JPS5946219B2 - 複素環式化合物の製法 - Google Patents

複素環式化合物の製法

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JPS5946219B2
JPS5946219B2 JP50016800A JP1680075A JPS5946219B2 JP S5946219 B2 JPS5946219 B2 JP S5946219B2 JP 50016800 A JP50016800 A JP 50016800A JP 1680075 A JP1680075 A JP 1680075A JP S5946219 B2 JPS5946219 B2 JP S5946219B2
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same
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methyl
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JP50016800A
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ジヨン デユラント グラハム
ロビン ガネリン チヤ−ロン
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SUMISU KURAIN Ltd
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SUMISU KURAIN Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はヒスタミンＨ−２受容体拮抗剤として薬効を有
する複素環式化合物、該化合物からなる医薬組成物およ
びその製法に関する。
本発明の化合物は付加塩としても存在できるが、便宜上
、本明細書においては親化合物について述べる。動物体
内において生理学的に活性な物質の多くはその作用の過
程で受容体として知られるある特定の部位と結合する。
ヒスタミンはこのように作用する化合物の１つと考えら
れているが、ヒスタミンの作用は２つ以上の型に分けら
れるので、ヒスタミン受容体には２つ以上の型があると
考えられる。メピラミンを代表とする通常抗ヒスタミン
剤といわれる薬剤でヒスタミンの作用が阻止される受容
体はヒスタミンＨ−１受容体とよばれる〔Ａｓｈおよび
ＳｃｈｉｔｄｌＢｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．Ｃｈｅ
ｍＯｔｈｅｒｌ２７巻、４２７頁（１９６６年）〕。メ
ピラミンのような抗ヒスタミン剤でヒスタミンの作用が
阻害されない受容体はヒスタミンＨ−２受容体とよび、
ブリムアミドがヒスタミンＨ−２受容体拮抗剤とされて
いる〔Ｂｌａｃｋｅｔａｔ．，Ｎａｔｕｒｅｌ２３６巻
、３８５頁（１９７２年）〕。このように、ヒスタミン
Ｈ−２受容体はヒスタミンの作用がメピラミンには拮抗
されず、ブリムアミドにより拮抗されるヒスタミン受容
体と定義できる。ブリムアミドのようなヒスタミンＨ−
２受容体におけるヒスタミン作用と拮抗する化合物を以
後ヒスタミンＨ−２受容体拮抗剤とよぶ。ヒスタミンＨ
−２受容体拮抗剤は抗ヒスタミン剤で拮抗されないヒス
タミンの作用と拮抗するので有用である。例えば、該拮
抗剤は胃酸分泌の抑制に有用である。本発明の化合物は
ヒスタミンＨ−２受容体拮抗剤である。
該化合物は式：〔式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異
なつて、各々、式：Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ＭＺ−（ＣＨ２
）２− 〔〕（式中、Ｈｅｔはイミダゾールまたは
チアゾールで、所望により、低級アルキルで置換されて
いてもよい；Ｚは硫黄またはメチレン；ｍは１または、
Ｚがメチレンの場合、０を意味する）で示される基；Ｘ
１およびＸ２は同一または異なつて、各々、硫黄、ＣＨ
ＮＯ２、ＮＨまたはＮＣＮ；ｑは２〜８の整数を意味す
る〕で示される。
前記式〔１〕はいくつかの表現のうちの１つしか示して
いないが他の互変異性体も本発明範囲のものである。
本明細書においては「低級アルキル」なる語は炭素数１
〜４のアルキル基を意味する。
好ましい化合物はＲ１およびＲ２が同一のものである。
Ｒ１および／またはＲ２は、好ましくはＨｅｔ−ＣＨ２
Ｓ（ＣＨ２）２−で、さらに好ましくは、Ｈｅｔがメチ
ル置換イミダゾールまたはチアゾールのものである。同
様に、Ｘ１およびＸ２が同一のものが好ましく、有用な
化合物はＸ１およびＸ２が共に硫黄のもの、共にＮＹで
、Ｙが水素またはシアノのものおよび共にＣＨＮＯ２の
ものである。
ｑは２〜４が好ましく、さらに好ましくは３である。
本発明範囲の好ましい化合物は、１，２−ビス−〔Ｎ′
−（２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）
エチル）チオウレイド〕エタン；１，３−ビス−〔Ｎ′
−（２−（５−メチル−４一イミダゾリルメチルチオ）
エチル）チオウレイド〕プロパン；１，４−ビス−〔Ｎ
′−（２一（５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ
）エチル）チオウレイド〕ブタン；１，３−ビス−〔Ｎ
′−（２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ
）エチル）グアニジノ〕プロパン；１，３−ビス−〔Ｎ
／−シアノ−Ｎ″−（２−（５メチル−４−イミダゾリ
ルメチルチオ）工チッりグアニジノ〕プロパンである。
Ｒ２がＲ１と同一、Ｘ２がＸ１と同一（以下、Ｘ３で示
す）の式〔１〕の化合物は式：Ｘ 〔式中、Ｅは水素またはＣ２３；Ｘ３は前記゛
＼ＳＡ゛ ３と同じ；Ａは低級アルキルを意味
する〕で示される化合物の過剰（好ましくは２当量）を
式：ＢＮＨ（ＣＨ２）ＱＮＨＢ〔〕′Ｘ３ 〔式中、Ｂは共に、前記ＥがＣｌ８ＡＯ場合、／Ｘ３水
素、前記Ｅが水素の場合、Ｃ８８Ａ；Ｘ３およびＡは前
記と同じである〕で示される化合物で処理して製造され
る。
好ましくは、この反応をエタノール、イソプロピルアル
コールまたはピリジンのような溶媒中で行なう。
Ｘ３がＮＣＮの場合、まず硝酸銀のような銀塩を、ｃ？
Ｘ３基をもつ反応体に加え、生じ゛ ゝＳＡ゛た銀アル
キルメルカプチドを除去し、ついで反応性アミンを加え
て反応を行なつてもよい。
Ｅが水素の式〔〕の化合物は本発明者らの英国特許第１
３０５５４７号および第１３３８１６９号記載の方法に
より製造することができる。
′Ｘ３ＥがＣｌ８ＡｒＸ３が硫黄の式〔〕の化合物は式
ＲｌＮＨ２で示されるアミンを二硫化炭素およびヨウ化
メチルのようなアルキル化剤と連続的に反応させて製造
できる。
／Ｘ３ ＥがＣ でＸ３がＣＨＮＯ２またはＮＣＮ＼ＳＡ３
２の式〔〕の化合物は式： （ＡＳ）２Ｃ＝Ｘ３〔〕 〔式中、Ｘ３はＣＨＮＯ２またはＮＣＮ；Ａはアルキル
を意味する〕で示される化合物を当量の式ＲｌＮＨ２で
示されるアミンで処理して製造される。
この反応はエタノールのような溶媒中で都合よく行なう
ことができる。Ｘ Ｅがｃ（３でＸ３がＮＨの式〔〕の化合物ＳＡ は式ＲｌＮＨＣＳＮＨ２で示されるチオウレアをアルキ
ル化して都合よく製造できる。
このチオウレアは、式ＲｌＮＨ２のアミンをイソチオシ
アン酸ベンゾイルで処理し、生成物をアルカリ条件下で
加水分解して製造できる。両方のＢ基がｃ（？ｘの式圃
〕の化合物は、前′Ｘ３記ＥがＣ＼８Ａ（２）式〔ｌ〕
の化合物の製造と同様な方法により対応するジアミンか
ら製造できる。
Ｘ１およびＸ２が共にＮＣＮの式〔１〕の化合物の酸化
水分解により、Ｘ１およびＸ２が共にＮＨの式〔１〕の
化合物が得られる。前記の合成法を変形することにより
、Ｘ，およびＸ２および／またはＲ，およびＲ２が異な
る化合物を製造することができる。
この場合、出発物質はＢが共に水素の式鍜〕のジアミン
が都合よく、まず、これを適当な試薬で処理して、式：
ＱＮＨ（ＣＨ２）ＱＮＨ２〔〕 〔式中、ｑは前記と同じ：Ｑはベンゾイルまたはホルミ
ルのような酸不安定保護基のごとき適当な保護基を意味
する〕で示されるモノ保護ジアミンを得る。
この化合物を、ＥがＣ（？ｘである式〔〕の化合物の１
当量と反応させて式：〔式中、Ｒｌ．Ｘ３、Ｑおよびｑ
は前記と同じである〕で示される化合物を得る。
この化合物を酸で処理し、ついで式：〔式中、Ａ，Ｒ２
およびＸ２は前記と同じであり、Ｒ２および／またはＸ
２は式００Ｒ，および／またはＸ，とは異なる。
〕で示される化合物と反応させ、Ｒ１およびＲ２および
／またはＸ１およびＸ２が異なる所望の式〔１〕の化合
物が得られる。Ｘ別法として、ＥがＣ（８３Ａの式〔〕
の化合物を製造する前記の方法により、式〔］のアミン
を式：〔式中、Ｑ，ｑ，Ｘ３およびＡは前記と同じであ
る〕で示される化合物にかえ、この式〔〕の化合物を式
ＲｌＮＨ２（式中、Ｒ１は前記と同じである）で示され
るアミンで処理して式Ｇ旧の化合物を得、前記のように
酸および式Ｏの化合物で連続的に処理して式〔１〕の化
合物に変えることができる。
前記の式〔１〕の化合物の製法には、式〔Ｉ〕および式
：ＢＮＨ（ＣＨ２）ＱＮＨＧＣＸ〕 ′Ｘ３ 〔式中、ＥがＣ１ の場合、Ｂは水素、ＥがＳＡ水素
の場合 ＢはＣ２Ｘ３；Ａは低級アルキル；ゝ ゝ
ＳＡ”Ｘ３は；ｑは式〔〕と同じ；ＣはＢまたは一ＣＸ
２ＮＨＲ２；Ｘ２およびＲ２は式〔１〕と同じである〕
で示される化合物の反応を包含する。
式〔１〕の化合物はヒスタミンＨ−２受容体におけるヒ
スタミンの作用の拮抗剤で、すなわち、メピラミンのよ
うな抗ヒスタミン剤で阻止されないが、ブリムアミドに
より阻止されるヒスタミンの作用と拮抗する。例えば、
本発明の化合物は、０．５〜２５６マイクロモル／Ｋｆ
の静脈内投与によりウレタン麻酔したラツトのルーメン
潅流胃からのヒスタミン刺激による胃酸分泌を選択的に
抑制することがわかつた。この方法は前記アツシユおよ
びスキルド（ＡｓｈおよびＳＣｈｉｔｄ）の報文に記載
されている。またヒスタミンＨ−２受容体拮抗剤として
の該化合物の作用は前記アツシユおよびスキルド報文に
記載されているヒスタミンＨ−１受容体の介在しないヒ
スタミンの他の作用に対して拮抗することにより示され
る。例えば、本発明化合物のヒスタミンＨ−２受容体抑
制作用は分離したテンジクネズミの心房刺激および分離
したラツトの子宮収縮抑制におけるヒスタミンの作用と
拮抗することにより示される。本発明の化合物はペンタ
ガストリンまたは食物の刺激による胃酸分泌を抑制する
。
本発明の化合物の活性濃度は、前記の麻酔したラツトに
おける静脈内投与０．５〜２５６マイクロモル／Ｋｑの
有効用量範囲により示される。
本発明化合物の多くは、この試験において１〜１０マイ
タロモル／Ｋｆの用量で５０％抑制を生じる。治療用に
は、通常、本発明化合物を、該化合物の塩基形または医
薬上許容される酸付加塩の少なくとも１種を必須活性成
分とし、これと医薬担体を合してなる医薬組成物として
投与する。該医薬担体は固体でも液体でもよく、固体担
体の例は、乳糖、白陶土、シヨ糖、タルク、ゼラチン、
寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム
、ステアリン酸などである。液体担体の例は、シロツプ
、落花生油、オリーブ油、水などである。種々の薬剤形
とすることができ、固体担体を用いる場合、錠剤、硬ゼ
ラチンカプセル入り粉末もしくは顆粒、 トローチもし
くは口センチとすることができる。固体和体の量は広範
に変えることができるが、好ましくは、約２５巧〜約１
ｔとする。液体指体を用いる場合はシロツプ、乳液、軟
ゼラチンカプセル、アンプル入りのような無菌注射液ま
たは水性もしくは非水性懸濁液とすることができる。該
医薬組成物は所望の薬剤に適した成分の混合、顆粒イＬ
打錠または溶解のような工程を包含する通常の方法によ
り製造される。
組成物中の活性成分の量はヒスタミンＨ−２受容体拮抗
に有効な量とする。
投与は経口的でも非経口的でもよい。該活性成分は、好
ましくは１日１〜６回の等用量を投与する。
１日の投与量は約１５０巧〜約１５００〜が好ましい。
場合により、該組成物は他の薬効を有する化合物を含ん
でいてもよい。
有利には、該組成物は所望の投与方法に適した投与単位
形、例えば、錠剤カプセルまたは注射液とする。つぎに
実施例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明するが、これ
に限定されるものではない。
実施例 １１，２−ビス−〔Ｎ′−（２−（５−メチル
−４−イミダゾリルメチルチオ）エチノリチオウレイド
］エタン（ａ） ４−メチル−５−（（２−アミノエチ
ル）チオメチル）イミダゾール１０．２ｆをエタノール
７５ｍ！．に溶解し、撹拌しながらゆつくりと二硫化炭
素２００７ｎｅに加える。
この混合液を室温で一夜放置し、生じた固形物を集め水
性イソプロピルアルコールから再結晶させてＮ−〔２一
（（５−メチル−４−イミダゾリル）メチルチオ）エチ
ル〕ジチオカルバミン酸９．８７を得る。融点１２７〜
１２９℃、元素分析（１）実測値：Ｃ，３８．６；Ｈ，
５．５；Ｎ，ｌ６．７；Ｃ８Ｈｌ３Ｎ３Ｓ３として理論
値：Ｃ，３８．８；Ｈ，５．３；Ｎ，ｌ７．Ｏ（ｂ）
ヨウ化メチル４．０ｔを、メタノール１００７ｎ！に懸
濁した前記ジチオカルバミン酸７．０７に加える。
室温で１．５時間撹拌して溶解させ、濃縮し、ついで残
渣をイソプロピルアルコール−エーテルから再結晶させ
てＳ−メチル−Ｎ−〔２−（（５メチル−４−イミダゾ
リル）メチルチオ）エチル〕ジチオガルバミン酸ヨウ化
水素酸塩８．６ｇを得る。融点１６７〜１６９℃、元素
分析（１）実測値：Ｃ，２７．７；Ｈ，４．Ｏ；Ｎ，ｌ
Ｏ．８．；Ｉ，３２．９；Ｃ９Ｈｌ５Ｎ３Ｓ３ＨＩｑズ
理論値：Ｃ，２７．８；Ｈ，４．ｌ；Ｎ，ｌＯ．８；Ｉ
，３２，６（ｃ）前記ヨウ化水素酸塩５．５ｆを無水エ
タノール６０ｍｅに溶解し、ナトリウム０．３２５Ｖを
エタノール１００ｍｅに溶解した溶液に加える。ついで
済過し、１，２−ジアミノエタン０．４２４１をエタノ
ール３０ｍｅに溶解して済液に加え、２４時間加熱還流
する。濃縮後、油状残渣をイソプロピルアルコール一水
およびイソプロピルアルコール−エーテルから再沈澱を
くり返して精製する。最後に酢酸エチル−エタノール（
３：１）を溶出液としてシリカゲルカラムクロマトグラ
フイ一に付して精製し、イソプロピルアルコール−エー
テルから沈澱させて約４．５（Ｆｔ）のジエチルエーテ
ルを含む無色、低融点固体の表記化合物を得る。２Ｈ６
ジメチルスルホキシド溶液中、６０ｍＨｚで記録した該
磁気共鳴スペクトル（以下、ＮＭＲスペクトルと略す）
はつぎのとおりである：ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−：δ７．７
多重ピークおよびイミダゾール−２−Ｈ：δ７．４８単
ピーク（積分値：６．０プロトン；計算値６．０プロト
ン）、イミダゾール−Ｃ旦，−：δ３．６８単ピークお
よび−Ｃル一ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−ＣＨ２：δ３．５多重
ピーク（積分値：１２．４プロトン：計算値：１２．０
プロトン）、−ＣＨ２ｃｒＳ−：δ２．６２多重ピーク
（積分値測定できず）、イミダゾール−ＣＨ３：δ２．
１３単ピーク（積分値は６．０プロトンに等しい内部標
準を用いた）。
該スペクトルはまた４．５％Ｗ／Ｗのジエチルエーテル
の存在を示した。元素分樋実測値：Ｃ，４５．６；Ｈ，
６．７；Ｃｌ８Ｈ３ＯＮ８Ｓ４＋４．５％Ｃ４ＨｌＯＯ
として理論値：Ｃ，４５．３；Ｈ，６．５実施例 ２ １，３−ビス−〔Ｎ′−（２−（５−メチル４−イミダ
ゾリルメチルチオ）エチル）チオウレイド〕プロパンＳ
−メチル−Ｎ′一〔２−（（５−メチル−４−イミダゾ
リル）メチルチオ）エチル〕ジチオカルバミン酸ヨヴヒ
水素酸塩７．８ｔをナトリウム０．４６７のエタノール
溶液で遊離塩基に変える。
前記実施例１の方法により、１，３−ジアミノプロパン
０．７４Ｖと反応させ、精製して生成物をメタノール一
水溶液中、カチオンおよびアニオン交換樹脂で連続的に
処理してさらに精製する。ついでイソプロピルアルコー
ル−エーテルから沈澱させ、約４。５％のジエチルエー
テルを含む無色、低融点固体の表記化合物を得る。
２Ｈ６ジメチルスルホキシド溶液中、６０ｍＨｚで記録
したＮＭＲスペクトルはつぎのとおりである：一ＮＨ−
ＣＳ−ＮＨ−：δ７．６２三重ピークおよびイミダゾー
ル２Ｈ：δ７．４２単ピーク（積分値：７．Ｏプロトン
；計算値：６．０プロトン）、イミダゾールＣＨ２：δ
３．６７単ピークおよびＣＨ２−ＮＨ−ＣＳＮＨ−ＣＨ
．２：δ３．５多重ピーク（積分値：１３．０プロトン
（ＮＭＲ溶媒に水含有）；計算値：１２．０プロトン）
、ＣＨ２−ＣＨ２一Ｓ：δ２．６０三重ピーク（積分値
：５．０プロトン（ＤＭＳＯ−Ｄ５含有）：計算値：４
．０プロトン）、イミダゾール−Ｃｌ３：δ２．１３単
ピーク（積分値は６．０プロトンに等しい内部標準を用
いた）、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２：δ１、７多重ピーク（積
分値：２．０プロトン；計算値：２．０プロトン）。
該スペクトルはまた、４．５０１）Ｗ／Ｗのジエチルエ
ーテルの存在を示した。元素分析（１）実測値：Ｎ，２
ｌ．７；Ｓ，２４．６；Ｃ，，Ｈ３２Ｎ８Ｓ４＋４．５
０１）Ｃ４ＨｌＯＯとして理論値：Ｎ，２ｌ。４；Ｓ，
２４．５実施例 ３ １，４−ビス−〔Ｎ′−（２−（５−メチル４−イミダ
ゾリルメチルチオ）エチル）チオウレイド〕ブタンＳ−
メチル−Ｎ′−〔２−（（５−メチル−４イミダゾリル
）メチルチオ）エチル〕ジチオカルバミン酸ヨウ化水素
酸塩５．５ｔをナトリウムのエタノール溶液で遊離の塩
基に変える。
ついで前記実施例１の方法により、１，４−ジアミノブ
タン０．６３７と反応させ、精製して約５．９％のジエ
チルエーテルを含む無色、低融点固体の表記化合物を得
る。２Ｈ６ジメチルスルホキシド溶液中、６０ｍＨｚで
記録したＮＭＲスペクトルはつぎのとおりである：ＮＨ
−ＣＳ−ＮＨ−：δ７．６多重ピークおよびイミダゾー
ル−２Ｈ：δ７．４７単ピーク（積分値：５．８プロト
ン；計算値：６．０プロトン）、イミダゾール−Ｃル
：δ３．６９単ピークおよびＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ−：δ
３．５多重ピーク（積分値：１２．６プロトン；計算値
：１２．０プロトン）、ＣＨ２−Ｃ狂，−Ｓ：δ２．６
３三重ピーク（積分値は測定できなかつた）、イミダゾ
ール−ＣＵ３：δ２．１５単ピーク（積分値は６．０プ
ロトンに等しい内部標準を用いた）、ＣＨ２−（ＣＨ２
）２−ＣＨ２：δ１．５多重ピーク（積分値：４．２プ
ロトン；計算値：４．０プロトン）。
該スペクトルはまた、５。
９０１）Ｗ／Ｗのジエチルエーテルの存在を示した。
元素分析Φ実測値：Ｃ，４７．６；Ｈ，７．２；Ｃ２Ｏ
Ｈ３４Ｎ８Ｓ４＋５．９％Ｃ４ＨｌＯＯとして理論値：
Ｃ，４７。７；Ｈ，７．ｌ実施例 ４ １，５−ビス−〔Ｎ′−（２−（５−メチル−４−イミ
ダゾリルメチルチオ）エチル）チオウレイド〕ペンタン
前記実施例１の方法により、Ｓ−メチル−Ｎ″一〔２−
（（５−メチル−４−イミダゾリル）メチルチオ）エチ
ル〕ジチオカルバミン酸塩を１，５−ジアミノペンタン
と反応させて、わずかのエーテルおよび水を含有する無
定形粉末の表記化合物を得る。
元素分析（１）実測値：Ｃ，４７．５．；Ｈ，７．２；
Ｎ，ｌ９．９；Ｓ，２３．３；Ｃ２ｌＨ３６Ｎ８Ｓ４＋
２０１）Ｃ４ＨｌＯＯ＋２％Ｈ２Ｏとして理論値：Ｃ，
４７．ｌ；Ｈ，７．ｌ；Ｎ，２Ｏ．３；Ｓ，２３．３２
Ｈ６ジメチルスルホキシド溶液中、６０ｍＨｚで記録し
たＮＭＲスペクトルはつぎのとおりである：ＮＨ−ＣＳ
−ＮＨ−：４３５−Ｙ４６５Ｈｚ多重ピークおよびイミ
ダゾール−２Ｈ：δ７．４７単ピーク（積分値：５，３
プロトン；計算値：６．０プロトン）、イミダゾール−
ＣＨ２：δ３．６８単ピークおよびＣ旦，ＣＨ２Ｓ＋Ｃ
Ｈ２Ｃｌβ：１８５〜２３５Ｈｚ多重ピーク（積分値：
１２．３プロトン；計算値：１２０プロトン）、ＣＨ２
−Ｃｌ２−Ｓ：１４０〜１７５Ｈｚ多重ピーク（積分値
：４．５プロトン（ＤＭＳＯ−Ｄ，含有）：計算値：４
プロトン）、イミダゾール−Ｃ馬 ：δ２．１５単ピー
ク（積分値は６プロトンに等しい内部標準を用いた）、
ＣＵ２（ＣＮ２−ＣＨ２）２ＮＨ：７０〜１１０Ｈｚ多
重ピーク（積分値：５．３プロトン；計算値：６．０プ
口トン）。実施例 ５ １，３−ビス−〔Ｎ′−（２−（５−メチル４−Ａミダ
ゾリルメチルチオ）エチル）グアニジノ〕エタン（１）
Ｎ−〔２−（（５−メチル−４−イミダゾリル）メチ
ルチオ）エチル〕チオウレア２．２９Ｖおよびヨウ化メ
チル１．５６Ｖをメタノール５ｄに溶解し、室温で１８
時間保持してＳ−メチル−Ｎ−〔２−（（５−メチル−
４−イミダゾリル）メチルチオ）エチル〕チオウロニウ
ムヨウ化物２．３ｔを得る。
融点１２８〜１３１℃このヨウ化物を硫酸イオン型のイ
オン交換樹脂（ＲＡ４Ｏｌ）上でイオン交換して対応す
る硫酸塩に変える。（１１） Ｓ−メチル−Ｎ−〔２−
（（５−メチル−４−イミダゾリル）メチルチオ）エチ
ル〕チオウロニウム硫酸塩２．９３７を水１０ｄに溶解
し、これに１，３−ジアミノプロパン０．３７７を加え
、混合液を２時間加熱還流する。
ついで濃縮し、残渣をピクリン酸ナトリウム水溶液でピ
クリン酸塩に変える。エタノールから再結晶して表記化
合物のジピクリン酸塩１。１７を得る。
融点１１４〜１１６℃、元素分析（社）実測値：Ｃ，４
Ｏ．３；Ｈ，４．２：Ｎ，２３．７；Ｓ，６．９：Ｃｌ
，Ｈ３６ＮｌＯＳ２・２Ｃ６Ｈ３Ｎ３０７として理論値
：Ｃ，４Ｏ．３；Ｈ，４。４；Ｎ，２４．２；Ｓ，６．
９このジピクリン酸塩を水性メタノールに溶解し、イオ
ン交換樹脂１ＲＡ４００（Ｃｔ一型）で処理してジ塩酸
塩を得る。
元素分析Φ実測値：Ｃｔｌ２．８；Ｃｌ９Ｈ３６ＮｌＯ
ｓ２・２Ｈｃｔとして理論値：Ｃｔｌ３．ｌ実施例 ６ １，２−ビス−〔Ｎ′−（２−（５−メチル−４−／（
ミダゾリルメチルチオ）工チッ（ハ）グアニジノ〕ペン
タン前記実施例５の方法により、１，２−ジアミノエタ
ン０．６０ｆをＳ−メチル−Ｎ−〔２−（（５ーメチル
−４−イミダゾリル）メチルチオ）エチル〕チオウロニ
ウム硫酸塩５．８６ｆと反応させ、表記の化合物を得、
ジピクリン酸塩３．５７として分離する。
融点２０１〜２０３℃、元素分析Φ実測値：Ｃ，３９．
５；Ｈ，４．３；Ｎ，２４．２；Ｓ，６．９；Ｃ，８Ｈ
３４ＮｌＯＳ２・２Ｃ６Ｈ３Ｎ３０７として理論値：Ｃ
，３９．６：Ｈ，４，２；Ｎ，２４．６：Ｓ，７．Ｏ実
施例 ７ １，５−ビス−〔Ｎ′−（２−（５−メチル４Ｈミダゾ
リルメチルチオ）工チッ（ハ）グアニジノ〕プロパン前
記実施例５の方法により、１，５−ジアミノペンタン０
．４３７をＳ−メチル−Ｎ−〔２一（（５−メチル−４
−イミダゾリル）メチルナオノエチル〕チオウロニウム
硫酸塩２．５２ｒと反応させ、表記の化合物を得、ジピ
クリン酸塩１．８ｔとして分離する。
融点１１５〜１２０℃実施例 ８ １，３−ビス−〔Ｎ′−シアノ−Ｎ″−（２（５−メチ
ル−４−イミダゾリルメチルチオ）エチル）グアニジノ
〕プロパン１，３−ビス−〔Ｎ−シアノ−Ｓ−メチルイ
ソチオウレイド〕プロパン１，６７７および５−メチル
−４−（２−アミノエチル）チオメチルイミダゾール２
．３６ｆを無水ピリジン４０ｄ中で混合し、８特間加熱
還流する。
ついで濃縮し、アセトニトリル一水（２：１）でトリチ
ユレートし、生成物をクロロホルム−メタノール性アン
モニア（８５：１５）を溶出液としてシリカゲルカラム
クロマトグラフイ一に付し、表記化合物を得る。２Ｈ６
ジメチルスルホキシド溶液におけるＮＭＲスペクトルは
つぎのとおりである：イミダゾール一２Ｈ：δ７．５６
単ピーク、Ｎ−Ｈ：δ７．２２多重ヒータ、イミダゾー
ル−ＣＨ２：δ３．６８単ピーク、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ：
δ３．２５多重ピーク、ＣＨ２Ｃ当Ｓ：δ２，６５多重
ピーク、イミダゾール−ＣＨ３：δ２．１６単ピーク、
ＣＨ２Ｃ去ＣＨ２：δ１，７５多重ピーク実施例 ９ 前記実施例５（Ｉｉ）の方法において、１，３−ジアミ
ノプロパンの代りに１，８−ジアミノオクタン、１，７
−ジアミノヘプタンおよび１，６−ジアミノヘキサンを
用い、各々、つぎの化合物のピクリン酸塩を得る。
１，８−ビス−〔Ｎ′−（２−（５−メチル４−イミダ
ゾリルメチルチオ）エチル）グアニジノ〕オクタン、ピ
クリン酸塩の融点１２７〜１２９℃（アセトン一水より
）１，７−ビス−〔Ｎ′−（２−（５−メチル−４−イ
ミダゾリルメチルチオ）エチル）グアニジノ〕ヘプタン
、ピクリン酸塩の融点６５〜６７℃１，６−ビス−〔Ｎ
′−（２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ
）エチル）グアニジノ〕ヘキサン、ピクリン酸塩の融点
１６９〜１７０℃（アセトニトリルより）実施例 １０ １，８−ビス−〔Ｎ′−（２−（−２チアゾリルメチノ
けオ）工チッりグアニジノ〕オクタン・テトラ塩酸塩（
１） ２−（２−チアゾリルメチルチオ）エチルアミン
１５７を塩化メチレン１００ｄに溶解し、ベンゾイルイ
ソチオシアネート１４７を滴下し、得られた混合液を２
時間撹拌還流する。
蒸発乾固し、残渣をエタノール−トルエンから再結晶さ
せて、Ｎ−ベンゾイル一Ｎ′一〔２−（２チアゾリルメ
チルチオ）エチル〕チオウレア１１３，５ｆを得る。融
点９０〜９１℃。このＮベンゾイル化合物を２．５Ｎ水
酸化カリウム３５０７７ｆ！と共に９０℃で２０分間撹
拌する。冷却して沈澱を得、エタノール−トルエンから
結晶させてＮ−〔２−（２−チアゾリルメチルチオ）エ
チル〕チオウレアを得る。融点８０〜８１℃。（Ｊｉ）
Ｎ−〔２−（２−チアゾリルメチルチオ）エチル〕チ
オウレア８７をメタノール１００Ｔ！Ｉ！と共に撹拌し
、ヨウ化メチル７．２ｙを加え、撹拌をさらに９０分間
続ける。
エーテルを加えて固体を沈澱させ、エタノール−エーテ
ルから結晶させてＮ−〔２−（２−チアゾリルメチルチ
オ）エチル〕−Ｓ−メチルイソチオウレア・ヨウ化物を
得る。融点１４９〜１５０℃。０：Ｉ） Ｎ−〔２−（
２−チアゾリルメチルチオ）エチル〕−Ｓ−メチルイソ
チオウレア・ヨウ化物３，７Ｖおよび１，８−ジアミノ
オクタンを一緒に水１５ｍｅ中で４時間還流する。
蒸発させ、残渣をイオン交換クロマトグラフイ一で精製
して表記化合物０．２３ｒを得る。融点１５０〜１５５
℃。実施例 １１ １，８−ビス−〔Ｎ−シアノ−Ｎ′−〔２−（５−メチ
ル−４−イミダゾリルメチルチオ）エチル〕クアニジノ
〕オクタン１，８−ジアミノオクタン８．６ｒを溶融す
るまで加温し、Ｎ−シアノ−Ｎ′−〔２−（５−メチル
−４−イミダゾリルメチルチオ）エチル〕−Ｓ−メチル
イソチオウレア５，４７を加え、混合物を室温で８時間
撹拌する。
混合物をエーテルでトリチユレートして過剰のジアミン
を除去し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフイ一に
付し、酢酸エチルおよびイソプロパノールで溶出して精
製し、表記の化合物を得る。融点１７７〜１７８℃（イ
ソプロパノール一沸点６０〜８０℃石油エーテノリ。実
施例 １２１，７−ビス−〔Ｎ−シアノ−Ｎ′一〔２一
（５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）エチル〕
クアニジノ〕ヘプタン１，７−ジアミノヘプタン２。
６ｔ１Ｎ−シアノーＮ′一〔２−（（５−メチル−４−
イミダゾリル）メチルチオ）エチル〕−Ｓ−メチルイソ
チオウレア８．０９Ｖおよびアセトニトリル３０ｍ１！
の混合液を１０時間還流し、混合液を蒸発乾固する。
残渣をシリカゲル上でクロマトグラフイ一に付し、イソ
プロパノールで溶出して精製し、アセトニトリル−エー
テルから再結晶させて表記化合物０．６ｆを得る。融点
１３６〜１３８℃ｏ実施例 １３ １，２−ビス−〔Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２−（５−メチ
ル−４−イミダゾリルメチルチオ）エチル）グアニジノ
〕エタン前記実施例１１の方法において、１，８−ジア
ミノオクタンの代りに１，２−ジアミノエタンを用いて
表記化合物を得る。
融点２１０〜２１２℃（メタノール−エーテルより）。
実施例 １４ １，８−ビス−〔Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２−（２−チア
ゾリルメチルチオ）工チッ（ハ）グアニジノ〕オクタン
前記実施例１１の方法に従つて、１，８−ジアミノオク
タンとＮ−シアノ−Ｎ′−〔２−（２ーチアゾリルメチ
ルチオ）エチル〕−Ｓ−メチルイソチオウレアを反応さ
せて表記化合物を得る。
融点１２４〜１２５℃（アセトニトリルより）。実施例
１５１，８−ビス−〔Ｎ′−（３−（２−チアゾリル
）プロピル）−Ｖ′−シアノグアニジノ〕オクタン（ａ
） Ｎ−シアノジチオイミド炭酸ジメチル６，０ｆ１１
，８−ジアミノオクタン２．８５ｔおよびエタノール５
０ｍ１の混合液を室温で５時間撹拌する。
水を加え、混合液を淵過して１，８−ビス−〔Ｎ″−シ
アノ−Ｓ−メチルチオウレイド〕オクタンを得る。融点
１９３〜１９５℃、元素分 ３―実測値：Ｃ，４９．４
；Ｈ，７．２：Ｎ，２４．５；Ｓ，ｌ８．７：Ｃｌ４Ｈ
２４Ｎ６Ｓ２として理論値：Ｃ，４９．４：Ｈ，７．ｌ
；Ｎ，２４．７：Ｓ，ｌ８．２（ｂ） ３−（２−チア
ゾリル）プロピルアミン・ジ １塩酸塩１５．０７を過
剰の４０％水性水酸化ナトリウムで処理し、混合液をク
ロロホルムで抽出し、クロロホルム抽出液を乾燥し、蒸
発させて残渣を得る。
１，８−ビス−〔Ｎ′−シアノ−Ｓ−メチルチオウレイ
ド〕オクタン１１．０ｔを ｌこの残渣に加え、混合物
を１４０℃で３時間加熱する。
混合物をシリカゲル上でクロマトグラフイ一に付し、酢
酸エチル−イソプロパノール（４：１）で溶出させて表
記化合物を得る。融点９３〜９４℃（エタノール−エー
テルより）。Ｓ実施例 １６１，８−ビス−〔１−（２
−（２−チアゾリルチノけオ）エチルアミノ）−２−ニ
トロビニルアミノ〕オクタン１−ニトロ−２−メチルチ
オ−２−〔２−（２ニーチアゾリルメチルチオ）エチル
アミノ〕エチレン２，９Ｖおよび１，８−ジアミノオク
タンを水１００ｍｅ中で２０時間還流する。
蒸発させて残渣を得、エタノール−エーテルから結晶さ
せて１−ニトロ−２−（８−アミノオクチルアミノ）−
２一〔２−（２−チアゾリルメチルチオ）エチルアミノ
〕エチレン３．０ｒを得る。融点６３〜６４℃ｏこの生
成物の一部１．０ｆをエタノール１０７７１１！中、１
−ニトロ−２−メチルチオ−２−〔２−（２−チアゾリ
ルメチルチオ）エチルアミノ〕エチレン０．７５ｙと共
に３時間還流する。蒸発させて残渣を得、再結晶させて
表記化合物を得る。融点８４〜８５℃ｏ実施例 １７ Ｎ−シアノ−Ｎ′一〔２−（５−メチル−４−イミダゾ
リルメチルチオ）エチル〕−Ｎ″−〔８−（Ｎ〃一〔２
−（５−メチル−４−イミダゾリルメチノ叶オ）エチル
〕グアニジノ）オタチル〕グアニジンＮ−シアノ−Ｎ′
−〔２−（４−メチル−５−イミダゾリルメチルチオ）
エチル〕−Ｓ−メチルイソチオウレアを室温で過剰の１
，８−ジアミノオクタンと反応させてＮ−シアノ−Ｎ５
−（８ーアミノオクチノ（ハ）−Ｎ″″−〔２−（４−
メチル−５−イミダゾリルメチルチオ）エチル〕グアニ
ジンを得る。
このグアニジン０．９１７、Ｓ−メチル−Ｎ′−〔２−
（４−メチル−５−イミダゾリルメチルチオ）エチル〕
チオウレア・ヨウ化水素酸塩０．６２７およびイソプロ
パノールを１２時間還流する。混合液を一部蒸発させ、
エーテルを加えて表記化合物のヨウ化水素酸塩０．７３
７を沈澱させる。融点６５〜６８℃。調整例 １ （１） ４−〔（２−アミノエチノリチオメチル〕イミ
ダゾール６．０ｆおよびイソチオシアン酸ベンゾイル６
．０ｒをクロロホルム１５０ｄに溶解し、１時間加熱還
流する。
濃縮し、ついで酢酸エチル−酢酸イソプロピルから再結
晶し、Ｎ−ベンゾイル一Ｎ′−（２−（４−イミダゾリ
ルメチルチオ）エチノレ）チオウレア７．５ｆを得る。
融点１２６〜１２８℃（水性イソプロピルアルコール）
（１１） このベンゾイルチオウレア６．０７を６０℃
で、炭酸カリウム１．４ｔを水８０ｍ１！に溶解した溶
液に加える。
溶液を１時間この温度に保持し、少量に濃縮後、塩酸で
酸性にする。Ｐ過して安息香酸を除去し、淵液を炭酸カ
リウムで塩基性にし、減圧下で濃縮する。ついでイソプ
ロピルアルコールで抽出し、濃縮して生成物を酢酸イソ
プロピルから結晶させる。水から再結晶させてＮ−（２
−（４−イミダゾリルメチルチオ）エチル）チオウレア
２．５ｔを得る。融点１３５〜１３７℃、元素分（至）
実測値：Ｃ，３８．９：Ｈ，５．５；Ｎ，２６．ｌ：Ｓ
，２９．６；Ｃ７Ｈｌ２Ｎ４Ｓ２として理論値：Ｃ，３
８．９；Ｈ，５．６；Ｎ，２５．９；Ｓ，２９，６処方
例 １ 成分をスクリーンに通し、混合して硬ゼラチンカプセル
に充填する。
処方例 ２ 成分をスクリーンに通し、混合して硬ゼラチンカプセル
に充填する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： Ｒ＿１ＮＨＥ 〔式中、Ｒ＿１は後記と同じ；Ｅは水素または▲数式、
    化学式、表等があります▼は後記と同じ；Ａは低級アル
    キルを意味する〕で示される化合物を式： ＢＮＨ（ＣＨ＿２）＿ｑＮＨＧ 〔式中、ｑは後記と同じ；Ｂは、Ｅが▲数式、化学式、
    表等があります▼の場合は水素またはＥが水素の場合は
    ▲数式、化学式、表等があります▼ＧはＥが▲数式、化
    学式、表等があります▼の場合は水素、Ｅが水素の場合
    合は▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、
    化学式、表等があります▼；Ｒ＿２およびＸ＿２は後記
    と同じである〕で示される化合物と反応させることを特
    徴とする式：▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は同一または異なつて、各
    々、式：Ｈｅｔ−（ＣＨ＿２）ｍＺ−（ＣＨ＿２）＿２
    −（式中、Ｈｅｔはイミダゾールまたはチアゾールで、
    所望により、低級アルキルで置換されていてもよい；Ｚ
    は硫黄またはメチレン；ｍは１または、Ｚがメチレンの
    場合、０を意味する）で示される基；Ｘ＿１およびＸ＿
    ２は同一または異なつて、各々、硫黄、ＣＨＮＯ＿２、
    ＮＨまたはＮＣＮ；ｑは２〜８の整数を意味する〕で示
    される複素環式化合物またはその酸付加塩の製法。 ２ 式： Ｒ＿１ＮＨＥ 〔式中、Ｒ＿１は後記と同じ；Ｅは水素または▲数式、
    化学式、表等があります▼；Ｘ＿１は後記と同じ；Ａは
    低級アルキルを意味する〕で示される化合物を、式：Ｂ
    ＮＨ（ＣＨ＿２）ｑＮＨＧ 〔式中、ｑは後記と同じ；ＢはＥが▲数式、化学式、表
    等があります▼の場合は水素またはＥが水素の場合は▲
    数式、化学式、表等があります▼Ｇは水素を意味する〕
    で示される化合物と反応させて式：▲数式、化学式、表
    等があります▼ で示される化合物を得、これを式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿２およびＸ＿２は後記と同じ；Ａは低級ア
    ルキルを意味する〕で示される化合物と反応させること
    を特徴とする式：▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は同一または異なつて、各
    々、式：Ｈｅｔ−（ＣＨ＿２）ｍＺ−（ＣＨ＿２）＿２
    −（式中、Ｈｅｔはイミダゾールまたはチアゾールで、
    所望により、低級アルキルで置換されていてもよい；Ｚ
    は硫黄またはメチレン；ｍは１または、Ｚがメチレンの
    場合、０を意味する）で示される基；Ｘ＿１およびＸ＿
    ２は同一または異なつて、各々、硫黄、ＣＨＮＯ＿２、
    ＮＨまたはＮＣＮ；ｑは２〜８の整数を意味する〕で示
    される複素環式化合物またはその酸付加塩の製法。 ３ 式： Ｒ＿１ＮＨＥ 〔式中、Ｒ＿１は後記と同じ；Ｅは水素または▲数式、
    化学式、表等があります▼；Ｘ＿１は後記と同じ；Ａは
    低級アルキルを意味する〕で示される化合物を、式：Ｂ
    ＮＨ（ＣＨ＿２）ｑＮＨＧ 〔式中、ｑは後記と同じ；ＢはＥが▲数式、化学式、表
    等があります▼の場合は水素またはＥが水素の場合は▲
    数式、化学式、表等があります▼Ｇは▲数式、化学式、
    表等があります▼を意味する〕で示される化合物と反応
    させて式：▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を得、これを式： Ｒ＿２ＮＨ＿２ 〔式中、Ｒ＿２は後記と同じである〕で示されるアミン
    と反応させることを特徴とする式：▲数式、化学式、表
    等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は同一または異なつて、各
    々、式：Ｈｅｔ−（ＣＨ＿２）ｍＺ−（ＣＨ＿２）＿２
    −（式中、Ｈｅｔはイミダゾールまたはチアゾールで、
    所望により、低級アルキルで置換されていてもよい；Ｚ
    は硫黄またはメチレン；ｍは１または、Ｚがメチレンの
    場合、０を意味する）で示される基；Ｘ＿１およびＸ＿
    ２は同一または異なつて、各々、硫黄、ＣＨＮＯ＿２、
    ＮＨまたはＮＣＮ；ｑは２〜８の整数を意味する〕で示
    される複素環式化合物またはその酸付加塩の製法。
JP50016800A 1974-02-07 1975-02-07 複素環式化合物の製法 Expired JPS5946219B2 (ja)

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