DE19929781A1 - N-[4-(6-Oxotetrahydrotriazinyl)phenyl]amide und ihre Verwendung - Google Patents

N-[4-(6-Oxotetrahydrotriazinyl)phenyl]amide und ihre Verwendung

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DE19929781A1
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Ulrich Nielsch
Martin Bechem
Christian Gerdes
Michael Sperzel
Klemens Lustig
Werner Stuermer
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Abstract

Die Erfindung betrifft das Gebiet der Erythropoese. Insbesondere wird die Verwendung von N-[4-(6-Oxotetrahydrotriazinyl)phenyl]amiden der allgemeinen Formel (I) DOLLAR F1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien beschrieben. Des weiteren werden neue N-[4-(6-Oxotetrahydrotriazinyl)phenyl]amide und ihre Herstellung beschrieben.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Erythropoese. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von N-[4-(6- Oxotetrahydrotriazinyl)phenyl]amiden zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien. Des weiteren werden neue N-[4-(6- Oxotetrahydrotriazinyl)phenyl]amide und ihre Herstellung beschrieben.
Anämien, auch als sogenannte Blutarmut bezeichnet, sind durch eine Verminderung von Erythrozytenzahl, Hämoglobinkonzentration und/oder Hämatokrit unter die altersentsprechenden und geschlechtsspezifischen Referenzwerte gekennzeichnet. Die Verminderung eines dieser Parameter ist jedoch nur dann ein Anzeichen für eine Anämie, wenn das Blutvolumen normal ist, nicht aber bei akuten stärkeren Blutverlusten, Exsikkose (Pseudopolyglobulie) oder Hydrämie (Pseudoanämie) (Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 59 ff., Stichwort "Anämie"; Römpp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort "Anämie").
Klinisch ist die Anämie infolge der verminderten Sauerstofftransportkapazität des Bluts unter anderem durch Störung sauerstoffabhängiger Stoffwechsel- und Organ­ funktionen gekennzeichnet; bei akuter Entwicklung (z. B. infolge Blutverlusts) können sich Symptome eines Schocks zeigen, und bei chronischer Entwicklung tritt oft ein langsam progredienter Verlauf mit Leistungsabfall, Müdigkeit, Dyspnoe und Tachykardie auf.
Eine Einteilung oder Klassifizierung verschiedener Anämieformen kann entweder nach Morphologie und Hämoglobingehalt der Erythrozyten oder aber nach der Ätio­ logie (z. B. in posthämorrhagische Anämie, Schwangerschaftsanämie, Tumoranämie, Infektanämie oder Mangelanämien) erfolgen. Des weiteren ist eine Einteilung der verschiedenen Anämieformen nach ihrer Pathogenese unter Berücksichtigung der prinzipiell möglichen Ursachen möglich, so beispielsweise in Anämien durch übermäßigen Blutverlust (z. B. akute oder chronische Blutungsanämie), Anämien infolge verminderter oder ineffektiver Erythropoese (z. B. Eisenmangelanämien, nephrogene Anämien oder myelopathische Anämien) oder Anämien infolge übermäßigen Erythrozytenabbaus (sogenannte hämolytische Anämien) (Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 59 ff., Stichwort "Anämie"; Roche-Lexikon Medizin, 4. Auflage, 1999, Urban & Schwarzenberg, Stichwort "Anämie").
Die aus dem Stand der Technik bekannten Behandlungsmethoden von Anämien erweisen sich in der Praxis als sehr schwierig und wenig effizient. Meist treten zahl­ reiche, für den Patienten oftmals gravierende Nebenwirkungen auf.
So werden in der Therapie von Eisenmangelanämien im allgemeinen Eisenpräparate verwendet, die entweder oral oder parenteral appliziert werden. Bei der oralen Appli­ kation werden als Nebenwirkung vor allem Magen-Darm-Störungen beobachtet. Gleichzeitige Gabe von Antacida zur Therapierung der Magen-Darm-Störungen beeinträchtigt die Eisenresorption. Zudem ist die Resorption von Eisen aus dem Inte­ stinaltrakt durch die Fähigkeit der Mucosa, den Durchtritt von Eisen zu erschweren, ohnehin nur sehr beschränkt. Andererseits darf die peroral verabreichte Dosis nicht zu hoch gewählt werden, weil ansonsten Vergiftungserscheinungen auftreten können, schlimmstenfalls sogar eine hämorrhagische Gastroenteritis mit Schocksymptomen und Todesfolge. Bei der parenteralen Eisentherapie, welche sich wegen des nur geringen Eisenbindungsvermögens des Plasmas ebenfalls als schwierig erweist, kann es insbesondere bei Überdosierung zu Übelkeit, Erbrechen, Herz- und Kopf­ schmerzen, Hitzegefühl sowie starkem Blutdruckabfall mit Kollaps, ferner zu Abla­ gerung von Eisen in das Retikuloendothel (Hämosiderose) kommen; die Gefäßwände werden durch die intravenöse Injektion geschädigt, auch muß mit einer Thrombo­ phlebitis und Thrombosierung gerechnet werden. Eine Dosierung erweist sich als äußerst diffizil, weil alles Eisen, das bei parenteraler Zufuhr nicht physiologisch gebunden werden kann, toxisch wirkt (Gustav Kuschinsky, Heinz Lüllmann und Thies Peters, Kurzes Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 9. Auflage, 1981, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Seiten 139 ff.; Ernst Mutschler, Arzneimittel­ wirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1986, Seite 383 ff.).
Seit etwa mehr als 10 Jahren steht für den therapeutischen Einsatz zur Behandlung schwerer Anämien gentechnologisch hergestelltes, rekombinantes Erythropoetin (rhEPO) zur Verfügung. Es ist nämlich bekannt, daß rekombinantes humanes (rh) EPO die Erythropoese humoral stimuliert, so daß es als Antianämikum in der Thera­ pie von schweren Anämien, insbesondere bei renalen bzw. nephrogenen Anämien, Anwendung gefunden hat. Weiterhin wird rh EPO zur Vermehrung der körpereige­ nen Blutzellen eingesetzt, um die Notwendigkeit von Fremdbluttransfusionen zu vermindern.
Erythropoetin (EPO) ist ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von ungefähr 34 000 Da. Über 90% der EPO-Synthese finden in der Niere statt, und das dort pro­ duzierte EPO wird ins Blut sezerniert. Die primäre physiologische Funktion von EPO ist die Regulation der Erythropoese im Knochenmark. Dort stimuliert EPO die Pro­ liferation und Reifung der erythroiden Vorläuferzellen.
Bei der Gabe von rh EPO treten jedoch starke Nebenwirkungen auf. Hierzu gehören die Entstehung und Verstärkung von Bluthochdruck sowie die Verursachung einer Encephalopathie-ähnlichen Symptomatik bis hin zu tonisch-klonischen Krämpfen und cerebralem oder myocardialem Infarkt durch Thrombosen. Ferner ist rh EPO nicht oral verfügbar und muß daher intraperitoneal (i. p.), intravenös (i. v.) oder sub­ cutan (s. c.) appliziert werden, wodurch die Anwendung auf die Therapie schwerer Anämien begrenzt ist (Kai-Uwe Eckardt, "Erythropoietin: Karriere eines Hormons", Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 6 vom 6. Februar 1998 (41), Seiten A-285 bis A-290; Rote Liste 1998, Editio Cantor Verlag für Medizin und Naturwissenschaften GmbH, siehe "Epoetin alfa" und "Epoetin beta").
Aus den Publikationen EP 122 627 und EP 123 254 sind bestimmte Triazinderivate mit einer blutdrucksenkenden und einer blutplättchenaggregationshemmenden Wirkung bekannt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist nunmehr die Auffindung bzw. Bereitstellung von Substanzen, die insbesondere zur effizienteren Behandlung von Anämien geeignet sind und hierbei die Nachteile der aus dem Stand der Technik bekannten Therapiemethoden für Anämien vermeiden.
Weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen zu dem oben genannten Zweck sowie eines Herstellungsverfahrens für diese Verbindungen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die N-[4-(6- Oxotetrahydrotriazinyl)phenyl]amide der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)-Alkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C1-C6)- Alkyl, insbesondere (C1-C4)-Alkyl, stehen,
R5 für (C3-C8)-Cycloalkyl steht oder für (C6-C10)-Aryl oder für einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Carboxy, (C1-C6)- Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, substituiert sind,
oder
R5 für (C1-C8)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Reste der Formeln
substituiert ist
oder durch (C6-C10)-Aryl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 4-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Carboxyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
oder
R5 für einen Rest der Formel -NR6R7 steht,
worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C6-C10)-Aryl bedeuten,
und deren Salze
zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien geeignet sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon­ säuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Brom­ wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon­ säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Als Salze können auch Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl­ piperidin.
(C3-C8)-Cycloalkyl steht für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt: Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
(C6-C10)-Aryl steht für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(C1-C6)-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C1-C6)-Alkox steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n- Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C1-C6)-Alkylthio steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, Propylthio und Butylthio. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N oder einem Rest der Formel -NH steht beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl und Thienyl.
Bevorzugt verwendet für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder für (C1-C4)-Alkyl oder für (C1-C4)-Alkoxy stehen,
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen,
R5 für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclohepyl steht oder für Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Imidazolyl oder Pyrryl steht, die bis zu 4-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Hydroxy, substituiert sind,
oder
R5 für (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert ist
oder durch Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Thiazolyl oder Furyl substituiert ist, die gegebenenfalls bis zu 4-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Trifluormethoxy, Hydroxy, (C1-C4)- Alkoxy und (C1-C4)-Alkyl, substituiert sind,
oder
R5 für einen Rest der Formel -NR6R7 steht,
worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten,
und deren Salze.
Besonders bevorzugt für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien verwendet werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder (C1-C3)-Alkyl stehen,
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
R5 für Cycloalkyl oder Cyclohexyl steht oder für Phenyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, (C1-C3)-Alkyl und (C1-C3)-Alkoxy, substiutiert sind,
oder
R5 für (C1-C3)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert ist
oder durch Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyridazinyl substituiert ist, die gegebenenfalls bis zu 4-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C3)-Alkylthio, (C1-C3)-Alkyl und (C1-C3)-Alkoxy substituiert sind,
oder
R5 für einen Rest der Formel -NR6R7 steht,
worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
und deren Salze.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, D, E, G, R2, R3 und R4 für Wasserstoff stehen,
R1 für Wasserstoff oder Methyl steht
und
R5, wenn R1 = CH3, für einen gegebenenfalls substituierten (C1-C6)-Cylcoalkylrest, insbesondere Cyclohexyl, oder für einen gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Rest, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder 5 enthalten kann, steht;
oder
R5, wenn R1 = H, für einen gegebenenfalls substituierten Benzylrest oder für einen gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Rest, insbesondere Phenyl, steht, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann,
und deren Salze.
Insbesondere sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, D, E, G, R2, R3 und R4 für Wasserstoff stehen,
R1 für Wasserstoff oder Methyl steht
und
R5 für einen der folgenden Reste
steht, wenn R1 = CH3,
oder
R5 für einen der folgenden Reste
steht, wenn R1 = H.
Die Erfindung betrifft somit auch die in der folgenden Tabelle A aufgeführten neuen Stoffe, die gleichermaßen für die oben genannte Verwendung geeignet sind, wobei bei denjenigen Strukturen, die den oder die Reste
beinhalten, stets eine
gemeint ist.
Tabelle A
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
wobei
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A, D, E, G, R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
R5-CO-L (III),
in welcher
R5 die oben angegebene Bedeutung hat
und
L für Halogen, vorzugsweise für Chlor, steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umgesetzt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Als Lösemittel eignen sich hierbei organische Lösemittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethylen oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan.
Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliummethanolat oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium­ tert.-butylat oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium. Bevorzugt sind Lithiumdiisopropylamid und Lithium-bis- (trimethylsilyl)amid.
Die Base kann hierbei in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bevorzugt von 1 bis 2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eingesetzt werden.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zur Rückflußtemperatur, bevorzugt in einem Bereich von -78°C bis +20°C.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind dem Fachmann teilweise bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar [vgl. z. B. EP 122 494].
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind den Fachmann an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die erfindungsgemäßen und erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und sind daher insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen geeignet.
Sie können bevorzugt eingesetzt werden in Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, wie beispielsweise bei Frühgeborenen-Anämien, bei nephrogenen bzw. renalen Anämien wie etwa Anämien bei chronischer Niereninsuf­ fizienz, bei Anämien nach einer Chemotherapie und bei der Anämie von HIV-Pati­ enten, d. h. also insbesondere zur Behandlung von schweren Anämien.
Auch bei völlig intakter endogener EPO-Produktion kann durch die Gabe der erfin­ dungsgemäßen Verbindungen eine zusätzliche Stimulation der Erythropoese indu­ ziert werden, was insbesondere bei Eigenblutspendern ausgenutzt werden kann.
Für die Applikation der erfindungsmäßen und erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen kommen alle üblichen Applikationsformen in Betracht. Vorzugsweise erfolgt die Applikation oral, transdermal oder parenteral. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation, worin ein weiterer Vorteil gegenüber der aus dem Stand der Technik bekannten Therapie von Anämien mit rh-EPO liegt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken insbesondere als Erythropoetin- Sensitizer. Als "Erythropoetin-Sensitizer" werden Verbindungen bezeichnet, die in der Lage sind, die Wirkung des im Körper vorhandenen EPO so effizient zu beein­ flussen, daß die Erythropoese gesteigert, insbesondere die Sauerstoffversorgung ver­ bessert wird. Sie sind überraschenderweise auch oral wirksam, wodurch die therapeutische Anwendung unter Ausschluß oder Reduktion der bekannten Nebenwirkungen wesentlich verbessert und gleichzeitig vereinfacht wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit auch die Verwendung von EPO- Sensitizern zur Stimulation der Erythropoese, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, vorzugsweise schweren Anämien wie beispielsweise Frühgeborenen-Anämie, Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach Chemotherapie oder auch Anämie bei HIV-Patienten. Besonders bevorzugt ist die orale Applikation dieser sogenannten EPO-Sensitizer für die zuvor genannten Zwecke.
Somit ermöglichen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine effiziente Stimulation der Erythropoese und folglich eine Prophylaxe bzw. Therapie von Anämien, die noch vor dem Stadium eingreift, in welchem die herkömmlichen Behandlungsmethoden mit EPO einsetzen. Denn die erfindungsgemäßen Verbindungen erlauben eine wirksame Beeinflussung des körpereigenen EPO, woduch die direkte Gabe von EPO mit den damit verbundenen Nachteilen vermieden werden kann.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind also Arzneimittel und pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zur Stimulation der Erythropoese, insbesondere zu Zwecken der Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, wie z. B. Frühgeborenenanämien, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie oder Anämien bei HIV-Patienten.
Die vorliegende Erfindung wird an den folgenden Beispielen veranschaulicht, die die Erfindung jedoch keinesfalls beschränken.
A Bewertung der physiologischen Wirksamkeit 1. Allgemeine Testmethoden a) Testbeschreibung (in vitro) Zellproliferation von humanen erythroiden Vorläuferzellen
20 ml Heparin-Blut wurden mit 20 ml PBS (phosphate-buffered saline) verdünnt und für 20 min (220 xg) zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen, die Zellen wurden in 30 ml PBS resuspendiert und auf 17 ml Ficoll Paque® (d = 1.077 g/ml, Pharmacia) in einem 50-ml-Röhrchen pipettiert. Die Proben wurden für 20 min bei 800 xg zentrifugiert. Die mononukleären Zellen an der Grenzschicht wurden in ein neues Zentrifugenröhrchen überführt, mit dem 3fachen Volumen an PBS verdünnt und für 5 min bei 300 xg zentrifugiert. Die CD34-positiven Zellen aus dieser Zellfraktion wurden mittels eines kommerziellen Aufreinigungsverfahrens (CD34 Multisort Kit von Miyltenyi) isoliert. Die CD34-positiven Zellen (6000-10.000 Zellen/ml) wurden in Stammzellmedium (0.9% Methylzellulose, 30% Kälberserum, 1% Albumin (Rind), 100 µM 2-Mercaptoethanol und 2 mM L-Glutamin) von StemCell Technologies Inc. resuspendiert. 10 mU/ml humanes Erythropoietin, 10 ng/ml humanes IL-3 (Interleukin-3) und 0-10 µM Testsubstanz wurden zugesetzt. 500 µl/Ver­ tiefung (Mikrotiterplatten mit je 24 Vertiefungen) wurden für 14 Tage bei 37°C in 5% CO2/95% Luft kultiviert.
Die Kulturen wurden mit 20 ml 0.9%w/v NaCl-Lösung verdünnt, für 15 min bei 600 xg zentrifugiert und in 200 µl 0,9% w/v NaCl resuspendiert. Zur Bestimmung der Zahl der erythroiden Zellen wurden 50 µl der Zellsuspension zu 10 µl Benzidin- Färbelösung (20 µg Benzidin in 500 µl DMSO, 30 µl H2O2 und 60 µl konzentrierter Essigsäure) pipettiert. Die Zahl der blauen Zellen wurde mikroskopisch ausgezählt. Bei Zusetzen der erfindungsgemäßen und erfindungsgemäß verwendeten Testsubstanzen wird jeweils ein signifikanter Anstieg der Zellproliferation erythroider Vorläuferzellen beobachtet.
b) Testbeschreibung Hämatokrit-Maus
Normale Mäuse werden mit Testsubstanzen über mehrere Tage behandelt. Die Applikation erfolgt intraperitoneal, subkutan oder per os. Bevorzugte Lösungsmittel sind Solutol/DMSO/Sacharose/NaCl-Lösung oder Glycofurol.
Vom Tag 0 (vor der ersten Applikation) bis zu ca. 3 Tagen nach der letzten Applikation werden mehrfach ca. 70 µl Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus mit einer Hämatokritkapillare entnommen. Die Proben werden zentrifugiert und der Hämatokrit durch manuelle Ablesung bestimmt. Primärer Parameter ist der Hämatokritanstieg gegenüber dem Ausgangswert der behandelten Tiere im Vergleich zur Veränderung des Hämatokrits in der Placebo-Kontrolle (zweifach normierter Wert).
Die verabreichten erfindungsgemäßen und erfindungsgemäß verwendeten Testsubstanzen führen zu einem signifikanten Anstieg des Hämatokrits.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emul­ sionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90-Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk­ stoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körper­ gewicht, zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu­ weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. von der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, von der Art der Formulierung und von dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
B Herstellungsbeispiele Verwendete Laufmittelgemische
I Methylenchlorid: Methanol 20 : 1
II Methylenchlorid: Methanol 10 : 1
III Toluol: Essigester 2 : 1
IV Cyclohexan: Aceton 2 : 1
V Cyclohexan: Aceton 1 : 1
Herstellung der Ausgangsverbindungen
Beispiel I
6-(4-Nitrophenyl)-2H-1,2,5-triazin-3-on
10 g 4-Nitrobenzoesäure-N-(2-essigsäureethylester)amid der Formel
werden in 250 ml Methylenchlorid vorgelegt. Bei Raumtemperatur werden 52 ml (512,5 mmol) Triethyloxoniumtetrafluoroborat-Lösung zugetropft. Nach 6 Tagen Rühren bei Raumtemperatur werden 40 g Kaliumcarbonat in 60 ml Wasser zugegeben. Im Scheidetrichter wird die organische Phase abgetrennt und eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrührt, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 4,0 g (45,84%)
Fp.: 285°C
Beispiel II
6-(4-Aminophenyl)-2H-1,2,5-triazin-3-on
7 g (32 mmol) 6-(4-Nitrophenyl)-2H-1,2,5-triazin-3-on aus Beispiel I werden in 1 l Dioxan (p. a.) gelöst. Unter Schutzgas (N2) wird 1,4 g Palladium-Kohle (10%) zugegeben und bei Raumtemperatur unter Wasserstoff 24 h gerührt. Nach DC- Kontrolle wird über Kieselgur filtriert und eingeengt.
Ausbeute: 5,8 g (95,92%)
Fp.: 238-240°C
Beispiel 1
Furan-2-carbonsäure-[4-(6-oxo-1,4,5,6-tetrahydro-[1,2,4]-triazin-3-yl)-phenyl]amid
Es werden 0,19 g (0,999 mmol) der Verbindung aus Beispiel II in 3 ml absolutem DMF gelöst, 0,2 g NEt3 zugegeben und auf 0°C abgekühlt. Anschließend werden 0,16 g (1,195 mmol) Furan-2-carbonsäurechlorid in 2 ml absolutem DMF zugegeben. Man läßt die Lösung langsam auf RT steigen und rührt 2 h nach. Danach wird mit 20 ml H2O versetzt, 30 Minuten gerührt und abgesaugt. Anschließend wird mit H2O gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,170 g (59,87%) der genannten Verbindung mit Fp.: 287-293°C.
Analog der Vorschrift des Beispiels 1 werden die in den folgenden Tabellen 1 und 2 aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Bei Strukturen, die den oder die Reste
beinhalten, ist stets eine
gemeint.
Tabelle 1

Claims (17)

1. Verwendung von N-[4-(6-Oxotetrahydrotriazinyl)phenyl]amiden der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)- Alkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl, insbesondere für (C1-C4)-Alkyl, stehen,
R5 für (C3-C8)-Cycloalkyl steht oder für (C6-C10)-Aryl oder für einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Carboxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)- Alkoxy und (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, substituiert sind,
oder
R5 für (C1-C8)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Reste der Formeln
substituiert ist
oder durch (C6-C10)-Aryl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 4-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Carboxyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, (C1-C6)- Alkylthio, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
oder
R5 für einen Rest der Formel -NR6R7 steht,
worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)- Alkyl oder (C6-C10)-Aryl bedeuten,
und deren Salzen
zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei in der allgemeinen Formel (I)
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder für (C1-C4)-Alkyl oder für (C1-C4)-Alkoxy stehen,
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen,
R5 für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclohepyl steht oder für Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Imidazolyl oder Pyrryl steht, die bis zu 4-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Hydroxy substituiert sind,
oder
R5 für (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert ist
oder durch Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Thiazolyl oder Furyl substituiert ist, die gegebenenfalls bis zu 4-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Trifluormethoxy, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkyl, substituiert sind,
oder
R5 für einen Rest der Formel -NR6R7 steht,
worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)- Alkyl bedeuten.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei in der allgemeinen Formel (I)
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder (C1-C3)-Alkyl stehen,
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
R5 für Cycloalkyl oder Cyclohexyl steht oder für Phenyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, (C1-C3)- Alkyl und (C1-C3)-Alkoxy substiutiert sind,
oder
R5 für (C1-C3)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert ist
oder durch Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyridazinyl substituiert ist, die gegebenenfalls bis zu 4-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C3)-Alkylthio, (C1-C3)- Alkyl und (C1-C3)-Alkoxy, substituiert sind,
oder
R5 für einen Rest der Formel -NR6R7 steht,
worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten.
4. N-[4-(6-Oxotetrahydrotriazinyl)phenyl]amide der obigen allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E, G, R2, R3 und R4 für Wasserstoff stehen,
R1 für Wasserstoff oder Methyl steht
und
R5, wenn R1 = CH3, für einen gegebenenfalls substituierten (C1-C6)- Cylcoalkylrest, insbesondere Cyclohexyl, oder für einen gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Rest, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann, steht,
oder
R5, wenn R1 = H, für einen gegebenenfalls substituierten Benzylrest oder für einen gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Rest, insbesondere Phenyl, steht, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann,
und deren Salze.
5. N-[4-(6-Oxotetrahydrotriazinyl)phenyl]amide der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 4,
in welcher
A, D, E, G, R2, R3 und R4 für Wasserstoff stehen,
R1 für Wasserstoff oder Methyl steht
und
R5 für einen der folgenden Reste
steht, wenn R1 = CH3,
oder
R5 für einen der folgenden Reste
steht, wenn R1 = H.
6. Verwendung von N-[4-(6-Oxotetrahydrotriazinyl)phenyl]amiden nach Anspruch 4 oder 5 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
7. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 oder 6, wobei es sich bei den Anämien um Frühgeborenen-Anämien, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie und Anämien bei HIV-Patienten handelt.
8. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 oder 6 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Stimulation der Erythropoese bei Eigenblutspendern.
9. Verfahren zur Herstellung von N-[4-(6- Oxotetrahydrotriazinyl)phenyl]amiden der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A, D, E, G, R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
R5-CO-L (III),
in welcher
R5 die oben angegebene Bedeutung hat
und
L für Halogen, vorzugsweise für Chlor, steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umsetzt.
10. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens ein N-[4-(6-Oxotetrahydrotriazinyl)phenyl]amid der allgemeinen Formel (I) sowie pharmakologisch unbedenkliche Hilfs- und Trägerstoffe.
11. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 10 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
12. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 10 oder 11 zur Behandlung von Frühgeborenen-Anämien, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie und Anämien bei HIV-Patienten.
13. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 10 zur Stimulation der Erythropoese bei Eigenblutspendern.
14. Verwendung von Erythropoetin-Sensitizern zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
15. Verwendung nach Anspruch 14 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Frühgeborenen-Anämien, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie und Anämien bei HIV-Patienten.
16. Verwendung von Erythropoetin-Sensitizern zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Stimulation der Erythropoese bei Eigenblutspendern.
17. Verwendung nach einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Erythropoetin-Sensitizer peroral appliziert werden.
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