δ
TABEL I
In Vitro Data 144763
Minimum inhibitorisk koncentration (Mg/ml)
Organisme Forbindelse ifølge eks. 2 Cephaloglycin D. pneumoniae 2,5 2,5
Str. pyogenes 0,08 0,16 S. aureus Smith + serum 12,5 12,5 S. aureus 1633-2 6,2 6,2 S. aureus Russell 6,2 6,2
Sal. typhosa 3,1 3,1 K. pneumoniae 6,2 6,2
In Vivo Data
Kurativ dosiSgg (mg/kg)
Organisme Forbindelse ifølge eks. 2 Cephaloglycin D. pneumoniae (i.m.) 3,2 11 D. pneomoniae (oral) 6 40 S. Aureus 1633-2 (oral) 34 54
Oral absorption
Blodspejlsværdier (mg/ml)
Tid (Timer) Forbindelse ifølge eks. 2 Cephaloglycin 0,5 8,7 2,7 1.0 5,8 2,0 2.0 3,6 2,1 3,5 1,8 1,6 U4763
TABEL II
In Vitro Data 9
Minimum inhibitorisk koncentration (øg/ml)
Organisme Forbindelse ifølge eks. 3 Cephaloglycin D. pneumoniae 1,2 1,2
Str. pyogenes 0,08 0,08 S. aureus 1633-2 6,2 6,2 S. aureus Russell 3,1 3,1 E. coli Juhl 6,2 6,2
Sal, typhosa 3,1 3,1
In Vivo Data
Kurativ dosis5Q (mg/kg)
Organisme Forbindelse ifølge eks. 3 Cephaloglycin S. aureus Smith (i.m.) 6 43 S. Aureus Smith (oral) 9 15
Oral absorption φ
Blodspejlsværdier (mg/ml)
Tid (Timer) Forbindelse ifølge eks. 3 Cephaloglycin 0,5 4,6 3,1 1.0 5 2,3 2.0 3,74 1,16 3,5 2,5 1,04
TABEL IH
In Vitro Data 10 1ΛΑ763
Minimum inhibitorisk koncentration (pg/ml)
Organisme Forbindelse ifølge eks. 5 Cephaloglycin D. pneumoniae 1/2 2,5
Str. pyogenes 0,08 0,16 S. aureus Smith 2,5 2,5 S. aureus 1633-2 3,1 6,2 S. aureus Russell 3,1 6,2
Sal. typhosa 1,6 1,6 K. pneumoniae 3,1 3,1
Pr. vulgaris 6,2 12,5
In Vivo Data
Kurativ dosis^Q (mg/kg)
Organisme Forbindelse ifølge eks. 5 Cephaloglycin D. pneumoniae (i.m.) 2 4,5 D. pneomoniae (oral) 15 23 S. aureus Smith (i.m.) 0,1 0,4 S. aureus 1633-2 (i.m.) 6 18 S. Aureus 1633-2 (oral) 17 74 K. pneumoniae (i.m.) 100 200 K. pneumoniae (oral) 40 100
Oral absorption
Blodspejlsværdier (mg/ml)
Tid (Timer) Forbindelse ifølge eks. 5 Cephaloglycin 0,5 3,85 2,4 1.0 2,70 1,4 2.0 1,85 ,95 3,5 0,8 0,95 11
TABEL IV
In Vitro Data 1447S3
Minimum inhibitorisk koncentration (Mg/ml)
Organisme Forbindelse ifølge eks. 8 Cephaloglycin
Str. pyogenes 0,08 0,08 S. aureus Smith 2,5 2,5 S. aureus 1633-2 6,2 6,2 S. aureus Russell 3,1 6,2
Sal. enterididis 1,6 1,6
In Vivo Data
Kurativ dosiSgQ (mg/kg)
Organisme Forbindelse ifølge eks. 8 Cephaloglycin S. Aureus 1633-2 (oral) 30 70
TABEL V
In Vitro Data 12 1-4-4763
Minimum inhibitorisk koncentration (μς/ml)
Cephalexin m-hydroxy- p-hydroxy-cephalexin cephalexin
Organisme (d. pat, ans. 1605/67) (opfindelsen) D. pneumoniae + 5% serum 0,3 1,3 0,13
Str. pyogenes + 5% serum 0,3 0,16 0,03 S. aureus Smith + 50% serum 2,5 4 2,5 S. aureus Bx 1633-2 4 4 2,5 S. aureus A9748 63 63 32 144763
TABEL VI
In Vitro Data 13
Minimum inhibitorisk koncentration ( Mg/ml)
Organisme 3-chlor-4-hydroxy- Cephalexin cephalexin (opfindelsen) S. aureus A20405 2 4 S. aureus A9497 0,25 1 S. aureus A9509 0,5 2 S. aureus A9511 0,5 4 S. aureus A9537 0,5 1 S. aureus A9606 1 4 S. aureus A9537 0,5 1 D. pneumoniae A9585 0,5 2 D. pneumoniae A15045 1 4 D. pneumoniae A15046 0,5 2 D. pneumoniae A20770 0,063 0,25 D. pneumoniae A20769 0,5 1 D. pneumoniae A20759 0,25 0,5
St. pyogenes A96Q4 0,13 0,25
St. pyogenes A15041 0,016 0,13
St. pyogenes A20202 0,032 0,25
St. pyogenes A20201 0,032 0,13
St. pyogenes A15040 0,063 0,25
Listeria monocytogenes 16 47,1
Bacillus anthracis 0,5 2
Pasteurella multocida 0,35 1
TABEL VII
14 144763
In Vivo Data efter oral administrering i mus ORGANISME ANGREB PD5£) (mg/kg pr. behandling) (antal organismer) 3-chlor-4-hydroxy- Cephalexin cephalexin (opfindelsen) S. aureus A9537 2x1o« 0,1 0,1 3x10s 0,4 0,1 4x10s 0,1 0,05 S. aureus A9497 9x10« 15 75 1x10s 7 76 S. aureus A20405 7x10® 15 74 3x10s 37 92 S. au reus A9606 2x10® Π 25 3x10« 5 7 3x10s 10 36 3x10s 10 36 2 D. pneumoniae 2x10« 7 26 A.20770 3x1θ£ 7 90 2x104 22 70 3 D. pneumoniae 2x10. 3 10 A.20769 1x10*[ 7 36 4x104 18 64 4 D. pneumoniae 1x10. 9 18 A9585 2x104 45 64 4x104 18 64 4 D. pneumoniae 9x10« 37 60 A20759 6x10s 94 140
St. pyogenes 7x10^! 0,9 10 A9604 1x107 0,9 6 2x104 2 23
St. pyogenes 6x10? 0,1 5 A15041 8x10« 0,2 2 3x10° 0,6 64
St. pyogenes 2χ1θΖ 0,2 1 A20202 5x10' 0,6 3 7x10' 0,2 5
St. pyogenes 2x10« 0,5 20 A20201 1x10s 0,5 66 144763
TABEL VIII
In Vitro Data 15
Minimum inhibitorisk koncentration ( pg/ml)
Organisme p-hydroxy- Cephalexin cephalexin (opfindelsen) S. aureus A9497 1 1 S. aureus A9509 2 2 D. pneumoniae A9585 2 2 D. pneumoniae A20769 4 8 D. pneumoniae A20770 1 2 D. pneumoniae A20759 2 1 D. pneumoniae A20160 2 4
St. pyogenes A9604 0,13 0,25
St. pyogenes A15041 0,063 0,13
St. pyogenes A20202 0,13 0,25
St. pyogenes A15040 0,13 0,25
St. pyogenes A20208 0,063 0,25
St. pyogenes A20206 0,032 0,25
Listeria monocytogenes 19,5 47,1
Bacillus anthracis 1 2
TABEL IX
144763 16
In Vivo Data efter oral administrering i mus ORGANISME ANGREB PD5Q (mg/kg pr. behandling) (antal organismer p-hydroxy- Cephalexin cephalexin (opfindelsen) 3
St. pyogenes 4x10* 1,9 4,5 A9604 9x10* 3 9 2x1O4 4 23 4
St. pyogenes 6x10, 0,5 5 A15041 8x10* 0,9 2 1x10° 2,7 5,6
C
St. pyogenes 6x107 0,6 2,8 A20202 3x1ο7 0,6 4 4 D.pneumoniae 1x10 18 18 A20759 4 D.pneumoniae 1x10. 18 18 A9585 6x10 30 58 4 D. pneumoniae 6x10* 30 45 A20769 4x10° 18 37 S. aureus A9537 2x1o8 0,3 0,25 S. aureus A9497 6x1O8 7 5 S. aureus A20405 4x1O8 7 6 S.aureus A9606 3x108 18 36 17 144763
<»- ' CO
to > I C O > :2-0¾ *£e
I 1 <U
c JL oo s_ *- n I v.
£ί.γί ϊ o r 0 motoooooo© *r » fc n .2 co rc j_ ooo^t^to^oooj ~r$ s Ό a υ o C i < <0/-\ i <U i C c
Sr?J
“ Q.
υΤ-£ ® au c a , +3 (0 to * ϊ 8 c «g a) · r u C1 ^ c >.« 9 c> "* ^ o CO «3
Q.X1 OOCOOOOOOO
Έ i ® ooo^^tco^roo·^· 2 g?
!5 — ό T
2 ΞΊ 1Ί * Q -E3! 4-c -J η gw i « ω 2 § k" ca +j c = · < -ς .Ξ j= co = 2 «£ i -1-1 S «
i E
/«N I
i co V ω 1 |~| o
Q O LO
Xi ss»;?*«si S I 3 ,« I § I 3 3 CO I 1 I I o o ~Oi— ni»—t—i—ww C G w Ct ^ w w » m s 5 ·- ® ,2 « E « Ό ·- w c c (Λ Σ ‘Z c ·- O ® T o .= φ £ a « 2 2 w Ji E ^ 2 3 >«««>« c ® .b
c cQ,33:33®gE
to Ω. , to (0 (0 (0 . u.
O) i_ — . ^ O Ocoi/jc/jt/jint/l^Q- U4763 18
Ved behandling af bakteriesygdomme hos mennesker indgives de omhandlede forbindelser oralt eller parenteralt i overensstemmelse med sædvanlige metoder til indgivelse af antibiotica i en mængde fra ca. 5 til 60 mg/kg/dag og fortrinsvis ca. 20 mg/kg/dag i delte doser, 05 f.eks. 3 eller 4 gange dagligt. Forbindelserne indgives i enhedsdoser, der f.eks. indeholder 125 eller 250 eller 500 mg aktiv bestanddel med egnede fysiologisk anvendelige bærematerialer. Enhedsdoserne kan være i form af flydende præparater, såsom opløsninger, dispersioner eller emulsioner eller i fast form såsom tabletter, kapsler o.s.v.
10
Fremstilling af udgangsmaterialer D-(-)-2-(p-hydroxyphenyl)-glycin fremstilles ved anvendelse af følgende reaktionsskema, hvor man går ud fra anisaldehyd.
144763 19
O
/=\ Il Ho0-CHTOH
j CH3a/ %-C-H + NaCN + NH4°H - o ~ -->
CH3°\/f-CN ™3o/~Vh-C02H
nh2 NH2
aj J
CH-C02H + ClCH2-C->0-C-CH2Cl + NaOH
nh2
H2° /=\ S
5°C Λ_/ I
NH-C-CH,C1 0 III CHg(>^ ^-CH-CQ2H + NH^OH + svinenyre-acylase NH-C-CH,C1 o
L-M CH3o/”\cH-C02H - D-(-) CH3o/”\cH-C02H
NH, NH
O - C-CH2C1 IV ch3o^~^-ch-c-oh - HC1 —^—> ch3o-^~~^ch-co2h NH NH, D-H I D-(-) 2 O * C-CH2C1
V CH30^>rC02H H0-^j)-CH-C02H
NH, NH2 D-(-) 2 D-(-) 144763 20 (I) dl-2-(p-methoxyphenyl)glycin
Til en omrørt opløsning af 19,6 g (0,4 mol) NaCN i 80 ml HgO sattes 23,6 g (0,450 mol) NH4Cl og 20 ml koncentreret HN^OH og 05 derefter 54,5 g (0,4 mol) anilsaldehyd i 160 ml methanol, idet temperaturen holdtes på 37°C i 2 timer. Methanolen fjernedes i vakuum, og den tilbageblevne blanding ekstraheredes med to 150 ml portioner methylisobutylketon og forenedes. De forenede ekstrakter udvaskedes én gang med 30 ml og derefter tilsattes under omhyggelig omrø-10 ring 240 ml 6N HCI, hvorpå methylisobutylketonen fjernedes i vakuum.
Den fremkomne opslæmming opvarmedes ved tilbagesvaling (nu i opløsning) i to timer. 100 ml H20 sattes til den varme opløsning, og derefter tilsattes 8 g affarvende carbon, og efter ti minutters omhyggelig tilbagesvaling frafiltreredes carbonmængden, og der udvaskedes 15 med 50 ml varmt vand. De forenede varmefiltrater omrørtes og behandledes med koncentreret NH^OH, indtil der pi pH-papir opnåedes en pH-værdi på 5-6. Opslæmmingen afkøledes derefter til 5°C, og efter 1 times forløb frafiltreredes krystallerne, og der udvaskedes med to 100 ml varmt vand. Kagen opstemmedes i 250 ml vand, 20 og 50% NaOH tilsattes langsomt, indtil produktet var opløst. To 300 ml etherekstrakter udtoges og bortkastedes. pH-værdien indstilledes til 5,5 med 6N HCI under afkøling. Efter 1 times forløb frafiltreredes produktet, hvorefter der udvaskedes med tre gange 100 ml H20 og tufttørredes. Udbyttet var 40 g; dekomponering 244°C med sublimeL 25 ring med 230°C.
(II) dl-(p-methoxyphenyl)-N-(chloracetyl)glycin
Til en omrørt suspension af 36 g (0,2 mol) dl-2-(p-methoxyphe-nyl)-glycin i 500 ml H20 sattes 8 g (0,2 mol) NaOHkugler, og den 30 derved fremkomne klare opløsning af køledes til 5°C, og under kraftig omrøring tilsattes på én gang 68,2 g (0,4 mol) varm chloreddike-. syreanhydrid. Derefter tilsattes en opløsning af 16 g (0,4 mol) NaOH i 100 ml H20 i løbet af 10-15 minutter. Der tilsattes mere 20% NaOH efter behov, således at pH-værdien holdtes på ca. 9 i 1½ time. Deref-35 ter indstilledes pH-værdien til 2 med 40% H3PQ4. Produktet udkrystalliseredes umiddelbart og frafiltreredes, udvaskedes med vand og omkrystalliseredes med ethanol-vand til dannelse af 38 g af produktet, der smeltede ved 182-183°C.
144763 21
Analyse beregnet for C^H^CING^: C: 51,21; H: 4,69.
Fundet: C: 51,49; H: 4,90.
(Ill) D-(-)-2-(p-methoxyphenyl)-N-(ch!oracetyl)glycin og 05 _L-(+)-2-(p-methoxyphenyl)glycin._
Til 800 ml HgO omrørt ved 37°C sattes 38 g (0,148 mol) dl-2--(p-methoxyphenyl)-N-(chloracetyl)glycin, og NH^OH tilsattes dråbevis, indtil der opnåedes en pH-værdi på 7,8. Til den fremkomne opløsning sattes 2 g svinenyre-acylase (Sigma Chemical Company), og 10 omrøring fortsattes ved 37°C (indre) i 21 timer. De faste stoffer indeholdende rå L-(+)-2-(p-methoxyphenyl)-glycin frafiltreredes og udvaskedes med 2 x 100 ml HgO, og pH-værdien af de forenede filtrater indstilledes til 4-5 med iseddike. Denne opløsning opvarmedes på dampbad i 30 minutter med 5 g affarvende carbon, hvorpå der 15 filtreredes. Carbonkagen udvaskedes med 50 ml varmt vand, og de forenede filtrater afkøledes og syrnedes til en pH-værdi på 2 med 40% HgPO^. Efter en times afkøling ved 0°C frafiltreredes det krystallinske produkt, hvorpå der udvaskedes med koldt vand (3 gange og lufttørredes. Udbyttet var 16 g D-(-)2-(p-methoxyphenyl)-N-20 -(chloracetyl)-glycin, og der opnåedes ved en yderligere udvaskning under anvendelse af 5 x den ovenfor anførte mængde et udbytte på 83 g (87% udbytte); smeltepunkt 170 - 171°C; {aj25°C -193° (C = 1%, ethanol)
25 D
Analyse for C^H^CINO^: beregnet: C: 51,21 ; H: 4,69 fundet: C: 51,50 ; H: 4,99 30 Ved behandling af de faste stoffer indeholdende rå L-(+)-2- (p-methoxyphenyl)glycin med varm 3N HCI (200 ml) og carbon og følgende filtrering og pH-indstilling til 5,5 opnåedes et udbytte på 6 g (første udbytte) af ren L-(+)-2-(p-methoxyphenyl)glycin.
35 (a]25°C (C = 1%, 1N HCI).
D
U4763 22 (IV) D-(-)-2-(p-methoxyphenyl)glycin 16 g D-(-)-2-(p-methoxyphenyl)-N-(chloracetyl)glycin tilbage-svaledes i 1,5 timer i 170 ml 2N HCI. Den fremkomne klare opløsning filtreredes og afkøledes til 5°C, og pH-værdien indstilledes til 5,5 05 med NH4OH. Produktet frafiltreredes efter afkøling i 30 minutter og udvaskning med 3 x 25 ml koldt vand. Det tørrede materiale D-(-)-2-(p-methoxyphenyl)glycin vejede 9,5 g. Et andet udbytte var pi 54 g, hvortil der anvendtes de 83 g udgangsmateriale fra III.
10 [ffJD -149,9° (C= 1%, 1N HCi)(første udbytte)
25°C
[a]D -148,1° (C= 1%, 1N HCI (andet udbytte)
25°C
Analyse for CgH^N03: 15 beregnet: C: 59,67 ; H: 6,13 ; N: 7,74 fundet: C: 59,38 ; H: 6,16 ; N: 8,00 (V) D-(-)-2-(p-hydroxyphenyl)glycin
En blanding af 1,81 g (0,01 mol) D-(-)-2-(p-methoxyphenyl)- 20 glycin ([«] D -149,9° (C= 1%, 1N HCI)
25°C
og 10 ml 48% HBr opvarmedés under omhyggelig tilbagesvaling i to timer. Den fremkomne opløsning koncentreredes under formindsket 25 tryk ved 30°C til et fugtigt fast stof. Der tilsattes en minimal mængde vand (20°C) til opløsning af HBr-saltet, og under afkøling tilsattes NH4OH til en pH-værdi på 5. Den fremkomne tykke gel bundfældedes, opvarmedes til 50°C, og da opløsningen var næsten færdig, begyndte en forskellig krystallinsk form at udskilles. Ved afkøling i 30 30 minutter ved 0-5°C fremkom 990 mg kold vand-udvasket (3x1 ml) og lufttørret materiale, D-(-)-2-(p-hydroxyphenyl)glycin.
[a]25°C -161,2° (C= 1%, 1N HCI) dec. pt. 223°C
D
35 Et andet udbytte under anvendelse af 20 x de ovenfor anførte mængder var på 24,5 g.
[<x]25° -153° (C= 1%, 1N HCI)
D
144763 23
Analyse for CgHgNO^: beregnet: C: 57,49 ; H: 5,43 ; N: 8,39 fundet: C: 57,41 ; H: 5,67 ; N: 8,39.
05 (VI) D-(-)-ot-(p-hydroxyphenvl)-a-(t-butoxy-carbonylamino) eddikesyre.
Til en omrørt suspension af 8,35 g (0.05 mol) D-(-)-2-(p-hy-droxyphenyDglycin finformalet og 8 g (0,2 mol) pulveriseret magne-siumoxid i 225 ml dioxan/vand i forholdet 1:1 sattes 14,3 g (0,10 10 mol) t-butoxycarbonylazid i løbet af 30 minutter, hvorefter omrøringen fortsattes i 20 timer ved 45 - 50°C. Den fremkomne grumsede opløsning hældtes i 1 liter isvand under omrøring. Der udtoges 1 portion 600 ml ethylacetatekstrakt, og dette materiale udvaskedes to gange med 200 ml portioner af 5% natriumbicarbonat, og disse van-15 dige opløsninger forenedes og filtreredes. Derefter syrnedes under afkøling til en pH-værdi pi 3 med 40% phosphorsyre under et lag på 500 ml ethylacetat. Denne ethylacetatekstrakt isoleredes og forenedes med to yderligere 100 ml ethylacetatekstrakter og tørredes over natriumsulfat. Derpå filtreredes ethylacetatopløsningen og koncentreredes 20 under formindsket tryk til en olie og 100 ml varm benzen tilsattes.
Den fremkomne opløsning filtreredes og skrabedes. Der fremkom herved 10,8 g krystallinsk materiale, D-(-)-a-(p-hydroxyphenyl)-a-(t-bu-toxycarbonylami no)eddi kesyre.
Infrarød og kernemagnetisk resonans-analyse viste kun, at 25 NH^-gruppen havde reageret med azidet.
Analyse forC^ Hi7N05: beregnet: C: 58,43 ; H: 6,48 ; N: 5,25 fundet: C: 62,46 ; H: 6,55 ; N: 4,56 30 (VII) D-(-)-2-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)glycin
Til en omrørt af suspension af 5,01 g (0,03 mol) D-(-)-(p-hy-droxyphenyOglycin i 100 mi iseddike bobledes luftformig HCI med stor hastighed i ca. 5 minutter. Der fremkom herved først en klar opløsning, hvorpå hydrochloridet udkrystalliseredes. Derefter tilsattes 35 under omrøring i løbet af 30 minutter dråbevis 4,45 g (0,033 mol) sulfurylchlorid (frisk destilleret) i 25 ml iseddike. Temperaturen var under tilsætningen 26-27°C. Efter en times omrøring tilsattes langsomt 250 ml tør ether, og udkrystallisationen begyndte.
U4763 24
Efter 15 minutters forløb frafiltreredes produktet, hvorpå der udvaskedes med tør ether og lufttørredes. De fremkomne 7 g opløses i 50 ml 1N HCI, hvorpå der filtreredes, og pH-værdien indstilledes under afkøling til 5 med koncentreret NH^OH. Det fremkomne kry-05 stallinske produkt frafiltreredes efter 5 minutters henstand, udvaskedes med to 20 ml portioner vand og 5 x med acetone. Det vakuumtørrede materiale vejede 4,6 g; dekomponeringspunkt 217°C (skarp).
Det kernemagnetiske resonansspektrum og det infrarøde spektrum svarede til den ønskede struktur.
10 [oi]D -137,° (C = 1%, 1N HCI) 25°
Analayse for CgHgCINOg: beregnet: C: 47,76 ; H: 4,01 ; Cl: 17,66 15 fundet: C. 47,16 ; H: 3,92 ; Cl: 17,96 (VI11) D-(-)-ot-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-a-(t-butoxycarbonylamino)- eddikesyre
Til en omrørt suspension af 4,0 g (0,02 mol) D-(-)-2-(3-chlor-20 -4-hydroxyphenyl)glycin (finmalet) og 1,6 g (0,04 mol) pulveriseret magnesiumoxid i 50 ml dioxan/vand i forholdet 1:1 sattes 5,8 g (0,04 mol) t-butoxycarbonylazid i løbet af 30 minutter, hvorefter omrøringen fortsattes i 20 timer ved 45-50°C. Den fremkomne grumsede opløsning hældtes derefter i en liter isvand under omrøring. Der 25 udtoges en 600 ml ethylacetatekstrakt, der udvaskedes to gange med 200 ml portioner 5% natriumbicarbonat, og disse vandige opløsninger forenedes og filtreredes. Dernæst syrnedes under afkøling til en pH-værdi på 3 med 40% phosphorsyre under et lag af 500 ml ethyla-cetat. Denne ethylacetatekstrakt isoleredes og forenedes med yder-30 ligere to 100 ml ethylacetatekstrakter og tørredes over natriumsulfat.
Ethylacetatopløsningen filtreredes og koncentreredes under formindsket tryk til en olie, og der tilsattes 100 ml varm benzen. Den fremkomne opløsning filtreredes. Efter fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum fremkom 6 g af et amorph materiale bestående af D-(-)-a-(3-chlor-4-35 -hydroxyphenyl)-oi-(t-butoxycarbonylamino)edddikesyre. Den infrarøde og kernemagnetiske resonans-analyse viste kun, at NHg-grup-pen havde reageret med azidet.
144763 25 (IX) D-(-)-2-(3,5-dichlor-4-hydroxyphenyl)glycin
Til en ornrørt suspension af 5,01 g (0,03 mol) D-(-)-2-(4-hy-droxyphenyOglycin i 100 ml iseddike bobledes luftformig HCI med stor hastighed i ca. 5 minutter. Der fremkom herved først en klar 05 opløsning, hvorefter hydrochloridet udkrystalliseredes. Derefter tilsattes 9,0 g (0,067 mol) sulfurylchlorid (frisk destilleret) i 25 ml iseddike under omrøring i løbet af 30 minutter og ved dråbevis tilsætning. Temperaturen var 26-27°C under tilsætning. Efter sulfurylchlorid tilsætningen opvarmedes opslæmmingen til 70°C i 30 minutter, hvoref-10 ter der omrørtes ved stuetemperatur i 2 timer. Derefter tilsattes langsomt 250 ml tør ether, og udkrystallisationen begyndte. Efter 15 minutters forløb frafiltreredes produktet, hvorpå der udvaskedes med tør ether og lufttørredes. Der fremkom 7 g, der opløstes i 100 ml 1N HCI filtreredes, og pH-værdien indstilledes under afkøling til en 15 værdi pi 5 med koncentreret NH^OH, Det fremkomne krystallinske produkt frafiltreredes efter 5 minutters henstand, udvaskedes med to 20 ml portioner vand og 5 gange med acetone (skarp). Det kernemagnetiske resonans spektrum og det infrarøde spektrum svarede til den ønskede struktur.
20 [a]22°C -126,3° (C = 1%, 1N HCI)
D
Analyse for CgHyCIgNOg: beregnet: C: 40,68 ; H: 2,99 ; Cl: 30,04 25 fundet: C. 41,85 ; H: 3,22 ; Cl: 27,90 (X) D-( )-α-(3,5-dichlor-4-hydroxyphenyl )-a-(t-butoxycarbonyl- amino)eddikesyre
Til en omrørt suspension af 4,2 g (0,0178 mol) D-(-)-2-(3,5-30 -dichlor-4-hydroxyphenyl)glycin (finmalet) og 1,6 g (0,04 mol) pulveriseret magnesiumoxid i 50 ml dioxan/vand i forholdet 1:1 sattes 5,8 g (0,04 mol) t-butoxycarbonylazid i løbet af 30 minutter, hvorefter omrøringen fortsattes i 20 timer ved 45-50°C. Den fremkomne grumsede opløsning hældtes i en liter isvand under omrøring. Der 35 udtoges en 600 ml ethylacetatekstrakt, og denne ekstrakt udvaskedes to gange med 200 ml portioner 5% natriumbicarbonat, og disse vandige opløsninger forenedes og filtreredes. Dernæst syrnedes under afkøling til en pH-værdi på 3 med 40% phosphorsyre under et lag af 500 144763 26 ml éthylacetat. Denne ethylacetatekstrakt fsoleredes og forenedes med yderligere to 100 ml ethylacetatekstrakter og tørredes over natriumsulfat. Ethylacetatopløsningen filtreredes og koncentreredes under formindsket tryk til en olie, og der tilsattes 100 ml varm ben-05 zen. Den fremkomne opløsning filtreredes. Efter fjernelse af opløsningsmidlet var udbyttet 5 g af et amorph materiale af D-(-)-g-(3,5--dichlor-4-hydroxyphenyl)-g-(t-butoxycarbonylamino)edddikesyre.
Den infrarøde og kernemagnetiske resonans analyse viste, at kun NH^-gruppen havde reageret med øzidet.
10 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen vil i det følgende blive belyst ved eksempler.
Eksempel 1.
7-fD-(-)-g-(t-butoxycarbonylamino)-g-(p-hydroxyphenyl)acetamidol-15 cephalosporansyre a) Til en omrørt opløsning af 5,35 g (0,02 mol) D-(-)-a-(p-hy-droxyphenyl)-a-(t-butoxycarbonylamino)eddikesyre 2,02 g (0,02 mol) 2,6 lutidin og 50 ml tetrahyd rof uran ved -10°C sattes på én gang 2,16 g (0,02 mol) ethylchlorformiat. Efter 20 minutters forløb tilsat-20 tes en iskold opløsning af 5,44 g (0,02 mol) 7-aminocephalosporansyre 5 g natriumbicarbonat i 50 ml vand, det hele på én gang under kraftig omrøring. Temperaturen holdtes ved eller under 0°C i 10 minutter og mellem 0°C og 10°C i 90 minutter. Derefter tilsattes 100 ml vand, og tetrahydrofuran fjernedes i vakuum ved 20°C. Der udtoges en 25 200 ml etherekstrakt, der bortkastedes. Den vandige fase tilførtes 200 ml methyl rsobuty I keton, hvorpå der afkøledes og omrørtes under syrning til en pH-værdi på 2. MethylisobutyI keton laget udvaskedes med to 100 ml portioner, tørredes kort over natriumsulfat, filtreredes og behandledes med 7 ml (0,2 mol) 50% NaEH (natrium 2-ethylhexonat 30 i n-butanol). Der isoleredes et olieagtigt bundfald, der langsomt udkrystalliseredes. Efter en times forløb var alt frafiltreret, hvorefter der udvaskedes med methylisobutylketon og lufttørredes. Efter yderligere tørring over phosphorpentoxid under vakuum fremkom 5,24 g, der langsomt dekomponerede over 100°C. De infrarøde og kerne-35 magnetiske spektra svarede til strukturen for natrium 7-[D-(-)-a- -(t-butoxycarbonylamino)-g-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]cephalospora- nat.
144763 27
Den fri syre 7-[D-(-)-or-(t-butoxycarbonylamino)-a-(p-hydro-xyphenyl)-acetamido]cephalosporansyre fremkom som en amorph gummiagtig masse ved ekstraktion af en sur vandig opløsning med ethyl-acetat og koncentrering under formindsket tryk.
05 b) Alternativ metode.
Til en omrørt opløsning af 5,35 g (0,02 mol) D-(-)-a-(p-hy-droxyphenyl)-a-(t-butoxycarbonylamino)eddikesyre 100 mi tetrahydro-furart og 2,8 ml (0,02 mol) triethylamin ved -40°C sattes dråbevis 3,64 g (0,02 mol) trichloreddikesyre i 25 ml tetrahyd rof uran i løbet 10 af 20 minutter. Efter yderligere 15 minutters forløb tilsattes en opløsning af 5,44 g (0,02 mol) 7-aminocephalosporansyre 5,6 ml (0,04 mol) triethylamin i 300 ml metrhylenchlorid for kølet til -40°C, idet alt tilsattes på én gang, og temperaturen holdtes ved -40° til -30°C i 45 minutter. Blandingen koncentreredes derefter under formindsket tryk 15 ved 20°C til en olie. Denne optoges i 200 ml 2% vandig natriumbicar-bonat og 200 ml ether. Ether laget bortkastedes, og den vandige fase tilsattes et lag på 200 ml ethylacetat, og under afkøling og omrøring syrnedes blandingen til en ph-værdi på 3. Ethylacetatlaget isoleredes og udvaskedes to gange med vand, tørredes kort over natriumsulfat, 20 filtreredes og inddampedes til en olie under formindsket tryk ved 20°C. Der tilsattes derefter 500 ml ether, og en ringe mængde uopløseligt materiale frafiltreredes. Etheropløsningen koncentreredes til ca. 200 ml, hvorefter der tilsattes 200 ml petroleumether af typen "Skellysolve B". Det dannede bundfald isoleredes ved filtreringen 25 og bestod af det ønskede produkt 7-[D-(-)-a-(t-butoxycarbonylamino)- -a-(p-hydroxyphenyl)-acetamido] cephalosporansyre.
Udbytte = 6 g.
Eksempel 2 30 7-[D-(-)-a-amino-a-(p-hydroxyphenyl)acetamido]cephalosporan- syre 7[D-(-)-a-(t-butoxycarbonylamino)-a-(p-hydroxyphenyl)-aceta-mido]cephalosporansyre (6 g) opløstes i 100 ml 50% vandig myresyre og omrørtes ved 40°C i tre timer. Opløsningen behandledes derefter 35 med 1 g affarvende carbon og filtreredes. Filtratet koncentreredes til viscosolie ved 20 °C under formindsket tryk. De sidste spor af myresyre fjernedes ved tilsætning af 300 ml toluen og fjernelse heraf under formindsket tryk ved 20°C. Det fremkomne glasagtige materiale 144763 28 tritureredes med 400 ml ethylacetat, hvortil var sat 5 ml vand. Der dannedes et halvkrystallinsk fast stof, frafiltreredes og vakuumtørredes over phosphorpentoxid. Produktet 7-[D-(-)-ot-amino-ci-(p-hy-droxyphenyl)-acetamido]cephalosporasyre, der vejede 1,8 g og havde 05 et dekomponeringspunkt ved 260°C og mørkfarvedes over 150°C, viste infrarøde og kernemagnetiske resonansspektre svarende til struk·* turen.
Analyse for C^gH^gN^O-^S; beregnet C: 51,07 ; H: 4,55 10 fundet C: 51,58 ; H: 5,12
Eksempel 3 7-[D-(-)-2,2-dimethyl-4-(p-hydrqxypheny|)-5-oxo-1-imidazoli- dmyl]cephalosporansyre 15 En opløsning af 2,1 g (0,005 mol) D-(-)-7-[«-(p-hydroxyphe- nyl-of-ammoacetamido]cephalosporansyre, 0,7 ml (0,005 mol) triethyl-amin i 50 ml methanol opnåedes ved omrøring i 15 minutter ved stuetemperatur 22°C. Hertil sattes 50 ml acetone, og omrøringen fortsattes i 5 timer. Derpå koncentreredes opløsningen til en olie ved 20°C un-20 der formindsket tryk. Der tilsattes 25 ml vand og 50 ml ethylacetat, og pH-værdien indstilledes til 3 med 40% HgPO^. Det vandige lag mættedes med NaCI, og blandingen rystedes. Ethylacetatlaget isoleredes og tørredes kort over NagSO^, filtreredes og koncentreredes ved tørhed ved 20°C under formindsket tryk. Det fremkomne faste bund-25 faid fjernedes ved ethertriturering og filtrering. Efter tørring over under vakuum fremkom 310 mg med et dekomponeringspunkt på 150-250°C (langsomt). De infrarøde og kernemagnetiske resonansspektre svarede til den ønskede struktur.
Analyse for C21N23N307^’^2° : 30 beregnet C: 52,61 ; H: 5,26 fundet C: 52,29 ; H: 5,48
Eksempel 4 7-[D-(-)-oi-(t-butoxycarbonylamino)-cf-(3-chlor-4-hydroxy-35 phenyl )-acetamido j cephalosporansyre
Til en omrørt opløsning af 4,03 g (0,02 mol) D-(-)-a-(2-chlor- 4-hydroxyphenyl)-oi-(t-butoxycarbonylamino)eddikesyresyre, 2,8 ml triethylamin (0,02 mol) i 100 ml tetrahyd rof uran sattes 3,64 g 144763 29 (0,02 mol) trichloracetylchlorid i 25 ml tetrahydrofuran i løbet af 10 minutter ved -40°C (indre temperatur). Efter yderligere 10 minutters forløb ved -40°C tilsattes på éngang en forkølet opløsning ved -50°C af 5,44 g (0,02 mol) 7-aminocephaiosporansyre, 5,6 ml (0,04 05 mol) triethylamin i 300 ml CHgC^· Temperaturen holdtes ved -40 til 30°C i 30 minutter, hvorpå kølebadet fjernedes, og efter yderligere 30 minutters forløb (temperatur maksimum 0°C) fjernedes opløsningsmidlet i vakuum ved 20°C. Remanensen optoges i 150 ml HgO og 150 ml ether. Etherlaget bortkastedes, og det vandige lag tilførtes 150 10 ml ethylacetat, hvorpå der afkøledes og omrørtes under syrning til en pH-vaerdi på 2,5. Ethyl acetatekstrakten udvaskedes med vand, tørredes 10 minutter over Na2SO^, filtreredes og koncentreredes til en olie ved 20°C under formindsket tryk. Olien tritureredes indtil fast ppt med to 200 ml portioner af en blanding af tør ether og petro-15 leumether af typen - Skellysolve "B" - i et volumenforhold på 1:1.
De faste stoffer frafiltreredes, og vakuum tørredes over Ρ£°5· Udbytter var 7,4 g med et dekomponeringspunkt ved 100°C (langsom).
Det infrarøde og kernemagnetiske resonansspektrum svarede til den ønskede struktur.
20 Analyse for CggHggCIN^OgS: beregnet C: 49,64 ; H: 4,71
fundet C: 49,50 ; H: 5,4S
Eksempel 5 25 7-[D-(-)-a-amino-a-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)acetamido1- cephalosporansyrel
En opløsning af 7 g D-(-)-7-[or-(t-butoxycarbonyl-amino)-a-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-acetamido]cephalosporansyre i 200 ml 50% vandig myresyre omrørtes; opvarmedes til 40°C i tre timer, hvorefter 30 opløsningsmidlerne fjernedes i vakuum ved 20°C til dannelse af en glasagtig remanens. Denne tørredes yderligere ved tilsætning af 200 ml toluen og fjernelse af toluenen under formindsket tryk ved 20°C. Remanensen omrørtes med fugtig ethylacetat, indtil de faste stoffer frafiltreredes. Derefter omrørtes de faste stoffer med 95% ethanol 35 (200 ml) 1 time og filtreredes. Der fremkom 2,5 g vakuumtørret mate riale. Dette rensedes yderligere og om krystal liseredes ved omrøring i to timer i en blanding af 12 ml og 12 ml af den i handelen under varemærket "Amberlite LA-1" forhandlede harpiks (acetatfor- 144763 30 men), 25% i methylisobutylketon. Produktet frafiltreredes, udvaskedes med en ringe mængde methyl i sobutylketon/HgO i forholdet 1:1, hvorpå der til slut udvaskedes med acetone. Slutudbyttet var 450 mg med dekomponering ved 100°C (langsom). De indrarøde og kerne-05 magnetiske resonansspektre svarede til den ønskede struktur.
Analyse for C^gH^gCIN^OyS: beregnet C: 47,37 ; H: 3,94 fundet C: 47,33 ; H: 4,98 10 Eksempel 6 7-rD-(~)-2,2-dimethyl-4-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-5-oxo-l- imidazolidinyl]cephalosporansyre
En opløsning (0,005 mol) af 7“[D-(-)-a-amino-a-(3-chlor-4-hy-droxyphenyl)-acetamido]cephalosporansyre, (0,005 mol) triethylarøin 15 i 50 ml methanol opnås ved omrøring i 15 minutter ved stuetemperatur (22°C). Hertil sattes 50 ml acetone , og omrøringen fortsattes i 5 timer. Opløsningen koncentreredes til en olie ved 20°C under formindsket tryk. Der tilsattes 25 ml vand og 50 ml ethylacetat, og pH-værdien indstilledes til 3 med 40% phosphorsyre. Det vandige lag 20 mættedes med NaCI, og blandingen omrystedes. Ethylacetatlaget isole- redes og tørredes kort over natriumsulfat, filtreredes og koncentreredes til tørhed ved 20°C under formindsket tryk. Det fremkomne faste bundfald fjernedes ved ethertriturering og filtrering. Efter tørring over phosphorpentoxid under vakuum viste produktet sig at være 25 7-[D-(-)-2,2-dimethyl-4-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-5-oxo-1-imidazolidinyl]“ cephalosporansyre. De infrarøde og kernemagnetiske spektre svarede til strukturen.
Eksempef 7 30 7-rD-(-)-ot-(t-butoxycarbonylamino)-ot-(3,5-dichlor-4-hydroxy- phenyl)-acetamido]cephaiosporansyre ΤΠ en omrørt blanding af 4,54 g (0,015 mol) D-(~)-ff-(3,5-dichlor--4-hydroxyphenyl)-a-(t-butoxycarbonylamino)eddikesyre, 50 ml tetra-hydrofuran, 2,1 ml (0,015 mol) triethylamin ved -40°C sattes dråbevis 35 2,73 g (0,015 mol) trichloracetylchlorid i 20 ml tetrahyd rof uran i løbet af 10 minutter. Efter yderligere 10 minutters forløb tilsattes pi éngang en opløsning af 4,08 g (0,015 mol) 7-aminocephalosporan- 144763 31 syre, 4,2 ml (0,03 mol) triethyiamin i 150 ml methylenchlorid forkølet til - 50°C. Temperaturen holdtes ved -40°C i 30 minutter og henstod derefter til langsom tilbagevenden til stuetempratur i løbet af en time. Derefter fjernedes opløsningsmidlerne i vakuum ved 20°C, 05 og remanensen opløstes i en blanding af 300 ml ether og 100 ml vand.
Den vandige fase isoleredes, og der tilførtes et lag 100 ml ethylacetat og omrørtes og afkøledes under syrning til en pHværdi på 2,5 med 40% HjPO^. Ethylacetatekstrakten udvaskedes en gang med vand, tørredes 10 minutter over NagSO, filtreredes og koncentreredes til 10 en olie under formindsket tryk ved 20°C. Olien trituredes indtil tørhed med 300 ml af en blanding af tør ether og petroleumether (Skel-lysolve B) i volumenforholdet 1:1. De pulveriserede faste stoffer frafiltreredes, tørredes i vakuum over PgOg °9 vejede 3 g; dekompo-nering 110°C (langsom). De infrarøde og kernemagnetiske resonans-15 spektre svarede til den ønskede struktur.
Eksempel 8 7-[D-(-)-ff-amino-a-(3,S-dichlor-4-hydroxyphenyl)-acetamido]- cephalosporansyre
Ialt 2,8 g D-(-)-7-a-(t-butoxycarbonylamino)-a-(3,5-dichlor-4-20 -hydroxyphenyl)-acetamidocephalosporansyre omrørtes og opvarmedes ved 40°C i 100 ml 50% myresyre i tre timer. Opløsningen koncentreredes til et glasagtigt produkt ved formindsket tryk ved 20°-25°C.
Produktet tørredes yderligere ved tilsætning af 100 ml toluen, hvorefter toluenen fjernedes under formindsket tryk ved 20°C. Det herved 25 fremkomne viskose giasagtige stof tritureredes med 150 ml fugtigt ethylacetat, indtil der fremkom et pulverformet fast stof. Materialet frafiltreredes og vakuumtørredes over PgO^. Udbyttet var 1,9 g; dekomponering 150 - 230°C (langsom). De infrarøde og kernemagnetiske resonansspektre svarede til den ønskede struktur.
30 Analyse for C18H17C12N3°7S: beregnet C: 44,08 ; H: 3,49 fundet C: 43,98 ; H: 4,46 32 144783
Eksempel 9 7-fO-(-)-2,2-dimethyl-4-(3,5-dichlor-4-hydroxyphenvl)-5-oxo- imidazolidinyllcephalosporansyre
En opløsning af (0,005 mol)7-[D (-)-a-amino-a-(3,5-dichlor-4--hydroxyphenyl)-acetamido]cephalosporansyre, 0,7 ml (0,005 mol) 05 triethylamin i 50 ml methanol fremstillet ved omrøring i 15 minutter ved stuetemperatur. Hertil sattes 50 ml acetone, og omrøringen fortsattes i 5 timer. Derefter koncentreredes opløsningen til en olie ved 20°C under formindsket tryk. Der tilsattes 25 ml vand og 50 ml ethylacetat, og pH-værdien indstilledes til 3 med 40% phosphorsyre.
10 Det vandige lag mættedes med NaCI, og blandingen omrystedes. Ethyl-acetatlaget isoleredes og tørredes kort over natriumsulfat, filtreredes og koncentreredes til tørhed ved 20°C under formindsket tryk. Det fremkomne faste bundfald fjernedes ved ethertriturering og filtrering.
Efter tørring over phosphorpentoxid under vakuum fremkom produktet 15 7-[D-(-)-2,2-dimethyl-4-(3,5-dichlor-4-hydroxyphenyl)-5-oxo-1-imida-zolidinylj-cephalosporansyre. De infrarøde og kernemagnetiske spektre svarede til strukturen.
Claims (1)
144763 Analogifremgangsmåde til fremstilling af cephalosporinderivater med den almene formel: 05 3 HO_/ \-CH - C - NH - CH — CH % 1 Y=/ NH2 o = C-^ - CH2 - R 10 ? COOH eller 15 ^ h<mw^h I -'lH ‘i"2 ! « 2o R c„/C-c„3 ί—VC^C ' CHz ' R o V COOH 1 2 3 hvori R betegner hydrogen eller acetoxy, og R og R betegner 25 hydrogen eller chlor eller ikke-toksiske, farmaceutisk anvendelige salte deraf, KENDETEGNET ved, AT man acylerer en forbindelse med formlen: 30 lUN - CH-CH CHZ II* i 0. c-it C - CH? - R1 COOH 35 i hvor R har samme betydning som ovenfor anført eller et carboxyl-syresalt deraf med et acyleringsderivat af en syre med formlen:
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US66525667A | 1967-09-05 | 1967-09-05 | |
| US66525467A | 1967-09-05 | 1967-09-05 | |
| US66525567A | 1967-09-05 | 1967-09-05 | |
| US66525467 | 1967-09-05 | ||
| US66525567 | 1967-09-05 | ||
| US66525667 | 1967-09-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK144763B true DK144763B (da) | 1982-06-01 |
| DK144763C DK144763C (da) | 1982-10-25 |
Family
ID=27418129
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK417568A DK144763C (da) | 1967-09-05 | 1968-08-30 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US3489751A (da) |
| BE (1) | BE720433A (da) |
| CH (1) | CH497463A (da) |
| CY (1) | CY773A (da) |
| DE (1) | DE1795292C3 (da) |
| DK (1) | DK144763C (da) |
| FR (2) | FR1603618A (da) |
| GB (1) | GB1240687A (da) |
| IL (1) | IL30628A (da) |
| MY (1) | MY7400313A (da) |
| NL (1) | NL160267C (da) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3714146A (en) * | 1970-10-05 | 1973-01-30 | Bristol Myers Co | Novel syntheses of cephalexin and intermediates therefor |
| US3855213A (en) * | 1971-02-18 | 1974-12-17 | Smith Kline French Lab | 3-heterocyclic thiomethyl-cephalosporins |
| US3867380A (en) * | 1971-02-18 | 1975-02-18 | Smithkline Corp | 3-Heterocyclic thiomethylcephalosporins |
| DE2162717A1 (de) * | 1971-12-17 | 1973-06-20 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von alphaamino-2-hydroxyphenylessigsaeuren |
| US3968226A (en) * | 1972-06-14 | 1976-07-06 | Smithkline Corporation | 3-Heterocyclic thiomethylcephalosporins as antibacterial agents |
| US3832388A (en) * | 1972-09-07 | 1974-08-27 | R Lorenz | Resolution of 2-(p-hydroxy)phenylglycine |
| YU39709B (en) * | 1972-09-15 | 1985-04-30 | Bristol Myers Co | Process for producing cephalosporin |
| JPS4985002A (da) * | 1972-12-23 | 1974-08-15 | ||
| JPS5036485A (da) * | 1973-08-02 | 1975-04-05 | ||
| AR205537A1 (es) * | 1973-05-10 | 1976-05-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Procedimiento para la preparacion de derivados de acido 7-substituido fenilglicinamido - 3 - substituido - 3 - cefem - 4 - carboxilicos |
| JPS49135989A (da) * | 1973-05-10 | 1974-12-27 | ||
| US4133882A (en) * | 1973-05-11 | 1979-01-09 | Smithkline Corporation | 7-Hydroxyhalophenylacetamido-3-heterocyclicthiomethyl cephalosporins |
| FR2265391B1 (da) * | 1974-04-02 | 1978-11-03 | Isf Spa | |
| GB1476981A (en) * | 1974-06-05 | 1977-06-16 | Bristol Myers Co | Substituted penicillanic acids |
| US4061862A (en) * | 1975-10-06 | 1977-12-06 | Bristol-Myers Company | Derivatives of 7-(cyclized)phenylglycyl-3-triazolo-thio methyl cephalosporin |
| US4033956A (en) * | 1975-07-22 | 1977-07-05 | Richardson-Merrell Inc. | 7[α-Amino-ω-(2,3-methylenedioxy-phenyl)acylamido]cephalosporanic acid derivatives |
| US4020060A (en) * | 1975-07-22 | 1977-04-26 | Richardson-Merrell Inc. | 7-[α-Amino-ω-(3,4-methylenedioxyphenyl)acylamido]cephalosporanic acid derivatives |
| US4091213A (en) * | 1975-12-12 | 1978-05-23 | Bristol-Myers Company | 7-Cyclizedamino-3-heterothiomethyl cephalosporin derivatives |
| US4064345A (en) * | 1975-12-12 | 1977-12-20 | Bristol-Myers Company | Cephalosporins derivatives 7-cyclized α-amino-3-heterothio |
| GB1532682A (en) * | 1976-04-27 | 1978-11-22 | Bristol Myers Co | Process for the preparation of cephadroxil |
| US4160863A (en) * | 1977-04-07 | 1979-07-10 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of the crystalline monohydrate of 7-[D-α-aα-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid |
| DE2749203C2 (de) | 1977-11-03 | 1981-12-17 | Riedel-De Haen Ag, 3016 Seelze | Verfahren zur Racematspaltung von DL-alpha-Aminocarbonsäuren und diastereomere Salze |
| US4125716A (en) * | 1977-12-16 | 1978-11-14 | Bristol-Myers Company | Methoxymethyl esters of substituted imidazolidinyl-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acids |
| IT1141268B (it) * | 1980-04-01 | 1986-10-01 | Dob Far Spa | Sale disodico dell'n-carbossi cefadroxil |
| KR820001564B1 (ko) * | 1981-05-09 | 1982-09-02 | 동신제약 주식회사 | 새로운 실릴화제를 이용한 세팔로스포린 유도체의 제조방법 |
| US4520022A (en) * | 1983-01-28 | 1985-05-28 | Bristol-Myers Company | Substituted vinyl cephalosporins |
| ZA84584B (en) * | 1983-01-28 | 1984-09-26 | Bristol Myers Co | Substituted vinyl cephalosporins |
| DE3479731D1 (en) * | 1983-07-07 | 1989-10-19 | Beecham Group Plc | Substituted phenylglycine derivatives of beta-lactam antibiotics |
| FR2555989B1 (fr) * | 1983-12-06 | 1987-02-20 | Bristol Myers Sa | Monohydrate de chlorocephadroxyle |
| IT1233863B (it) * | 1988-02-24 | 1992-04-21 | Opos Biochimica Srl | Procedimento per la preparazione dell'acido 7-(d(-)-alfa-amino-alfa- (p-idrossifenil)acetamido)-3-metil-3-cefem-4-carbossilico monoidrato |
| KR100296810B1 (ko) * | 1993-03-12 | 2001-10-24 | 로렌스 티. 마이젠헬더 | 결정성세프티오퍼유리산 |
| ATE294155T1 (de) | 1999-01-22 | 2005-05-15 | Pharmacore Inc | Eine methode zur herstellung von verbindungen der formel 1 und derivaten |
| IN190389B (da) | 1999-07-14 | 2003-07-26 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US20040077849A1 (en) * | 2002-10-16 | 2004-04-22 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of cefadroxil |
| US20070072945A1 (en) * | 2004-03-31 | 2007-03-29 | Pohoreski Anton | Sulphur-containing oils for controlling plant pathogens and stimulating nutrient uptake |
| EP2024374A1 (en) * | 2006-05-19 | 2009-02-18 | DSMIP Assets B.V. | Process for the crystallisation of cefadroxil |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2985648A (en) * | 1958-10-06 | 1961-05-23 | Doyle Frank Peter | Alpha-aminobenzylpenicillins |
-
1967
- 1967-09-05 CY CY773*UA patent/CY773A/xx unknown
- 1967-09-05 US US665255A patent/US3489751A/en not_active Expired - Lifetime
- 1967-09-05 US US665254A patent/US3489750A/en not_active Expired - Lifetime
- 1967-09-05 US US665256A patent/US3489752A/en not_active Expired - Lifetime
-
1968
- 1968-08-25 IL IL30628A patent/IL30628A/en unknown
- 1968-08-30 NL NL6812382.A patent/NL160267C/xx not_active IP Right Cessation
- 1968-08-30 DK DK417568A patent/DK144763C/da not_active IP Right Cessation
- 1968-09-05 DE DE1795292A patent/DE1795292C3/de not_active Expired
- 1968-09-05 FR FR1603618D patent/FR1603618A/fr not_active Expired
- 1968-09-05 BE BE720433D patent/BE720433A/xx not_active IP Right Cessation
- 1968-09-05 CH CH1336268A patent/CH497463A/de not_active IP Right Cessation
- 1968-09-05 GB GB42345/68A patent/GB1240687A/en not_active Expired
- 1968-12-04 FR FR176614A patent/FR8464M/fr not_active Expired
-
1974
- 1974-12-30 MY MY313/74A patent/MY7400313A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US3489751A (en) | 1970-01-13 |
| DE1795292B2 (de) | 1974-08-29 |
| NL160267B (nl) | 1979-05-15 |
| IL30628A0 (en) | 1968-10-24 |
| GB1240687A (en) | 1971-07-28 |
| FR1603618A (da) | 1971-05-10 |
| NL6812382A (da) | 1969-03-07 |
| MY7400313A (en) | 1974-12-31 |
| DK144763C (da) | 1982-10-25 |
| DE1795292C3 (de) | 1975-04-03 |
| FR8464M (da) | 1972-01-07 |
| DE1795292A1 (de) | 1972-03-16 |
| CH497463A (de) | 1970-10-15 |
| IL30628A (en) | 1972-05-30 |
| CY773A (en) | 1975-03-01 |
| BE720433A (da) | 1969-03-05 |
| NL160267C (nl) | 1979-05-15 |
| US3489752A (en) | 1970-01-13 |
| US3489750A (en) | 1970-01-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK144763B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater | |
| SU820659A3 (ru) | Способ получени производных 4-амино- 5-АлКилСульфОНилОАНизАМидОВ, иХ СОлЕй,ОКиСЕй, лЕВО- и пРАВОВРАщАющиХизОМЕРОВ /иХ ВАРиАНТы/ | |
| SU812182A3 (ru) | Способ получени 7-метокси-1- ОКСАдЕТиАцЕфАлОСпОРиНОВ или иХСОлЕй | |
| US3687949A (en) | Synthetic cephalosporins | |
| DK165924B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinforbindelser og farmaceutisk taalelige salte deraf samt et udgangsmateriale til anvendelse ved fremgangsmaaden | |
| JPS6150955B2 (da) | ||
| DK158669B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 6beta-halogensubstituerede penicillansyrederivater. | |
| DK162388B (da) | Thioler til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af cephalosporansyrederivater | |
| JPS6020394B2 (ja) | 抗生物質の製造方法 | |
| US3907786A (en) | 7-{8 {60 -(2-aminomethyl-1,4-cyclohexadienyl)acetamido{9 -3-heterocyclic-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids and salts | |
| JPS6337116B2 (da) | ||
| US3464985A (en) | 7 - (d - alpha - amino - (acetamidophenylacetamido))-cephalosporanic acids and derivatives thereof | |
| US3840535A (en) | Dimethanesulfonates of certain 7-(o-aminomethylphenylacetamido)-3-((heterocyclylthio)methyl)-ceph-3-em-4-carboxylic acids | |
| JPS60142987A (ja) | セフアロスポリン誘導体 | |
| JPS5953277B2 (ja) | 抗菌剤の製造方法 | |
| JPS5823378B2 (ja) | 抗バクテリア剤中間体の合成法 | |
| NO159857B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive cephalosporinderivater i syn-form. | |
| JPS595580B2 (ja) | シアノメチルチオ酢酸類の製法 | |
| JPH02138283A (ja) | ７‐アミノチアゾリルアセトアミドセファロスポラン酸の新規な０‐置換オキシム誘導体 | |
| CS202056B2 (en) | Process for preparing derivatives for preparing 7-aminocephalosporanic acid and ester thereof | |
| KR0177844B1 (ko) | 항균성 페넴화합물 | |
| US3910899A (en) | 7-(2-Aminomethylphenyl-acetamido)-3-{8 2-(5-hydroxymethyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl{9 -3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US3847913A (en) | Cephalosporanic acid esters | |
| US3864331A (en) | Acyloxymethyl esters of {60 -aminopenicillins | |
| JP2000514832A (ja) | 抗菌性の置換７−アシルアミノ−３−（メチルヒドラゾノ）メチルセファロスポリンおよび中間体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |