DE3151685A1 - Verfahren und komposition zur herstellung von substituierten harnstoffderivaten - Google Patents

Verfahren und komposition zur herstellung von substituierten harnstoffderivaten

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DE3151685A1 DE19813151685 DE3151685A DE3151685A1 DE 3151685 A1 DE3151685 A1 DE 3151685A1 DE 19813151685 DE19813151685 DE 19813151685 DE 3151685 A DE3151685 A DE 3151685A DE 3151685 A1 DE3151685 A1 DE 3151685A1
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Description

Verfahren und Komposition zur Herstellung von substituierten Harnstoffderivaten.
Unter den substituierten Harnstoffderivaten -befinden sich Verbindungen mit bedeutender biologischer Wirkung, davon werden viele als Medikamente für Menschen, Tiere oder Pflanzen eingesetzt. So stellen N -p-Amino-ben-
2 1 2
zo1-suIfony1-N -n-buty1-harnstoff, N -p-Methy1-benzol-sulfonyl-N -n-butyl-harnstoff, N -4-if2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl7-benzol-sul-
2
fonyl-N -cyclohexyl-harnstoff Wirkstoffe für Medikamente mit antidiabetischer Wirkung dar, das Methyl-1-(butylcarbamoyl)-benzimidazol-2-ylcarbamat. übt eine fungizide Wirkung aus, der 3-(4-Brom-3-chlor-phenyl)-1-methoxy-1-methyl-harnstoff wirkt herbizid und der 1-(4-Chlorphenyl)-3-(2>6-difluorbenzoyl)-harnstoff insektizid.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Harnstoffderivaten der allgemeinen Formel I
0 ^R1
R - NH - C - n' (I) ,
R Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl oder Aralkyl und 1 7
R und R -, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Hydroxyalkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Alkoxylcarbonylalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten, oder
R> 2
und R gemeinsam unter Einschluß des N-Atoms zu einem gesättigten
< \.
oder ungesättigten Heterocyclic eines kondensierten und/oder substituierten Ringsystems, das auch eine Sulfogruppe enthalten kann,- zusammentreten können,
Unter Alkyl sind gerade oder verzweigte, gegebenenfalls weitere Substi-Luenten enthaltende Alkyle zu verstehen, die einfach oder mehrfach durch Hdlogen, Alkoxy, Hydroxy oder Amino substituiert sein können. Bei den Alkylen handelt es sich vorzugsweise um niedrige Alkyle, insbesondere
solche mit 1 bis 4 C-Atomen. Dies betrifft auch die Alkyle in Alkoxy, ÄraIkyl,' Hydroxyalkyl und Alkoxycarbonylalkyl.
Bei den Alkenylen und Alkinylen wird ebenfalls denen mit niedriger C-Zahl, insbesondere denen .bis zu 4 C-Atomen, der Vorzug gegeben.
Unter Aryl ist vorzugsweise Phenyl oder Naphthyl zu verstehen, die gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino oder Trifluormethyl substituiert sein können.
Unter ÄraIkyl ist vorzugsweise Benzyl oder Phenylethyl zu verstehen.
Unter Heteroaryl ist eine - ein oder mehrere Heteroatom(e) enthaltende Gruppe zu verstehen, z.B. eine Benzthiazolyl-, Thiddiazolylgruppe usw.
1 2
R und R können auch gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms einen weiteren gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus bilden; so kön-
1 ρ
nen R und R zusammen mit dem Stickstoffatom z.B. eine Morpholino-, Isochinolyl-, Tetrahydroisochinolyl -, Benzimidazolylgruppe usw. bilden, die wiederum weitere Substituenten enthalten können.
Es ist bekannt, daß die gebräuchlichste Herstellung der substituierten Harnstoffderivate auf der Addition von Aminen der allgemeinen Formel Ii an Isocyanaten basierte.
(II) .
Ein Nachteil dieses Verfahrens war, daß die Isocyanate gewöhnlich toxische Stoffe sind, die die Schleimhaut stark reizen und deren Lagerung, Transport und Anwendung im technologischen Prozeß schwerwiegende Arbeitsschutzprobleme aufwerfen. Ein weiterer Nachteil war der stark exotherme Charakter der Isocyanataddition, was - besonders bei der Anwendung von Isocyanaten mit niedrigem Siedepunkt - zu technologischen Problemen bzw. unerwünschten Nebenreaktionen führte.
Die substituierten Harnstoffderivate konnten auch durch die Reaktion.von Aminen mit monosubstituierten Carbaminsäurechloriden hergestellt werden. Die Carbaminsäurechloride sind jedoch keine stabilen Stoffe, unter Abspaltung von Salzsäure zerfallen sie und ihre Lagerung ist umständlich.
Es ist weiterhin bekannt, zur Herstellung der substituierten Harnstoffderivate die Amine zunächst mit Phosgen zu den entsprechenden Carbamoylchloridderivaten umzusetzen, mit denen dann die entsprechend substituierten Amine acyliert werden. Der Nachteil dieses Verfahrens besteht in der Notwendigkeit, das toxische Phosgen anzuwenden.
Es wurde gefunden, daß sich die Harnstoffderivate der allgemeinen Formel I in großer Reinheit, in guter Ausbeute und in sehr einfacher Weise herstellen lassen, wenn man Amine der allgemeinen Formel II
/NH (II)
7 '
1 7
R und R die oben angegebene.Bedeutung haben, mit N-Carbamoyl-benzoesäure-sulfimidderivaten der allgemeinen Formel III
(in)
R die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt. Die Herstellung der N-Carbamoyl-benzoesäure-sulfimidderivate Linn nach dem in GazeLtd Chimica Italiana Bd. 68, S. 132 (1938) und J.Pharmacol. 13, 567 (1961), JP Kokais 74 46 062 und 72 46 059 beschrie benen Verfahren erfolgen.
Die Umsetzung wird zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel, in Wasser oder in einem Gemisch aus einem organischen Lösungsmittel und Wasser in Gegenwart einer Base durchgeführt.
Als organisches Lösungsmittel können Kohlenwasserstoffe, Ketone (Aceton, Methyl-äthyl-keton), Ester (Äthylacetat), Äther (Dioxan, Tetrahydrofuran), chlorierte Kohlenwasser- (Chloroform, Dichlormethan), Säureamide mit niedriger Kohlenstoffzahl (Formamid, Dimethylformamid) eingesetzt werden.
Nach einer bevorzugten Durchführungsform des Verfahrens wird das Lösungsmittel unter Berücksichtigung der Löslichkeit der Ausgangsstoffe und der Endprodukte so gewählt, daß sich das Endprodukt, das Harnstoffderivat der allgemeinen Formel I,leicht vollständig aus dem Reaktionsmedium abtrennen läßt, entweder indem das Endprodukt in unlöslicher Form ausfällt oder modern es nach Verdünnung mit einem anderen Lösungsmitte] in fester Form ausgefällt wird, während die nicht umgesetzten Ausgangsstoffe und Nebenprodukte in Lösung bleiben.
Die Umsetzung wird zweckmäßig in Gegenwart einer Base durchgeführt. Als Base können im Überschuß eingesetztes Amin der allgemeinen Formel II, tert. Amine, vorzugsweise Triäthyl-amin, oder anorganische Basen, vorzugsweise Alkalimetall-hydroxyd, -carbonat oder -hydrogencarbonat verwendet werden.
Der Verwendung von organischen Basen wird der Vorzug gegeben, da sie mit Benzoesäuresulfimid salzartige Addukte bilden, die eine bedeutende Löslichkeit in den Systemen aufweisen, in denen die gebildeten Harnstoffderivate unlöslich sind.
Die Reaktion zwischen den Aminen und den N-Carbamoyl-benzoesäure-sulfimidderivaten wird zweckmäßg bei einer Temperatur von 0 bis 1000C, vorteilhaft bei Raumtemperatur, durchgeführt.
Die gebildeten Harnstoffderivate werden durch Kristallisation oder durch Fällung mit einem geeigneten Lösungsmittel isoliert.
Das Benzoesäuresulfimid, das bei der Reaktion abgespalten wird, bildet währenddessen mit der angewendeten Base ein Salz und wird so in Lösung gehalten.
Das SuIfimid kann gewünschtenfalls in einfacher Weise zurückgewonnen und orneut zur Herstellung des für die nächste Produktionsmenge notwendigen N-Carbamoyl-benzoesäure-sulfimids verwendet werden.
Der Vorteil des Verfahrens der Erfindung gegenüber dan bisher bekannten Methoden besteht hauptsächlich darin, daß die Verwendung von stark toxischen flüssigen oder gasförmigen Acylierungsmittelη vermieden wird. Die gemäß Erfindung als Acylierungsmittel eingesetzten N-Carbamoyl-benzoesäure-sulfimidderivate sind feste, kristalline, wenig toxische Stoffe, sie sich einfach lagern, transportieren und handhaben lassen. Ein weiterer mit ihrer Anwendung verbundener Vorteil besteht darin, daß die Acylierungsreaktion weniger exotherm als z.B. die Reaktion der Isocyanate ist, wodurch schädliche Nebenreaktionen vermieden werden und die gewünschten Endprodukte sehr rein und gewöhnlich in guter Ausbeute erhalten werdon.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung wird das Acylierungsmittel in Form einer Komposition eingesetzt, die 3 bis 60 Gew.% N-Carbamoyl-benzoesäure-sulfimidderivat, 97 bis 40 Gew.% Lösungsmittel und gewünschtenfalls 0,01 bis 30 Gew.% organische oder anorganische Base enthält.
Die Erfindung betrifft weiterhin eine Komposition zur N-Acylierung von organischen Molekülen, die als Acylierungsmittel ein N-Carbamoyl-benzoesäure-sulfimidderivat der allgemeinen Formel III, als Lösungsmittel ein organisches Lösungsmittel und/oder Wasser und gewünschtenfalls eine organische oder anorganische Base enthält.
Die Acylierungskomposition gemäß Erfindung kann für die N-Acylierung von von organischen Aminen in der Weise eingesetzt werden, daß die Amine der Formel II mit dem Acylierungsmittel, einem N-Carbamoyl-benzoesäure-sulfimidderivat der Formel III, unter Bildung der Harnstoffderivate der Formel I in Reaktion treten.
Zur Herstellung der Acylierungskomposition der Erfindung wird ein N-Carbamoyl-benzoesäure-sulfimidderivat der allgemeinen Formel III mit
einem Lösungsmittel und - falls gewünscht - mit einer organischen oder anorganischen Base in der in der Beschreibung angegebenen Weise vermischt.
Die Acylierungskomposition der Erfindung enthält 3 bis 60, vorzugsweise 5 bis 50 Gew.% Acylierungsmittel, was von der Wahl des Lösungsmittels abhängt.
i37 bis 40, Die Acylierungskomposition der Erfindung enthältyvorzugsweise 95 bis 50 Gew.% Lösungsmittel, und zwar Ketone und/oder Ester und/oder Äther und/oder chlorierte Lösungsmittel. Es können auch Säureamide mit niedriger Kohlenstoffzahl angewendet werden. Das Präparate kann auch - falls gewünscht - 0,01 bis 30 Gew.% organische oder anorganische Basen enthalten.
Die Acylierungskomposition der Erfindung kann in der weiter oben angegebenen Weise zur N-Acylierung von organischen, stickstoffhaltigen Molekülen eingesetzt werden.
Sehr gute Ausbeuten sind bei der N-Acylierung von zahlreichen Aminen, z.B. mit Kompositionen erzielt worden, die 8 bis 35 Gew.% Acylierungsmittel, 92 bis 55 Gew.% Aceton oder wäßriges Aceton und - falls gewünscht - 0,5 bis 15 Gew.% Triäthyl-amin enthalten.
Diese Acylierungskompositionen können ohne Schwierigkeiten gelagert und gewünschtenfalls an den Ort der Verwendung transportiert werden.
Die Erfindung betrifft auch die Acylierungsmittel in Konzentratform, die nach entsprechender Verdünnung für die N-Acylierung von organischen Molekülen geeignet sind.
Diese Kompositionen in Konzentratform enthalten 60 bis 95 Gew.% Acylierungsmittel der allgemeinen Formel III sowie 4,5 bis 40 Gew.% organische Base und/oder Lösungsmittel. Wenn ein N-Carbamoyl-benzoesäure-sulfimidderivat der Formel III für die N-Acylierung von weniger empfindlichen Molekülen eingesetzt werden soll, kann der Begleitstoff das Nebenprodukt der Herstellungsreaktion sein, das die Acylierungsreaktion nicht stört.
Die Acylierungskomposition in konzentrierter Form kann leicht gelagert, verpackt und transportiert werden, im Gegensatz zu den früher für die N-Acylierung verwendeten Isocyanaten, für deren Lagerung und Transport spezielle Behälter notwendig waren, besonders bei Methylisocyanat.
Die Acvlierungskomposition in konzentrierter Form muß vor dem Einsatz für die Acylierung mit einem Lösungsmittel verdünnt werden, wofür die weiter oben angegebenen Lösungsmittel besonders geeignet sind.
Weitere Einzelheiten der Erfindung-werden durch die Beispiele veranschaulicht.
BeJSpJeI11
Zu der mit 20 ml Aceton angefertigten Suspension von 1 s5 S Phenyl-carbamojl-benzoesaure-sulfirnid wird unter Rühren ein Gemisch von 1,0 g Qyclohexyl-amin und 5 ml Aceton geträufelt« Das Reakt ions gemisch wird 80 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann mit I50 ml Wasser verdünnt s das abscheidende feste Produkt wird nach dem Kühlen filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Als - -
Produkt wird 1,0g l-Phenyl-3-cyclohe:xyl~harnstoff erhalten. Schmelzpunkt: 182-184 0C.
Beispiel 2
Zu der mit 20 ml Aceton hergestellten Suspension von 1,5 g Phenyl-carbamoyl-benzoesäure-sulfimid wird unter Rühren ein Gemisch von 1,1 g Benzyl-amin und 5 ml Aceton geträufelt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 35 Minuten gerührt, dann mit I50 ml Wasser verdünnt und auf ^ 0C 'gekühlt. Das* abgeschiedene feste Produkt wird filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet. 1,02 g l-Phenyl-3-benzyl~harnstoff werden erhalten, ochnielzpunkts 170-172 0C6
Beispiel 3
Zu der mit 20 ml Aceton hergestellten Suspension von 1j5 g Phenylcarbamoyl-benzoesäure-sulfimid wird innerhalb von 5 Minuten unter Rühren die mit 5 nil Aceton hergestellte Lösung von O29 g Morpholin geträufelte Das Heaktionsgeinisch
- 12 -
wird weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wird es mit 150 ml Wasser verdünnt. Nach dem Abdestillieren von Aceton und dem Abkühlen des Gemisches werden durch Filtrieren 0,35 δ Phenylcarbamoyl-morpholin (Schmelzpunkt; 160-162 0C) in Form eines weißen, kristallinen Stoffes gewonnen.
Beispiel 4-_
Zxi der mit 20 ml Aceton hergestellten Suspension von 1,5 s Phenylcarbamoyl-benzoesäure-sulfimid wird die mit 5 ml Aceton hergestellte Lösung von 1,35 S 1|2,3,4— -Tetrahydro-isochinolin bei Raumtemperatur geträufelt. Nach 45 Minuten Rühren wird das Reakt ions gemisch mit 150 ml Wasser verdünnt, auf 5 C gekühlt und das ausgeschiedene feste Produkt filtriert, mit Wasser·gewaschen und getrocknet. 1,18 g lT-Phenylcarbamoyl-1,2,3,4—tetrahydro-isochinolin werden erhalten, schmelzpunkt: 145-14-6 0C.
Beispiel 5
Zu der mit 10 ml Aceton hergestellten Suspension von 1,5 g phenylcarbamoyl-benzoesäure-sulfimid wird unter Rühren die mit 5 ml Aceton hergestellte Lösung von 0,75 g i-?ropylamin geträufelt· Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, dann mit 50 ml Wasser verdünnt und abgekühlt. 0,75 S kristalliner 1-Phenyl-3- -i-propyl-harnstoff werden erhalten, der durch Filtration abgetrennt wird.
Schmelzpunkts 158-160 °G
BeispJ.ejLJB
Zu der Suspension von 1,5 g Phenylcarbamoyl-benzoesäure-.sulfimid9 die mit 15 JbI Dimetlayl-formamid hergestellt wurde, werden 0,70 g Glycinesterhydrochlorici gegeben, dann werden unter Rühren 1,4 ml Triäthylamin bei Raumtemperatur eingeträufelt.. Nach 60 Minuten Rühren wird das Reaktionsgemisch mit 150 ml Wasser verdünnt, dann über Nacht gekühlt, 0,50 g l-Phenyl-3-äthoxycarbonylmethyl-harnstoff kristallisieren aus. Schmelzpunkt; 113-114 °C«
' * Beispiel 7 '
Zu der mit 10 ml Aceton hergestellten Suspension von 1S5 g Phenylcarbamoyl-benzoesäure-sulfimid wird unter Rühren die mit 5 inl Aceton hergestellte Lösung von O865 g Äthanolamin geträufelt* Nach weiteren 30 Minuten Rühren ^ei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in vacuo eingedampft, der Rückstand wird mit 20 ml Wasser zerrieben, das so gewonnene feste Pi-odukt filtrierL, getrocknet und umkxistallisierte 0,25 g 1—Phenyl-3-(2- »hydroxy-äthyl)-»harnstoff werden erhalten· ochmelzpunJcb 1 120-122 0Ce,
Beispiel 8
Zu der mit 20 ml Aceton hergestellten Suspension von 1,5 6 Phe^lcarbamoyl-benzoesäure-sulfimid wird un-
ter Rühren 1 ml 25 %-ige wäßrige Ammoniumhydroxidlösung geträufelt. Das R eakt ions gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann in vacuo eingedampft und - "' ~~ der Rückstand aus Wasser kristallisert, 0,60 g Phenyl- -harnstoff werden erhalten·
Schmelzpunkt: 148-150 0C
Beispiel 9
Zu der mit 15 ml Aceton hergestellten Suspension von 1,5 g Phenylcarbamoyl-benzoesäure-sulfimid wird unter Rühren ein Gemisch-von 0,40 g A'thylendiamin und 5 ml Aceton geträufelt. Nach 45 Minuten Rühren wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser verdünnt, gekühlt, das abgeschiedene feste Produkt filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet. 0,62 g N,]P-bis-Pheriylcarbamoyl-äthylendiamin werden erhalten.
Schmelzpunkt: über 240 °C· ' **"
Beispiel 10
Zu der mit 15 ml Aceton hergestellten Suspension . von 1,2 g Methylcsrbamoyl-benzoesäure-sulfimid wird unter Rühren die Lösung von 0,8 g 3-Amino-benzotrifluorid und 0,7 ml Triäthyl-amin, die mit 5 ^l Aceton hergestellt wurde, geträufelt. Das Reaktions gemisch wird 4 Stunden long bei Raumtemperatur gerührt, dann in vacuo eingedampft, der Rückstand wird aus wäßrigem Alcohol umkristallisiert und l-Methyl-J-O-trifluor-methyl-phehyl)-harnstoff wird erhalten.
■ - 15 -Schmelzpunkt:· 114-116 °C·
Beispiel 11
Zu der mit 15 BiI Aceton hergestellten Suspension TO& 1,5 S Phenylearbamoyl-benzoesaure-sulfimid wird unter Hühren di© mit 5 eQ. Aceton hergestellte Lösung von 0s6 s p-Anisidin und O9? ml Trläthyl-amin geträufelt. Das Realcfcionsgemisch wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt j dann mit 100 ml Wasser verdünnt«, Das abseil
sehiedene feste Produkt wird nach dem Kühlen filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet* 0s80 g 1-Phenyl-
^harnstoff werden erhalten·
Schmelzpunkts I96-I98 0C
Analyse auf die Formel
berechnet: C s 69,40 %; 5 = 5,82 %% N % = 11,57 % gefunden·. C s 69,21 %\ H a 5,54 %% H % s 11,38 %
Beispiel 12
Zu der mit 15 ml Aceton hergestellten Suspension von 1,5 g Phenylcarbamoyl-benzoesäure-sulfiEiid wird die mit 5 ml Aceton hergestellte Lösung von 0,5 g 2-Amino- -pyridin und O5? ml Sriäthyl-amin unter Rühren geträufelte Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt9 dann mit 100 ml Wasser verdünnt» Nach dem Abdestillieren von Aceton und Kühlen wird das abgeschiedene feste Produkt filtrierts mit Wasser gewaschen, getrociaaet© 0$6 g l-Phenyl~5-(2-pyridyl)-■=harnstoff werden erhalten^
Schmelzpunkts 185-186 0C
- 16 - Beispiel 13
1,55 δ n-Butylcarbamoyl-benzoesäure-sulfimid werden in 5 nil Aceton suspendiert, 0,80 ml Triäthyl-amin und 0,95 S Benzimidazole 2 )-carbaminsäure methylester werden zugesetzt· Das Reakt ions gemisch wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 5 0C gekühlt, das feste Produkt abgesaugt, mit wäßrigem Aceton (Verhältnis 1:1)· gewaschen und getrocknet. 1,40 g 1-n-Butylcarbamoyl-benzimidazol-(2)-carbaminsäure-methylester werden erhalten, der bei 331-336 0C schmilzt (zwischen 220 und 230 0C erfolgt seine Umkristallisierung)»
Beispiel 14·
6,32 g Benzylcarbamoyl-benzoesäure-sulfimid werden in 40 ml wäßrigem Aceton (Verhältnis 1:1) suspendiert, 2,55 g p-Chlor-anilin werden zugesetzt, dann wird die in 10 ml wäßrigem Aceton (Verhältnis 1 : Γ)-hergestellte Lösung von 2,8 ml Triäthyl-amin bei Raumtemperatur innerhalb einer halben Stunde eingeträufelt. Das Keaktionsgemisch wird 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, das abgeschiedene Produkt abgesaugt, mit wäßrigem Aceton (Verhältnis 1:1) gewaschen und getrocknet. 4,3 g
l-(4_Chlorphenyl)-3-benzyl-harnstoff werden erhalten, der bei 206-208 0C schmilzt.
Beispiel 15
6,16 g Cyclohexylcarbamoyl-benzoesäure-sulfimid werden in 20 ml wäßrigem Aceton (Verhältnis 1:1) suspen- _
J 4 Λ * * *
- 17 -
diert8 dann wird die in 10 ml Aceton hergestellte Lösung von 3 »45 S p-Chlor-o-nitranilin und 2S8 ml Triäthyl-amin dazügeträufeltj weiterhin wird wie in Beispiel 1 vorgegangeno 4,75 g 1~(4-Ghlor-2-nitrophenyl)-3-cyclohexy!-harnstoff worden gewonnen·
Schmelzpunkt! 115-116 0G,
Analyse auf die Formel C^,H^^ClN,0, bezogen: > berechnet? C-52,44 %; it=5,42 %i N=14911 #; Cl=11,91 % gefunden? C=52t20 %; Η=583Ο %; K^14910 >i; 01=11,73» %.
Beispiel 16
5 si 08 g Äthylcarbaaioyl-benzoesäure-sulfimid, 1,86 g Anilin und 298 nü. Triäthyl-amin werden wie in Beispiel 1 beschrieben mit 20ml wäßrigem Aceton (Verhältnis 1:1) umgesetzt» 2959 g l-Phenyl-3-äthyl-harnstoff werden erhalten, der bei 99-100 0C schmilzt·
Beispiel 17
5964 g n-Butylcarbamoyl-benzoesäure-sulfimid, 2,14 g p»Toluidin, 2„8 ml Triäthyl-amin werden mit 20 ml wäßrigem Aceton (Verhältnis 1:1) wie in Beispiel 1 umgesetzt. 3 s 28 g l-»(p-Tolyl)~3-Cn-butyl)-harnstofr werden erhalten. Schmelzpunkt; 118-119 0C*
Beispiel .18
11S28 g n-Butylcarbamoyl-benzoesäure-sulfimid, 2,16 g o-Phenylen-=diamin und 5»6 ^ Triäthylaiain werden mit 20 ml wäßrigem Aceton (Verhältnis 1:1) wie in Beispiel 1 umge-
1 i
setzt. 5,0 g üijN'-bis-Cn-Butylcarbamoyl )-o-phenylen-diamin werden erhalten·
Sell me lzp unkt: 163-164 0C.
Analyse auf die Formel C^gHpgN^O^ bezogen:
berechnet: C = 62,74 %; H - 8,52 %; N = 18,29 % gefunden: C = 62,20 %; H = 8,70 '%; N = 18,15 %.
Beispiel 19
50 g N-(3-Trifluor-methyl-phenyl )-carbamoyl-benzoesäure-sulfimid wurden in 250 ml Aceton suspendiert, dann wurde innerhalb von 40 Minuten unter iSis-tfasser-Kühlung und Rühren das Gemisch von 25 ml 60 7<^-iger wäßriger Dimethylaminlösung und 25 ml Aceton dazugeträufelt· Nach einer weiteren Stunde Rühren bei Räumtenperatjur wurde das Aceton aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, der Rückstand in 200 ml destilliertem Wasser auf 60 0C erhitzt und eine Stunde gerührt. Dann wurde die Suspension mit Eiswasser auf 5 0C gekühlt und nach einer halben Stunde Kristallisieren wurden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert, zweimal mit 50 ml gekühltem destilliertem Wasser gewaschen, bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. So wurden 30,6 g N-(3-Trifluor-methyl-phenyl)-N1 -dimethyl- -harnstoff erhalten, der bei 152-153 °C schmilzt·
Beispiel 20
10 g M-(3,4-Dichlor-phenyl)-carbamoyl-benzoesäure-sulfimid wurden in 50 ml Aceton suspendiert, dann wurde unter iSis-Wasser-Kühlen und Rühren innerhalb von 40 Minuten das
Gemisch von 4,2 ml 60 %-igem wäßrigem Dimethylamin und 4^2 ml Aceton da züge träufelt· Danach warde das Keaktionsgemisch eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt j dann eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml destilliertem Wasser, bei 60 0C eine Stunde gerührt, dann mit Eis-V/asser-Kühlung auf 5 0C gekühlt. Nach einer weiteren halben Stunde Rühren wurden die abgeschiedenen Kristalle filtriert, zweimal.mit 10 ml gekühltem destilliertem Wasser gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. So wurden 5,4 g N-0,4-Dichlor-phenyl )-N' ,N' dimethyl-harnstoff erhalten, der bei 1^5-157 0C schmilzto
Beispiel 21
10 g N-C^—Chlor-phenyn-carbamoyl-benzoesäure-sulfimid wurden in 50 ml Aceton suspendiert, und unter JSis-V/asser-Kühlen wurden dem ■s-eaktionsgemisch 2,43 S iT-Methyl-K-(l-methyl-prop- -2~inyl )amin zugesetzt,, dann unter Rühren innerhalb von 40 Minuten das Gemisch von 4S2 ml Triätiyl-amin uijd 4,2 ml Aceton dazugeträufelt. Dann wurde es eins Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann so lange eingedampft, bis es lösungsmittelfrei war. Der Eindampfrückstand wurde in 100 ml destilliertem Wasser suspendiert9 bei 60 0C eine Stunde lang gerührt, dann mit Eiswasser auf 5 °C abgekühlt. Nach einer halben Stunde Rühren wurden die abgeschiedenen Kristalle filtriert9 mit 2x10 ml gekühltem destilliertem ,Vaster gewaschen und getrocknet. So-wurden 681 g N-(4-Chlorphenyl )-N'-methyl-N'-(t-methyl-prop-2-inyl)-harnsioff erhalten, der bei 1354-1 j56 0G schmilzto
- 20 Beispiel 22
10 g N-Methyl-carbamoyl-benzoesäure-sulfimid wurden in 30 ml Aceton suspendiert, und unter Eis-tfasser-Kühlung wurden 6,25 g 2—Benzthiazol-amin zugesetzt, dann unter Kühlen und Rühren das Gemisch von 5,8!ml Triäthylamin und 5|8 ml Aceton in 40 Minuten in das Keaktionsgemisch geträufelt. Dann wurde das Kühlen eingestellt und das Gemisch eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, nachdem 80 El Wasser zugesetzt wurden, wurde der entstandene Jtf-2-Beiizthiazolyl-Nf-methyl-harnstoff kristallisiert. Die Suspension wurde auf 5 0C gekühlt, nach einer halben Stunde Rühren wurden die abgeschiedenen Kristalle filtriert, zweimal mit 10 ml gekühltem destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet. So wurden 7,0 g Produkt erhalten, das bei 287 0C sublimiert·
Beispiele 25 bis 30
Es wurde wie in Beispiel 5 verfahren, jedoch die in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Ausgangsverbindungen in den dort angegebenen Mengen verwendet'. Die Menge an N-substituiertem Carbamoyl-benzoesäure-sulfimid betrug 10 g.
ι ■
N-subst.
Carbamoylbenzoesäure
sulfimid
Triäthylamin
ml
R:', R -ftnin R5 R1, R2-Harnstoff
Schmelzpunkt ro CO
oC , cn
130 - 132 OO
cn
90 - 92
118 - 119
169 - 172
101 - 102
133 - 135
- 158 - 160
23. N-Phenyl-CBS *)
24. N-(3,4-Dichlorphenyl)-CBS *)
4,6
3,8
1,5 Dimethyl ami η (Gas in Aceton)
1,32 N-Methoxy-N-methylamin
25. N-Methyl-CBS *) 5,8 6,83 N-2-Benzthiazolyl-
N-methyl-amin
26. N-(4-Chlor-phenyl)-
CBS *)		 4,2 1,34 Dimethyl amin
(Gas in Aceton)
27. H-(3,4-Dichlor-
phenyl)-CBS *)		 3,8 2,34 N-Methyl-N-butyl-
amin
28. N-Phenyl-CBS *) 456 3,74 1-(2-Methyl-cyclo
hexyl) -am in
29. N-Methyl-CBS *) 5,8 7,13 H-/5-(1,1-Dimethyl-
äthyl)-1,3,4-this-
diazol-2-yl/-N-me-
thyl-amin
30. N-Methyl-CBS *) 5,8 7,63 N-/5-(Trifluor-me-
thyl)-1,3,4-thiadi-
azol-2-yl/-N-methyl
amin
4,78 N-Phenyl-N1 % N1-dimethylharnstoff . .
5.44 N.'-(3,4-Dichlor-phenyl).-N-methyl-N-methoxy-harnstoff
7,84 N-2-Benzthiazolyl-N.N1-dimethyl-harnstoff
5,49 N'-(4-Chlor-phenyl)-N,N-dimethyl-harnstoff
6.45 N'-(3,4-Dichlor-phenyl)-N-methyl-N-butyl-harnstoff .
6,61 N-(2-Methyl-cyclohexyl)-N'-phenyl-harnstoff
7,61 N-/5-(1,1-Dimethyläthyl) 1,3,4-thiadiazol-2-yl/-N,N'-dimethyl-harnstoff
8,21 N-/5-(Trifluor-methyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl/-Ν,Ν'-dimethyl-harnstoff
133 -
CBS = Carbamoylbenzoesäuresulfimid

Claims (9)

  1. Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyära RT., H 1045 Budapest, T6 utca 1-5, Ungarn
    Patentansprüche
    ))) Verfahren zur Herstellung von substituierten Harnstoffderivaten der ^allgemeinen Formel I
    0 R -NH - C -
    ,R1
    (D ,
    worin
    R Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl oder Aralkyl und
    1 2
    R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Hydroxyalkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten, oder
    12
    R und R gemeinsam unter Einschluß des N-Atoms zu einem gesättigten
    oder ungesättigten Heterocyclus eines kondensierten und/oder substituierten Ringsystems, das auch eine Sulfogruppe enthalten kann, zusammentreten können, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der allgemeinen Formel II
    R2'
    :nh
    (II) ,
    worin
    1 2
    R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit. einem N-Carbamoyl-benzoesäure-sulfimidderivat der allgemeinen Formel III -
    (III) ,
    R die oben angegebene Bedeutung hat,
    acyliert.
  2. 2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base bei einer Temperatur zwischen 0 und 1000C durchführt.
  3. 3) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und/oder Wasser durchführt.
  4. 4) Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet,- daß man uls organisches Lösungsmittel Aceton, Methyl-äthyl-keton, Äthylacetat, Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform, Dichlormethan, Formamid oder Dimethylformamid verwendet.
  5. 5) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Acylierungsmittel eine N-Carbamoyl-benzoesäure-sulfimidderivat der Formel III enthaltende Komposition verwendet, die 3 bis 60 Gew.% N-Carbamoyl- · benzoesäure-sulfimidderivat, 97 bis 40 Gew.% Lösungsmittel und 0 bis 30 Gew.% organische oder anorganische Base enthält.
  6. 6) Acylierungskomposition, dadurch gekennzeichnet, daß sie 3 bis 60 Gew.% N-Carbamoyl-benzoesäure-sulfimidderivat der allgemeinen Formel III
    R-NH-CO-N
    R Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl oder Aralkyl bedeutet, 97 bis 40 Gew.% organisches Lösungsmittel und/oder Wasser und 0 bis 30 Gew.% organische oder anorganische Base enthält.
  7. 7) Komposition nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie als organische Base 0,3 bis 20 Gew.% tert. Amin, vorzugsweise Triäthyl-amin, enthält.
  8. 8) Komposition nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Lösungsmittel Aceton, Methyl-äthyl-keton, Äthylacetat, Äther, Tetrahydrofuran, Chloroform, Dichlormethan, Formamid, Dioxan oder Dimethylformamid enthält.
  9. 9) Acylierungskomposition in Konzentratform, dadurch gekennzeichnet, daß sie 60 bis 95,5 Gew.% N-Carbamoyl-benzoesäure-sulfimidderivat der Formel III, 4,5 bis 40 Gew.% Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton und/oder Wasser, und/oder eine organische Base, vorzugsweise Triäthyl-amin, enthält.
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