DE10010430A1 - Substituierte 5-Ethyl-dihydropyridazinone und ihre Verwendung - Google Patents

Substituierte 5-Ethyl-dihydropyridazinone und ihre Verwendung

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DE10010430A1
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Carsten Schmeck
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Christian Gerdes
Klemens Lustig
Michael Sperzel
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Abstract

Die Erfindung betrifft das Gebiet der Erythropoese. Insbesondere wird die Verwendung von 5-Ethyl-dihydropyridazinonen der allgemeinen Formel (I) DOLLAR F1 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien beschrieben.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Erythropoese. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von substituierten 5-Ethyl- dihydropyridazinonen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
Anämien, auch als sogenannte Blutarmut bezeichnet, sind durch eine Verminderung von Erythrozytenzahl, Hämoglobinkonzentration und/oder Hämatokrit unter die altersentsprechenden und geschlechtsspezifischen Referenzwerte gekennzeichnet. Die Verminderung eines dieser Parameter ist jedoch nur dann ein Anzeichen für eine Anämie, wenn das Blutvolumen normal ist, nicht aber bei akuten stärkeren Blutverlusten, Exsikkose (Pseudopolyglobulie) oder Hydrämie (Pseudoanämie). (Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 59 ff., Stichwort "Anämie"; Römpp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort "Anämie").
Klinisch ist die Anämie infolge der verminderten Sauerstofftransportkapazität des Bluts unter anderem durch Störung sauerstoffabhängiger Stoffwechsel- und Organ­ funktionen gekennzeichnet; bei akuter Entwicklung (z. B. infolge Blutverlusts) können sich Symptome eines Schocks zeigen, und bei chronischer Entwicklung tritt oft ein langsam progredienter Verlauf mit Leistungsabfall, Müdigkeit, Dyspnoe und Tachykardie auf.
Eine Einteilung oder Klassifizierung verschiedener Anämieformen kann entweder nach Morphologie und Hämoglobingehalt der Erythrozyten oder aber nach der Ätio­ logie (z. B. in posthämorrhagische Anämie, Schwangerschaftsanämie, Tumoranämie, Infektanämie oder Mangelanämien) erfolgen. Des weiteren ist eine Einteilung der verschiedenen Anämieformen nach ihrer Pathogenese unter Berücksichtigung der prinzipiell möglichen Ursachen möglich, so beispielsweise in Anämien durch übermäßigen Blutverlust (z. B. akute oder chronische Blutungsanämie), Anämien in­ folge verminderter oder ineffektiver Erythropoese (z. B. Eisenmangelanämien, nephrogene Anämien oder myelopathische Anämien) oder Anämien infolge über­ mäßigen Erythrozytenabbaus (sogenannte hämolytische Anämien) (Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 59 ff., Stichwort "Anämie"; Roche-Lexikon Medizin, 4. Auflage, 1999, Urban & Schwarzenberg, Stichwort "Anämie").
Die aus dem Stand der Technik bekannten Behandlungsmethoden von Anämien erweisen sich in der Praxis als sehr schwierig und wenig effizient. Meist treten zahl­ reiche, für den Patienten oftmals gravierende Nebenwirkungen auf.
So werden in der Therapie von Eisenmangelanämien im allgemeinen Eisenpräparate verwendet, die entweder oral oder parenteral appliziert werden. Bei der oralen Appli­ kation werden als Nebenwirkung vor allem Magen-Darm-Störungen beobachtet. Gleichzeitige Gabe von Antacida zur Therapierung der Magen-Darm-Störungen beeinträchtigt die Eisenresorption. Zudem ist die Resorption von Eisen aus dem Inte­ stinaltrakt durch die Fähigkeit der Mucosa, den Durchtritt von Eisen zu erschweren, ohnehin nur sehr beschränkt. Andererseits darf die peroral verabreichte Dosis nicht zu hoch gewählt werden, weil ansonsten Vergiftungserscheinungen auftreten können, schlimmstenfalls sogar eine hämorrhagische Gastroenteritis mit Schocksymptomen und Todesfolge. Bei der parenteralen Eisentherapie, welche sich wegen des nur geringen Eisenbindungsvermögens des Plasmas ebenfalls als schwierig erweist, kann es insbesondere bei Überdosierung zu Übelkeit, Erbrechen, Herz- und Kopf schmerzen, Hitzegefühl sowie starkem Blutdruckabfall mit Kollaps, ferner zu Abla­ gerung von Eisen in das Retikuloendothel (Hämosiderose) kommen; die Gefäßwände werden durch die intravenöse Injektion geschädigt, auch muß mit einer Thrombo­ phiebitis und Thrombosierung gerechnet werden. Eine Dosierung erweist sich als äußerst diffizil, weil alles Eisen, das bei parenteraler Zufuhr nicht physiologisch gebunden werden kann, toxisch wirkt (Gustav Kuschinsky, Heinz Lüllmann und Thies Peters, Kurzes Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 9. Auflage, 1981, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Seiten 139 ff.; Ernst Mutschier, Arzneimittel­ wirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1986, Seite 383 ff.).
Seit etwa mehr als 10 Jahren steht für den therapeutischen Einsatz zur Behandlung schwerer Anämien gentechnologisch hergestelltes, rekombinantes Erythropoetin (rhEPO) zur Verfügung. Es ist nämlich bekannt, daß rekombinantes humanes (rh) EPO die Erythropoese humoral stimuliert, so daß es als Antianämikum in der Thera­ pie von schweren Anämien, insbesondere bei renalen bzw. nephrogenen Anämien, Anwendung gefunden hat. Weiterhin wird rh EPO zur Vermehrung der körpereige­ nen Blutzellen eingesetzt, um die Notwendigkeit von Fremdbluttransfusionen zu vermindern.
Erythropoetin (EPO) ist ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von ungefähr 34 000 Da. Über 90% der EPO-Synthese finden in der Niere statt, und das dort pro­ duzierte EPO wird ins Blut sezerniert. Die primäre physiologische Funktion von EPO ist die Regulation der Erythropoese im Knochenmark. Dort stimuliert EPO die Pro­ liferation und Reifung der erythroiden Vorläuferzellen.
Bei der Gabe von rh EPO treten jedoch starke Nebenwirkungen auf. Hierzu gehören die Entstehung und Verstärkung von Bluthochdruck sowie die Verursachung einer Encephalopathie-ähnlichen Symptomatik bis hin zu tonisch-klonischen Krämpfen und cerebralem oder myocardialem Infarkt durch Thrombosen. Ferner ist rh EPO nicht oral verfügbar und muß daher intraperitoneal (i.p.), intravenös (i.v.) oder sub­ cutan (s.c.) appliziert werden, wodurch die Anwendung auf die Therapie schwerer Anämien begrenzt ist (Kai-Uwe Eckardt, "Erythropoietin: Karriere eines Hormons", Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 6 vom 6. Februar 1998 (41), Seiten A-285 bis A-290; Rote Liste 1998, Editio Cantor Verlag für Medizin und Naturwissenschaften GmbH, siehe "Epoetin alfa" und "Epoetin beta.").
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist nunmehr die Bereitstellung von Substanzen, die insbesondere zur effizienteren Behandlung von Anämien geeignet sind und hierbei die Nachteile der aus dem Stand der Technik bekannten Therapiemethoden für Anämien vermeiden.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die substituierten 5-Ethyl­ dihydropyridazinone der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, Halogen oder (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 für Wasserstoff oder für (C1-C4)-Alkyl steht,
R2 für Reste der Formeln
steht
oder
R2 für (C3-C8)-Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
oder
R2 für (C6-C10)-Aryl oder für einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht,
wobei die aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Cyano, Halogen, (C1-C6)- Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl und einem Rest der Formel -NR3R4,
worin
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Acyl bedeuten,
oder
R2 für (C1-C10)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen, (C3-C8)- Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen, aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist,
wobei die aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Hydroxy, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl und Carboxyl,
und deren Salze
zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien geeignet sind.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisorner einheitlichen Bestandteile trennen. Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können gegebenenfalls auch in Form ihrer Tautomeren vorliegen.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können Salze der erfindungsgemäß verwendeten Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Als Salze können auch Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl­ piperidin.
(C3-C8)-Cycloalkyl steht für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt: Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
(C6-C10)-Aryl steht für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(C1-C10)-Alkyl, auch als Bestandteil anderer Substituenten, steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
(C1-C6)-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt:
Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n- Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S. O und/oder N oder einem Rest der Formel -NH steht beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl und Thienyl.
Aus den Publikationen EP 122 627 und EP 123 254 sind bestimmte Triazinderivate mit einer blutdrucksenkenden und einer blutplättchenaggregationshemmenden Wirkung bekannt.
Bevorzugt verwendet für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor oder Brom stehen,
R1 für Wasserstoff oder für (C1-C4)-Alkyl steht,
R2 für Reste der Formeln
steht
oder
R2 für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, die gegebenenfalls ein­ bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert sind,
oder
R2 für Phenyl, Pyridyl, Furyl oder Thienyl steht, wobei die aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe:
Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)- Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und (C1-C4)-Alkylthio
oder
R2 für (C1-C8)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Chlor, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl substituiert ist, wobei die aufgeführten Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Cyano, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkyl und (C1-C4)-Alkoxy,
und deren Salze.
Besonders bevorzugt für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien verwendet werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor oder Brom stehen,
R1 für Wasserstoff oder für (C1-C3)-Alkyl steht,
R2 für Reste der Formeln
steht
oder
R2 für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, die gegebenenfalls ein­ bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert sind,
oder
R2 für Phenyl, Pyridyl, Furyl oder Thienyl steht, wobei die aufgeführten Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, (C1-C3)- Alkyl, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl und (C1-C3)-Alkylthio,
oder
R2 für (C1-C5)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl substituiert ist, wobei die aufgeführten Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Cyano, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, (C1-C3)-Alkyl und (C1-C3)-Alkoxy,
und deren Salze.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden, indem man
[A]Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A, D, E und G die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
R2-CO-T (III),
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat
und
T Hydroxy oder Halogen, vorzugsweise Chlor, bedeutet,
in inerten Lösemitteln, im Fall der Carbonsäure (T = OH) in Anwesenheit von carbonsäureaktivierenden Reagenzien, umsetzt
oder
[B] im Fall, daß R2 für einen Rest der Formel -NR13R14 steht,
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
R2-N=C=O (IV),
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
direkt in inerten Lösemitteln umsetzt
oder zunächst die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Diphosgen zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
A, D, E und G die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln umsetzt und in einem zweiten Schritt mit Aminen der allgemeinen Formel (VI)
NH2-R2 (VI),
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
in inerten Lösemitteln umsetzt.
Die zuvor beschriebenen Verfahren können durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
Als Lösemittel eignen sich hierbei organische Lösemittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethylen oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan.
Als carbonsäureaktivierende Reagenzien im Sinne der vorliegenden Erfindung eignen sich insbesondere Carbodümide wie beispielsweise Diisopropylcarbodiimid, Dicyclohexylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid- Hydrochlorid oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol oder 1,2- Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfonat oder Propanphosphorsäureanhydrid oder Isobutylchloroformat oder Benzotriazolyloxy­ tris-(dimethylamino)phosphonium-hexyfluorophosphat oder Phosphonsäurediphe­ nylesteramid oder Methansulfonsäurechlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Triethylamin oder N-Ethylmorpholin oder N-Methylpiperidin oder Di­ cyclohexylcarbodiimid und N-Hydroxysuccinimid. Ebenfalls geeignet ist Thionylchlorid. Bevorzugte carbonsäureaktivierende Reagenzien sind Carbonyldi­ imidazol (CDI) und Thionylchlorid. Als carbonsäureaktivierende Reagenzien geeignet sind darüberhinaus Verbindungen, welche die Carbonsäurefunktion in das entsprechende Carbonsäurehalogenid umwandeln können, so z. B. Thionylchlorid.
Das carbonsäurereaktivierende Reagenz wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bevorzugt von 1 bis 2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) eingesetzt.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zur Rückflußtemperatur, bevorzugt in einem Bereich von -78°C bis +20°C.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind dem Fachmann teilweise bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar [vgl. z. B. EP 122 494].
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind den Fachmann an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und sind daher insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen geeignet.
Sie können bevorzugt eingesetzt werden in Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, wie beispielsweise bei Frühgeborenen-Anämien, bei nephrogenen bzw. renalen Anämien wie etwa Anämien bei chronischer Niereninsuf­ fizienz, bei Anämien nach einer Chemotherapie und bei der Anämie von HIV-Pati­ enten, d. h. also insbesondere zur Behandlung von schweren Anämien.
Auch bei völlig intakter endogener EPO-Produktion kann durch die Gabe der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen eine zusätzliche Stimulation der Erythropoese induziert werden, was insbesondere bei Eigenblutspendern ausgenutzt werden kann.
Für die Applikation der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen kommen alle üblichen Applikationsformen in Betracht. Vorzugsweise erfolgt die Applikation oral, transdermal oder perenteral. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation, worin ein weiterer Vorteil gegenüber der aus dem Stand der Technik bekannten Therapie von Anämien mit rhEPO liegt.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen wirken insbesondere als Erythropoetin-Sensitizer. Als "Erythropoetin-Sensitizer" werden Verbindungen bezeichnet, die in der Lage sind, die Wirkung des im Körper vorhandenen EPO so effizient zu beeinflussen, daß die Erythropoese gesteigert, insbesondere die Sauerstoffversorgung verbessert wird. Sie sind überaschenderweise auch oral wirksam, wodurch die therapeutische Anwendung unter Ausschluß oder Reduktion der bekannten Nebenwirkungen wesentlich verbessert und gleichzeitig vereinfacht wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit auch die Verwendung von EPO- Sensitizern zur Stimulation der Erythropoese, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, vorzugsweise schweren Anämien wie beispielsweise Frühgeborenen-Anämie, Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach Chemotherapie oder auch Anämie bei HIV-Patienten. Besonders bevorzugt ist die orale Applikation dieser sogenannten EPO-Sensitizer für die zuvor genannten Zwecke.
Somit ermöglichen die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen eine effiziente Stimulation der Erythropoese und folglich eine Prophylaxe bzw. Therapie von Anämien, die noch vor dem Stadium eingreift, in welchem die herkömmlichen Behandlungsmethoden mit EPO einsetzen. Denn die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen erlauben eine wirksame Beeinflussung des körpereigenen EPO, woduch die direkte Gabe von EPO mit den damit verbundenen Nachteilen vermieden werden kann.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind also Arzneimittel und pharma­ zeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zur Stimulation der Erythropoese, insbesondere zu Zwecken der Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, wie z. B. Frühgeborenenanämie, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie oder Anämien bei HIV- Patienten.
Die vorliegende Erfindung wird an den folgenden Beispielen veranschaulicht, die die Erfindung jedoch keinesfalls beschränken.
A Bewertung der physiologischen Wirksamkeit 1. Allgemeine Testmethoden a) Testbeschreibung (in vitro) Zellproliferation von humanen erythroiden Vorläuferzellen
20 ml Heparin-Blut wurden mit 20 ml PBS (phosphate-buffered saline) verdünnt und für 20 min (220xg) zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen, die Zellen wurden in 30 ml PBS resuspendiert und auf 17 ml Ficoll Paque® (d = 1.077 g/ml, Pharmacia) in einem 50-ml-Röhrchen pipettiert. Die Proben wurden für 20 min bei 800xg zentrifugiert. Die mononukleären Zellen an der Grenzschicht wurden in ein neues Zentrifugenröhrchen überführt, mit dem 3fachen Volumen an PBS verdünnt und für 5 min bei 300xg zentrifugiert. Die CD34-positiven Zellen aus dieser Zellfraktion wurden mittels eines kommerziellen Aufreinigungsverfahrens (CD34 Multisort Kit von Miyltenyi) isoliert. Die CD34-positiven Zellen (6000-10 000 Zellen/ml) wurden in Stammzellmedium (0.9% Methylzellulose, 30% Kälberserum, 1% Albumin (Rind), 100µM 2-Mercaptoethanol und 2 mM L-Glutamin) von StemCell Technologies Inc. resuspendiert. 10 mU/ml humanes Erythropoietin, 10 ng/ml humanes IL-3 (Interleukin-3) und 0-10 µM Testsubstanz wurden zugesetzt. 500 µl/Vertiefung (Mikrotiterplatt mit je 24 Vertiefungen) wurden für 14 Tage bei 37°C in 5% CO2/95% Luft kultiviert.
Die Kulturen wurden mit 20 ml 0.9%w/v NaCl-Lösung verdünnt, für 15 min bei 600xg zentrifugiert und in 200 µl 0,9%w/v NaCl resuspendiert. Zur Bestimmung der Zahl der erythroiden Zellen wurden 50 µl der Zellsuspension zu 10µ1 Benzidin- Färbelösung (20 µg Benzidin in 500 µl DMSO, 30 µl H2O2 und 60 µl konzentrierter Essigsäure) pipettiert. Die Zahl der blauen Zellen wurde mikroskopisch ausgezählt.
Bei Zusetzen der Testsubstanzen gemäß der vorliegenden Erfindung wird jeweils ein signifikanter Anstieg der Zellproliferation erythroider Vorläuferzellen beobachtet.
b) Testbeschreibung Hämatokrit-Maus
Normale Mäuse werden mit Testsubstanzen über mehrere Tage behandelt. Die Applikation erfolgt intraperitoneal, subkutan oder per os. Bevorzugte Lösungsmittel sind Solutol/DMSO/Sacharose/NaCl-Lösung oder Glycofurol.
Vom Tag 0 (vor der ersten Applikation) bis zu ca. 3 Tagen nach der letzten Applikation werden mehrfach ca. 70 µl Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus mit einer Hämatokritkapillare entnommen. Die Proben werden zentrifugiert und der Hämatokrit durch manuelle Ablesung bestimmt. Primärer Parameter ist der Hämatokritanstieg gegenüber dem Ausgangswert der behandelten Tiere im Vergleich zur Veränderung des Hämatokrits in der Placebo-Kontrolle (zweifach normierter Wert).
Die verabreichten Testsubstanzen gemäß der vorliegenden Erfindung führen zu einem signifikanten Anstieg des Hämatokrits.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emul­ sionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk­ stoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körper­ gewicht, zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu­ weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. von der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, von der Art der Formulierung und von dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
B Herstellungsbeispiele Beispiel 1 N-[4-(4-ethyl-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydro-3-pyridazinyl)phenyl]-2- pyridinecarboxamide
Zu 59 mg (0,48 mmol)Picolinsäure werden 69,7 mg (0,32 mmol) 6-(4-aminophenyl)- 5-ethyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone, in 2 ml Methylenchlorid gelöst, zugetropft. Bei 0°C werden 123 mg (0.64 mmol) N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethyl­ carbodiimid Hydrochlorid (EDC) zugegeben und bei RT weiter gerührt. Nach 48 h werden 5 ml Wasser zugegeben, die organische Phase mit 1 N NaOH und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Ausbeute 30,8 mg (30%)
Rf = 0,38 (Methylenchlorid/Methanol 100/5)
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 werden die in den folgenden Tabellen aufgeführten Verbindungen hergestellt. Bei den Strukturen, die den oder die Reste
beinhalten, ist stets eine
-Funktion gemeint.
Tabelle 3
Tabelle 4
Tabelle 5
Tabelle 6

Claims (11)

1. Verwendung von substituierten 5-Ethyldihydropyridazinonen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)- Alkyl, Hydroxy, Halogen oder (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 für Wasserstoff oder für (C1-C4)-Alkyl steht,
R2 für Reste der Formeln
steht
oder
R2 für (C3-C8)-Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
oder
R2 für (C6-C10)-Aryl oder für einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Cyano, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkylthio, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl und einem Rest der Formel -NR3R4,
worin
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Acyl bedeuten,
oder
R2 für (C1-C10)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen, aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist,
wobei die aufgeführten Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Hydroxy, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl und Carboxyl,
und deren Salzen
zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei in der oben genannten allgemeinen Formel (I)
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor oder Brom stehen,
R1 für Wasserstoff oder für (C1-C4)-Alkyl steht,
R2 für Reste der Formeln
steht
oder
R2 für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, die gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert sind,
oder
R2 für Phenyl, Pyridyl, Furyl oder Thienyl steht, wobei die aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und (C1-C4)- Alkylthio
oder
R2 für (C1-C8)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Chlor, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl substituiert ist,
wobei die aufgeführten Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Cyano, Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkyl und (C1-C4)-Alkoxy.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei in der oben genannten allgemeinen Formel (I)
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor oder Brom stehen,
R1 für Wasserstoff oder für (C1-C3)-Alkyl steht,
R2 für Reste der Formeln
steht
oder
R2 für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, die gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert sind,
oder
R2 für Phenyl, Pyridyl, Furyl oder Thienyl steht, wobei die aufgeführten Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, (C1-C3)-Alkyl, (C1-C3)-Alkoxy, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl und (C1-C3)- Alkylthio,
oder
R2 für (C1-C5)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl substituiert ist,
wobei die aufgeführten Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Cyano, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, (C1-C3)-Alkyl und (C1-C3)-Alkoxy.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
5. Verwendung nach Anspruch 4 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Frühgeborenen-Anämien, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie und Anämien bei HIV-Patienten.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Stimulation der Erythropoese von Eigenblutspendern.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Arzneimittel oder Zusammensetzungen peroral appliziert werden.
8. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens ein 5-Ethyl-dihydropyridazinon der allgemeinen Formel (I), wie zuvor definiert, sowie pharmakologisch unbedenkliche Hilfs- und Trägerstoffe.
9. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 8 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
10. Arzneimittel gemäß Anspruch 8 oder 9 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Frühgeborenen-Anämien, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie und Anämien bei HIV-Patienten.
11. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 8 zur Stimulation der Erythropoese bei Eigenblutspendern.
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