DE3151685C2 - - Google Patents

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Janos Dipl.-Ing.Chem. Bodnar
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Description

Unter den substituierten Harnstoffderivaten befinden sich Verbindungen mit bedeutender biologischer Wirkung, davon werden viele als Medikamente für Menschen, Tiere oder Pflanzen eingesetzt. So stellen N¹-p-Amino-benzol- sulfonyl-N²-n-butyl-harnstoff, N¹-p-Methyl-benzol-sulfonyl-N²-n-butyl- harnstoff, N¹-4-[2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-benzol-sulfonyl- N²-cyclohexyl-harnstoff Wirkstoffe für Medikamente mit antidabetischer Wirkung dar, das Methyl-1-(butylcarbamoyl)-benzimidazol-2-yl- carbamat übt eine fungizide Wirkung aus, der 3-(4-Brom-3-chlor-phenyl)- 1-methoxy-1-methyl-harnstoff wirkt herbizid und der 1-(4-Chlorphenyl)- 3-(2,6-difluorbenzoyl)-harnstoff insektizid.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Harnstoffderivaten der allgemeinen Formel I
worin
RWasserstoff, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl oder Aralkyl bedeuten, wobei die Alkylreste einfach oder mehrfach durch Halogen, Alkyoxy, Hydroxy oder Amino substituiert sein können und die Arylreste einfach oder mehrfach durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino oder Trifluormethyl substituiert sein können, und R¹ und R²,die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten, wobei die Alkylreste einfach oder mehrfach durch Halogen, Alkoxy, Hydroxy oder Amino substituiert sein können und die Arylreste einfach oder mehrfach durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino oder Trifluormethyl substituiert sein können, oder R¹ und R²gemeinsam unter Einschluß des N-Atoms zu einem gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus eines kondensierten und/oder substituierten Ringsystems, das auch eine Sulfogruppe enthalten kann, zusammentreten können.
Unter Alkyl sind gerade oder verzweigte Alkyle, vorzugsweise niedere Alkyle, insbesondere solche mit 1 bis 4 C-Atomen zu verstehen. Dies betrifft auch die Alkyle in Alkoxy, Aralkyl, Hydroxyalkyl und Alkoxycarbonylalkyl.
Bei den Alkenylen und Alkinylen wird ebenfalls denen mit niedriger C-Zahl, insbesondere denen bis zu 4 C-Atomen, der Vorzug gegeben.
Unter Aryl ist vorzugsweise Phenyl oder Naphthyl, unter Aralkyl ist vorzugsweise Benzyl oder Phenyläthyl und unter Heteroaryl ist eine - ein oder mehrere Heteroatom(e) enthaltende - Gruppe zu verstehen, z. B. eine Benzthiazolyl-, Thiadiazolylgruppe usw.
R¹ und R² können auch gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms einen weiteren gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus bilden; so können R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom z. B. eine Morpholino-, Isochinolyl-, Tetrahydroisochinolyl-, Benzimidazolylgruppe usw. bilden, die wiederum weitere Substituenten enthalten können.
Es ist bekannt, daß die gebräuchlichste Herstellung der substituierten Harnstoffderivate auf der Addition von Aminen der allgemeinen Formel II an Isocyanaten basierte.
Ein Nachteil dieses Verfahrens war, daß die Isocyanate gewöhnlich toxische Stoffe sind, die die Schleimhaut stark reizen und deren Lagerung, Transport und Anwendung im technologischen Prozeß schwerwiegende Arbeitsschutzprobleme aufwerfen. Ein weiterer Nachteil war der stark exotherme Charakter der Isocyanataddition, was - besonders bei der Anwendung von Isocyanaten mit niedrigem Siedepunkt - zu technologischen Problemen bzw. unerwünschten Nebenreaktionen führte.
Die substituierten Harnstoffderivate konnten auch durch die Reaktion von Aminen mit monosubstituierten Carbaminsäurechloriden hergestellt werden. Die Carbaminsäurechloride sind jedoch keine stabilen Stoffe, unter Abspaltung von Salzsäure zerfallen sie und ihre Lagerung ist umständlich.
Es ist weiterhin bekannt, zur Herstellung der substituierten Harnstoffderivate die Amine zunächst mit Phosgen zu den entsprechenden Carbamoylchloridderivaten umzusetzen, mit denen dann die entsprechend substituierten Amine acyliert werden. Der Nachteil dieses Verfahrens besteht in der Notwendigkeit, das toxische Phosgen anzuwenden.
Es wurde gefunden, daß sich die Harnstoffderivate der allgemeinen Formel I in großer Reinheit, in guter Ausbeute und in sehr einfacher Weise herstellen lassen, wenn man Amine der allgemeinen Formel II
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
mit N-Carbamoyl-benzoesäure-sulfonamidderivaten der allgemeinen Formel III
worin
R die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt. Die Herstellung der N-Carbamoyl-benzoesäure-sulfonamidderivate kann nach dem in Gazetta Chimica Italiana Bd. 68, S. 132 (1938) und J. Pharmacol. 13, 567 (1961), JP Kokais 74 46 062 und 72 46 059 beschriebenen Verfahren erfolgen.
Die Umsetzung wird zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel, in Wasser oder in einem Gemisch aus einem organischen Lösungsmittel und Wasser in Gegenwart einer Base durchgeführt.
Als organisches Lösungsmittel können Kohlenwasserstoffe, Ketone (Aceton, Methyl-äthyl-keton), Ester (Äthylacetat), Äther (Dioxan, Tetrahydrofuran), chlorierte Kohlenwasserstoffe (Chloroform, Dichlormethan), Säureamide mit niedriger Kohlenstoffzahl (Formamid, Dimethylformamid) eingesetzt werden.
Nach einer bevorzugten Durchführungsform des Verfahrens wird das Lösungsmittel unter Berücksichtigung der Löslichkeit der Ausgangsstoffe und der Endprodukte so gewählt, daß sich das Endprodukt, das Harnstoffderivat der allgemeinen Formel I, leicht vollständig aus dem Reaktionsmedium abtrennen läßt, entweder indem das Endprodukt in unlöslicher Form ausfällt oder indem es nach Verdünnung mit einem anderen Lösungsmittel in fester Form ausgefällt wird, während die nicht umgesetzten Ausgangsstoffe und Nebenprodukte in Lösung bleiben.
Die Umsetzung wird zweckmäßig in Gegenwart einer Base durchgeführt. Als Base können im Überschuß eingesetztes Amin der allgemeinen Formel II, tert. Amine, vorzugsweise Triäthyl-amin, oder anorganische Basen, vorzugsweise Alkalimetall-hydroxyd, -carbonat oder -hydrogencarbonat verwendet werden.
Der Verwendung von organischen Basen wird der Vorzug gegeben, da sie mit Benzoesäuresulfonamid salzartige Addukte bilden, die eine bedeutende Löslichkeit in den Systemen aufweisen, in denen die gebildeten Harnstoffderivate unlöslich sind.
Die Reaktion zwischen den Aminen und den N-Carbamoyl-benzoesäure-sulfonamidderivaten wird zweckmäßig bei einer Temperatur von 0 bis 100°C, vorteilhaft bei Raumtemperatur, durchgeführt.
Die gebildeten Harnstoffderivate werden durch Kristallisation oder durch Fällung mit einem geeigneten Lösungsmittel isoliert.
Das Benzoesäuresulfonamid, das bei der Reaktion abgespalten wird, bildet währenddessen mit der angewendeten Base ein Salz und wird so in Lösung gehalten.
Das Sulfonamid kann gewünschtenfalls in einfacher Weise zurückgewonnen und erneut zur Herstellung des für die nächste Produktionsmenge notwendigen N-Carbamoyl-benzoesäure-sulfonamids verwendet werden.
Der Vorteil des Verfahrens der Erfindung gegenüber den bisher bekannten Methoden besteht hauptsächlich darin, daß die Verwendung von stark toxischen flüssigen oder gasförmigen Acylierungsmitteln vermieden wird. Die gemäß Erfindung als Acylierungsmittel eingesetzten N-Carbamoyl-benzoesäure- sulfonamidderivate sind feste, kristalline, wenige toxische Stoffe, die sich einfach lagern, transportieren und handhaben lassen. Ein weiterer mit ihrer Anwendung verbundener Vorteil besteht darin, daß die Acylierungsreaktion weniger exotherm als z. B. die Reaktion der Isocyanate ist, wodurch schädliche Nebenreaktionen vermieden werden und die gewünschten Endprodukte sehr rein und gewöhnlich in guter Ausbeute erhalten werden.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung wird das Acylierungsmittel zur N-Acylierung von organischen Aminen der Formel II in Form einer Komposition eingesetzt, die
 3 bis 60 Gew.-% N-Carbamoyl-benzoesäure-sulfonamidderivat,
97 bis 40 Gew.-% organisches Lösungsmittel und/oder Wasser, und
 0 bis 30 Gew.-% organische oder anorganische Base enthält.
Zur Herstellung der gemäß Erfindung verwendeten Acylierungskompositionen wird ein N-Carbamoyl-benzoesäure-sulfonamidderivat der allgemeinen Formel III mit einem organischen Lösungsmittel und/oder Wasser, und - falls gewünscht - mit einer organischen oder anorganischen Base in der in der Beschreibung angegebenen Weise vermischt.
Diese Acylierungskompositionen enthalten 3 bis 60, vorzugsweise 5 bis 50 Gew.-% Acylierungsmittel, was von der Wahl des Lösungsmittel abhängt, und 97 bis 40, vorzugsweise 95 bis 50 Gew.-% Lösungsmittel, und zwar Ketone und/oder Ester und/oder Äther und/oder chlorierte Lösungsmittel. Es können auch Säureamide mit niedriger Kohlenstoffzahl angewendet werden. Die Präparate können auch - falls gewünscht - 0,01 bis 30 Gew.-% organische oder anorganische Basen enthalten.
Sehr gute Ausbeuten sind bei der N-Acylierung von zahlreichen Aminen, z. B. mit Kompositionen erzielt worden, die 8 bis 35 Gew.-% Acylierungsmittel, 92 bis 65 Gew.-% Aceton oder wäßriges Aceton und - falls gewünscht - 0,5 bis 15 Gew.-% Triäthyl-amin enthalten.
Diese Acylierungskompositionen können ohne Schwierigkeiten gelagert und gewünschtenfalls an den Ort der Verwendung transportiert werden.
Diese Acylierungsmittel können auch in Konzentratform - nach entsprechender Verdünnung - für die N-Acylierung von organischen Molekülen verwendet werden. In Konzentratform enthalten sie 60 bis 95,5 Gew.-% Acylierungsmittel der allgemeinen Formel III sowie 4,5 bis 40 Gew.-% organische Base und/oder Lösungsmittel. Wenn ein N-Carbamoyl-benzoesäure- sulfonamidderivat der Formel III für die N-Acylierung von weniger empfindlichen Molekülen eingesetzt werden soll, kann der Begleitstoff das Nebenprodukt der Herstellungsreaktion sein, das die Acylierungsreaktion nicht stört.
Die Acylierungskomposition in Konzentratform kann leicht gelagert, verpackt und transportiert werden, im Gegensatz zu den früher für die N-Acylierung verwendeten Isocyanaten, für deren Lagerung und Transport spezielle Behälter notwendig waren, besonders bei Methylisocyanat.
Die Acylierungskomposition in konzentrierter Form muß vor dem Einsatz für die Acylierung mit einem Lösungsmittel verdünnt werden, wofür die weiter oben angegebenen Lösungsmittel besonders geeignet sind.
Weitere Einzelheiten der Erfindung werden durch die Beispiele veranschaulicht.
Beispiel 1
Der mit 20 ml Aceton erhaltenen Suspension von 1,5 g Phenyl-carbamoyl-benzoesäure-sulfonamid wird unter Rühren ein Gemisch von 1,0 g Cyclohexyl-amin und 5 ml Aceton zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 80 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 150 ml Wasser verdünnt, das ausscheidende feste Produkt nach dem Kühlen abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Als Endprodukt wird 1,0 g l-Phenyl-3-cyclohexyl-harnstoff erhalten. Schmelzpunkt: 182-184°C.
Beispiel 2
Der mit 20 ml Aceton hergestellten Suspension von 1,5 g Phenyl-carbamoyl-benzoesäure-sulfonamid wird unter Rühren ein Gemisch von 1,1 g Benzylamin und 5 ml Aceton zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 35 Minuten gerührt, dann mit 150 ml Wasser verdünnt und auf 5°C gekühlt. Das ausgeschiedene feste Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. 1,02 g l-Phenyl-3-benzyl-harnstoff werden erhalten. Schmelzpunkt: 170-172°C.
Beispiel 3
Der mit 20 ml Aceton hergestellten Suspension von 1,5 g Phenylcarbamoyl-benzoesäure-sulfonamid wird innerhalb von 5 Minuten unter Rühren die mit 5 ml Aceton hergestellte Lösung von 0,9 g Morpholin zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 150 ml Wasser verdünnt. Nach dem Abdestillieren von Aceton und dem Abkühlen des Gemisches werden durch Filtrieren 0,35 g Phenylcarbamoyl-morpholin (Schmelzpunkt: 160-162°C) in Form eines weißen, kristallinen Stoffes gewonnen.
Beispiel 4
Der mit 20 ml Aceton hergestellten Suspension von 1,5 g Phenylcarbamoyl-benzoesäure-sulfonamid wird die mit 5 ml Aceton hergestellte Lösung von 1,35 g 1,2,3,4- Tetrahydro-isochinolin bei Raumtemperatur zugetropft. Nach 45 Minuten Rühren wird das Reaktionsgemisch mit 150 ml Wasser verdünnt, auf 5°C gekühlt, das ausgeschiedene feste Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. 1,18 g N-Phenylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin werden erhalten. Schmelzpunkt: 145-146°C.
Beispiel 5
Der mit 10 ml Aceton hergestellten Suspension von 1,5 g Phenylcarbamoyl-benzoesäure-sulfonamid wird unter Rühren die mit 5 ml Aceton hergestellte Lösung von 0,75 g i-Propylamin zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, dann mit 50 ml Wasser verdünnt und abgekühlt. 0,75 g kristalliner 1-Phenyl-3- i-propyl-harnstoff werden erhalten, der durch Filtration abgetrennt wird. Schmelzpunkt: 158-160°C.
Beispiel 6
Der Suspension von 1,5 g Phenylcarbamoyl-benzoesäure- sulfonamid, die mit 15 ml Dimethyl-formamid hergestellt wurde, werden 0,70 g Glycinesterhydrochlorid zugegeben und dann unter Rühren 1,4 ml Triäthylamin bei Raumtemperatur eingetropft. Nach 60 Minuten Rühren wird das Reaktionsgemisch mit 150 ml Wasser verdünnt, dann über Nacht gekühlt. 0,50 g l-Phenyl-3-äthoxycarbonyl- methyl-harnstoff kristallisieren aus. Schmelzpunkt: 113-114°C.
Beispiel 7
Der mit 10 ml Aceton hergestellten Suspension von 1,5 g Phenylcarbamoyl-benzoesäure-sulfonamid wird unter Rühren die mit 5 ml Aceton hergestellte Lösung von 0,65 g Äthanolamin zugetropft. Nach weiteren 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 20 ml Wasser verrieben, das so gewonnene feste Produkt abfiltriert, getrocknet und umkristallisiert. 0,25 g l-Phenyl-3-(2- hydroxy-äthyl)-harnstoff werden erhalten. Schmelzpunkt: 120-122°C.
Beispiel 8
Der mit 20 ml Aceton hergestellten Suspension von 1,5 g Phenylcarbamoyl-benzoesäure-sulfonamid wird unter Rühren 1 ml 25%ige wäßrige Ammoniumhydroxidlösung zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Wasser kristallisiert. 0,60 g Phenyl- harnstoff werden erhalten. Schmelzpunkt: 148-150°C.
Beispiel 9
Der mit 15 ml Aceton hergestellten Suspension von 1,5 g Phenylcarbamoyl-benzoesäure-sulfonamid wird unter Rühren ein Gemisch von 0,40 g Äthylendiamin und 5 ml Aceton zugetropft. Nach 45 Minuten Rühren wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser verdünnt, gekühlt, das abgeschiedene feste Produkt filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet. 0,62 g N,N′-bis-Phenylcarbamoyl-äthylendiamin werden erhalten. Schmelzpunkt: über 240°C.
Beispiel 10
Der mit 15 ml Aceton hergestellten Suspension von 1,2 g Methylcarbamoyl-benzoesäure-sulfonamid wird unter Rühren die Lösung von 0,8 g (3-Trifluormethyl-phenyl)-amin und 0,7 ml Triäthyl-amin, die mit 5 ml Aceton hergestellt wurde, zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus wäßrigem Alkohol umkristallisiert, wobei 1-Methyl-3-(3-trifluormethyl-phenyl)- harnstoff erhalten wird. Schmelzpunkt: 114-116°C.
Beispiel 11
Der mit 15 ml Aceton hergestellten Suspension von 1,5 g Phenylcarbamoyl-benzoesäure-sulfonamid wird unter Rühren die mit 5 ml Aceton hergestellte Lösung von 0,6 g p-Anisidin und 0,7 ml Triäthyl-amin zugetropft, das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 100 ml Wasser verdünnt. Das ausgeschiedene feste Produkt wird nach dem Kühlen abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. 0,80 g l-Phenyl- 3-(4-methoxy-phenyl)-harnstoff werden erhalten. Schmelzpunkt: 196-198°C.
Analyse für C₁₄H₁₄N₂O₂:
berechnet:C = 69,40%; H = 5,82%; N% = 11,57% gefunden:C = 69,21%; H = 5,54%; N% = 11,38%
Beispiel 12
Der mit 15 ml Aceton hergestellten Suspension von 1,5 g Phenylcarbamoyl-benzoesäure-sulfonamid wird die mit 5 ml Aceton hergestellte Lösung von 0,5 g 2-Amino- pyridin und 0,7 ml Triäthyl-amin unter Rühren zugetropft, das Reaktionsgemisch 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 100 ml Wasser verdünnt. Nach dem Abdestillieren des Acetons und Kühlen wird das ausgeschiedene feste Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. 0,6 g 1-Phenyl-3-(2-pyridyl)- harnstoff werden erhalten. Schmelzpunkt: 185-186°C.
Beispiel 13
1,55 g n-Butylcarbamoyl-benzoesäure-sulfonamid werden in 5 ml Aceton suspendiert und 0,80 ml Triäthyl-amin sowie 0,95 g Benzimidazol-(2)-carbaminsäuremethylester zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 5°C gekühlt, das feste Produkt abgesaugt, mit wäßrigem Aceton (Verhältnis 1 : 1) gewaschen und getrocknet. 1,40 g 1-n-Butylcarbamoyl-benzimidazol- (2)-carbaminsäure-methylester werden erhalten, der bei 331-336°C schmilzt (zwischen 220 und 230°C erfolgt seine Umkristallisierung).
Beispiel 14
6,32 g Benzylcarbamoyl-benzoesäure-sulfonamid werden in 40 ml wäßrigem Aceton (Verhältnis 1 : 1) suspendiert und danach 2,55 g p-Chlor-anilin zugesetzt. Dann wird die mit 10 ml wäßrigem Aceton (Verhältnis 1 : 1) hergestellte Lösung von 2,8 ml Triäthyl-amin bei Raumtemperatur innerhalb einer halben Stunde eingetropft, das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, das ausgeschiedene Produkt abgesaugt, mit wäßrigen Aceton (Verhältnis 1 : 1) gewaschen und getrocknet. 4,3 g 1-(4-Chlorphenyl)-3-benzyl-harnstoff werden erhalten, der bei 206-208°C schmilzt.
Beispiel 15
6,16 g Cyclohexylcarbamoyl-benzoesäure-sulfonamid werden in 20 ml wäßrigem Aceton (Verhältnis1 : 1) suspendiert. Dann wird die mit 10 ml Aceton hergestellte Lösung von 3,45 g p-Chlor-o-nitranilin und 2,8 ml Triäthyl-amin zugetropft und weiter wie in Beispiel 1 verfahren. 4,75 g 1-(4-Chlor-2-nitrophenyl)-3-cyclohexyl-harnstoff werden gewonnen. Schmelzpunkt: 115-116°C.
Analyse für C₁₃H₁₆ClN₃O₃:
berechnet:C = 52,44%; H = 5,42%; N = 14,11%; Cl = 11,91% gefunden:C = 52,20%; H = 5,30%; N = 14,10%; Cl = 11,73%.
Beispiel 16
5,08 g Äthylcarbamoyl-benzoesäure-sulfonamid, 1,86 g Anilin und 2,8 ml Triäthyl-amin werden wie in Beispiel 1 beschrieben in 20 ml wäßrigem Aceton (Verhältnis 1 : 1) umgesetzt. 2,59 g l-Phenyl-3-äthyl-harnstoff werden erhalten, der bei 99-100°C schmilzt.
Beispiel 17
5,64 g n-Butylcarbamoyl-benzoesäure-sulfonamid, 2,14 g p-Toluidin, 2,8 ml Triäthyl-amin werden in 20 ml wäßrigem Aceton (Verhältnis 1 : 1) wie in Beispiel 1 umgesetzt. 3,28 g l-(p-Tolyl)-3-(n-butyl)-harnstoff werden erhalten. Schmelzpunkt: 118-119°C.
Beispiel 18
11,28 g n-Butylcarbamoyl-benzoesäure-sulfonamid, 2,16 g o-Phenylen-diamin und 5,6 ml Triäthylamin werden in 20 ml wäßrigem Aceton (Verhältnis 1 : 1) wie in Beispiel 1 umgesetzt. 5,0 g N,N′-bis-(n-Butylcarbamoyl)-o-phenylen-diamin werden erhalten. Schmelzpunkt: 163-164°C.
Analyse für C₁₆H₂₆N₄O₂:
berechnet:C = 62,74%; H = 8,52%; N = 18,29% gefunden:C = 62,20%; H = 8,70%; N = 18,15%.
Beispiel 19
Der Suspension von 50 g N-(3-Trifluormethyl-phenyl)-carbamoyl-benzoesäure- sulfonamid in 250 ml Aceton wurde innerhalb von 40 Minuten unter Eis-Wasser-Kühlung und Rühren das Gemisch von 25 ml 60%iger wäßriger Dimethylaminlösung und 25 ml Aceton zugetropft. Nach einer weiteren Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurde das Aceton aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, der Rückstand in 200 ml destilliertem Wasser auf 60°C erhitzt und eine Stunde gerührt. Dann wurde die Suspension mit Eiswasser auf 5°C gekühlt und nach einer halben Stunde Kristallisieren wurden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, zweimal mit 50 ml gekühltem destilliertem Wasser gewaschen, bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. So wurden 30,6 g N-(3-Trifluor-methyl-phenyl)-N′-dimethyl- harnstoff erhalten, der bei 152-153°C schmilzt.
Beispiel 20
Der Suspension von 10 g N-(3,4-Dichlor-phenyl)-carbamoyl-benzoesäure- sulfonamid in 50 ml Aceton wurde unter Eis- Wasser-Kühlen und Rühren innerhalb von 40 Minuten das Gemisch von 4,2 ml 60%igem wäßrigem Dimethylamin und 4,2 ml Aceton zugetropft. Danach wurde das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, eingedampft, der Rückstand in 100 ml destilliertem Wasser, bei 60°C eine Stunde gerührt und dann mit Eis-Wasser-Kühlung auf 5°C gekühlt. Nach einer weiteren halben Stunde Rühren wurden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, zweimal mit 10 ml gekühltem destilliertem Wasser gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. So wurden 5,4 g N-(3,4-Dichlor-phenyl)-N′,N′- dimethyl-harnstoff erhalten, der bei 155-157°C schmilzt.
Beispiel 21
Der Suspension von 10 g N-(4-Chlor-phenyl)-carbamoyl-benzoesäure-sulfonamid in 50 ml Aceton wurden unter Eis-Wasser-Kühlen 2,43 g N-Methyl-N-(l-methyl-prop- 2-inyl)-amin zugesetzt und dann unter Rühren innerhalb von 40 Minuten das Gemisch von 4,2 ml Triäthyl-amin und 4,2 ml Aceton zugetropft. Danach wurde es eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann so lange eingedampft, bis es lösungsmittelfrei war. Der Eindampfrückstand wurde in 100 ml destilliertem Wasser suspendiert, bei 60°C eine Stunde gerührt und dann mit Eiswasser auf 5°C abgekühlt. Nach einer halben Stunde Rühren wurden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit 2×10 ml gekühltem destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet. So wurden 6,1 g N-(4-Chlorphenyl)- N′-methyl-N′-(1-methyl-prop-2-inyl)-harnstoff erhalten, der bei 134-136°C schmilzt.
Beispiel 22
Der Suspension von 10 g N-Methyl-carbamoyl-benzoesäure-sulfonamid in 30 ml Aceton wurden unter Eis-Wasser- Kühlung 6,25 g 2-Benzthiazol-amin zugesetzt, dann unter Kühlen und Rühren das Gemisch von 5,8 ml Triäthylamin und 5,8 ml Aceton in 40 Minuten in das Reaktionsgemisch eingetropft. Dann wurde das Kühlen eingestellt und das Gemisch eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von 80 ml Wasser kristallisierte der entstandene N-2-Benzthiazolyl-N′-methyl-harnstoff aus und die Suspension wurde auf 5°C gekühlt. Nach einer halben Stunde Rühren wurden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert, zweimal mit 10 ml gekühltem destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet. So wurden 7,0 g eines Produktes erhalten, das bei 287°C sublimiert.
Beispiele 23 bis 30
Es wurde wie in Beispiel 5 verfahren, jedoch die in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Ausgangsverbindungen in den dort angegebenen Mengen verwendet. Die Menge an N-substituiertem Carbamoyl-benzoesäure- sulfonamid betrug 10 g.

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung von substituierten Harnstoffderivaten der allgemeinen Formel I worin
RWasserstoff, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl oder Aralkyl bedeuten, wobei die Alkylreste einfach oder mehrfach durch Halogen, Alkyoxy, Hydroxy oder Amino substituiert sein können und die Arylreste einfach oder mehrfach durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino oder Trifluormethyl substituiert sein können, und R¹ und R²,die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten, wobei die Alkylreste einfach oder mehrfach durch Halogen, Alkoxy, Hydroxy oder Amino substituiert sein können und die Arylreste einfach oder mehrfach durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino oder Trifluormethyl substituiert sein können, oder R¹ und R²gemeinsam unter Einschluß des N-Atoms zu einem gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus eines kondensierten und/oder substituierten Ringsystems, das auch eine Sulfogruppen enthalten kann, zusammentreten können, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der allgemeinen Formel II worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
mit einem N-Carbamoyl-benzoesäure-sulfonamidderivat der allgemeinen Formel III worin
R die oben angegebene Bedeutung hat,
acyliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base bei einer Temperatur zwischen 0 und 100°C durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und/oder Wasser durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Acylierungsmittel eine Komposition einsetzt, die 3 bis 60 Gew.-% N-Carbamoyl- benzoesäure-sulfonamidderivat der Formel III, 97 bis 40 Gew.-% Lösungsmittel und 0 bis 30 Gew.-% organische oder anorganische Base enthält.
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