DE2421548A1 - Amine und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents
Amine und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittelInfo
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Description
SMITH KLINE. &■ FREHCH LABORATORIES LIMITED," Welwyn Garden City, Hertfordshire, Großbritannien
11 Amine und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und
Arzneimittel "
Priorität: 3. Mai 1973, Großbritannien, Nr. 21 603/73 26. Juli-1973,. Großbritannien, Nr. 35 551/73
Die Erfindung betrifft Amine und ihre Salze, Verfahren zu ihrer
Herstellung und Arzneimittel.
Gegenstand der Erfindung sind Amine der allgemeinen Formel I
B-?-cf| (D
H Vn
I
I
in der A eine 3- oder 4-gliedrige Kette, die aus Kohlenstoffatomen
oder aus Kohlenstoffatomen und einem Schwefelatom und/ oder einem oder zwei Stickst off atomen besteht und eine Keto--;
Thiocarbonyl. (^C=S) oder Sulfongruppe enthält, und gegebenenfalls
durch einen oder zwei C^-Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylreste
substituiert ist, oder die zusammen mit dem benachbarten _j
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Kohlenstoff- und Stickstoffatom ein einen Phenylring enthaltendes bicyclisches System bildet, und R einen Rest der allgemeinen
Formel Ia
Het - CH2Z (CH2)n - (Ia)
darstellt, in der Het einen gegebenenfalls durch einen C^^-Alkylrest,
eine Amino- oder Hydroxylgruppe oder ein Halogenetom substituierten·, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Rest und Z
ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe bedeuten und η den Wert 2 oder 3 hat, und ihre Salze mit Säuren.
Bevorzugte Beispiele für den heterocyclischen Ring Het sind die gegebenenfalls durch einen C^-Alkylrest, vorzugsv/eise
eine Methylgruppe, eine Amino- oder Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom substituierte Imidazol-, Pyridin-, Thiazol, isothiazol-,
und Thiadiazo!gruppe. '
Die Verbindungen der Erfindung sind tautomere Systeme, weshalb
ihre angegebenen Strukturformeln nur eine von mehreren möglichen
Strukturformeln wiedergeben.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, ic, Id und Ie
(Ib) · (Ic)
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in'denen X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, Y.j und
Y2 gleich oder verschieden.sind und Wasserstoffatome, C1-^-Alkyl-,
Aryl- oder Aralkylreste darstellen oder Y1 und Y2 zusammen
mit den benachbarten Kohlenstoffatomen einen Phenylring bilden, und Υ-* und Y^ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff
atome, C1-^-Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste bedeuten und tt
die vorstehende Bedeutung hat.Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib sind besonders bevorzugt.
Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bevorzugt, wenn der",
heterocyclische Rest Het eine gegebenenfalls durch eine Methyl-. gruppe substituierte Imidazolgruppe darstellt, η hat vorzugsweise
den Wert 2.
Spezielle Beispiele für bevorzugte Verbindungen der-Erfindung
sind:
2-/2-(4-Methyl-5-imidazolylmethylthio)-äthylamino7-4-pyrimidon,.
2-/2-(4-Methyl-5-imidazölylmethylthio)-ä
methyl-4-pyrimidon,
2-/2-(4-Methyl-5-imidazolylmethylthio)-ä
2-/2-(4-Methyl-5-imidazolylmethylthio)-ä
methyl-4-pyrimidon,
2-/2-(4-Methyl-5-imidazolylmethylthio)-äthylamino/-(1-H)-pyrid-4-on,
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3-/2-(4-Methyl-5-imidazolylmethylthio)-äthylaming7-5,6-dihydro-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid.
Die Salze der Verbindungen der Erfindung leiten sich von anorganischen
oder organischen Säuren, wie der Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Schwefel- und Maleinsäure,
ab.
Die .Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung
der Verbindungen der allgemeinen Formel I
R-N-C 4
(D
- H
.das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der
allgemeinen Formel Ha oder Hb
1 i
(Ila) (Üb)
in der A die vorstehende Bedeutung hat, B eine 3- oder 4-gliedrige Kette, die aus Kohlenstoffatomen oder aus
Kohlenstoffatomen und einem Schwefelatom und/oder einem oder zwei Stickstoffatomen besteht und die eine geschützte Keto-,
Thiocarbonyl- oder Sulfongruppe enthält und gegebenenfalls
lurch einen oder zwei C, ^-Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste sub
stituiert ist, oder die zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoff- und Stickstoffatom ein einen Phenylring enthaltendes M
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cyclisches System bildet und Q ein Halogenatom, eine Methansulf
onyl- oder Mercaptogruppe oder einen Alkylmercaptorest
darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel III .
R1NH? " (III)
umsetzt, in der R die vorstehend -für R angegebene Bedeutung
hat oder einen Rest darstellt, der nach Umsetzen des' Amins mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Ha, oder lib in einer
oder mehreren Stufen in den Rest R umgewandelt werden kann, und
gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.
Die Alkylmercaptogruppe ist vorzugsweise eine Methylmercaptogruppe.
-
Die Herstellung der Amine der allgemeinen Formel III. ist in den GB-PS 1 305 547 und 1 338 169 beschrieben.
Seit langem wurde angenommen, daß viele der physiologisch wirksamen
Verbindungen im Körper auf bestimmte Rezeptoren einwirken. Dies gilt auch für das Histamin. Aus seinen unterschiedlichen
'Wirkungen im Körper schließt man.dort auf das Vorhandensein von mehr als einem Histamin-Rezeptor. Diejenige Wirkung des Histamins,
die durch sogenannte "Antihistamine11, wie Mepyramin, blockiert wird, wird den H-1-Rezeptoren zugeschrieben. - Black
et al., Nature 1972, Ed. 236, S. 385 beschreiben Verbindungen, die auf sogenannte H-2-Rezeptoren wirken. Diese Verbindungen
sind zur Hemmung gewisser Histaminwirkungen verwendbar, die
durch die Antihistamine nicht gehemmt werden.
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Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I im Körper gegenüber bestimmten Wirkungen
des Histamins als Antagonisten wirken, die durch Ant!histamine,
wie Mepyramin, nicht gehemmt werden. Beispielsweise hemmen die Verbindungen selektiv die durch Histamin stimulierte Sekretion
der Magensäure im perfundierten Magen bei mit Urethan anästhetisierten Ratten. In ähnlicher Weise läßt sich in vielen Fällen
die antagonistische Wirkung dieser Verbindungen gegenüber den von Black et al. beschriebenen Histamin-H-2-Rezeptoren zeigen,
beispielsweise in Versuchen am isolierten perfundierten Herzen und dem rechten Vorhof von Meerschweinchen sowie am isolierten
Rattenuterus. Es wurde auch festgestellt, daß die Verbindungen^^
die durch Pentagastrin oder Nahrung stimulierte Sekretion von Magensäure hemmen. '. .
Die Wirksamkeit der Verbindungen bei mit Urethan anästhetisierten Ratten liegt bei intravenöser Verabreichung bei 2 bis
256 Mikromol/kg. Viele der Verbindungen bewirken eine 50prozentige
Hemmung bei einer Dosis von 5 bis 20 Mikromol/kg.
Zur therapeutischen Anwendung werden die Verbindungen in üblicher Form verabreicht, wobei mindestens eine dieser Verbindungen-
oder ein entsprechendes Salz in Korabination mit üblichen Trägerstoffen
und/oder Hilfsstoffen eingesetzt wird.
Der Trägerstoff kann fest, beispielsweise Lactose, Terra alba,
Sucrose, Talcum, Gelatine, Agar, Pectin, Gummi arabicum, Magne- siumstearat
oder Stearinsäure, oder flüssig, beispielsweise Sirup, Erdnußöl/ Olivenöl oder Wasser, sein. ,
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Der-Arzneistoff kann in verschiedener Form konfektioniert werden. Falls ein fester Trägerstoff eingesetzt wi-rd, können Tabletten
in einer Hartgelatinekapsel, Pulver, Pillen oder Plätzchen hergestellt werden. Die Menge an festem Trägerstoff
kann unterschiedlich sein, ist aber vorzugsweise 25 mg bis 1 g. Bei Verwendung eines flüssigen Trägerstoffes kann die Konfektionierung
zu einem Sirup, einer Emulsion, Weichgelatinekapseln, Injektionspräparaten oder wäßrigen oder nicht-wäßrigen
flüssigen Suspensionen erfolgen. Die Bestandteile des Arzneimittels werden nach üblichen Verfahren, wie Mischen, Granulieren,
Pressen oder Auflösen, in die gewünschte Form gebracht.
Die Arzneimittel können oral oder parenteral verabreicht wer- . den. Eine Dosierungseinheit des Arzneimittels enthält den Arzneistoff
vorzugsweise in einer Menge von etwa 50 bis etwa 250 mg, insbesondere etwa 100 bis etwa 200 mg. Der Arzneistoff
wird vorzugsweise in gleichen Dosen 1- bis 3-mal pro Tag verabfolgt. Die Tagesdosis beträgt vorzugsweise etwa 150 bis etwa
750, insbesondere etwa 300 bis 600 mg.
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Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
2-/2-C4-Methvl-5-imidä2olvlmethvlthio)-äthvlaaino7-4-pyrimidondihydrochlorid
Ein Gemisch aus 2,6 g 4(5)-(2-Aminoäthyl)-thiomethyl-5(4)-methylimidazol
und 1,4 g 2-Methylthio-4-pyrimidon wird
30 Minuten auf - · 150°C und anschließend
2 Stunden auf 150 Ms 1600C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird
das Reaktionsgemisch mit Wasser digeriert, die erhaltene rohe Base abfiltriert und in 5 η Salzsäure gelöst. Nach dem Eindampfen
und Umkristallisieren des erhaltenen Rückstandes aus
von und
einem Gemisch/Wasser/Äthanol werden 2,1 g der Titelverbindung
vom F. 246 bis 248°C erhalten. Die reine Base schmilzt bei 219 bis 22i°C.
C H N S Cl
ber.: .39,1 5,1 20,7 9,5 20,95 gef.: 39,25 5,2 20,4 9,6 20,5. '
Beispiel 2
2-/2-(4-Methyl-5-imidazolylmethylthio)-ethylamino7-6-methvl-4-
pyrimidon-dihydrochlorid
Die Umsetzung von 4,5 g 4(5)-/(2-Aminoäthyl)~thiomethyl7-5(4)- *
methylimidazol mit 2,7 g 6-Methyl-2-methylthio-4-pyrimidon nach Beispiel 1 ergibt die Titelverbindung vom F. 247 bis 2500C
(umkristallisiert aus Äthanol).
C12H19Cl2N5OS: C H N S Cl
ber.: 40,9. 5,4 19,9 9,1 20,1 gef.: 41,1 5,7 19,8 8,9 19,8. -I
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Beispiel 3
2-/2-(4-Methyl-5-imidazolylmethvlthio)-äthylamino7-5,6-dimethyl-4--pvrimidon-dihvdrochlorid
Die Umsetzung von 4,1 g 4(5)-/l2-Minoäthyl)-thiomethyl/-5(4)-methylimidazoi
mit 2,6 .g 5,6-Dimethyl-2-methylthio-4-pyrimidon nach Beispiel 1 ergibt.die Titelverbindung vom F. 235 bis 237°C
(umkristallisiert aus Methanol).
C13H21Cl2N5OS: C H N S Cl
ber.: 42,6 5,8 19,1 8,75 19,4
gef.: 42,8 6,0 18,7 8,6 18,8.
2-fh- (4-Imidazolyl )-butylaminoJir-4-pyrimidon-dihydrochlorid
Die Umsetzung von 2,1 g 4(5)-(4-Aminobutyl)-imidazol mit 1,4 g 2-Methylthio-4-pyrimidon nach Beispiel 1 .ergibt die Titelverbindung
vom F. 215 bis 2220C (umkristallisiert aus Äthanol). C11H17Cl2N5O: C H N Cl
ber.: 43,15 5,6 22,9 23,2
gef.: 43,15 5,6 22,5 22,8.
Beispiel 5
4-/l-(4-Methyl-5-imidazolvlmethvlthio)-äthvlaminQ7-2-thiopyrimi-·
don-dihydrochlorid
Eine Lösung von 7,4 g 4(5)-/T2-Aminoäthyl)-thioraethyl7-5(4)-methylimidazol
und 4,1 g 2,4-Dimercaptopyrimidin in 150 ml Wasser wird 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt.'Nach dem Abkühlen
des Reaktioiisgemisches wird das sich abgeschiedene Öl dekantiert,
dreimal mit 50 ml V/asser gewaschen und in 2 η Salzsäure gelöst. Nach dem Eindampfen der Lösung wird der erhaltene Rück-j
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stand aus Äthanol umkristallisiert und ergibt die Titelverbindung
vom F. 254 bis 257°C
C11H17Cl2N5S2; C HNS
C11H17Cl2N5S2; C HNS
ber.: 37,3 4,8 19,8 18,1
gef.: 37,2 4,9 19,-7 18,0.
Beispiel 6
4-/2- (4-Methvl-5-imidazolvlmethylthio) -äthylaminoy-2-pyriiaidon
Eine Lösung von 1,0 g 4-/2-(4-Methyl-5-imidazolylmethylthio)-
äthylamino7-2-thiopyrimidon-dihydrochlorid und 0,35 g Chlorauf
einem essigsäure in 5 ml Wasser wird 40 Minuten / Dampfbad erhitzt.
Nach Zugabe von 8 ml konzentrierter Salzsäure zum Reaktionsgemisch wird dieses 2 Stunden unter Rückflui3 erhitzt und anschließend
eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 5 ml Wasser gelöst und .mit Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht. Nach
dem Waschen der erhaltenen Fällung mit heißem Wasser erhält man die Titelverbindung vom F. 249 bis 2510C.
C11H15N5OS: CHNS
ber.: 49,8 5,7 26,4 18,1 gef.: 49,5 5,6 26,3 18,0.
2-/2-C4-Methvl-5-imidazolvlmethylthio)-äthvlamino7-2-imidazolin~
4-on-dihydrochlorid
Eine Lösung von 3,4 g 4(5)-(2-Aminoäthyl)-thiomethyl-5 (4)-methylimidazol
und 2,6 g 2~Methylthio-2-imidazolin-4-on-hydrQ-jodid
in 20 ml wasserfreiem Äthanol wird 4 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Die entstandene Fällung wird abfiltriert,
in verdünnter Salzsäure gelöst und mit wäßriger Kaliumcarbonat- _J
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lösung alkalisch eingestellt. Man erhält die freie Base der Titelverbindung vom F. 224 bis 225°C (Zers.). Das entsprechen-·
de Dihydrochlorid vom F. 226 bis 2280C (Zers.) wird durch Auflösen,
der freien Base in verdünnter Salzsäure, anschließendes
Eindampfen und Umkristallisieren des erhaltenen Rückstandes aus Wasser-Äthanol erhalten.
C10N17Cl2N5OS: C H-N S Cl
ber.: 36,8 5,25 21,5 9,8 21,7 gef.: 31,1 5,4 21,45 9,7 21,6.
2-/2~-(4-Methvl -5-imidazolvlmethvlthio)-äthylaminQ7-4-(1-H)-chinazolinon
Ein Gemisch aus 2,6 g 4(5)-(2-Aminoäthyl)-thiomethyl-5(4)-methylimidazol
und 1,9 g 2-Methylthio-4-(i-H)-chinazolinon wird 4 1/2 Stunden auf 1200C erhitzt. Man erhält 2,7 g eines
Rohprodukts, das nach Beispiel 1 mit Salzsäure behandelt wird. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol-Diäthyläther erhält man
das Dihydrochlorid'der Titelverbindung vom F. 249 bis 2520C.
C15H14Cl2N5OS; CHNS
ber.: 46,4 4,9 18,0 8,3 gef.: 45,8 4,9 17,8 8,1.
Beispiel 9 '
2->/2-(4-Methvl-5~imidazolvlmethvlthio)-äthvlamino7--6-n-propyl-4-pvrlmidon
Die Umsetzung von 5 g 4(5)-(2-Aminoäthyl)-thiomethyl-5(4)-methylimidazol
mit 5 g 6-n-Propyl-2-methylthio-4-pyrimidon nach
Beispiel 1 ergibt das hygroskopische Dihydrochlorid der Titel-L
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Verbindung vom F. 125 bis 1300C (umkristallisiert aus Butanol-
Diäthyläther).
C14H23Cl2N5OS: C H N S Cl
ber.: 44,2· 6,1 18,4 8,4 18,6
gef.: 44,3 6,2 18,3 8,2 18,7.
Beispiel 10
2-/2-^-Methvl^-imidazolvlmethvlthio )-äthvlamino7-5-äthvl^-6-meth^yl-4^^^pvrimidon-·dihvdrochlorid
Die Umsetzung von 2,0 g 4(5)-(2-Aminoäthyl)-thiomethyl-5(4)~ methylimidazol mit 1,46 g•S-Äthyl-ö-methyl-^-methylthio-^-
Die Umsetzung von 2,0 g 4(5)-(2-Aminoäthyl)-thiomethyl-5(4)~ methylimidazol mit 1,46 g•S-Äthyl-ö-methyl-^-methylthio-^-
*
pyrimidon nach Beispiel 1 ergibt die Titelverbindung vom
pyrimidon nach Beispiel 1 ergibt die Titelverbindung vom
F. 203 bis 207°C (umkristallisiert aus Isobutanol).
C14H23Cl2N5O6: C H N S Cl
ber.: 44,2 - 6,1 18,5 8,4 18,6
gef.: 43,6 6,1 17,9 8 ,0 18,5.
Beispiel 11
2-/2-(4-Methyl-5-imidazolylmethylthio)-äthvlamina7-5-methvl-2
imidazolin-4-on
Eine Lösung von 15 g 5-Methyl-2-thiohydantoin und 16,3 g
Methyljodid in 130 ml wasserfreiem Äthanol wird 1 1/2 Stunden
unter Rückfluß erhitzt und anschließend 16 bis 18 Stunden bei 0 C stehengelassen. Das gebildete kristalline Produkt wird ab
filtriert und mit Diäthyläther gewaschen. Ausbeute 17,8 g 2-Methylthio-5-methyl-2-imidazolin-4-on-hydro,jodid vom F. 170
bis 1730C
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Eine Lösung von 2,7 g des erhaltenen Hydrojodids, 2,5 g
4(5)-(2-Aminoäthyl)-thiomethyl-5(4)-methylimidazol und 1 g Triethylamin in 20 ml wasserfreiem Äthanol wird 10 Tage bei
Raumtemperatur stehengelassen. Man erhält 1,6g eines Rohproduktes
vom F. 218°C. Nach Auflösen in Salzsäure wird die erhaltene Lösung mit gesättigter wäßriger Kaliumcarbonatlösung alkalisch
eingestellt. Die erhaltene Fällung wird abfiltriert. Man erhält die Titelverbindung als Hydrat vom F. 216 bis 220 C.
C11H17N5OS . 1 H2O? CHNS
bei·.': 48,3 6,5 25,6 11,7 gef.: 48,5 6,4 25,4 · 11,9.
Beispiel 12
5,5-Dimethyl-2-Z2-(4-methvl-5-imidazolvlmethvlthio)-äthylaminQ7-2-imidazolin-4-on
14,4 g 5,5-Dimethyl-2-thiohydantoin v/erden nach Beispiel 11 in
17,4 g 2-Methylthio-5,5-dimethyl-2-imidazolin-4-on-hydrooodid vom F. 187 bis 189°C überführt. Eine Lösung von 5,7 g der erhaltenen
Verbindung und 6,85 g 4(5)-(2-Aminoäthyl)-thiomethyl-5(4) -methylimidazol in 45 ml wasserfreiem Äthanol wird 4 Tage bei
Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches wird der erhaltene Rückstand aus Wasser umkristallisiert
und ergibt 3,1 g der Titelverbindung vom F. 232 bis 2360C. Erneutes Umkristallisieren aus Wasser'ergibt ein analytisch
reines Produkt vom F. 235 bis 237°C. C12H19N5OS: C H N S
ber. :· 51,2 6,8 24,9 11,4 gef.: 50,9 6,9 24,8 11,4.
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- - 14 -
Beispiel 13
5-Benzyl-2-/2- (4-methvl-3-imidazolylmethvithio) -äthvlamino/^-
imidazolin-4-on
5-Benzyl-2-thiohydantoin wird nach Beispiel 11 in 2-Methylthio-5-benzyl-2-imidazolin-4-on-hydro;jodid
vom F. 1.92 bis 194° C überführt.
Eine Lösung von 2,5 g der erhaltenen Verbindung, 1,9 g 4(5)-(2-Aminoäthyl)-thiomethyl-5(4)-methylimidazol
und 0,74 g Triethylamin in 15 ml wasserfreiem Äthanol wird 4 Tage bei Raumtemperatur
stehengelassen. Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches wird der erhaltene Rückstand in 25 ml Isopropanol gelöst
und die erhaltene Lösung in 200 ml Diäthyläther eingetragen. Die Fällung wird abfiltriert. Ausbeute 1,23 g der Titelverbindung
vom F. 104 bis 1Ο7 C·
2-/2-(4-Methvl-5-imidazolvlmethvlthiQ)-äthvlamino7-pvriiaid-4-thion-dihydrochlorid
Ein Gemisch aus 5 g 2-/2-(4-Methyl-5-imidazolylmethylthio)-' äthylaminq7-4-pyrimidon und 4 g Phosphorpentasulfid in 51 ffil
Ein Gemisch aus 5 g 2-/2-(4-Methyl-5-imidazolylmethylthio)-' äthylaminq7-4-pyrimidon und 4 g Phosphorpentasulfid in 51 ffil
und gerührt.
Pyridin wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt/
Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches wird der Rückstand 30 Minuten mit V/asser zum Sieden erhitzt und anschließend erneut
eingedampft. Der Rückstand wird in verdünntem Ämmoniumhydroxid
gelöst, die erhaltene Lösung mit Chloroform gewaschen und die wäßrige Schicht eingedampft. Der Rückstand wird mit
konzentrierter Salzsäure versetzt und ergibt ein festes, blaßgelbes Produkt, das in warmem Wasser gelöst und anschließend
filtriert wird. Das Filtrat wird mit _j
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konzentrierter Salzsäure angesäuert und die Fällung abfiltriert. Man erhält die Titelverbindung vom F. 245.bis 247 C. .
C11H17Cl2N5S2: CHNS-ber.:
37,3 4,8 19,8 18,1 gef.: ' 37,0 4,9" 19,55 17,7.
2-/2- (4-Methvl-5-imidazolvlmethvlthio) -äthvlamino.7- (1 -H)-pyrid-6-on
Ein Gemisch aus 20 g 4(5)-(2-Aminoäthyl)-thiomethyl-5(4)-methylimidazol
und 11,9 g 2-Brom-6-äthoxypyridin wird unter Rühren 4 Stunden auf 16O°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch
in 20prozentiger ' Bromwasserstoffsäure
gelöst und die erhaltene Lösung zur Wiedergewinnung des nichtumgesetzten Pyridinderivats mit Diäthyläther extrahiert. Die
wäßrige Schicht wird mit Kaliumcarbonat alkalisch eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird mit
Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Chloroforms wird der erhaltene Rückstand
an Kieselgel chromatographiert, wobei zunächst zur Abtrennung
von Verunreinigungen mit Äthylacetat und anschließend zur isolierung
des gewünschten Produktes mit einem Gemisch aus Äthylacetat, Methanol und Chloroform (4:1:2) eluiert wird. Nach
dem Eindampfen des Eluats erhält man 2-Äthoxy-6-/2-(4-inethyl~5~
imidazolylmethylthio)-äthylamino_7-pyridin in Form eines Öls, das durch Behandeln mit einer Lösung von Picrinsäure in Äthanol
in das entsprechende Dipicrat vom F. 172°C umgewandelt wird.
409847/1172
. π
- 16 -
Eine Lösung von 3,4 g des erhaltenen Äthoxypyridins in Form der Base in 100 ml 5 η Salzsäure wird 2 1/2 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches wird der erhaltene Rückstand in möglichst wenig Wasser gelöst,
die erhaltene Lösung mit einer Kaliumcarbonatlösung alkalisch
eingestellt, einmal mit Chloroform gewaschen und anschließend .16 bis 18 Stunden bei 00C stehengelassen. Die gebildeten Kristalle
der Titelverbindung werden abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. F. 850C .
12164 C H N -S
ber.: 54,5 6,1 21,2 12,1
gef.: 54,25 6,0 20,9 11,9-
Beispiel 16
2-/2- (4-Methvl- 5-imidazolvlmethylthio ) -ethylamino/- (1 -H) -*p yrid-4-on
Ein Gemisch aus 7,6 g 4(5)-(2-Aminoäthyl)-thiomethyl-5(4)-me~ thylimidazol und 3,8 g 2-Brom-4-pyridon wird unter Rühren
3 Stunden auf 1600C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch
an Kieselgel chromatographyert, wobei zur Abtrennung
von nicht umgesetztem Pyridonderivat zunächst mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Isopropanol (5:1) und anschlies- ·
send zur Isolierung des gewünschten Produkts mit einem Gemisch aus Isopropanol und Äthanol (5:1) eluiert wird. Nach dem Eindampfen
der entsprechenden Eluate wird der erhaltene Rückstand an einem Ionenaustauscherharz IRA 400 in der* 0H-Form weiter gereinigt,
wobei zunächst zur Abtrennung des nicht umgesetzten Amins mit V/asser und anschließend zur' Isolierung des gewünschten
Produkts mit 1 η Salzsäure eluiert wird. Nach dem Ein- ι L
4G9847/1172
- 17 -
dampfen der sauren Fraktion und Umkristallisieren des erhaltenen Rückstandes aus Isopropanol-Äthylacetat erhält man die
Titelverbindung vom F, 208 bis 2100C.
Bei "spiel 17
3-/2-(4-Methvl-5-imidazolvlmethvlthio)-äthvlaminQ7-1«2,4-benzothiadiazin-1.1-dioxid
Ein Gemisch aus 5,58 g 3-Methylmercapto-1,2,4-benzothiadiazin- '
1,1-dioxid und 4,20 g 4-Methyl-5-(2-aminoäthyl)-thiomethylimidazol
wird 2 Stunden auf 140 bis 15Ö°C erhitzt und dann abgekühlt. Nach dem Auflösen des Reaktionsprodukts in Äthanol
und anschließendem Abkühlen werden 5,67 g eines festen Rohprodukts
erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Wasser und . anschließend aus Methanol 4,30.g der Titelverbindung vom
F. 194,5 bis 1960C ergibt. .. .
C14H17N5O2S2: C HN S
ber.: 47,8 4,9 19,9 18,3 gef.: 48,0 5,0 19,8 . 18,2.
Beispiel 18
3-/2- (4-Methyl-5-iniidazolvlmethvlthio) -äthyl ai^ino7-5 / 6-dihydro-
X.2 ψ 4-fchiadiazin-l,1-dioxid
Ein Gemisch aus 4,0 g'4-Methyl-5-(2-aminoäthyl)-thiomethylimidazol
und 4,2 g 3-Methylthio-5,6-dihydro-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid
wird k Stunden, in einem Ölbad auf 14O°C erhitzt.
Das Reaktionsprodukt wird an einer Kieselgelsäule mit Äthylacetat-Äthanol
(3:2) als Lauf mittel chroma tographiert und.· die .
erhaltene Verbindung aus Äthanol-Diäthyläther umkristallisiert.-Ausbeute 2,2 g der Titelverbindung vom F. 146 bis 147 C. _j
409 847/1172 '
-18-
C10H17N5O2S2: | 39 | C | H | N |
ber.: | 39 | ,6 | 5,7 | 23,1 |
gef.: | ,6 | 6,0 | 22,9 | |
Beispiel 19
4-/2- ^-Methyl-!?-iinidazolvlmethvlthio) -äthylaminoZ-thiazolin-2-on
"
Eine Lösung von 1,71 g 4-Methyl-5-(2-aminoäthyl)-thiomethylimidazol
und 1,33 g Thiazolidin-2-on-4-thion in 30 ml Methanol wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird
der erhaltene Rückstand der Reihe nach aus Methanol, Äthanol und Wasser-Äthanol umkristallisiert und ergibt 1,0 g der Titel-Verbindung
vom F. 195 Ms 197°C
C10H14K4O S2: | 44 | C | H | N | • | 7 | S | 7 |
ber.: | 44 | " 5,2 | 20, | 5 | 23, | 6 | ||
gef.: | ,2 | 5,1 | 20, | 23, | ||||
B e i -s ρ i e 1 20
3-/2- (4-Methyl-5-iniidazolylmethylthio )-äthvlaminc7-6-methyl-1.2.4-triazin-<2-p3-5-on
Ein Gemisch aus 7,64 g ^-Methylthio-o-methyl-i^2,4-
• -(2-H)-5-on
triazinl/ünd 8,75 g 5-(2-Aminoäthyl)-thiomethyl-4-methyliraidazol
bei
wird langsam auf 1600C erhitzt und/dieserTemperatur 1 Stunde
gehalten. Das nach dem Abkühlen erhaltene feste Produkt wird in
100 ml 2 η Salzsäure gelöst und filtriert. Das erhaltene FiI- .
trat wird mit' wäßriger Kaliumcarbonatiösung alkalisch einge-.
stellt« Die erhaltene Fällung wird abfiltriert, mit V/asser gewaschen, getrocknet und in einem Soxhlet-Apparat 16 stun-
Lden mit Methanol extrahiert. Beim Abkühlen scheiden sich aus -1
• - - 39 -
dem Extrakt gelb-rötliche Kristalle ab. Nach dem Umkristalli- "
sieren aus Dimethylsulfoxid erhält man 7,8 g der Titelverbindung
vom F. 264 bis 2660C (Zers.).
C11H16N6OS: ; C H N S ber.: 47,1 5,7 30,0 11,44 gef.: 46,8 5,7 . 29,9 12,0
C11H16N6OS: ; C H N S ber.: 47,1 5,7 30,0 11,44 gef.: 46,8 5,7 . 29,9 12,0
Beispiel 21 3./2~(4-Kethvl-5-imiaazolvlmethvlthio)-äthyiaminQ7-1<2,4-tria-
Ein Gemisch aus 8,6 g 5-(2-Aminoäthyl)-thiomethyl-4- '
methylimidazol und 6,68 g 3-Methylthiotriazin-(2-H}-5-on wird
' bei
langsam auf 120°C erhitzt und/dieserTemperatur 4 Stunden gehalten.
Das nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches erhaltene feste Produkt wird je zweimal aus Propanol und Wasser umkristallisiert
und ergibt die Titelverbindung vom F. 238 bis
238, | 5°C. | G | 1 | H | 3 | N | 6 | S | O |
C10H | . N/-OS: '14 ο |
45, | 1 | 5, | 55 | 31, | 5 | 12, | 9 |
ber.: | 45," | 5, | 31, | 11, | |||||
gef.: | |||||||||
Beispie-1 22
" 2-/2-(4-Methvl-5-imidazol vlmethylt-hio)-ethylamino/-5-benzvl-6-methyl-4-pyrimidon
6,0 g 5-Benzyl-6-methylthiouracil und 1,06 g Natriumhydroxid werden in 30 ml Wasser gelöst. Nach dem Abkühlen der erhaltenen
Lösung werden unter Rühren 60 ml Äthanol und 3,67 g Methyljodid ·
zugegeben. Das Gemisch wird 1/2 Stunde auf 60°C erhitzt, anschließend abgekühlt und das erhaltene feste Produkt nach dem
409847/1172
" - 2Ο -
Abfiltrieren mit Wasser gewaschen. Eine weitere Menge des
festen Produktswird durch Einstellen des Filtrats auf einen
pH-Wert von 4 mit Essigsäure isoliert. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol werden 5,53 g S-Benzyl-ö-methyl-^-methylthio-4-pyrimidon
vom P. 220 bis 221,5°C erhalten.
Ein Gemisch von 1,84 g der erhaltenen Verbindung und
1,28 g 5-(2-Aminoäthyl)-thiomethyl-4-methylimidazol wird 4 1/2 Stunden im Ölbad auf 150 bis 16O°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird nach dem Abkühlen mit Wasser gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 1,82 g der Titelverbindung
vom P. 140 bis 141,5°C.
C19H23N5OS: CHNS
C19H23N5OS: CHNS
ber.: 61,8 6,3 -18,95 8,68
gef.: 61,7 6,6 18,5 8,20.
Beispiel 23
2- /2-(4-Methyl-5-imidazolvlmethylthio)-äthylamino/^-chinolon
Ein Gemisch aus 3,72 g 2-Chlor-4-äthoxychinolin und 3,1 g 5-(2-Aminoäthyl)-thiomethyl-4-methylimidazol wird 3 Stunden im
Ölbad auf 150 bis 1600C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird nach
dem Abkühlen mit V/asser gewaschen und getrocknet. Nach seiner Reinigung durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule mit
einem Gemisch aus Äthylacetat und 5· Prozent Methanol als Laufmittel und nachfolgendem Umkristallisieren aus Aceton erhält
man 1,86 g 2-/2-(4-Methyl-5-iffiidazolylmethylthio)-äthylamino/-4-äthoxychinolin
vom F. 152,5 bis 153,5°C.
09847/1172
N4OS: | C | H | 5 | N | S |
ber.: | 63,1 | 6, | 5 | 16,4 | 9,4 |
gef.: | 63,2 | 6, | 16,1 | 9,1 | |
1.69 g der erhaltenen Verbindung werden mit 30 ml konzentrierter
Salzsäure 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und die
erhaltene Lösung mit Kaliumcarbonat alkalisch eingestellt. Das
abgeschiedene Öl wird dekantiert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch aus Isopropanol und Wasser umkristallisiert.
Die Titelverbindung schmilzt bei 121 bis 124°C. C1 H18N4OS: CHN S
ber.: 61,1 5,8 17,8 10,2 gef.: 60,1 5,7 17,1 9,9.
4-/ffi-(4-Imidazolyl)-butylamino7-2-thiopyrimidon
Die Umsetzung von 2,8 g 4 (5)-(4-Aminobutyl)-iraidazol mit 1,44 g 2,4-Dimercaptopyrimidin nach Beispiel 5 ergibt die Titelverbindung
vom F. 209 bis 211°C (umkristallisiert aus Propanol).
C11H15N5S.0,4 H2O: CHN S
ber.: 51,6 6,3 27,35 12,5 gef.: " 51,4 6,3 27,0 13,0.
Beispiel 25
Die Umsetzung von 2-Methylthio-4-pyrimidon mit den Verbindungen
4-(2-Aminoäthyl)-thiomethylimidazol 4-(2-Aminoäthyl)-thiomethyl-5-bromimidazo2
409847/1172 J
242154?
4-(3-Aminopropyl)-thiomethyliraidazol 2-(2-Aminoäthyl)-thiomethyl-3-brompyridin
2-(2-Aminoäthyl)-thiomethyl-3-hydroxypyridin
2-(2-Aminoäthyl)-thiomethyl-3-methylpyridin
2-(2-Aminoäthyl)-thiomethyl-3-aminopyridin '
2-(2-Aminoäthyl)-thiomethylthiazol 2-(4-Aminobutyl)-thiazol
3-(2-Aminoäthyl)-thiomethylisothxazol 3-(2-Aminoäthyl)-thiomethyl-4~bromisothiazol 2-Amino-5-(2-aminoäthyl)-thiomethyl-1,3,4-thiadiazol nach Beispiel 1 ergibt die Verbindungen 2-/2- (4-Imidazolylmethylthio) -äthylamino7'-4-pyrimidon 2-/2-(4-Brom-5-imidazolylmethylthio)-äthylamino7-4-pyrimidon, 2-/3-(4-Imidazolylmethylthio)-propylamino7-4-pyrimidon 2-/2- (3-Brora-72-pyridylmethylthio) -äthylaminq7-4-pyrimidon 2-/2-(3-Hydroxy-2-pyridylmethylthio)-äthylamino7-4-pyrimidon 2-/2-(3-Methyl-2-pyridylmethylthio)-äthylamino7-4-pyrimidon 2-/2-(3-Amino-2-pyridylmethylthio)-äthylamino/^-pyrimidon 2-/2-(2-Thiazolylmethylthio)-äthylamino7-4-pyrimidon 2-/4-(2-Thiazolyl)-butylamino7-4-pyriraidon 2-/2-(3-Isothiazolylmethylthio)-äthylamino7-4-pyrimidon 2-/2-(4-Brom-3-isothiazolylmethylthio)-äthylaminoj^- pyrimidon
3-(2-Aminoäthyl)-thiomethylisothxazol 3-(2-Aminoäthyl)-thiomethyl-4~bromisothiazol 2-Amino-5-(2-aminoäthyl)-thiomethyl-1,3,4-thiadiazol nach Beispiel 1 ergibt die Verbindungen 2-/2- (4-Imidazolylmethylthio) -äthylamino7'-4-pyrimidon 2-/2-(4-Brom-5-imidazolylmethylthio)-äthylamino7-4-pyrimidon, 2-/3-(4-Imidazolylmethylthio)-propylamino7-4-pyrimidon 2-/2- (3-Brora-72-pyridylmethylthio) -äthylaminq7-4-pyrimidon 2-/2-(3-Hydroxy-2-pyridylmethylthio)-äthylamino7-4-pyrimidon 2-/2-(3-Methyl-2-pyridylmethylthio)-äthylamino7-4-pyrimidon 2-/2-(3-Amino-2-pyridylmethylthio)-äthylamino/^-pyrimidon 2-/2-(2-Thiazolylmethylthio)-äthylamino7-4-pyrimidon 2-/4-(2-Thiazolyl)-butylamino7-4-pyriraidon 2-/2-(3-Isothiazolylmethylthio)-äthylamino7-4-pyrimidon 2-/2-(4-Brom-3-isothiazolylmethylthio)-äthylaminoj^- pyrimidon
2-/2-(2-Amino-5-O,3,4-thiadiazolyl)-methylthio)-äthylamino7-4-pyrimidon.
Die Beispiele 26 und 27 erläutern die Herstellung von Arzneimitteln
in Hartgelatinekapseln.
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ORIGif^AL INSPECTED
■-
- 2 3 -
Beispiel 26 Bestandteile
2-/2-(4-Methyl-5-imidazolylraethylthio)-äthylamino7-4-pyrimidon
Sucrose ...
Stärke Talcum Stearinsäure
Die Bestandteile werden gesiebt, gemischt und in
Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel .Bestandteile - Mengen
2-/2-(A-Methyl-5-imidazoly!methylthio)-
äthylamino7-5-benzyl-6-methyl-4-pyrimidon 200 mg
Lactose 100 mg
Die Bestandteile werden gesiebt, gemischt und in Hartgelatinekapseln
abgefüllt.
Mengen - | mg. |
150 | mg |
75 | mg |
25 | mg |
5 | mg |
2 |
409847/1172
Claims (14)
- Patentansprüche '(\.) · Amine der allgemeinen Formel I(DR-N-CK \Ά . Nin der A eine 3- oder 4-gliedrige Kette, die aus Kohlenstoffatomen oder aus Kohlenstoffatomen und einem Schwefelatom und/ oder einem oder zwei Stickstoffatomen besteht und eine Keto-, Thiocarbonyl- (> C=S) oder Sulfongruppe enthält, und gegebenenfalls durch eiren oder zwei C^^-Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste substituiert ist oder die zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoff- und Stickstoffatom ein einen Phenylring enthaltendes M-cyclisches System bildet, und R einen Rest der allgemeinen Formel IaHet - CH2Z(CH2)n- (Ia)'darstellt, in der Het einen gegebenenfalls durch einen C, ^-Al-kylrest, eine Amino- oder Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom stickstoffhaltigen, heterocyclischensubstituiertenYItest und Z ein öchwefelatom oder eine Methylengruppe bedeuten und η den Wert 2 oder 3 hat, und ihre Salze mit Säuren.
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Het eine gegebenenfalls durch einen C1__Zf-Alkylrest, eine Asiino- oder Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom substituierte Imidazo!-, Pyridin-, Thiazol-, Isothiazol-oder Thiadiazolgruppe bedeutet.409847/1172 J
- 3, Verbindungen nach Anspruch 1, der allgemeinen Formel Ib,Ic, Id oder IeH
(Ib) - (Ic)oder(Id)in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, Y1 und Y2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, C1-^-Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste darstellen oder zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen einen Phenylring bilden, Y, und Y2^ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, C, u-Aryl- oder Aralkylreste bedeuten und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat. - 4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A eine 3- oder 4-gliedrige Kette bedeutet, die aus Kohlenstoffatomen oder Kohlenstoff- und Stickstoffatomen besteht und eine Keto- oder Thiocarbonylgruppe enthält und gegebenenfalls durch einen oder zwei C. ^-Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste substituiert ist, oder die zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoff- und Stickstoffatom ein bicyclisches System bildet.409847/1172
- 5. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Ring Het eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Imidazolgruppe bedeutet.
- 6. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß η den Wert 2 hat.
- 7. 2-/2- (4-Methyl-5- imidazolylmethylthio) -ä pyrimidon.
- 8. 2-/2- ^-Methyl-Jj-imidazolylmethyl thio) -äthylaminqT-5-äthy 1 - 6-methyl- 4-py r imidon.
- 9. 2-/2-(4rMethyl-5-imidazolylmethylthio)-äthylaminq/^-benzyl 6-methyl-4-pyrimidon.
- 10. 2-/2-(4-Hethyl-5-imidazolylmethylthio)-äthylamino/- (1-H)-pyrid-4-on,
- 11. 3-/2-(4-Methyl-5-imidazolylmethylthio)-äthylamino7-5,6-dihydro-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid.
- 12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1f dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ha oder HbQ - C^J oder . Q " c. I(ila) (Hb)409847/1172- 27 -in'der Ά'die-in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, B eine-3- oder 4-gliedrige Kette, die aus Kohlenstoffatomen oder Koh- · lenstoffatomen und einem Schwefelatom und/oder einem oder zwei Stickstoffatomen besteht und die eine geschützte Keto-, Thiocarbonyloder SuIfongruppe enthält.und gegebenenfalls durch einen oder zwei C1 ^-Alkyl-,. Aryl- oder Aralkylreste substituiert ist, oder die zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoff- und Stickstoffatom ein einen Phenylring enthaltendes bicyclisches System bildet und Q ein Halogenatora, eine Methansulfonyl- oder Mercaptogruppe oder einen Alkylmercaptorest darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel IIIR1NHp ■ (III)1
umsetzt, in der R die in Anspruch 1 für R angegebene Bedeutung hat oder einen Rest darstellt, der nach Umsetzen des Amins mit einer Verbindung- der allgemeinen Formel Ha oder Hb in einer ■ oder mehreren Stufen in den Rest R umgewandelt werden kann, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt. ' - 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ha verwendet, in der Q ein Bromatom, eine Mercapto- oder Methylmercaptogruppe darstellt.
- 14. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 13aund üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.409 847/1172
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB2106373A GB1419994A (en) | 1973-05-03 | 1973-05-03 | Heterocyclicalkylaminotheterocyclic compounds methods for their preparation and compositions comprising them |
GB3555173 | 1973-07-26 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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DE2421548A1 true DE2421548A1 (de) | 1974-11-21 |
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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DE2421548A Withdrawn DE2421548A1 (de) | 1973-05-03 | 1974-05-03 | Amine und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
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NL (1) | NL7404811A (de) |
SE (1) | SE416299B (de) |
SU (1) | SU719500A3 (de) |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2643670A1 (de) * | 1975-10-02 | 1977-04-14 | Smith Kline French Lab | Pyrimid-4-on- und -thion-derivate, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE2658267A1 (de) * | 1975-12-29 | 1977-07-07 | Smith Kline French Lab | Pyrimid-4-on- und -thion-derivate, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE2811477A1 (de) * | 1977-03-19 | 1978-09-21 | Smith Kline French Lab | 1,2,4-triazin-5-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
EP0005985A1 (de) * | 1978-05-30 | 1979-12-12 | Smith Kline & French Laboratories Limited | 3-Nitro-pyrrol-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
DE2928842A1 (de) * | 1978-07-26 | 1980-02-14 | Glaxo Group Ltd | Pyrimidonderivate |
EP0028117A1 (de) * | 1979-10-24 | 1981-05-06 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Guanidinverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen |
JPS5838275A (ja) * | 1981-06-15 | 1983-03-05 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテツド | 胃腺分泌阻害剤としてのジアミノイソチアゾ−ル−1−オキサイドおよび−1,1−ジオキサイド |
EP0028482B1 (de) * | 1979-10-24 | 1984-02-22 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Guanidin-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Zusammensetzungen |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4578459A (en) * | 1973-05-03 | 1986-03-25 | Smithkline & French Laboratories Limited | Heterocyclic alkylaminoheterocycles |
JPS5239976U (de) * | 1975-09-12 | 1977-03-22 | ||
US4218452A (en) | 1975-10-02 | 1980-08-19 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Substituted 4-pyrimidone compounds, compositions and methods of use |
US4145546A (en) | 1975-10-02 | 1979-03-20 | Smith Kline & French Laboratories Limited | 4-Pyrimidone compounds |
US4216318A (en) * | 1975-12-29 | 1980-08-05 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Heterocyclic alkyl 4-pyrimidones |
US4378365A (en) * | 1976-05-14 | 1983-03-29 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions |
US4649138A (en) * | 1976-05-14 | 1987-03-10 | Smithkline & French Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions |
GR62452B (en) | 1977-04-20 | 1979-04-12 | Ici Ltd | Preparation process of guanidine derivatives |
US4165378A (en) | 1977-04-20 | 1979-08-21 | Ici Americas Inc. | Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles |
IN151188B (de) * | 1978-02-13 | 1983-03-05 | Smith Kline French Lab | |
US4539207A (en) * | 1978-02-13 | 1985-09-03 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pyrimidine compounds |
PH16240A (en) * | 1978-04-11 | 1983-08-11 | Smith Kline French Lab | Process for making histamine antagonist |
AR228941A1 (es) | 1978-04-26 | 1983-05-13 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para preparar nuevos derivados de 3,5-diamino-1,2,4-triazol que son activos contra receptores histaminicos |
EP0006679B1 (de) | 1978-05-24 | 1982-07-21 | Imperial Chemical Industries Plc | Anti-Sekretion Thiadiazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
ZA792607B (en) * | 1978-05-30 | 1980-07-30 | Smith Kline French Lab | Nitro compounds |
IL57416A (en) * | 1978-05-30 | 1983-03-31 | Smith Kline French Lab | Nitro compounds,processes for preparing them and compositions containing them |
US4584384A (en) * | 1978-05-30 | 1986-04-22 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Nitro pyrroles |
ZA793392B (en) * | 1978-07-15 | 1980-08-27 | Smith Kline French Lab | Isoureas and isothioureas |
US4374836A (en) | 1978-10-16 | 1983-02-22 | Imperial Chemical Industries Ltd. | Antisecretory heterocyclic derivatives, process for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
US4496567A (en) * | 1978-11-13 | 1985-01-29 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Phenyl alkylaminopyrimidones |
US4521418A (en) * | 1979-02-21 | 1985-06-04 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Guanidinothiazolyl derivatives |
US4256743A (en) * | 1979-02-22 | 1981-03-17 | President And Fellows Of Harvard College | Inhibition of bone resorption with H1 -blocking antihistamines |
JPS55120571A (en) * | 1979-03-02 | 1980-09-17 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic derivative |
PH18379A (en) * | 1979-03-02 | 1985-06-19 | Glaxo Group Ltd | Triazole acylamines and pharmaceutical compositions thereof |
AU531142B2 (en) * | 1979-04-04 | 1983-08-11 | Smith Kline & French Laboratories Limited | 2 amino- pyimindones |
GB2063874B (en) * | 1979-10-22 | 1983-09-28 | Glaxo Group Ltd | Triazole derivatives processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
CH655104A5 (fr) * | 1980-02-28 | 1986-03-27 | Glaxo Group Ltd | Derives heterocycliques triazoliques, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les comportant. |
US4439609A (en) * | 1980-10-01 | 1984-03-27 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pyridines |
ZW21281A1 (en) * | 1980-10-01 | 1981-11-18 | Smith Kline French Lab | Amine derivatives |
US4352933A (en) * | 1981-02-06 | 1982-10-05 | Smithkline Beckman Corporation | Chemical methods and intermediates for preparing substituted pyrimidinones |
US4439437A (en) * | 1981-04-28 | 1984-03-27 | Smith Kline & French Laboratories Limited | 2-[2-Thiazolyl or 2-guanidino-4-thiazolyl methylthioethyl(or butyl)amino]-3-(hydroxy or carboxy)pyridines, compositions containing same and method of use |
US4525477A (en) * | 1981-12-02 | 1985-06-25 | Smith Kline & French Laboratories Limited | 2-Thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl and isoxazolyl alkylamino-3-nitro-heterocyclic compounds |
EP0102026A3 (de) * | 1982-08-20 | 1984-05-16 | Hoechst Uk Limited | Thiazolderivate |
EP0104611A3 (de) * | 1982-09-28 | 1985-06-12 | Hoechst Uk Limited | Thiatriazin-Derivate |
JO1275B1 (en) * | 1982-12-03 | 1985-04-20 | هنري براون ثوماس | Chemical process |
AU2222083A (en) * | 1982-12-14 | 1984-06-21 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pyridine derivatives |
JO1279B1 (en) * | 1982-12-23 | 1985-04-20 | جون ايف روبرت | Pyridine derivatives |
EP0113572B1 (de) * | 1982-12-23 | 1988-02-03 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pyridinderivate |
GB8311443D0 (en) * | 1983-04-27 | 1983-06-02 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
GB8318638D0 (en) * | 1983-07-09 | 1983-08-10 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
GB8328907D0 (en) * | 1983-10-28 | 1983-11-30 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
GB8332091D0 (en) * | 1983-12-01 | 1984-01-11 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
GB9715814D0 (en) | 1997-07-25 | 1997-10-01 | Black James Foundation | Histamine H3 receptor ligands |
GB2344588B (en) * | 1997-07-25 | 2001-11-14 | Black James Foundation | 1H-4(5)-substituted imidazole derivatives their preparation and their use as histamine H 3 receptor ligands |
US20230349922A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-11-02 | Université De Strasbourg | H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE758759A (fr) * | 1969-11-12 | 1971-05-10 | Merck & Co Inc | Pyridones anti-inflammatoires |
US3853897A (en) * | 1971-07-16 | 1974-12-10 | Merck & Co Inc | Certain 1-substituted-3-amino-1(2h)pyridones |
-
1973
- 1973-05-03 GB GB2106373A patent/GB1419994A/en not_active Expired
-
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- 1974-05-03 AU AU68598/74A patent/AU477220B2/en not_active Expired
- 1974-05-03 ES ES74425936A patent/ES425936A1/es not_active Expired
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2643670A1 (de) * | 1975-10-02 | 1977-04-14 | Smith Kline French Lab | Pyrimid-4-on- und -thion-derivate, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE2658267A1 (de) * | 1975-12-29 | 1977-07-07 | Smith Kline French Lab | Pyrimid-4-on- und -thion-derivate, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE2811477A1 (de) * | 1977-03-19 | 1978-09-21 | Smith Kline French Lab | 1,2,4-triazin-5-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
EP0005985A1 (de) * | 1978-05-30 | 1979-12-12 | Smith Kline & French Laboratories Limited | 3-Nitro-pyrrol-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
DE2928842A1 (de) * | 1978-07-26 | 1980-02-14 | Glaxo Group Ltd | Pyrimidonderivate |
EP0028117A1 (de) * | 1979-10-24 | 1981-05-06 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Guanidinverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen |
EP0028117B1 (de) * | 1979-10-24 | 1983-12-28 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Guanidinverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen |
EP0028482B1 (de) * | 1979-10-24 | 1984-02-22 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Guanidin-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Zusammensetzungen |
JPS5838275A (ja) * | 1981-06-15 | 1983-03-05 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテツド | 胃腺分泌阻害剤としてのジアミノイソチアゾ−ル−1−オキサイドおよび−1,1−ジオキサイド |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH605917A5 (de) | 1978-10-13 |
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ES425936A1 (es) | 1976-09-16 |
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AU477220B2 (en) | 1976-10-21 |
AU6859874A (en) | 1975-11-06 |
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JPS5855145B2 (ja) | 1983-12-08 |
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SU719500A3 (ru) | 1980-02-29 |
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