DE2162717A1

DE2162717A1 - Verfahren zur herstellung von alphaamino-2-hydroxyphenylessigsaeuren

Info

Publication number: DE2162717A1
Application number: DE2162717A
Authority: DE
Inventors: Rudolf Dr Braden; Hermann Dr Oediger
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1971-12-17
Filing date: 1971-12-17
Publication date: 1973-06-20
Also published as: JPS4867245A; FR2165562A5; GB1363788A; HU167209B; IL41082A; AT319211B; NL7217022A; CA976562A; US3880919A; CH575910A5; IL41082A0; SE394888B; BE792848A

Description

FARBENFABRIKEN BAYER AG

LEVERKUSEN-Bayerwerk ,. « nr-η -jq-74

Zentralbereich

Patente, Marken, und Lizenzen

Si/KK

Typ IVa/ZP (Pha)

Verfahren zur Herstellung von ek-Amino-2-hydroxyphenylessigsauren

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung von bekannten db-Amino-2-hydroxyphenylessigsäuren, die als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen verwendet werden können. . . .

Es ist bereits bekannt geworden, daß man ck-Amino-2-hydroxyphenylessigsäure dadurch erhält, daß man 2-Methoxybenzaldehyd mit Kaliumcyanid und Ammoniumcarbonat in das entsprechende Hydantoin überführt, anschließend in der Hitze mit Jodwasserstoff säure demethyliert und das erhaltene 5-(2-Hydroxyphenyl)-hydantoin mit Bariumhydroxyd verseift /J. Org. Chem» 9 (1944), 217. Die Gesamtausbeute liegt jedoch unter 20 %, so daß das Verfahren unwirtschaftlich ist. Darüberhinaus ist der Einsatz von Jodwasserstoffsäure technisch nur unter hohem Kostenaufwand' realisierbar. Ebenso ist eine Verseifung mit Bariumhydroxyd umständlich, da Bariumionen vor der Isolierung des gewünschten Produktes als z.B. schwerlösliches Sulfat abgetrennt werden müssen.

Le A 14 152

30 9825/1108

Es wurde nun gefunden, daß man die ek-Amino-2-hydroxyphenylessigsäuren der Formel (i),

CH-COOH

(D

in welcher

R für Wasserstoff, Halogen oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,

in einfacher Weise' und in guten Ausbeuten erhält, wenn man 2-Hydroxyphenylessigsäurelaktone der Formel (II),

(H)

in welcher

R die oben angegebene Bedeutung hat,

in einem Lösungsmittel mit salpetriger Säure bei -10° bis +30 C zu dem Cumarandion-monoxim der Formel (III),

(in)

Le A 14 132

309825/1 108

in welcher

R die oben angegebene Bedeutung hat,

umsetzt, III in Gegenwart von Acylanhydriden katalytisch bei normalem Druck oder bei einem Überdruck von 5 bis 100 bar Hp und bei Temperaturen zwischen 20° und 100⁰C hydriert, wobei die Acylamidocumaranone der Formel (IV),

(IV)

in welcher

R die oben angegebene Bedeutung hat und

R₁ für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,

entstehen, und diese mit verdünnten Mineralsäuren bei 60° bis 120⁰C, vorzugsweise 90° .bis 100⁰C, verseift.

Es ist zwar bekannt, daß sich Phenylessigsäureäthylester mit Äthylnitrit in Gegenwart von Kaliumäthylat in das öU-0ximiminoderivat überführen läßt /Ber. d. dtsch. Chem. Gesellschaft, Bd. 42 (1909), Seite 193Q7. Dieses Verfahren ist jedoch technisch aufwendig. Andererseits ist bekannt, daß Arylessigsäureathylester im allgemeinen wenig dazu neigen, mit salpetriger Säure zu den eL»-Oximimino-Verbindungen zu reagieren /Houben-Weyl-Müller, Bd. X/4, Seite 297·

Es war daher überraschend, daß das Lakton der 2-Hydroxyphenylessigsäure. in sauerem Medium mit Natriumnitrit in

Le A 14 152 . - 3 -

3"ü y-fc 2 5 / 1 1 υ b

schneller Reaktion und hoher Ausbeute glatt zum Cumarandionmonoxim reagiert. ■ . .-_....

Die einzelnen Reactionsschritte des erfindungsgemäßen Verfahrens sind technisch in einfacher Weise durchzuführen und verlaufen alle mit guten Ausbeuten. Aus diesem Grunde ist die Gesamtausbeute an den erfindungsgemäßen Erzeugnissen wesentlich höher als nach dem bekannten Verfahren. Darüber hinaus erlaubt das erfindungsgemäße Verfahren zum ersten Mal eine technische Herstellung mit hoher Wirtschaftlichkeit.

Verwendet man als Ausgangsstoff beispielsweise 2-Hydroxyphenylessigsäurelakton, als Spender der salpetrigen Säure Natriumnitrit, als Acylierungsreagenz Acetanhydrid, als Hydrierungskata'lysator Palladium auf Kohle und als saures Verseifungsmittel Salzsäure, so kann der Reaktionsablauf durch folgendes Pormelschema wiedergegeben werden:

NaNO.

CH₃COOH

Pd-C/ H₂ (CH₃CO)₂O

HCl

CH-COOH

O .0

Le A ΙΑ 132

Die für das Verfahren Verwendung findenden ^Hydroxyphenyl"-essigsäurelaktone sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren, beispielsweise durch Wass.erabspaltung aus den 2-Hydroxyphenylessigsäuren hergestellt werden (J. Amer, ehern, Soc, 82 (I960), 2Q357,

Als Ausgangsstoffe eignen sich besonders

2-Hydroxyphenylessigsäurelakton, 5-ChlQr-2-hydroxyphenylessigsäurelaktQn, 5-Methyl-2-hydroxyphenylessigsäurelakton,

Die in der ersten Stufe der Reaktion zum Umsatz- gelangende salpetrige Säure kann in Form ihrer Alkylester, ihrer Alka-lisalze oder ihres Chlorids eingesetzt werden, AIg Alkylester eignen sich Niedrigalkylester wie Methylnitrit, Äthylnitrit, n-Butylnitrit oder Amylnitrit, Als Alkalisalz der salpetrigen Säure ist besonders Natriumnitrit geeignet. Man kann auch Nitrosylchlorid verwenden. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel eigenen sich Äther wie Diäthyläther oder niedrige aliphatische Carbonsäuren wie Essigsäure oder Propionsäure. Bei der Verwen= dung von Salpetrigsäureestern in einem neutralen Lösungsmittel, beispielsweise Äther, wird während des Umsatzes Chlorwasserstoff eingeleitet, um die Nitrosierung in Gang zu bringen.

Zweckmäßig setzt man 1 Mol des entsprechenden 2-Hydroxyphenylessigsäurelaktons mit 1,5 Mol eines Derivates der salpetrigen Säure um. Ein größerer Überschuß des Nitrosierungsmittels schadet¹ nicht. Es empfiehlt sieh.sogar, bei der Verwendung von Natriumnitrit mit einem 1- bis 2-molaren Überschuß zu arbeiten. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen -10 und +30⁰C, insbesondere zwischen 10 und 20^C.

Le A 14 132 -.5 - '

3Q-S825/1 108

Die Cumarandionmonoxime fallen aus und können durch Absaugen isoliert werden.

Eine bevorzugte Ausführungsform ist die tjitrosierung mit liatriumnitrit in Eisessig.

In der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Cumarandionmonoxime in Gegenwart von Acylanhydriden katalytisch hydriert. Die zum Umsatz gelangenden Cumarandionmonpxime können in der in der ersten Stufe roh anfallenden Form eingesetzt werden. Als Lösungsmittel eignen sich po^lare Lösungsmittel wie Äther, beispielsweise Dioxan, Tetrahydrofuran oder Äthylenglykoldimethylather oder auch Dimethylformamid, .Tetramethylensulfon, N-Methy!pyrrolidon oder niedere aliphatische Carbonsäuren wie Essigsäure oder Propionsäure. Man kann auch Gemische verwenden» Als Katalysatoren können Raney-Katalysatoren wie Raney-Nic'kel oder Edelmetallkatalysatoren, beispielsweise Palladium- oder . Platinkatalysatoren, die auf den üblichen Trägern niedergeschlagen sein können, verwendet werden. Besonders geeignet sind Palladiumträgerkontakte wie Palladium auf Kohle, Aluminiumoxyd oder Bariumsulfat.'

Als Acylanhydride ^eignen sich die Anhydride niederer aliphatischer Carbonsäuren mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Acetanhydrid oder Propionsäureanhydrid. Vorzugsweise verwendet man Acetanhydrid,

Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 20° und 100⁰C, insbesondere bei 50° bis 80^QC.

Die Reduktion mit Wasserstoff kann ohne Überdruck ausgeführt werden. Bevorzugt hydriert man jedoch im Druckbereich von 5 bis 100 bar, insbesonder im Bereich von 40 bis 60 bar H₂.

Le A 14 132 - 6 -

3098 25/1108

Zur Isolierung der in der zweiten Stufe anfallenden Cumarandionraonoxime dampft man nach Entfernung des Katalysators das Lösungsmittel ab und reinigt das Reaktionsprodukt durch Anreiben mit einem für dieses Produkt schwer löslichen Lösungsmittel wie Äthylacetat oder Diäthyläther. ■ ·

In der dritten Stufe des erfindurigsgemäßen Verfahrens werden die ^Acylamidocumaranone verseift.

Zur Verseifung eignen sich wäßrige Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. Ihre Konzentration ist nicht kritisch und kann je nach Säure in größeren Bereichen zwischen 1 bis 10 η schwanken. Vorzugsweise wählt man die Konzentration zwischen 2 bis 4 n. Zweckmäßigerweise verseift man 1 Mol des entsprechenden Acylamidocumaranons mit mindestens 2 Mol Säure in der entsprechenden Verdünnung. Die Reaktionstemperatur liegt bei 60° bis 120⁰C, vorzugsweise bei 90° bis 100⁰C. Die Reaktionszeit 1st von der Temperatur abhängig und liegt bei 90⁰C bei etwa 4 Stunden. Oberhalb von 10O⁰C kann sie unter Druck durchgeführt werden.

Zur Isolierung der erfindungsgemäß hergestellten Produkte konzentriert man die Lösung weitgehend im Vakuum und neutralisiert mit einer wäßrigen Lauge,' wie Kalilauge, Natronlauge oder Ammoniak. Die oi._Amino-2-hyäroxy phenyl essigsauren fallen sofort in reiner Form an. Sie können ,segebenenfalls durch Umlösen, z.B. aus Wasser, gereinigt werden.

Die Erzeugnisse des erfindungsgemäßeh Verfahrens sind wertvolle .Zwischenprodukte. So eignen sich d-z-Aminohydroxyrhenylessigsäuren für die-Her stell lung. λ^?οη biologisch wirksamen Cephalosporinderivaten /Canad, Patentschrift 873 8b97'·

Le A 14 132 - 7 -

-J U λ i* .^ .i / ", 1 ■ ■ Λ

BAD OBIQINAL

Ο-

Vor allem aber läßt sich ck -Amino-2-hydroxyphenylessigsäure mit Aminopenicillansäure in das antibiotisch hochwirksäme Penicillin der Formel

OH ₀

Il

CH-C-NH-CH-C I I I

NH₀ C-N C

0 ^ COOH überführen.

Le A 14 132 - 8 -

Beispiel 1;

GH-COGH

a) 134 Gewichtsteile 2-Hydroxyphenylessigsäurelakton werden in 1000 Volumteilen Eisessig elost und bei 10° bis 20⁰C langsam mit 210 Gewichtsteilen Natriumnitrit versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch vier Stunden bei 15 bis 20⁰C, gießt anschließend in 3 Liter Eiswasser, saugt das Reaktionsprodukt ab, wäscht es mit Wasser und trocknet ejs über Kaliumhydroxid, Man erhält auf diese Weise 140 Gewichtsteile Cumarandion-3-monoxim.

Fp.: 176 - 182⁰C (Zers,).

b) 147 Gewichtsteile Cumarandion-3-monoxim werden in 450 Volumteilen Eisessig und 450 Volumteilen Acetanhydrid mit 15g Palladium-Kohle (5 %±g) bei 6O⁰C und 40 bis 60 bar Hp katalytisch hydriert. Man saugt vom Katalysator ab, dampft das Filtrat ein und gewinnt das 3-Acetamidc— cumaranon-(2) durch Anreiben des Abdampfrückstandes mit Äther,

Ausbeute: 118 Gewichtsteile; Fp»: 177 - 182⁰C.

c) 96 Gewichtsteile 3-Acetamido-cumaranon-(2) werden mit 1330 Volumteilen 3n Salzsäure 4 Stunden bei 95⁰C verseift. Man konzentriert die Lösung auf 3OQ Volumteile, stellt mit konzentrierter Ammoniaklösung gegen'Kongo neutral, saugt die ausgefallene <*->-Ämino-2-hydroxyphenylessigsäure ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie im Vakuum bei 70⁰C.

Ausbeute: 65 Gewichtsteile; Fp.: 190 - 191°C (Zers.),

Le A 14 132 - 9 - ,

3Ü98 2 57 1108

Beispiel 2:

H-COOH

a) 47,6 Gewichtsteile 5-Chlor-2-hydroxyphenylessigsäurelakton werden in 560 Volumteilen Eisessig bei 10° bis 20⁰C mit 59,2 Gewichtsteilen Natriumnitrit versetzt. Man rührt das Reaktionsgemische Stunden bei 15 bis 20⁰C, gießt es in 1700 Volumteile Eiswasser, saugt das Reaktionsprodukt ab, wäscht es mit Wasser und trocknet es über Kaliumhydroxid im Vakuum. Man erhält auf diese Weise 51,5 Gewichtsteile 5-Chlor-Cumarandion-3-monoxim. Fp.: 192⁰C (Zers.).

b) 50 Gewichtsteile 5-Chlor-cumarandion-3-monoxim werden in 500 Volumteilen Dioxan und 150 Volumteilen Acetanhydrid mit 5 g Palladium-Kohle (5 %ig) bei 70° bis 80⁰C katalytisch hydriert. Man erhält entsprechend der im Beispiel 1b) angegebenen Aufarbeitungsmethode 31,1 Gewichtsteile 5-Chlor-3-acetamido-cumaranon-(2). Fp,: 197 - 199°C .(Zers.).

c) 22,5 Gewichtsteile 5-Chlor-3-acetamido-cumaranon-(2) werden mit 267 Volumteilen 3 ή Salzsäure und 200 Volumteilen Dioxan 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Man dampft die ■'-'ösung ein, nimmt den Rückstand in der 4-fachen Menge Wasser auf und versetzt mit 50 Volumteilen 2 η Natronlauge. Die ausgefallene 5-Chlor-2-hydroxy- <^-aminophenylessigsäure wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 17,8 Gewichtstelle vom Schmelzpunkt 186 - 187°C (Zers.).

Le A 14 132 - 10 -

Claims

Patentansprüche:

.!Verfahren zur Herstellung von <^-Amino-2.-hydroxyphenyl-V/ essigsauren der allgemeinen Formel I

(D

in welcher .

R für Wasserstoff, Halogen oder einen AlkyIrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,

dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Hydroxyphenylessigsäurelaktone der Formel II . .

(II)

in welcher

R die oben angegebene Bedeutung hat,

in einem Lösungsmittel mit salpetriger Säure bei -10 bis +30⁰C zu dem Oumarandionmonoxim der Formel III

(III)

Le A 14 132

-11 -

(J y Ii / 5 / 1 1 υ 8

in welcher

R die oben angegebene Bedeutung hat,

umsetzt, III in Gegenwart von Acylanhydriden katalytisch hydriert und die dabei entstehenden Acylamidocumaranone der Formel IV

(IV) R

in welcher

R die oben angegebene Bedeutung hat und

R₁ für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,

mit verdünnten Mineralsäuren bei 60° bis 120°C verseift.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die 2-Hydroxyphenylessigsäurelaktone der Formel II in einem Lösungsmittel mit salpetriger Säure bei +10° bis +20⁰C umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verseifung der Acylamidocumaranone der Formel IV bei +90° bis +100⁰C durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die katalytische Hydrierung der Cumarondionmonoxime der Formel III bei einem Druck von 5 bis 100 bar Hp, vorzugsweise von 40 bis 60 bar H₂, ausführt.

Le A 14 132 - 12 -

3 09825/1108