DD202020A5 - Heterocyclische verbindungen - Google Patents
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Abstract
Neuartige heterozyklische Verbindungen der Formel, in welcher X entweder fuer -CR hoch 1 R hoch 2- und Y fuer Sauerstoff, Schwefel oder -NR hoch 3- steht, wobei R hoch 1, R hoch 2 und R hoch 3 - einander gleich oder ungleich- jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellen; oder aber X steht fuer Sauerstoff, Schwefel oder -NH- und Y ist -CH tief 2-; in welcher R hoch 4 und R hoch 5 - einander gleich oder ungleich - jeweils Wasserstoff, einer Zyan-, Nitro-, Amino- oder einer Hydroxygruppe oder eine Alkylthiogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder verschiedenen anderen - in Erfindungsanspruch 1 definierten - Bedeutungen entspr., vorausgesetzt, dass R hoch 4 und R hoch 5 nicht gleichzeitig fuer Wasserstoff stehen; oder in welcher R hoch 4 und R hoch 5 dergestalt miteinander verbunden sind, dass sie mit dem Benzenring A einen heterozyklischen Ring gemaess Erfindungsanspruch 1 bilden; in welcher der Benzenring A wahlweise einen oder mehrere weitere Substituenten tragen kann; oder geeignetenfalls eines ihrer Salze. Diese Verbindungen besitzen kardiotonische Eigenschaften; einige davon besitzen peripher vasodilatorische Eigenschaften. Diese Verbindungen koennen zur Behandlung akuter oder chronischer Herzstoerungen eingesetzt werden. Charakteristisch fuer die Verbindungen ist N,N-Dimethyl-p-(5,6-dihydro-5-oxo-4H-1,3,4-thiadiazin-2-yl)benzamid. Desgleichen werden Verfahren zur Herstellung der Verbindungen sowie sie enthaltender pharmazeutischer Zusammensetzungen offengelegt.
Description
Berlin, den 24. 5. 82 AP C 07 D/234 877/6 60 067 12
Verfahren zur Herstellung heterozyklischer Verbindungen, Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer heterozyklischer Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen, insbesondere kardiotonischen Eigenschaften, Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise für die Behandlung akuter oder chronischer Herzstörungen,
Charakteristik der bekannten technischen Losungen
•Es sind zahlreiche 6-Äryl-dihydropyridazin-3-on-Abkömmlinge bekannt, welche das kardiovaskuläre System beeinflussende pharmazeutische Eigenschaften besitzen. Sie sind beispielsweise im Journal of Medicinal Chemistry/ 1974, JL7_, 273-286 und im Oournäl of Heterocyclic Chemistry, 1974, _11, 755-761 beschrieben worden, hierzu gibt es weiter eine Vielzahl verwandter Patentliteratur.
Wird ein zusätzliches.Heteroatom in den Pyridazin-Nukleus eingebaut, dann entstehen einfache Strukturen, die vielerorts in der akademischen chemischen Literatur beschrieben worden sind
So beispielsweise:
2-Phenyl-4H,6H-l,3,4-thiadiazin-5-on und sein 6-Methyl Analogon in Chemical Abstracts, 1948, 42_, 5919 und 1956, 50, 7817;
5-Phenyl-3 H,6H-I,3,4-thiadiazin-2-on und sein 6-Methyl-Analogon in Liebig1s Annalen der Chemie, 1977, 791; aus diesem
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Artikel sind auch die entsprechenden p-Sromphenyl- und 4-Siphenylyl-Analoga bekannt ;
2-Phenyl-4H,6H-I,3,4-oxadiazin-5~on in Receuil des Travaux chimiques des Pays Bas, 1929, 48, 417; o-Hydroxyphenyl-Analöga hiervon sind aus O... Heterocyclic Chemistry, 1970, 7, 927 bekannt;
3-Phenyl-4,5-dihydro-5-methyl-lH-1,2,4-triazin-6~on ist aus dem O. Heterocyclic Chemistry, 1978, _15, 1271 bekannt;
6-Phenyl-4,5-dihydro-2H-l,2,4~tria2in-3-on und sein 4-Methyl-Analogon sind aus Chemical Abstracts, 1970, 73_, 35334 bekannt.
Aus der Patentliteratur sind 5-Phenyl-3H,6H-I,3,5-oxadiazin-2-on und die entsprechenden 4-3romphenyl- und 2-Naphthyl-Analoga als Treibmittel in der KunststoffIndustrie bekannt, zu finden in den US-PS Nr. 4 097 425; 4 105 848 und 4 158 094.
Keiner der oben erwähnten 3ezüge offenbart irgendeine pharmakologische Nutzung irgendeiner der beschriebenen Verbindungen« Die einzigen Hinweise auf eine ph.armakologische Aktivität dieser Art von Verbindungen werden von den Anmeldern der US-PS 3 514 455 gegeben. Diese Anmeldung beschreibt verschiedene 4,6-disubstituierte-2-Phenyl-4H,6H-1,3,4-thiadiazin-5-on-Abkömmlinge, für welche der Anspruch erhoben wird, daß sie antipyretische, analgetische, antiinflammatorische und antiödemische Aktivitäten besitzen; des weiteren beschreibt die US-PS Mr. 3 946 010 verschiedene 3-o,-Aminophenyl-4,5-dihydro-lH-1,2,4-triazin-6-on - Abkömmlinge, von
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— 3 —
denen der Anspruch erhoben wird, daß sie eine antiinflammatörische Wirkung aufweisen.
Eine gegenwärtig als kardiotonisches Agens vorliegende Verbindung von nennenswertem Interesse ist ein unter der Bezeichnung Amrinone bekanntes Pyridon-Derivat, welches die Struktur
aufweist,
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuartiger Verbindungen mit kardiotonischer Wirksamkeit
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Wir haben nunmehr herausgefunden, daß verschiedene Phenylthiadiazinon-, Oxadiazinon- oder Triazinon-Derivate, welche einen Substituenten in der 3- oder 4-Position des Phenyl-Nukleus tragen, wertvolle .kardiotonische Eigenschaften besitzen«
Gemäß vorliegender Erfindung wird eine heterozyklische Ver-
n r· * ü π ι j η .η η ^, ι ν Λ O : > O f J
24. 5. 82
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bindung der Formel
N-NH
hergestellt,
1 2 in welcher X entweder für -CR R - und Y für Sauerstoff,
3 12 3
Schwefel oder -NR - steht, wobei R , R und R - einander gleich oder ungleich - jeweils Wasserstoff oder ein Alkyl von bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellen;
oder X steht für Sauerstoff, Schwefel oder -NH- und Y für
in welcher R und R - einander gleich oder ungleich - je weils für Wasserstoff, eine Zyan-, Nitro-, Amino- oder Hydroxygruppe oder eine Alkylthiogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen oder die Formeln
-Q-CZ-OR6 -Q-SO2-NR7R8 ·
2 7R8 QSO
-Q-CZ-NR7R Q2
-Q-CZ-R9 -Q-SO-R9
aufweisen., in denen Q eine Direktbindung oder eine Iminogruppe (-NH-) oder ein Oxyalkylen mit bis zu 4 Kohlenstof atomen darstellt, in denen Z für Sauerstoff oder Schwefel steht und in denen R , R , Ru und R - einander gleich od ungleich - jeweils Wasserstoff oder Alkyl, Alkenyl, Zyklo alkyl oder Alkoxyalkyl mit je bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder auch Aryl oder Arylalkyl mit je bis zu 12 Kohlenstof
24. 5. 82 .
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"7 R atomen darstellen, oder aber in denen R und R gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen vollständig gesättigten heterozyklischen Ring bilden,
4 5 vorausgesetzt, daß R und R nicht beide Wasserstoff sind;
oder in welcher R und R~ dergestalt miteinander verbunden sind, daß sie mit dem Benzenring A einen benzheterozyklischen Ring bilden, bei dessen heterozyklischen Teil es sich um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring mit Gehalt von einem Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom handelt und dessen heterozyklischer Teil wahlweise einen Oxo-Substituenten oder einen Alkyl- oder Alkanoyl-Substituenten mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen enthalten kann;
und in welcher der Benzenring A wahlweise noch einen oder mehrere weitere Substituenten tragen kann;
geeignetenfalls wird auch ein Salz der oben dargestellten Verbindung vermittelt,
12 3 Ein geeigneter Index für R~, R oder R ist, sofern es sich um eine Alkylgruppe handelt, beispielsweise Methyl oder Ethyl.
Ein geeigneter Index für R oder R ist, sofern es sich um eine Alkylthiogruppe handelt,, beispielsweise Methylthiο oder Ethylthio.
Ein geeigneter Index für Q ist, sofern es sich um ein Oxyalkylen handelt, beispielsweise Oxymethylen,
Ein geeigneter Index für R , R , R° oder R' ist-, sofern es
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sich um eine Alkyl-, Alkenyl-, Zykloalkyl- oder Alkoxyalkylgruppe handelt, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Isobutyl, n-Hexyl, Allyl, Zyklopentyl, Zyklohexyl oder Methoxymethyl.
Ein geeigneter Index für R°, R , Ru oder R ist, sofern es sich um ein Aryl oder Aralkyl handelt, beispielsweise Phenyl, Tolyl, Chlorphenyl, Trichlorphenyl, Benzyl oder Phenylethyl.
7 R
Eine geeignete Gestaltung für den durch R , R und das benachbarte Stickstoffatom gebildeten heterozyklischen Ring ist beispielsweise der Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring.
Eine geeignete Gestaltung für den durch R t R und den Benzenring A geformten benzheterozyklischen Ring ist beispielsweise der Benzdioxol-,. Indol- , N-Azetyl-2 ,3-dihydroindol- oder 2-0x0-2,3-dihydroindolring.
Geeignete wahlweise einsetzbare weitere Substituenten in den Benzenring A - abgesehen von dem essentiellen Substituenten
4 5
bzw, den essentiellen Substituenten R ' und/oder R sind beispielsweise ein oder mehrere Chlor-, Brom- Methyl-, Ethyl-Methoxy- oder Ethoxy-Substituenten,
Ein geeignetes Salz ist ein Basenzusatzsalz, beispielsweise ein Alkalimethail- Ammonium- oder Aminsalz, so beispielsweise das Natrium-, Kalium- oder Benzylaminsalz einer heterozyklischen Verbindung gemäß vorliegender Erfindung, wobei R Wasserstoff ist.
Eine der bevorzugten heterozyklischen Verbindungen der vor-
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2 3 4 P 7 7 6 60 °6712
liegenden Erfindung zeigt die oben dargestellte Formel, bei der X entweder für -CHp- und Y für -MH- steht, oder X steht für Sauerstoff oder Schwefel und Y ist -CHp-, bei der RA der Formel -COOR oder -CONR R entspricht, wobei R°, R/ und Ru die oben genannten Bedeutungen tragen (d. h. bei der Q einer
5 Direktbindung entspricht) , bei der R für Wasserstoff steht und bei der der Ring A keinen weiteren Substituenten trägt.
Eine insbesondere bevorzugte heterozyklische Verbindung dieses Typs ist eine solche, bei der X für -CHp- und Y für -NH-steht oder bei der X Schwefel und Y -CHp- äntspricht.
Eine zweite bevorzugte heterozyklische Verbindung der vorliegenden Erfindung weist die oben dargestellte Formel auf, wobei X entweder -CH0-, -CHCH.,- oder -C(CH-,)O und Y Schwefel ist-, oder bei der X für -CHp- und Y für Sauerstoff, -MH- oder -NCH7.- steht, oder aber X ist Sauerstoff, Schwefel oder
* 4 5
-NH- und Y ist -CHp-; bei der R' Wasserstoff entspricht, R.
ein Zyan ist und der Ring A keinen weiteren Substituenterr trägt.
Spezifische heterozyklische Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden nachfolgend in den Ausführungsbeispielen beschrieben. Darunter gelten als bevorzugte Verbindungen p-( 5,6-Dihydro-5-oxo-4H-i,3,4, thiadiazin-2-yl)benzoesäure sowie deren Methyl- und Isopropylester; p-(5,5-Dihydro-5~ oxo-4H-ii3,4-thiadiazin-3-yl)benzamid, N-Methyl-benzamid und N_#N_-Dimethylbenzamid ; p-( 5,6-Dihydro-5-oxo-4H-1,3 ,4-oxadia-" zin-2-yl) benzamid ; 6-rn-Zyanophenyl-4,5-ciihydro-.lf2 ,4-t riazin-3(2H)-on; p-(2,3,4,5-Tetrshydro-3-oxo-l,2,4-triazin-6-yl) benzamid, N_-Methylbenzaimid , N[-Ethylbenzamid und N1-n-Propylbenzamid ;" 3-£-Zyanophenyl-4,5-dihydro-l,2 ,4-triazin-6-( IH)-
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w / / η
on, p-(2,3-Dihydro-2-oxo~6H-l<,3 ,A-thiadiazin-5-yl) benzamid und K[,N-Dimethylbenzamid; und Isopropyl-p« (2 ,3-dihydro-2-oxo-6H-l,3,4-thiadiazin-5-yl)benzoat; und darunter gilt als insbesondere bevorzugte Verbindung N_,N»Diraethyl-£-(5,6-dihydro-5-oxo-4H-1,3,4-thiadiazin-2-yl)benzamid.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß vorliegender Erfindung, bei der X für Sauerstoff oder Schwefel und Y für -CH_- steht, umfaßt die Reaktion eines Hydrazide oder"Thiohydrazids der Formel
CX-NH,NH2
bei welcher R , R und A- die oben genannten Bedeutungen tragen und X für Schwefel oder Sauerstoff steht mit einer Säure der Formel
HaI-CH2-COOH
bei welcher Hai einem Halogenatom - beispielsweise einem Chlor- oder Bromatom - entspricht bzw. mit einem reaktiven Abkömmling der Säure.
Steht X für Schwefel, dann wird die Säure vorzugsweise direkt eingesetzt, die Reaktion kann dann in wäßriger Lösung und in Anwesenheit einer Lauge wie beispielsweise Natriumhydroxid bei Labortemperatur durchgeführt werden.'
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Steht X für Sauerstoff, dann wird die Säure vorzugsweise in Gestalt eines ihrer reaktiven Abkömmlinge wie beispielsweise in Form des Azylhalogenides eingesetzt, die Reaktion erfolgt dann in zwei Stufen. Das Benzoylhydrazin kann mit dem Azylhalogenid in einem reaktionsschwachen Lösungsmittel - beispielsweise Toluen - in Anwesenheit einer Base - beispielsweise Kaliumkarbonat - zur Reaktion gebracht werden. Das so gewonnene Diazylhydrazin kann dann mit einer Base wie beispielsweise Natriumhydrid in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel wie etwa Dimethylformamid oder aber mit einem Alkalimetall-Karbonat in Azeton zur Reaktion gebracht werden; diese Reaktion kann bei erhöhter Temperatur wie beispielsweise bei etwa 100 C durchgeführt werden.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung
ί 2 gemäß vorliegender Erfindung, bei der X für -CR""R - und Y für Schwefel steht, beinhaltet die Reaktion eines Phenazylhalogenids der Formel
κ'4 // A Ys COCR V-H
12 4 5
in welcher R , R , R', R , A und Hai die oben genannten Bedeutungen haben mit einem Thiokarbazat der Formel
H2N.NH.CS-O-R10 oder H3N.NH.CSO " M *
10 in welcher R* einem Alkyl von bis zu6'4 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methyl oder Ethyl entspricht und in wel-
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O a s μ 60 067 12
- 10 -
eher M ein Alkalimetall- oder Ammoniumion darstellt.
Die Reaktion kann in einem organischen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel wie etwa Azetonitril oder Ethanol bei erhöhter Temperatur wie beispielsweise beim Siedepunkt des Verdünnungsoder Lösungsmittels durchgeführt werden.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung
1 2 der vorliegenden Erfindung, bei der X für -CR R ~ und Y für Sauerstoff steht> beinhaltet die Zyklisierung einer Verbindung der Formel
CR1R2-0H '
N-NHCOOR10
1 2 A 5 10
bei der A, R~, R , R-', R und R~ die oben genannten Bedeutungen aufweisen. Die Zyklisierung kann bei Labortemperatur in-Anwesenheit einer Base wie etwa Natriumethoxid, in einem Verdünnungsmittel oder einem Lösungsmittel wie beispielsweise Ethanol ausgeführt werden.
Das Ausgangsmaterial für die zuletzt erwähnte Reaktion kann durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel
R4 V A A— COCR
R5
bei der A, R ,R ,R und R die obengenannten Bedeutungen
«* O r* r 24. 5. 82
# A H / / B AP C 07 D/234 877/6
60 067 12 — 11 —
tragen, mit einem Alkylkarbezat der Formel
. H2N-NhLCOOR10
Io
gewonnen werden, wobei in letztgenannter Formel R die bereits weiter oben genannte Bedeutung trägt.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß vorliegender Erfindung, bei der A für -NH- und Y für -CHp- steht, beinhaltet die Reaktion einer Verbindung der Formel
N-CH2-COOR10
Δ- 5 10 bei der A, R", R und R die bereits weiter oben genannten
Bedeutungen tragen (die zwei R -Substituenten stellen einander gleiche oder ungleiche Alkylradikale mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen dar), mit Hydrazin.
Die Reaktion kann in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel wie beispielsweise Ethanol bei einer Temperatur bis hin zum Siedepunkt des Verdünnungs- oder Lösungsmittels durchgeführt werden.
Das Ausgangsmaterial für die letztgenannte Reaktion kann entweder durch die Reaktion einer Verbindung der Formel
CONH-CH2-COOR10
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bei der A, R", R und R die obengenannten Bedeutungen tra-
10 gen, mit einem Oxoniumtrifluorborat der Formel (R" )_,08F.
10 (in welcher R der bereits genannten Bedeutung entspricht) gewonnen werden; oder aber es wird durch Reagieren einer Verbindung der Formel
,10
bei der A, R , R und R die obengenannten Bedeutungen tragen, mit einem Salz eines Glyzinesters der Formel HpNCH0-COOR (R hat die bereits genannte Bedeutung) gewonnen.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung
1 2 gemäß vorliegender Erfindung, bei der X für -CR R - und Y für -NH- steht, beinhaltet die Reaktion einer Verbindung der Formel
CO-CR4-R-NH-COOR-1
in welcher A, R , R , R4, RD und R10 die obengenannten Bedeutungen tragen, mit Hydrazin.
Die Reaktion kann in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel wie beispielsweise Ethanol oder Isopropanol bei einer Tempe-
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- 13 -
ratur bis hin zum Siedepunkt des Verdünnungs- oder Lösungsmittels durchgeführt werden.
Das Ausgangsmaterial für das letztgenannte Verfahren kann
dadurch gewonnen werden, daß eine Verbindung der Formel
COCR1R2NH2
in welcher A, R , R , R und R die obengenannten Bedeutungen aufweisen, mit einem Chloroformat der Formel R OCOCl zur Reaktion gebracht wird, wobei in letztgenannter Formel
10 R ebenfalls die bereits genannte Bedeutung hat,
A 5 Eine Verbindung, in der R1 oder R ein Äminosubstituent ist, kann durch die Reduktion der entsprechenden Verbindung ge-
4 5 "
vvonnen werden, in welcher R oder R ein Nitro-Substituent ist, oder aber sie kann durch die Hydrolyse der entsprechenden Verbindung, in der Θ eine .Iminogruppe ist, gewonnen werden.
Eine Verbindung, in der R oder R ein Karboxy-Substituent ist, kann durch die Hydrolyse jener entsprechenden Verbindung gewonnen werden, in der R ' ode oder Aminokarbonyl-Substituent ist«
j dung gewonnen werden, in der R ' oder R ein Alkoxykarbonyl
Eine Verbindung, in der R oder R ein Karboxy-, Karbamoyl-. oder Thiokarbamoyl-Substituent ist, kann durch die Hydrolyse der entsprechenden Verbindung, in welcher R- oder R ein Zyan-Substituent ist oder aber durch deren Reaktion mit Was-
24, 5, 82
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14 -
serstoffsulfid gewonnen werden.
Eine Verbindung, in der es sich bei R' oder R um einen Q-enthaltenden Substituenten handelt, bei dem Q für eine Iminogruppe steht, kann durch die Acylation der entsprechenden aminosubstituierten Verbindung oder aber deren Reaktion mit einem Isozyanat gewonnen werden,
λ
cz
a
Eine. Verbindung, in der R oder R die Formel -Q-CZ-OR
7 R
oder -Q-CZ-NR R (in welchen Q eine Direktbindung und Z Sauerstoff darstellt) repräsentiert, kann dadurch gewonnen werden, daß jene entsprechende Verbindung, in welcher R oder R für eine Karboxygruppe oder einen ihrer aktivierten Abkömmlinge steht, mit einem Alkohol der Formel R OH oder
•γ Q . -
einem Atnin der Formel HNR R zur Reaktion gebracht wird.
Eine Verbindung, bei der R oder R für die Formel -Q-CZ-OR
7 P oder -Q-CZ-NR R steht (Q ist hier ein Oxyalkylen), kann dadurch gewonnen werden, daß jene entsprechende Verbindung, in welcher R oder R einer Hydroxygruppe entspricht, mit einer Verbindung der Formel Hal-alk-CZ-OR zur Reaktion gebracht wird·, wobei in der letztgenannten Formel Hai für ein Halogenatom und -alk- für eine Alkylengruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht; wahlweise kann dieser Reaktion die
6 7 R
Umwandlung der -CZ-OR - Gruppe in -CZ-NR R angeschlossen werden, dies erfolgt durch Reaktion mit einem Amin der Formel NHR7R8.
Eine Verbindung, in der R für Alkyl steht, kann durch die Alkylation jener entsprechenden Verbindung gewonnen werden, in welcher R durch Wasserstoff repräsentiert wird.
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9 ^ / Q 7 7 fi 60 067 12
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Wie bereits festgestellt, besitzt eine heterozyklische Verbindung der vorliegenden Erfindung kardiotonische Wirksamkeit. Dies kann durch ihre. Fähigkeit demonstriert werden, die Geschwindigkeit des Wechsels von Aorten-Blutdruck bei einer anästhesierten Katze zu steigern. Bei'der Dosierung der Verbindung, welche eine wirksame Steigerung der genann-, ten Geschwindigkeit hervorruft, d, h. eine Steigerung um mehr als 25 %, tritt keinerlei Anzeichen von Toxizität auf»
Einige der heterozyklischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen darüber hinaus peripher vasodzlatorische Aktivität, was durch deren Fähigkeit demonstriert wird, die Durchflußmenge in einer perfusionierten Hund-Hinterbeinpräparation zu steigern.
Die heterozyklische Verbindung der vorliegenden Erfindung kann Warmblütern einschließlich des Menschen in Gestalt einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden, welche als aktiven Bestandteil mindestens eine heterozyklische Verbindung der Erfindung in Gemeinschaft mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungs- oder Trägerstoff enthält.
Eine geeignete Zusammensetzung ist beispielsweise eine.Tablette, Kapsel, eine wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension, eine Emulsion, eine injizierbare wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension, ein dispergierbares Pulver, ein Spray oder eine Aerosol-Formulierung.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann zusätzlich zur he-
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terozyklischen Verbindung der vorliegenden Erfindung eine oder mehrere weitere Drogen enthalten« Hierbei handelt es sich um Sedativa wie beispielsweise Phenobarbiton, Meprobamat, Chlorpromazin sowie Benzodiazepin-Sedativa wie Chlordiazepoxid und Diazepäm; es kann sich weiter um Vasodilatoren wie Hydralazin, Glyzeryltrinitrat', P.entaerythritoltetra-' nitrat und Isosorbiddinitrat handeln; .des weiteren sind einbeziehbar: Diuretika wie beispielsweise Chlorthiazid, i-lydrochlorthiazid, Amilorid, Bendrofluazid oder Chlorthalidon; die Herzmembrah stabilisierende Mittel wie zum Beispiel Quinidin, Agenzien zur Behandlung der Parkinson1sehen Krankheit und anderer Tremores wie beispielsweise Benzhexol sowie kardiotonische Mittel, wie zum Beispiel Digitalis-Präparationen ,
Bei Einsatz zur Behandlung akuter oder chronischer Herzstörungen des-Menschen wird davon ausgegangen, daß die heterozyklische Verbindung in einer Gesamtdosis von 100,,.2 000 mg täglich oral.verabreicht werden kann, wobei die jeweiligen Teilmengen in 6,.,8-stündigen Intervallen gegeben werden: anderenfalls kann eine intravenöse Dosis von 5,,.100 mg gewählt werden.
Bevorzugte orale Dosierungsformen sind Tabletten oder Kapseln mit einem Gehalt von 50.,.5OO mg - vorzugsweise 100 oder 500 mg - aktiven Bestandteile,
Bevorzugte intravenös zu verabreichende Dosierungsformen sind sterile wäßrige Lösungen der heterozyklischen Verbindung mit einem Gehalt von 0,05...1,0 % (Masse/Masse) an aktivem Bestandteil ,-insbesondere mit 0,1 % (Masse/Volumen) aktivem Bestandteil.
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es7 8^ f* 60 067 12
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Die Erfindung wird durch die folgenden Ausführungsbeispiele illustriert, aber nicht eingegrenzt:
Ausführunqsbeispiel
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert:
Bromessigsäure (6,95 g) wurde einem verrührten Gemisch aus £-Azetamidothiobenzhydrazid (10,45 g) und wäßriger 2N-Natriumhydroxid-Lösung (50 ml) zugesetzt; das so entstandene Gemisch wurde bei Laboratoriumstemperatur 75 min lang verrührt und dann durch ein Filtermedium hindurchfiltriert. Das Filtrat wurde mit Essigsäure auf pH 4 gesäuert, sodann wurde diese Mischung gefiltert. Das feste Produkt wurde, aus wäßrigem Methanol kristallisiert, auf diese Weise wurde N.-/£-( 5-,6-Dihydro-5-oxo-4H- 1,3 ,4-thiadiazin-2-yl) phenyl/ azetamid, Schmelzpunkt 266.,,267 0G, gewonnen.
Das als Ausgangsstoff verwendete p-Azetamidthiobenzhydrazid wurde folgendermaßen gewonnen:
Ein verrührtes Gemisch aus p-Azetamid'oenzaldehyd (57,0 g) , Piperidin (52,5 ml·) und Schwefel (Schwefelblumen, 16,8 *g) wurde unter Rückflußbedingungen 15 min«lang erhitzt. Weiter wurde Piperidin (40 ml) hinzugegeben, die Mischung wurde gerührt und unter Rückflußbedingungen 1 h lang erhitzt und sodann in ein Gemisch aus "Eis und Wasser eingerührt. Das Gemisch wurde gefiltert, das feste Folgeprodukt wurde getrocknet und aus Ethanol auskristallisiert. Gewonnen wurde auf diese Weise (p-Azetamidthiobenzoyl)piperidin, Schmelzpunkt 201...202 0C.
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Eine Mischung aus dar obigen Verbindung (52,4 g) , Chloroform (200 ml) und Bromessigsäure (29,2 g) wurde 17 h lang bei Labortemperatur aufbewahrt und dann gefiltert. Auf diese Weise wurde _N~(p_-Azetamid-^~karboxymethylthiobenzyliden)piperidin niumbromid, Schmelzi Rückstand gewonnen.
niumbromid, Schmelzpunkt 123 C (mit Zersetzung) als fester
Durch eine eisgekühlte Lösung der obigen Verbindung in Ethanol (250 ml) wurde 4 h lang Wasserstoffsulfid hindurchgeleitet, das Gemisch wurde 18 h lang bei Labortemperatur gehalten und daran anschließend langsam in Eiswasser (2 1) eingerührt. Die Mischung wurde gefiltert, gewonnen wurde so in Form eines festen Rückstandes Karboxymethyl-p-azetamidthiobenzoat, Schmelzpunkt 224...226 0C,
Einer Lösung der obigen Verbindung (40,35 g) in wäßriger 2N-Natriumhydroxidlösung (75 ml) wurde Hydrazinhydrat (7,5ml) zugesetzt, das so erhaltene Gemisch wurde 30 min lang bei Laboratoriumstemperatur aufbewahrt und dann gefiltert. Auf 'diese Weise wurde p-Azetamidbenzthiohydrazid, Schmelzpunkt. 220...221 C, in Gestalt eines festen Rückstandes gewonnen.
Ausführungsbeispiel 2
Der in Ausführungsbeispiel 1 beschriebene Prozeß wurde wiederholt, wobei das geeignete Thiobenzhydrazid als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Auf die"se Weise wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen gewonnen.
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Μ_ NH
| R4 | H | R5 | Schmelzpunkt 0C | Kristallisations-Lö sungsmittel |
| Hydroxy | Nitro | 165...167 | Ethanol/Leichtbenzin | |
| H | H | 288.,,289 | Dimethylformamid/ Diethylether | |
| Amino | Hydroxy | 215. .,217. | Ethanol | |
| H | H | 192,..197 | Ethanol/Leichtbenzin ' | |
| Karboxy | Zyan ο | 193.,,197 | Ethanol | |
| Dimethyl- | H | 305...308 (zers,) | D im e t h yl f ο rm am id/ Diethylether | |
| karbamoyl | H | 208 | Isop ropanol | |
Die Ausgangs-ιhiohydrazide wurden mittels eines Verfahrens hergestellt, welches jenem im zweiten Teil des Ausführungsbeispiels dargestellten ähnelte. Zwischenverbindungen, die durch den Schmelzpunkt gekennzeichnet wurde, sind in den folgenden Tabellen dargestellt.
SCH2COOH
IS - N
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Schmalzpunkt, UC Schmelzpunkt, C
| H | Nitro | 81., | ,83 |
| Hydroxy | H | 169.. | .170 |
| Amino'* - | H | 162.. | .164 |
| H | Zyan ο | 71.. | .73 |
| Karboxy | H | 222., | »223 |
| Dimethyl- | |||
| karbamoyl | H | 158 |
179..,180
166...168 198..,199
168
Hergestellt durch Reduktion der entsprechenden 4-Nitro-Verbindung (Schmelzpunkt 164...167 C) mit wäßriger ethanolischer Natriumsulfitlösunq bei 80 0C.
R5
CS-SCH^COOH
'/ W
CSNHNH,
| R4 | R5 | Schmelzpunkt, 0C | Schmelzpunkt,0C |
| Hydroxy | H | 193...197 | 203...205 (zers.) |
| Am i η ο | H | 127,..130 | 168...169 |
| H | Zyan ο | 113 | |
| Karboxy | H | 218...221 | > 310 |
| Dimethyl- karbarnoyl | H | 158 |
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- 21 Ausführungsbeispiel 3
Phenylchloroformat (6,89 g) wurde einer Lösung aus 2-p-Aminophenyl-4H,6H-1,3,4-thiadiazin-5-on (Ausführungsbeispiel 2; 8,28 g) in Pyridin (40 ml) zugesetzt, diese Mischung wurde 1 Stunde lang bei Labortemperatur aufbewahrt, sodann mit Wasser verdünnt und mit Ethylazetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und bis zur Trockenheit eingedampft; der ölige Rückstand wurde mit Leichtbenzin aufgerührt. Auf diese Weise wurde 2-p-(Phenoxykarboxyamido)phenyl-4H-;6H-l,3,A-thiadiazin-5-on, Schmelzpunkt 138...142 C, gewonnen. Ein Gemisch aus dieser eben genannten Verbindung (3,27 g) , Morpholin (1,0 g) und Dioxan (25 ml) wurde 2,5 h lang bei 100 0C gehalten, sodann abgekühlt und gefiltert; dann wurde das Filtrat langsam mit Diethylether verdünnt. Das Gemisch wurde gefiltert, der feste Rückstand wurde aus Dioxan kristallisiert. Auf diese Weise wurde 4-^"~N-p_-(5,6-Dihydro-5-oxo-4H-l,3,4-thiadiazin-2-yl)phenylkarbamoyl_J7morpholin mit einem Schmelzpunkt.bei 268...269 C gewonnen.
Ausführunqsbeispiel 4
Methylisozyanat (2 ml) wurde langsam einer Lösung aus 2-£- Aminophenyl-4H,6H-1,3,4-thiadiazin-5-on (Ausführungsbeispiel 2; 3,1 g) in kochendem Ethanol (100 ml) zugesetzt; das Gemisch wurde 30 min lang unter Rückflußbedingungen gekocht, abgekühlt und gefiltert. Auf diese Weise wurde ' 1-Methyl-3-£-(5,6~dihydro-5-oxo-4H-l,3,4-thiadiazin-2-yl)-phenylharnstoff als Festprodukt mit einem Schmelzpunkt bei 275 0C gewonnen.
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Der oben beschriebene Prozeß wurde wiederholt, wobei allerdings anstelle von Methylisozyanat das anderweitig geeignete Isozyanat eingesetzt wurde. Auf diese Weise wurden die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Verbindungen gewonnen.
R7NHCONH ('
N— NH
Schmelzpunkt, C
Kristallisations-/Lösungsmittel
Ethyl
297...299
n-Propyl - 250 Allyl 266
Methoxymethyl 220
Dimethylformamid/ Diethylether Ethanol Ethanol
Dimethylformamid/ Diethylether
Ausführungsbeispiel·
Eine Mischung aus 2-p-Hydroxyphenyl-4H,6H-1,3 ,4-thiadiazin-5-on (Ausführungsbeispiel 2; "10,9 g) , Ethylbrömazetat (8,35 g) , wasserfreiem Kaliumkarbonat (6,9 g) und Dimethylformamid (50 ml) wurde bei Labortemperatur 2 h lang verrührt und dann in Wasser geschüttet. Das Gemisch wurde mit Ethylazetat extrahiert, der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, . über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockne evaporiert. Der feste Rückstand wurde aus einem Gemisch von Ethylazetat und Leichtbenzin kristallisiert, auf diese WeI-
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se wurde Ethyl-£-(5,6-Dihydro-5-oxo-4H-l,3,4-thiadiazin-2-yl)phenoxyazetat mit einem Schmelzpunkt bei 142.*.144 C gewonnen.
Eine Mischung aus obiger Verbindung (2,94 g), Ethanol (10 ml) und 33 %iger ethanolischer Methylamin-Lösung (9 ml) wurde 2 h lang verrührt und dann gefiltert. Der feste Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert, gewonnen wurde auf diese Weise N-Methyl-£-(5,6-dihydro-5-oxo-4H-l,3,4~thiadiazin~2-yl)phenoxyazetamid mit einem Schmelzpunkt bei 212...213 C.
Der im obigen zweiten Abschnitt beschriebene Prozeß wurde unter Einsatz des geeigneten Amins anstelle von Methylamin wiederholt, auf diese Weise wurden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen gewonnen,
R7R8NCOCK2O
O.
— Nil
R Schmelzpunkt, C Kristallisationslösungsmittel
Ethyl .
n-Propyl
Methyl
Benzyl
H 216...217
H 202...203
Methyl 199...200
192...194
Methanol Methanol
wäßriges Dimethylform, amid
Methanol
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Eine Mischung aus 2-m_-Hydroxyphenyl-4H,6H-IjS,4-thiadiazin-5-on (Ausführungsbeispiel 2; 1,0 g), Ethylbromazetat (0,61 ml) , Ethanol (25 ml) und Natriumhydrogenkarbonat (0,84 g) wurde 48 h lang unter Rückflußbedingungen gekocht und dann bis zur Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wurde in einem 9:l~(Volumen/Volumen)-Gemisch aus Chloroform und Methanol aufgelöst und auf Kieselgel (100 g) chromatograf iert', wobei die gleiche Lösungsmittelmischung als Eluent verwendet wurde. Gene Franktionen des Eluats, die ein Produkt mit einem R von 0,7 auf Kieselgel-Platten enthielten, wurden unter Verwendung der gleichen Lösungsmittelmischung zusammengegeben und bis zur Trockenheit evaporiert, der Rückstand wurde aus Ethanol kristallisiert. Auf diese Weise wurde Ethyl £-(5,6-dihydro-5-oxo-4H-l,3,4-thiadiazin-2-yl)phenoxyazetat mit einem Schmelzpunkt bei 113...115 C gewonnen.
Ein Gemisch aus der obigen Verbindung (1,5 g) und 33%igem ethanolischem Methylamin (25 ml) wurde 18 h lang unter Rückflußbedingungen gekocht und daran anschließend bis zur Trockenheit evaporiert. Der Rückstand wurde aus einem 25:1-(Volumen/Volurnen)-Gemisch aus Ethanol und Dimethylforrr.amid kristallisiert. Auf diese Weise wurde N-Methyl-m-(5,5-dihyd ro-5-ox o-4H-1,3 ,4- thiadiazin-2-yl j ph en oxyaze tarn id gewonnen ; Schmelzpunkt: 195...197 G.
Ausführungsbeispiel 7
Einer umgerührten Lösung aus £-(5,6-Dihydro-4H-l,3,4-thiadiazin-2-yl)benzoesäure (Ausführungsbeispiel 2; 21,24 g), Trichlorphenol (20,8 g) und Pyridin (7,25 ml) in Ethylazetat
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8 / / *0 60 067 12
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(500 ml) wurde NjN -Dizyklohexylkarbodi-imid (19,5 g) zugesetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde 16 h lang verrührt. Sodann wurde Essigsäure (10 ml) zugesetzt, das Gemisch wurde gefiltert, und der feste Rückstand wurde sorgfältig mit Ethylazetat ausgewaschen. Das kombinierte Filtrat und die Waschen wurden bis zur Trockenheit eingedampft, der Rückstand wurde aus einer Mischung von Methanol und Dimethylformamid kristallisiert. Auf diese Weise wurde 2,4,5-Trichlorphenyl .£-(5,6-dihydro-5-oxo-4H-1,3,4-thiadiazin-2-yl)benzoat gewonnen; Schmelzpunkt: 220...222 0G.
Einer Lösung der obigen Verbindung (30 g) in Dimethylformamid (150 ml) wurde eine 33%ige Lösung (Masse/Volumen) von Dimethylamin in Ethanol (40 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Labortemperatur aufbewahrt und daran anschließend mit Wasser verdünnt und gefiltert. Das feste Folgeprodukt wurde getrocknet und«aus" Isopropanol kristallisiert. Auf diese Weise wurde N-,i^-Dimethyl-p-S ,6-dihydro-5-0X0-4H-1,3 ,4-thiadiazin-2-yl)benzamid gewonnen ; Schmelzpunkt: 208 0C.
Der oben beschriebene Prozeß wurde unter Verwendung des geeigneten Amins anstelle vor. Dimethylamin wiederholt, auf diese Weise wurden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen gewonnen.
N-NH
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Schmelzpunkt, C
Kristallisationslösung mittel -
| H | H | 268. | ..270 | Isop ropanol |
| Methyl | H | 236. | ..237 | Ethanol |
| Ethyl | H | 222. | ..224 | Methanol |
| n-Propyl | H | 236. | ..237 | Ethanol/Diethylether |
| Allyl | H | 227. | ..229 | Isopropanol |
| Benzyl | H | 219. | .-220 | Isopropanol |
| Zyklohexyl | H | 245. | ..246 | Isopropanol |
| Methyl | Ethyl | 125. | ..126 | (chromatografisch |
| gereinigt) | ||||
| Ethyl | Ethyl | 154. | .,155 | Isopropanol |
| - (CH2) ,,-Ο-( | CH2)2- | ISO. | ..181 | Ethanol |
| -(CH2)5- | 163. | . .166 | Methanol | |
| Ausführunqsbeispiel 8 |
Eine Mischung aus £-(5,6-Dihydro-5~oxo-4H-l,3,A-thiadiazin 2-yl)-benzoesäure (Aus_f ührungsbeispiel 2; 0,5 g) , konzentrierter Schwefelsäure (o,25 ml) und Isopropanol (loo ml) wurde unter Rückflußbedingungen 36 h lang gekocht, durch Abdestillieren von 70 ml Isopropanol konzentriert, gekühlt und gefiltert. Der feste Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert, auf diese Weise wurde Isopropyl-p-(5,6-dihydr 5-oxo-4H-1,3,4-thiadiazin-2-yl)benζoat, Schmelzpunkt bei 141...143 °Cf gewonnen.
Der oben beschriebene Prozeß wurde unter Vervvendunn des ae· eigneten Alkohols anstelle von Isopropanol wiederholt, auf diese Weise wurden die in der folgenden Tabelle beschriebe-
nen Verbindungen gewonnen.
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R6OCO
R Schmelzpunkt, C Kristallisationslösungsmittel
Methyl n-Propyl
205...206
148./.150
Methanol Methanol
Ausführungsbeispiel 9
Eine Mischung aus £-( 5 ,6~Dihydro-4-oxo-4H-l.,3 ,4- thiadiazin-2-yl)-'oenzoesäure (Ausführungsbeispiel 2; 1,18 g) , 1-Hydroxybenztriazol (0,72 g) , Anilin (0,47 g) und Dimethylformamid (25 ml) wurde bei Labortemperatur 45 min lang verrührt, sodann wurde Dizyklohexylkarbodi-imid (1,6 ml) zugesetzt und daran anschließend wurde die Mischung'bei Labortemperatur 15 h lang verrührt und unter verringertem Druck bis" zur Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrührt, das Gemisch wurde gefiltert, und der feste Rückstand wurde aus Ethanol kristallisiert. Auf diese Weise wurde N-Phenyl-£-( 5,6-dihydro~5-oxo-4H-i,3 f4-thiadiazin~2-yl)benzamid mit einem Schmelzpunkt von 264..,266 C gewonnen. Der oben beschriebene Prozeß wurde wiederholt, wobei anstelle von Anilin n-Butanol oder Isobutanol verwendet wurde. Auf diese Weise wurde nach Kristallisation aus Ethylazetat/ Diethylether ,_n-8utyl-£~ ( 5 ,6-dihydro-5-oxo-4H-1,3 ,4-thiadiazin-2-yl)benzoat mit einem Schmelzpunkt bei 185...188 0C und nach Kristallisation aus Ethylazetat Isobutyl jd-(5,6-dihydro-
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28 .-
5-OXO-4H-1j3,4-thiadiazin-2-yl)benzoat mit einem Schmelzpunkt bei 166...168 C gewonnen.
Au s f ü h ru η q s bei spiel 10
Ein Gemisch aus p-(5,6-Dihydro-5~oxo~4H-l,3,4-thiadiazin-2~ yl)benzoesäure (Ausführungsbeispiel 2; 0,5 g) und Dimethylformamid (30 ml) wurde bei Labortemperatur 15 min lang verrührt, daran anschließend wurde wäßrige 2N-NatriumhydroxidaLösung (1,06 ml) zugesetzt» und das Gemisch wurde bis zur Trockne evaporiert. Der Rückstand wurde mit Methanol verrührt, die Mischung wurde gefiltert', und das feste Salz-wurde durch Auflösen in Wasser sowie Ausfällen aus der Lösung mit Ethanol gereinigt. Auf diese Weise wurde Natrium j3~(5ä6~dihydro-5-oxo-4H-l,3,4-thiadiazin-2-yl)benzoat mit einem Schmelzpunkt bei über 300 C gewonnen.
Ausführunqsbei s ρ i e1 11
Ein Gemisch aus p-Amino-2-chlorazetophenon (16,95 g) , Methoxythiokarbonylhydrazin (15,9 g) und Azetonitril ('3OO ml) wurde 3 h unter Rückflußbedingungen gekocht und dann gefiltert
Das Filtrat wurde abgekühlt und erneut aefiltert. das feste Folgeprodukt wurde aus Azetonitril kristallisiert. Auf diese Weise wurde 5-£-Aminophenyl-3H ,6H-1 }3 ,4-thiacliazin-2-on gewonnen; Schmelzpunkt: 233...235 0C.
Der oben beschriebene. Prozeß wurde wiederholt, wobei als Ausgangsmaterial das in geeigneter Weise substituierte 2-Chloralkanophenon verwendet wurde« Auf diese Weise wurden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindunoen gewonnen,
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| R1 | H | R4 | R5 | H | Anderer Schmelz- Ring- A- ρ unkt Substituent o^ | .,192 | Kristalli- sations- lösungs- mittel |
| H | H Zyanο | H | 191 | ..152 | Ethanol | ||
| H | Amino H | H | 3-Chlor 150 | 238 | Isopropa- nol | ||
| HX | Azetamido | H | . .300 | Ethanol/ Dimethyl formamid | |||
| HX | Karboxy | H | . - 298 | . .200 | Methanol | ||
| HX | N-- Methyl - karbamoyl- methoxy | H | 198 | . »188 Zer- zu ng | Methanol | ||
| HX | N-Benzyl- karbamoyl- methoxy | H | 185 mit set | ..257 | Methanol | ||
| HX | Karbamoyl | Zyan ο | 255 | ..175 | Methanol | ||
| Amino | Zyan ο | 3,5-Dichlor 173 | ..226 | Azetonit ri3 | |||
| Methyl | Nitro | H | 224 | . ,169 | Ethanol | ||
| Methyl | H | H | 2-Methyl 168 | .190 | Methanol | ||
| Methyl | H | 188 | . .201 | Methanol | |||
| Methyl*+ | Amino | 199 | . .204 | Azetonit ril | |||
| H | Azetamido | 201 | 19 | chromato- graf isch gereinigt | |||
| Methylen- dioxy | chrotnato- grafisch qer. | ||||||
24. 5. 82 hü ί ί 6 AP C 07 D/234 877/6
w _ -4 KJ i Ji w 60 067 12
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R1 R4 R5 Anderer Schmelz- Kristalli-
Ring-A- punkt sations-Substituent o_, lösungsmittel
-N(COCH3)-CH2CH2- - . 238..245 Azetonitril
Methyl Methylendioxy - 121 Isopropanol/
Wasser
x Anstelle des 2-Chloralkanophenons wurde das entsprechende 2-Sromalkanophenon eingesetzt.
Das Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen gewonnen: Eine Lösung von £-Azetamidopropiophenon (1,91 g) in heißem Chloroform (10 ml) wurde einem verrührten Gemisch von feinvermahlenem Kupfer(II)bromid (4,01 g) und Ethylazetat (10 ml) - die letztgenannte Mischung wurde unter Rückflußbedingungen gekocht - zugesetzt. Die nunmehr entstandene Mischung wurde verrührt, 3 h unter Rückflußbedingungen gekocht, gekühlt und gefiltert. Das Filtrat wurde bis zur Trockenheit eingedampft , aer Rückstand wurde mit Wasser verrührt. Diese Mischung wurde gefiltert, das feste Produkt wurde aus Azetonitril kristallisiert. Auf diese Weise wurde p^-Azetamido-2-brompropiophenon gewonnen; Schmelzpunkt: 120...121 0C.
Ausführungsbeispiel 12
Eine Mischung aus S- (l-m-Zyanobenzoyl-l-methyl)-ethylthiokarbazat (1,0 g), konzentrierter wäßriger Salzsäure (0,5 ml) und' Ethanol (15 ml) wurde unter Rückflußbedingungen 30 min lang gekocht und daran anschließend bei vermindertem Druck
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bis zur Trockne evaporiert. Der Rückstand wurde aus Ethanol kristallisiert, auf diese Weise wurde 5-rn-Zyanophenyl~6,6-dimethyl-3H ,61-1-1,3 ,4-thiadiazin-2-on gewonnen ; Schmelzpunkt: 140...142 0C\
Das als Ausgangsmaterial verwendete Thiokarbazat wurde folgendermaßen gewonnen:
Eine in einem Gemisch aus Wasser (20 ml) und Ethanol (50 ml) befindliche Ammoniumthiokarbazat-Lösung (4,9 g)' wurde einer Lösung aus 1-Brom-l-methylethyl-rn-zyanophenylketon (7.6 g) in Ethanol (10 ml) zugesetzt; das G*emisch wurde bei Labortemperatur 20 h lang umgerührt und dann gefiltert. Das fe.ste Produkt wurde aus Ethanol kristallisiert, auf diese Weise wurde S-(l-m_-Zyan ob enzoyl-1-m ethyl) - ethyl thiokarbazat gewonnen; Schmelzpunkt: 179,.»131 C (mit Zersetzung).
Der in Ausführungsbeispiel 4 beschriebene Prozeß wurde wiederholt, wobei allerdings als Ausgangsmaterialien 5-£-Aminophenyl-3H,6H-i,3,4-thiadiazin-2-on oder dessen entsprechender 6-Methyl-Abkömmling (Ausführungsbeispiel 11) und das geeignete Isozyanat verwendet wurden. Auf diese Weise wurden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen hergestellt.
R7NHCONH (' - ^y- (\ >= 0
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| R7 - | R1 | Schmelzpunkt 0C | Kristallisätions- lösungsmittel «» |
| Methyl | H | 250...251 | Ethanol |
| n~Propyl | H | 208...210 | Acetonitril |
| n-H.exyl | H | 183 | Ethanol |
| Methyl | Methyl | 222.224 | Azetonitril |
| n-Propyl | Methyl | 215 | Azetonitril |
| Ausführunqsbeispiel 14 |
Eine Mischung aus 5-p-Aminophenyl~3H»5H-1,3,4-thiadiazin-2-on (Ausführungsbeispiel 11; 2,07 g), Methansulfonylchlorid (1,34 g) und Ethanol (100 ml) wurde 5 h lang "unter Rückflußbedingungen gekocht und anschließend unter vermindertem Druck bis zur Trockenheit evaporiert. Der Rückstand wurde mit Azetonitril verrührt, das ..Gemisch wurde gefiltert, und der feste Rückstand wurde in heißem Dimethylformamid (20 ml) aufgelöst, 3is zum Beginn der Kristallisation Wurde Azetonitril zugesetzt-, sodann wurde die Mischung zum Abkühlen beiseitegestellt und anschließend gefiltert. Auf diese Weise wurde H-£"p-2 ,3-dihydro-2-oxo-6H-l ,3 ,4- thiadiazin-5-yl) phenyl_J7-methansulfonamid als festes Produkt mit einem Schmelzpunkt bei 204.,,206 0C gewonnen. "
Der oben beschriebene Prozeß wurde·wiederholt, wobei allerdings anstelle von Methansulfonylchlorid Phenylazetylchlorid eingesetzt wurde und darüber hinaus die Reaktion bei Labortemperatur in Azetonlösung sowie in Anwesenheit von Triethyl-
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amin erfolgte. Auf diese Weise wurde nach der Kristallisation aus Azetonitril N-/~p--(2 ,3-Dihydro-2-oxo-6H-l,3 ,4-thiadiazin-5-yl)phenyl_/phenylazetamid mit einem Schmelzpunkt bei 233 C gewonnen,
Ausführunqsbeispiel 15
Eine Mischung aus p-(2 j,3-Dihydro-2-»oxo-6H- 1,3 ,4-thiadia-zin-5~yl)~benzoesäure (Ausführungsbeispiel 11; 0,5 g) und Thionylchlorid (5ml) wurde 30 min lang unter Rückflußbedingungen gekocht, der Überschuß an Thionylchlorid wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck beseitigt. Sodann wurde Isopropanol (5 ml) zugesetzt, das Gemisch wurde weitere 30 ^min unter Rückflußbedingungen gekocht, gekühlt und gefiltert. Der feste Rückstand wurde aus Isopropanol kristallisiert, gewonnen wurde auf diese Weise Isopropyl £-(2,.3-dihydro-2-oxo-6H~1,3,4-thiadiazin-5-yl)benzoat mit einem Schmelzpunkt bei 159.·.. 161 0C-.
Der obige Prozeß wurde wiederholt, wobei allerdings anstelle von Isopropanol als Ausgangsmaterial der geeignete Alkohol oder das geeignete'Amin verwendet wurde. Auf -diese Weise wurden die in den folgenden Tabellen beschriebenen Verbindungen gewonnen.
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| R6 | R7R5 | Schmelzpunkt, | 0C | / | Kristallisationslösungs mittel |
| Methyl Ethyl n-Prbpyl Isobutyl | 194, . 149.. 124.. 158.. | \\ M | Methanol Ethanol Methanol Methanol | ||
| 3NCO | — s N= ο — Nfl | ||||
| ,.196 ,.151 ,.126 ,.159 - | |||||
| η- |
-70.
R .R . Schmelzpunkt, Kristallisationslö- .. ' on > - sungsmittel
Methyl Methyl 218...219' Ethanol
Ausführungsbeispiel 16
Natriumhydrid (500 mg einer 50%igen Suspension in Mineralöl) wurde einer Lösung von N-^-Zyanobenzoyl-N^-chlorazetylhyürazin (2,3 g) in Dimethylformamid (40 ml} zugesetzt, dieses Gemisch wurde 2 h lang bei 100 0C gehalten, gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit wäßriger Salzsäure .auf einen pH-Wert von 1 gesäuert. Das Gemisch wurde mit Ethylazetat extrahiert, der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylazetat kristallisiert, auf diese Weise wurde 2-m-Zyanophenyl-4H, 6H-1,3,4-Oxadiazin~5-on mit einem Schmelzpunkt bei 229...
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230 0C gewonnen.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Diazylhydrazin wurde folgendermaßen zubereitet;
Eine Mischung aus Ethyl-rn-zyanobenzoat (10,6 g) , Hydrazinhydrat (6,0 ml) und Ethanol (100 ml) wurde 4 h lang unter Rückflußbedingungen gekocht, gekühlt und gefiltert. Das feste Hydrazid (5,6 g) wurde mit Ethanol gewaschen und getrocknet und daran anschließend in... ToIuen (100 ml) suspendiert. Der umgerührten Suspension wurde wasserfreies Kaliumkarbonat (4,5 g) und daran anschließend tropfenweise Chlorazetylchlorid (4,0 g) zugesetzt; die Mischung wurde weitere 30 min lang verrührt und dann mit Wasser gewaschen. Die Toluenlösung wurde sodann bis zur Trockne evaporiert', auf diese Weise wurde N_-m-Zyanobenzoyl~N -chlorazetylhydrazin als Rückstand gewonnen, der ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde,
Ausführunqsbeispiel 17
Der in Ausführungsbeispiel 16 beschriebene Verfahrensweg wurde wiederholt, wobei allerdings anstelle von Ethyl jn-Zyanobenzoat das geeignete Ethylbenzoat als anfängliches Ausgangsmaterial verwendet wurde; desgleichen wurde Dioxan anstelle von Toluol als Lösungsmittel eingesetzt, wie auch bei der Zubereitung des Diazylhydrazins anstelle von Kaliumkarbonat Triethylamin als Base eingesetzt wurde, Auf diese Weise wurden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen gewonnen.
- — .—\
24. 5. S2
AP C 07 D/234 877/5
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| R | Schmelzp. 0 C - | . 222 | Kristallisations lösungsmittel | |
| R4 | 220.. | .254 | Ethanol | |
| Nitro | H | 251.. | .254 | Azeton |
| Zyano | H | 249. . | .144 | Methanol |
| Dimethyl- aminosulf | H onyl | 142. . | .220 | Methanol |
| H | Methylthio | 218,. | Methanol | |
| H | iiethansul- | |||
f onyl
Dimethylaminosulf onyl 202...205
Methanol/Leichtbenzin
Ausf^üh^runc^sbeispiel 18
1 Eine verrührte Mischung aus N-m-Methylsulfamoylbenzoyl-N chlorazetylhydrazin (0,2 g) , Kaliumkarbonat (0,09 g) und Azeton (10 ml), wurde unter Rückflußbedingungen 16 h lang gekocht und dann gefiltert; das Filtrat wurde bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert, auf diese Weise wurde N-Methyl-m-( 5,6-dihydro--5-oxo-4H-1,3 j,4-oxadiazin-2-yl)- benzensulf onamid mit einem Schmelzpunkt bei 227...229 0C gewonnen.
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- 37 ~
Der eben beschriebene Prozeß wurde unter Einsatz des geeigneten Diazylhydrazins wiederholt; auf diese Weise wurden die in der nächsten Tabelle beschriebenen Verbindungen gewonnen; sie alle wurden aus Methanol kristallisiert,.
| R4 | H | R5 . | Schmelzpunkt, C |
| H | Karbamoyl | 278...280 | |
| Sulfamoyl | Sulfamoyl | . '237...238 | |
| D im e t h yl !< a r b am ο yl | H | Viertelhydrat 249...251 | |
| Ausführunqsbeispiel | H | 203...204 . | |
| 19 |
Eine Lösung von 2-£-Nitrophenyl-4H,6H-I,3,4-oxadiazin-5-on (Ausführungsbeispiel 17; 2,2 g) in Ethylazetat (250 ml) wurde bei atmosphärischem Druck und Labortemperatur in Anwesenheit ein.es 5%igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators solange hydriert, bis 670 ml Wasserstoff absorbiert worden waren. Das Gemisch wurde gefiltert, das Filtrat wurde bis zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise wurde als fester Rückstand 2-"£-Aminophenyl-4H ,6H-1,3 ,4-oxadiazin-5-on mit einem Schmelzpunkt bei 253...255 0C(mit Zersetzung) gewonnen.
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P"$ ff5"? /"»
i / Il 60 067 12
Ausführungsbeispiel 20
Der in Ausführungsbeispiel 4 beschriebene Prozeß wurde wiederholt, wobei allerdings als Ausgangsmaterial 2-p~Aminophenyl-4H ,6H-1,3,4-oxadiazin-5-on (Ausführungsbeispiel 19) vervven- det wurde. Auf diese i-Veise wurde nach Kristallisation aus Ethanol 2-p-(3-Methylureido)phenyl-4-methyl-3-p-(5,6-dihydro-5-oxo-4H-l,3,4—oxadiazin-2-yl)phenylharnstoff mit einem Schmelzpunkt bei 293.,,3OO C gewonnen.
Ausführungsbeispiel 21
Wasserstoffperoxid (2 ml einer 30%igen wäßrigen Volumen/Volumen-Lösung) wurde tropfenweise einer bei 20 0C gehaltenen Umgerührten Mischung aus 2-£-Zyanophenyl~4H-f6H-l,3,4-oxadiazin-5-on (Ausführungsbeispiel 17; 0,25 g), wasserfreiem Kaliumkarbonat (0,85 g) , Azeton (12,5 ml) und 'Wasser (2,5 ml) zugesetzt; dieses Gemisch wurde weitere IS h verrührt.und dann gefiltert. Der feste Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert, auf diese V^eise wurde £-(5,S-Dihydro-5-oxo-4H-1,334-oxadiazin-2-yl)benzamid mit einem Schmelzpunkt bei 295,..29B 0C gewonnen«
Au s f ü h r u ng s Ό e i s P ij3l_2_2
Natriummethoxid (0,5 g) wurde einer verrührten Lösung von
-1
2-H\/droxyazeto-( m_-zyanophenon)-N -ethoxykarbpnylhydrazon (0,2 g) in Ethanol (5 ml) hinzugegeben, anschließend daran wurde das Gemisch bei Labortemperatur weitere 60 h lang verrührt und dann gefiltert. Das feste Produkt wurde aus Ethylazetat kristallisiert, auf diese Weise wurde S-rn-Zyanophenyl-3H ,6H-1,3,4-oxadiazin~2-on mit einem Schmelzpunkt bei 204... 208 C gewonnen.
r\ r fifl Π '
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Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Hydroxyazeto-( nv-'zyanophen on) N_ gestellt:
«I
phenon) N_ -ethoxykarbonylhydrazon wurde folgendermaßen her
Ein Gemisch aus rn-^yanophenazylbromid (5,3 g) , Kaliurnazetat (3,47 g) und Essigsäure (30 ml) wurde 2 h lang unter Rückflußbedingungen gekocht, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylazetat extrahiert* Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde kristallisiert. Einer Lösung des so erhaltenen -2-Azetoxyazeto-( m_-zyanophenons) (2,5 g) in Methanol wurde nun . konzentrierte wäßrige. Salzsäure (o,5 ml) zugesetzt, dieses Gemisch wurde 2 h lang unter Rückflußbedingungen gekocht und dann bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether aufgerührt, das Gemisch wurde gefiltert. Auf diese Weise wurde 2-Hydroxyazetc—(rn-zyanophenon) mit einem Schmelzpunkt bei 121...122 0C in Form eines festen Rückstandes gewonnen.
Einer Lösung der obigen Verbindung (0,4 g) in Ethanol (20 ml) wurden Ethylkarbazat (0,25 g) und konzentrierte wäßrige Salzsäure (0,5 ml) zugesetzt, dieses Gemisch'wurde 16 h lang bei Laboratoriumstemperatur verrührt und dann gefiltert. Der feste Rückstand wurde aus Ethylazetat kristallisiert, auf diese Weise wurde 2-Hydroxyazeto-( m-zyanophenon) N_"-ethoxykarbonylhydrazon mit einem Schmelzpunkt bei 146,,,147 0C gewonnen.
Ausführunpsbeispiel-23
Eine Mischung aus Ethyl-jo_-nitrohippurat (26,5 g) , Triethylpxoniumfluorborat (140 ml einer 2,3 molaren Lösung in
/ 0 7 "7
4 O ' /
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Methylenchlorid) und Methylenchlorid (400 ml) wurde bei Labortemperatur 18 h lang verrührt. Sodann wurde eine Lösung von Kaliumkarbonat (50 g) in Wasser (50 ml) zugesetzt, das Gemisch wurde geschüttelt, und die organische Phase wurde separiert, getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Leichtbenzin verrührt, das entstehende Gemisch wurde gefiltert. Das Filtrat wurde bis zur Trockne evaporiert, das zurückbleibende Ethyl N_-(sthoxykarbonylmethyl)-c^-nitrobenzimidat (22,1 g) wurde in Ethanol (600 ml) aufgelöst. Sodann wurde Hydrazinhydrat zugegeben (10 ml), worauf das Gemisch 4,5 h lang unter Rückflußbedingungen gekocht, anschließend abgekühlt und gefiltert wurde. Auf diese Weise wurde 3-jo-Nitrophenyl-4,5-dihydro-l!-i- 1,2 ,4-triazin-6-on als festes Produkt mit einem Schmelzpunkt bei 284... 2S6 C gewonnen.
Der eben beschriebene Prozeß wurde wiederholt, wobei allerdings anstelle von Ethyl j>-nitrohippurat das geeignete Ethyhippurat als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Auf diese Weise wurden die in der nachstehenden Tabelle beschriebenen Verbindungen gewonnen.
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R"
Schmelzpunkt
Kristallisationslösungsmittel
| Zyano | H | ^3OO | 24 | .273 | Methanol |
| Benzoyl | H | 270.. | .225 | n-Propanol | |
| Azetyl | H | 223.. | .257 | (chromatografisch ge- reiniqt) | |
| H | Zyano | 256.. | Methanol | ||
| Ausführunqsbeispiel |
Trockener Chlorwasserstoff wurde durch ein Gemisch aus Ethyl-2-£-zyanophenoxyazetat (30,75 g), Diethylether (500 ml) und Ethanol (10 ml) bei einer Temperatur von O...5 0C solange hindurchgeleitet, bis die Lösung mit Chlorwasserstoff gesättigt war, sodann wurde das Gemisch drei Tage lang bei O C aufbewahrt und anschließend gefiltert« Auf. diese Weise wurde Ethyl £-( ethoxykarbonylmethoxy) benzimi-dathydrochlorid in Gestalt eines festen Rückstandes mit einem Schmelzpunkt bei 124...126 °C gewonnen. Eine Mischung aus dieser Verbindung (6,51 g) , Diethylether (100 ml) und einer Lösung aus Kaliumkarbonat (3,6 g) in Wasser (15 ml) wurde geschüttelt, die etherische Phase wurde separiert und mit einer Lösung von Ethylglyzinathydrochlorid (3,1 g) in Wasser (10 ml) versetzt. Die Mischung wurde bei Labortemperatur 45 h lang verrührt, die organische Phase wurde separiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne evaporiert. Das zurückbleibende öl, bei dem es sich um Ethyl N1-( ethoxykarbonylmethyl)-£-( ethoxykarbonylmethoxy)-benzimidat (5,8 g) handelte, wurde in Ethanol (75 ml) auf-
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gelöst, und mit Hydrazinhydrat (1 ml) versetzt; das Gemisch wurde 18 h lang unter Rückflußbedingungen gekocht und daran anschließend bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde chromatografisch auf Kieselgel gereinigt, wobei als Eluent Chloroform mit steigenden Ethanolanteilen (bis zu 5 % Volumen/Volumen) zur Anwendung gelangte. Auf diese Weise wurde Ethyl £-(1,4,5 ,6-tetrahydro-6-oxo-l#2,4-triazin-3-yl)phenoxyazetat mit einem Schmelzpunkt bei 135 C gewonnen.
Der eben beschriebene Prozeß wurde wiederholt, wobei anstelle von Ethyl 2-£-zyanophenoxyazetat verwendet wurde. Dabei wurden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen gewonnen.
R"
Schmelzpunkt Kristallisations-
o,
lösungsmittel
Isopropoxykarbonyl
Dimethylkarbamoyl
Methoxykarbonyl
Methylendioxy
233...236 218...221 181...183
223...225
Ethanol
Methanol/Diethyl· ether
Ethylazetat
Ethanol
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Der in Ausführungsbeispiel 19 beschriebene Prozeß wurde wiederholt, wobei allerdings als Ausgangsmaterial 3-£-Nitrophenyl-4,5-dihydro-IH-1,2,4-triazin-6-on (Ausführungsbeispiel 23) verwendet wurde* Auf diese Weise wurde nach Kristallisation aus einem Gemisch aus Dimethylformamid und Diethylether 3-£-Aminophenyl-4,5-dihydro-6H-l,2i4-triazin-6--on mit einem Schmelzpunkt von 241...244 C gewonnen.
Ausführunqsbeispiel 26
Der in Ausführungsbeispiel 4 beschriebene Prozeß wurde wiederholt, wobei allerdings als' Ausgangsmaterial 3-p_-Amino~ phenyl-4,5-dihydro-IH-1,2,4-triazin-6-on (Ausführungsbeispiel 25) verwendet wurde. Auf diese Weise wurde nach Kristallisation aus Ethanol l-Methyl-3-£-(1,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-i,2,4-triazin-3-yl)phenylharnstoff mit Schmelzpunkt bei 248...249 0C gewonnen.
Ein Gemisch aus 3-p-Aminophenyl-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazin-6-on (Ausführungsbeispiel 25; 0,57 g) , Essigsäureanhydrid (0,3 ml) und. Toluen (50 ml) wurde 90 min lang unter Rückflußbedingungen gekocht, gekühlt und gefiltert. Das feste Produkt wurde aus Ethanol kristallisiert, auf diese Weise wurde N,-£-( l,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-l,2 ,4-triazin-3-yl)phenyl azetamid mit einem Schmelzpunkt bei 300 0C gewonnen.
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Der im zweiten Teil von Ausführungsbeispiel 5 beschriebene Prozeß wurde wiederholt, wobei als Ausgangsstoffe Ethyl £-( 1,4,5,6-1 et rahyd ^-6-0X0-1,2 ,4-triazin-3-yl)phenoxyazetat (Ausführungsbeispiel 24) und entweder Benzylamin oder Dimethylamin eingesetzt wurden. Auf diese Weise wurde nach Kristallisation aus Ethanol N-Benzyl-£~(1,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-l,2,4~triazin-3~yl)phenoxyazetarnid mit einem Schmelzpunkt bei 136...140 0C sowie nach Kristallisation aus Methanol NI-,N-Dimethyl-£-( l,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-l,2 ,4-triazin 2-yl)phenoxyazetamid mit einem Schmelzpunkt bei 254,,.257 0C gewonnen.
Der in Ausführungsbeispiel 21 beschriebene Prozeß wurde wiederholt, wobei als Ausgangsstoff allerdings 3-£-Zyanophenyl-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazin-6-on (Ausführungsbeispiel 23) verwendet wurde. Auf diese Weise wurde nach Kristallisation aus wäßrigem Azeton p_-( i,4,5,6-Tetrahydro-6-oxo-1,2,4-triazin-3-yl)benzamid mit einem Schmelzpunkt von über 300 C gewonnen.
Ausführunqsbeispiel 30
Eine Mischung aus Isopropyl £-(1,4,5,6-tetrahydro~6-oxol,2,4-triazin-3-yl) benzoat (Ausführungsbeispiel 24; 0,5 g), Methanol (50 ml) und 30%iger methanolischer Kaliumhydroxidlösung (1 ml) wurde 30 min lang unter Rückflußbedingungen gekocht und dann bis zur Trockenheit eingedampft. Der Rück-
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stand wurde in Wasser aufgelöst, die Lösung wurde mit konzentrierter wäßriger Salzsäure auf pH 1 gebracht und dann gefiltert. Der feste Rückstand wurde durch Wiederauflösen in wäßriger Kaliumhydroxidlösung und VViederausfällung'mit Salzsäure gereinigt. Auf diese Weise wurde £-(1,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-l#2,4-triazin-3-yl)benzoesäure - Schmelzpunkt über 300 C - gewonnen.
Eine verrührte Mischung aus Ethyl N_-(2-p-azetamidophenyl-2-oxoethyl)karbamat (2,11 g) , Hydrazinhydrat (4 ml), Wasser (20 ml) und Ethanol (2 ml) wurde unter Rückflußbedingungen 17 -h lang gekocht,- gekühlt und gefiltert. Das feste Produkt wurde zunächst aus Ethanol und dann aus Essigsäure kristallisiert; gewonnen wurde auf diese Weise N-/_~p-(2,3,4,5-Tetrahydro-3-oxo-l,2,4-triazin-6-yl)phenyl_7azetamid, Schmelzpunkt 280...284 0C (mit .Zersetzung).
Das als Ausgangsmaterial verwendete Ethylkarbamat wurde folgendermaßen zubereitet:
Eine Lösung von Brom (5,83 ml) in Chloroform (40 ml) wurde einer verrührten Lösung von £-Azetamidoazetophenon (25,6 g) in Chloroform (200 ml) zugesetzt; das Gemisch wurde 1 h lang verrührt und dann gefiltert. Der Rückstand wurde aus Isopropanol kristallisiert, gewonnen wurde js-Azetamidophenazylbromid, Schmelzpunkt 182.«.184 0C.
Eine Lösung von Natriumazid (40 g) in Wasser (125 ml) wurde langsam unter Rühren einer Lösung des obigen Bromids (56 g) in Dioxan (500 ml) zugesetzt, wobei die letztgenannte Lösung
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auf eine Temperatur von 60 0C gebracht worden war. Das Lösungsgemisch wurde unter Verrühren 30 min' lang bei dieser Temperatur gehalten. Nun wurde Wasser (1,2 1) zugesetzt, nach dem Abkühlen wurde das GemiscTi gefiltert. Der feste Rückstand wurde aus Ethanol kristallisiert, auf diese Weise wurde £-Azetamidophenazylazid gewonnen; Schmelzpunkt: 170 C .(mit Zersetzung).
Eine Mischung aus obigem Azid (14,5 g) , Ethanol (100 ml), Chloroform (100 ml)', konzentrierter wäßriger Salzsäure (7,5 ml) und einem 30%igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator (I g) wurde bei Labortemperatur und unter atmosphärischem Druck solange mit Wasserstoff geschüttelt, bis das gesamte Azäd der Reduktion unterzogen war (der Reaktion folgte die Dünnschichtchromatografie) auf Kieselgelplatten unter Verwendung eines 9: l-(\/olurnen/Volumen)-Gemisches aus Chloroform und Methanol als Entwicklungs-Lösungsmittel). Das Gemisch wurde gefiltert, aer feste Rückstand wurde mit Wasser (100 ml) aufgerührt» Dieses Gemisch wurde ebenfalls gefiltert, sodann wurde das /iltrat bis zur Trockenheit eingedampft. Das feste Produkt wurde aus wäßrigem Ethanol kristallisiert, auf diese Weise wurde 2-(p_-Azetamidophenyl)-2-oxoethylaminhyd Zersetzung) .
ethylaminhydrochlorid gewonnen; Schmelzpunkt: "215 C (mit
Eine Lösung von Ethylchloroformat (6,6 ml) in Diethylether (20 ml) wupde einer verrührten Mischung aus obigem Hydro-'.chlorid (14,2 g) , Wasser (80 ml), Pyridin (11,5 ml) und Diethylether-(20 ml) hinzugegeben, das Gemisch wurde 3 h lang verrührt und dann gefiltert. Bei dem festen Produkt handelte es sich um Ethyl N[-(2-p_-azetamidophenyl-2-oxoethyl)-
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- 47 karbamat, Schmelzpunkt 164».»166 C.
Der in Ausführungsbeispiel 31 beschriebene Prozeß wurde wiederholt, wobei allerdings als Ausgangsmaterial Ethyl Nl-(2-rn~nitrophenyl-2-oxoethyl)karbamat eingesetzt wurde. Nach Kristallisation aus Essigsäure wurde auf diese Weise 6-m-Nitrophenyl-4,5-dihydro-2H-l,2 ,4-triazin-3-on gewonnen; Schmelzpunkt: 288 °C (mit Zersetzung).
Das als Ausgangsmaterial verwendete Ethyl N~(2-m_-nitrophenyl~ 2-oxoethyl) karbamat wurde aus dem entsprechenden 2-m-Nitrophenyl-2-oxoethylaminhydrochlorid unter Anwendung eines Verfahrens hergestellt, welches dem im zweiten Teil des Ausführungsbeispiels 31 beschriebenen ähnelte. Das Ethylaminhydrochlorid wurde folgendermaßen zubereitet:
Eine ähnlich wie im zweiten Teil des Ausführungsbeispiels 31 hergestellte Lösung von ni-Nitrophenazylbromid (25 g; Schmelzpunkt 90...92 C) in warmem Chloroform (95 ml) wurde unter Umrühren einer Lösung von Hexamethylentetramin (15,8 g) in Chloroform (95 ml) zugesetzt, dieses Gemisch wurde unter Umrühren 4 h lang bei 50 C gehalten und anschließend daran gekühlt und gefiltert. Der feste Rückstand (39 g nach Waschen mit Chloroform und Trocknen) wurde einer verrührten Mischung aus Ethanol (87,5 ml) und konzentrierter wäßriger Salzsäure (42,5 ml) zugesetzt, dieses so entstandene Gemisch wurde weitere 17 h lang bei Labortemperatur verrührt, sodann auf 5 C gekühlt und gefiltert. Das feste Produkt wurde mit Wasser und daran anschließend mit Azetonitril gewaschen so-
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wie aus Methanol kristallisiert. Auf diese Weise wurde 2-πτ_- Nitrophenyl~2-oxoethylaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt bei 215 C (mit Zersetzung) gewonnen»
Ausführungsbeispiel 33
Eine Mischung aus Methyl N~(2-m-zyanophenyl-2~oxoethyl)karbamat' (15,42 g) , Hydrazinhydrat (7,07 ml), Wasser (500 ml) und Ethanol (20 ml) wurde unter Rückflußbedingungen 15 h lang gekocht, abgekühlt und gefiltert; das feste Produkt wurde aus einem 4:l~(Volumen/Volumen)-Gemisch aus Ethanol und Essigsäure kristallisiert. Gewonnen wurde so 5-m-Zyanophenyl-4,5-dihydro-2H~l,2,4-triazin~3-on; Schmelzpunkt: 278.., 280 0C.
Das als Ausgangsprodukt verwendete Methyl N>-(2-m_-zyanophenyl-2-oxoethyl)karbamat (Schmelzpunkt 125,„.126 C) war aus m~ Zyanoazetophenon durch eine Vorgehensweise gewonnen worden, welche der im zweiten Teil des Ausführungsbeispiels 31 beschriebenen ähnelte, wobei allerdings anstelle von Ethylchloroformat im letztgenannten Falle Methylchloroformat verwendet worden war» Die folgenden Zwischenprodukte wurden durch ihre Schmelzpunkte gekennzeichnet:
rn-Zyanophenazylbromid, Schmelzpunkt 67...69 0C m-Zyanophenazylazid, Schmelzpunkt 99... 101 0C 2-(m-Zyanophenyl)~2-oxoethylaminhydrochlorid, Schmelzpunkt über 360 0C,
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2 3 4 8/7 6 6o °6712
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Die in Ausführungsbeispiel 33 beschriebene Vorgehensweise wurde wiederholt, wobei allerdings das Gemisch lediglich drei Stunden unter Rückflußbedingungen gekocht, sodann gekühlt und dreimal mit Ethylazetat (jeweils 100 ml) extrahiert wurde. Die zusammengelegten Extrakte wurden getrocknet, bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand wurde aus Ethanol kristallisiert» Auf diese Weise wurde Methyl N-(2-m-Zyanophenyl-2-hydrazinoethyl)karbamat mit einem Schmelzpunkt bei 127,.,129 0C gewonnen.
Ein Gemisch aus obiger Verbindung (o,5 g) , Azetonitril (5 ml) und wäßriger 2N-Natriumhydroxidlösung (0,05 ml) wurde 3 h lang bei Labortemperatur verrührt. Sodann wurde 33%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung (0,05 ml) zugesetzt,, Dieses Gemisch wurde eine Stunde lang bei 90 C gehalten, abgekühlt und gefiltert. Der feste Rückstand wurde aus Essigsäure kristallisiert, auf diese Weise wurde 6-m-Zyanophenyl-4,5-dihydro-2H-l,2,4-triazin-3-on mit einem Schmelzpunkt bei 278...280 0C gewonnen.
Der in Ausführungsbeispiel 33 beschriebene Prozeß wurde wiederholt, wobei allerdings als Ausgangsmaterial anstelle des rn-Isomers Methyl N_-(2-£-Zyanophenyl~2-oxoethyl) karbamat verwendet wurde. Auf diese Weise wurde nach Kristallisation aus Dimethylformamid 6-£-Zyanophenyl-4,5-dihydro-2H-l,2,4-triazin-3-on mit einem Schmelzpunkt bei 340 0C gewonnen.
3487 7 6
24. 5. .82
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Ausführungsbeispiel 36
Eine Mischung aus ^-/""^-(2 ,3 ,4,5~tetrahydrc-3-oxo-l,2,4-triazin-6-yl)phenyl__7azetamid (Ausführungsbeispiel 31; 1 g) und wäßriger 4N-Salzsäure (15 ml) wurde 25 min lang unter Rückflußbedingungen gekocht'-, gekühlt und gefiltert. Der Rückstand wurde in heißem Wasser aufgelöst, die Lösung wurde kohlenstoffbehandelt, dann mit wäßriger Natriumhydoxid-Lösung alkalisch gemacht, gekühlt und gefiltert. Das feste Produkt wurde aus- Wasser kristallisiert und ergab 6-£-Aminophenyl-4',5-dihydro-2H-l-,2,4-triazin-3-on, Schmelzpunkt 25o..-251 0C.
Der in Ausführungsbeispiel 4 beschriebene Prozeß wurde wiederholt, wobei allerdings 6-£-Aminophenyl-4,5-dihydro~ 2H-l,2,4-triazin-3-on (Ausführungsbeispiel 36) als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Auf diese Weise wurde nach Kristallisation aus Essigsäure l-Methyl-3~p-(2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-l,2,4-triazin-6-yl)phenylharnstoff mit einem Schmelzpunkt bei 337,,.340 C (mit Zersetzung) gewonnen.
Eine Mischung aus 6-m_-Zyanophenyl-4,5~dihydro-2H-l,2,4-triazin-3-on (Ausführungsbeispiel 33; 5g) und einer 30%igen Masse/Volumen-Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol (30 ml) wurde 20 h lang bei 55 0C verrührt, mit Wasser (100 ml) versetzt, gekocht und dann gefiltert. Das heiße Filtrat wurde mit konzentrierter wäßriger Salzsäure auf pH 1 gebracht und dann erneut gefiltert. Der feste Rückstand wurde durch Auflösen in wäßriger Kaliumhydroxidlösung und Ausfällen mit
24. 5. 82' AP C 07 D/234 877/6 C 60 067 12
. . - 51 -
konzentrierter wäßriger Salzsäure gereinigt sowie anschließend aus Dimethylformamid kristallisiert. Auf diese Weise wurde £-(2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-l,2,4-triazin-5~yl)benzoesäure gewonnen; Schmelzpunkt: > 300 C.
Der eben beschriebene Verfahrensweg wurde wiederholt, wobei allerdings das entsprechende p-Zyanophenyl-triazin (Ausführungsbeispiel 35) als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Auf diese Weise wurde £-(2,3,4,5-Tetrahydro~3-oxo-l,2,4-triazin-6-yl)benzoesäure mit einem Schmelzpunkt bei 326...328 C gewonnen.
Au s f ü h r u η cj s b eis pie1_ 39
Der in Ausführungsbeispiel 15 beschriebene Verfahrensweg wurde wiederholt, wobei allerdings als Ausgangsmaterialien m- oder £-(2i3,4,5-Tetrahydro-3-oxo-l,2,4-triazin-6-yl)benzoesäure (Ausführungsbeispiel 38) und der geeignete Alkohol, Amin oder Ammoniak verwendet wurden, Auf diese Weise wurden die in den folgenden Tabellen beschriebenen Verbindungen hergestellt.
R6OCO
234877 6
24. 5. 82
AP C 07 D/234 877/6
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- 52 -
| Position d. Substituenten | Schmelzpunkt 0C ' | ..215 | Kristallisations lösungsmittel | |
| Methyl | JUT | 212. | ..191 | wäßriges Methanol |
| Ethyl | UL" | 188. | ..150 | wäßriges Methanol |
| n-Propyl | jn- | 148. | ..264 | Ethylazetat |
| Methyl | £~ | 262. | ..237 | Ethanol |
| Ethyl | £.- | 235. | .-.238 | Ethylazetat/Diethyl ether |
| Isopropyl | E- | 235. | Methanol |
R7R8NCO
-NH
Pos. d. Schmelzpunkt
Substi- Op
tuenten
Kristallisa-
tionslösungs-
mittel
| H | H | HL- | >3OO | Dimethylform- amid/Diethyl- ether |
| Methyl | H | m- | 237...239 | Methanol |
| Ethyl | Ethyl | m- | 184...186 | Methanol |
| H. . | H | E- | 290..,295 (zers.) | Dimethylform- amid/Methanol |
| Ethyl | H | E- | 310...312 | Methanol |
| n-Propyl | H | E- | 305...306 (zers.) | Methanol |
24. 5. 82
AP C 07 D/234 877/6
60 067 12
Pos. d. Schmelzpunkt Kristallisa-
Substituenten
tionslösungsmittel
Methyl
Methyl
-CH2CH2OCH2CH2-
£- 220...222
l£- 245...248 (zers.)
Methanol
wäßriges Methanol
Wasserstoffsulfid wurde 90 min lang durch eine verrührte und bei 50 C gehaltene Lösung von 6-£~Zyanophenyl-4,5-dihydro-2H~l,2,4-triazin-3-on (Ausführungsbeispiel 35; 1,0 g) und Triethylamin (1 ml) in Ethanol (50 ml) hindurchgeperlt. Das Gemisch wurde sodann abgekühlt und unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Dimethylformamid kristallisiert, auf diese Weise wurde £-(2,3, 4,5-Tetrahyd ro-3-οxo-1,2,4-triazin-6-yl)thiobenzamid gewonnen; Schmelzpunkt: 292...293 0C (mit Zersetzung).
Ausführunqsbeispiel 41"
Natriumhydrid (0,72 g einer 50%igen Dispersion in Mineralöl) wurde einer verrührten Lösung von 6-im-Zyanophenyl-4,5-dihydro-2H-l,2,4-triazin-3-on(Äusführungsbeispiel 33; 3,0 g) in Dimethylformamid (50 ml) zugesetzt, nach Beendigung des Moussierens wurde über 15 min hinweg eine Lösung aus Methyliodid (0,94 g) in Dimethylformamid (5 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde eine weitere Stunde verrührt und dann bei vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der Rück-
24. 5, 82
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- 54 -
stand wurde chromatografisch in einer Kieselgel-Säule (Merck 7734; 300 g) gereinigt; als Eluent diente ein 19:!-(Volumen/ Volumen)-Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol. Nach Kristallisation aus Methanol wurde auf diese Weise 6-m-Zyanophenyi-4,5-dihydro-4-methyl-2H-l,2,4~triazin-3~on mit einem Schmelzpunkt bei 248...251 0C gewonnen.
Der in Ausführungsbeispiel 10 beschriebene Prozeß wurde wiederholt, wobei als Ausgangsmaterialien allerdings £-2,3,4, 5-Tetrahydro-3-oxo-l,2,4~triazin-6~yl)benzoesäure (Ausführungsbeispiel 38) und entweder wäßrige 2N-Kaliumhydroxidlösung oder flüssiges Benzylamin verwendet wurden. Auf diese Weise wurden das Kaliumsalz (Schmelzpunkt > 300 C nach Kristallisation aus Wasser) beziehungsweise das Benzylaminsalz (Schmelzpunkt >300 0C nach Kristallisation aus Dimethylformamid) der genannten Säure gewonnen,
Ein Gemisch aus N-,N-Dimethyl-£-(5,6-dihydro-5-oxo-4H-l,3,4-thiadiazin-2-yl)benzamid (Ausführungsbeispiel 2; 0,231 g) und wäßriger 2N-Natriumhydroxidlösung (12 ml) wurde 22 h lang bei Labortemperatur verrührt, sodann mit wäßriger 2N-SaIzsäure gesäuert und gefiltert. Das feste Folgeprodukt wurde aus Methanol kristallisiert, auf diese Weise wurde £-(5,6-Dihydro-5-oxo-4H-l,3 ,4-thiadia.zin-2-yl) benzoesäure mit einem Schmelzpunkt bei 306.,.308 c (mit Zersetzung) gewonnen.
Claims (6)
1 2 10
CO- CR -R-NH COOR
12 4 5 10
in welcher A, R , R , R , R und R die oben genannten-Bedeutungen haben mit Hydrazin erfolgt,
in welcher A, R , R , R , R und R die oben genannten-Bedeutungen haben mit Hydrazin erfolgt,
1 2 e) zur Herstellung einer Verbindung, in der X für -CR R und Y für -NH- steht, eine Reaktion einer Verbindung der Formel
24. 5, 82
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- 59 -
1 2 4 5
in welcher R , R , R , „R und A die oben genannten Bedeutungen haben und Hai der obengenannten 3edeutung entspricht, mit einem Thiokarbazat der Formel
H2N, NH. CS- O- R LU oder H^. NH. CSO M
10
in welcher R einem Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und M einem Alkalimetall- oder AmmoYiiumion entspricht,
erfolgt, oder
in welcher R einem Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und M einem Alkalimetall- oder AmmoYiiumion entspricht,
erfolgt, oder
c) zur Herstellung einer Verbindung, bei der X für -CR R- und Y für Sauerstoff steht, eine Zyklisierung einer Verbindung der Formel
24, 5. 82
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- 58 -
CR 1R2-OH N-NHCOOR10
12 4 5 10
bei der A, R , R ,R ,R und R die oben genannten Bedeutungen haben, erfolgt; oder
d) zur Herstellung einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung, bei der X für -NH- und Y für -CH- steht, eine Reaktion einer Verbindung der Formel
OR10
N-CH2-COOR10
in welcher A1 R , R und R die oben genannten ßedeutun-
10
gen (die zwei R -Substituenten stellen einander gleiche oder ungleiche Alkylradikale mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen dar), mit Hydrazin erfolgt; oder
gen (die zwei R -Substituenten stellen einander gleiche oder ungleiche Alkylradikale mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen dar), mit Hydrazin erfolgt; oder
1 2
worin X entweder, für -CR~R - und Y für Sauerstoff, Schwe-
worin X entweder, für -CR~R - und Y für Sauerstoff, Schwe-
1. Verfahren zur Herstellung einer heterozyklischen Verbindung der Formel ?
2. Verfahren zur Herstellung einer heterozyklischen Verbindung nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß in dem Ausgangsmaterial entweder X für -CN2- und Y für -NH- bzw. X für -CH2-, -CHCH3- oder -C(CH3J2 und Y für Schwefel steht;
oder X für Sauerstoff oder Schwefel und Y für -CHp- steht; R4 die Formel -COOR5 oder -CONR7R8 aufweist, wobei R6, r' und R die in Punkt 1 genannten Bedeutungen besitzen, R für Wasserstoff steht und der Rinα Α keinen weiteren
24. 5. 82
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- 61 -
Substituenten trägt;
oder daß es sich um deren Basen-Additionssalz handelt, wenn R für Wasserstoff steht.
3« Verfahren zur Herstellung einer heterozyklischen Verbindung nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß in dem Ausgangsmaterial X für -CH_- und Y für -NH- steht, oder daß X für Schwefel und Y für -CH2- steht.
3 12 3
fei oder -NR - steht, wobei R , R und R - einander gleich oder ungleich - jeweils Wasserstoff oder ein Alkyl von bis zu 4 Kohlenstoffatomen· darstellen;
oder X steht.für Sauerstoff, Schwefel oder -NH- und Y für -CH-; in welcher R und R - einander gleich oder ungleich - jeweils für Wasserstoff, eine mit Zyan-, Nitro-, Amino- oder Hydroxygruppe oder Alkylthiogruppen bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen oder die Formeln
-Q-CZ-OR6 -Q-SO-NR7R8
-Q-CZ-NR7R8 -Q-SO9-R9
ο · * α
-Q-CZ-R18 . -Q-SO-R"
aufweisen', in denen Q eine Direktbindung oder eine Iminogruppe (-NH-) oder ein Oxyalkylen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellt, in denen Z für Sauerstoff oder Schwefel steht und in denen R , R , R und R - einander gleich oder ungleich - jeweils Wasserstoff oder Alkyl,
24. 5. 82
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- 56 -
Alkenyl, Zykloalkyl oder Alkoxyalkyl mit je bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder auch Aryl oder Arylalkyl mit je bis zu 12 Kohlenstoffatomen darstellen, oder aber in denen R
und R gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 5- oder 6-gleidrigen vcllständig gesättigten heterozykli-
4,5-dihydro-l,2,4-triazin-6-(IH)-on -, £-(2,3-Dihydro~2-oxo~6H-l,3,4-thiadiazin-5-yl) benzamid oder N_,jM-Dimethylbenzamid; oder Isopropyl £-(2,3~Dihydro-2~oxo-6H-l,1,4-thiadiazin-5-yl)benzoat hergestellt werden.
4. Verfahren zur Herstellung einer heterozyklischen Verbindung nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß in dem Ausgangsmaterial entweder X für -CHp-, CHCH.,- oder -C(CH3)2 und Y für Schwefel steht,
oder daß X für -CH2 und Y für Sauerstoff, -NH- oder -NCH3-steht,
oder daß X für Sauerstoff, Schwefel oder -NH- und Y für -CH2- steht,
R Wasserstoff darstellt, R einer Zyanogruppe entspricht und der Ring A keinen weiteren Substituenten trägt.
4 5
es sich bei R oder R um einen Q-enthaltenden Substituenten handelt, bei dem Q für eine Iminogruppe steht, kann gewonnen werden, durch die Azylation der entsprechenden aminosubstituierten Verbindung oder aber deren Reaktion mit einem Isozyanat gewonnen werden; oder
es sich bei R oder R um einen Q-enthaltenden Substituenten handelt, bei dem Q für eine Iminogruppe steht, kann gewonnen werden, durch die Azylation der entsprechenden aminosubstituierten Verbindung oder aber deren Reaktion mit einem Isozyanat gewonnen werden; oder
eine Verbindung, worin R oder R die Formel -Q-CZ-OR
7 R
oder -Q-CZ-NR R , in welchen Q eine Direktbindung und Z
oder -Q-CZ-NR R , in welchen Q eine Direktbindung und Z
24. 5. 82 j-
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- 60 -
Sauerstoff darstellt, kann gewonnen werden, daß eine entsprechende Verbindung, in welcher R oder R für eine Karboxygruppe oder ein aktiviertes Derivat davon mit einem Alkohol der Formel R OH oder einem Amin der Formel
7 R
HNR R zur Reaktion gebracht wird; oder
HNR R zur Reaktion gebracht wird; oder
eine Verbindung, worin R oder R für die Formel -Q-CZ-OR
7 8
oder -Q-CZ-NR R steht, worin" Q ein Oxyalkylen ist, kann dadurch gewonnen werden, daß eine entsprechende Verbindung, in welcher R oder R einer Hydroxygruppe entspricht, mit einer Verbindung der Formel Hal-alk-CZ-OR zur Reaktion gebracht wird, wobei in der letztgenannten Formel Hai für ein Halogenatom und -alk- für eine Alkylengruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht; wahlweise kann dieser Reaktion die Umwandlung der -CZ-OR -Gruppe in -CZ-NR R angeschlossen werden, dies erfolgt durch Reaktion mit einem
oder -Q-CZ-NR R steht, worin" Q ein Oxyalkylen ist, kann dadurch gewonnen werden, daß eine entsprechende Verbindung, in welcher R oder R einer Hydroxygruppe entspricht, mit einer Verbindung der Formel Hal-alk-CZ-OR zur Reaktion gebracht wird, wobei in der letztgenannten Formel Hai für ein Halogenatom und -alk- für eine Alkylengruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht; wahlweise kann dieser Reaktion die Umwandlung der -CZ-OR -Gruppe in -CZ-NR R angeschlossen werden, dies erfolgt durch Reaktion mit einem
7 8"
Amin der Formel NHR R ; oder
Amin der Formel NHR R ; oder
eine Verbindung, in der R für Alkyl steht, kann durch die Alkylation einer entsprechenden Verbindung gewonnen werdei
wird.
wird.
werden, in welcher R durch Wasserstoff repräsentiert
4 5
wohingegen eine Verbindung, worin R oder R ein Aminosubstitu-ent ist, durch die Reduktion der entsprechenden Verbindung gewonnen werden kann, in welcher R oder R
ein Nitro-Substituent ist, oder aber durch die Hydrolyse der entsprechenden Verbindung, in der Q eine Iminogruppe ist, gewonnen werden kann; ader eine Verbindung, in der R " oder R ein Karboxy-Substituent ist, kann gewonnen
werden durch die Hydrolyse der entsprechenden Verbindung, in der R ' oder R ein
Substituent ist; oder
wohingegen eine Verbindung, worin R oder R ein Aminosubstitu-ent ist, durch die Reduktion der entsprechenden Verbindung gewonnen werden kann, in welcher R oder R
ein Nitro-Substituent ist, oder aber durch die Hydrolyse der entsprechenden Verbindung, in der Q eine Iminogruppe ist, gewonnen werden kann; ader eine Verbindung, in der R " oder R ein Karboxy-Substituent ist, kann gewonnen
werden durch die Hydrolyse der entsprechenden Verbindung, in der R ' oder R ein
Substituent ist; oder
in der R ' oder R ein Alkoxykarbonyl- oder Aminokarbonyl-
eine Verbindung, worin R oder R ein Karboxy-, Karbamoyl- oder Thiokarbamoyl-Substituent ist, kann gewonnen werden durch die Hydrolyse oder Behandlung mit Schwefelwasserstoff der entsprechenden Verbindung, in welcher R oder R ein Zyan-Substituent ist; oder eine Verbindung, worin
4 5 sehen Ring bilden, vorausgesetzt, daß R und R nicht beide Wasserstoff sind;
oder in'welcher R und R dergestalt miteinander verbunden sind, daß sie mit dem Benzenring A einen benzheterozyklischen Ring bilden, bei dessen heterozyklischen Teil es sich um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring mit Gehalt von einem Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom handelt und dessen heterozyklischer Teil wahlweise einen Oxo-Substituenten oder einen Alkyl- oder Alkano-yl-Substituenten mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen enthalten kann;
undin welcher der Benzenring A wahlweise noch einen oder mehrere weitere Substituenten tragen kann;
oder - wo es geeignet erscheint - ein Salz der genannten Verbindungen, gekennzeichnet dadurch, daß a) zur Herstellung einer Verbindung, bei der X für Sauerstoff oder Schwefel und Y für -CH- steht, eine Reaktion eines Hydrazide oder Thiohydrazids der "Formel
>—/T\
CX-NH, 5
24. 5. 82
AP C 07 D/234 877/δ
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- 57 -
bei der R , R und A die oben genannten Bedeutungen haben und X für Schwefel oder Sauerstoff steht, mit einer Säure der Formel
HaI-CH2-COOH
wobei Hai einem Halogenatom entspricht
oder einem reaktiven Derivat davon erfolgt: oder
b) zur Herstellung einer Verbindung, bei der X für -CR R und Y für Schwefel steht, eine Reaktion von Phenazylhalogenid der Formel
COORV-Hal
5. Verfahren gemäß Punkt 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung £-(5,6-Dihydro-5-oxo-4H-l,3,4-thiadiazin-2-yl)benzoesäure oder deren Methyl- oder Isopropylester : £-(5,6-Dihydro-5-oxo-4H-l,3,4-thiadiazin-2-yl)benzamid oder N-Methylbenzamid ; p-Methylbenzamid ; p_-{ 5,6-Dihydro-5-OXO-4H-1,3,3-oxadiazin-2-yl)benzamid; 6-rn-Zyanophenyl-4,5-dihydro-l,2 ,4-triazin-3(2H)-on ; p_-(2 ,3 ,4,5-Tetrahydro-3-oxo-l,2,4-rtriazin~6-yl) benzamid , N-Methylbenzamid;, N_-Ethylbenzamid oder N-Propylbenzamid; 3-£~Zyanophenyl-
24. 5. 82
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- 62 -
6, Verfahren gemäß Punkt 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung N^IM-Dimethyl-p-( 5,6-dihydro-5~oxo-4H-1,3,4~thiadiazin-2-yl)benzamid hergestellt wird.
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