CH405282A

CH405282A - Verfahren zur Herstellung basischer Verbindungen

Info

Publication number: CH405282A
Application number: CH787365A
Authority: CH
Inventors: Rudolf Dr Hirt
Original assignee: Wander Ag Dr A
Priority date: 1961-11-24
Filing date: 1961-11-24
Publication date: 1966-01-15

Description

Verfahren zur Herstellung basischer Verbindungen Gegenstand der Ertindung ist ein Verfahren zur Herstellung basischer Verbindungen der Formel
EMI1.1
welche auch in der tautomeren Form
EMI1.2
auftreten können, sowie von Salzen davon. In Formel I stellt A eine direkt oder über ein Zwischenglied -NH- mit dem Benzolring verknüpfte Gruppe
EMI1.3
dar, in welcher R' und R" gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder gerade oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Hydroxyalkylgruppen mit höchstens 7 C-Atomen bedeuten, oder in welcher R'und R" gemeinsam eine Äthylen- oder Propylengruppe darstellen, worin einzelne Wasserstoff atome durch Alkylgruppen mit zusammen höchstens
6 C-Atomen ersetzt sein können.

R1 steht für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder für eine
1 bis 3 C-Atome enthaltende Alkyl- oder Alkoxygruppe. R2 stellt ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit höchstens 3 C-Atomen dar.

Die gewünschten Produkte werden ertindungs- gemäss erhalten, indem man ein freies Amin der
Formel
EMI1.4
mit einem Imidoäther der Formel
EMI1.5
worin R2 die genannte Bedeutung hat und R eine Alkylgruppe darstellt oder mit einem entsprechenden Thioäther umsetzt.

Der Imidoäther kann in freier Form oder als Hydrochlorid venvendet werden. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, zum Beispiel Dioxan, Chloroform oder einem Alkohol, unter mehrstündigem Erhitzen auf Rückflusstemperatur. Nach Eindampfen des Reaktionsgemisches und Auflösen des Rückstandes wird die Base zum Beispiel mit wässerigem Alkalihydroxyd freigesetzt und gegebenenfalls. in an sich bekannter Weise in ein Salz übergeführt.

Die Verbindungen entsprechend Formel I können als freie Basen oder in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren gewonnen werden. Als Salze der Basen gemäss Formel I seien diejenigen der Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Weinsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Salicylsäure und dergleichen erwähnt. Durch besonders gute Löslichkeit zeichnen sich die Salze von Hydroxycarbonsäuren, Ketocarbonsäuren und Aminocarbonsäuren aus, insbesondere die Salze der Glykolsäure, Milchsäure, Zuckersäure, Schleimsäure, Ascorbinsäure, Heptagluconsäure, Galactosidogluconsäure, Galactosido-heptagluconsäure, Lävulinsäure und der Glutaminsäure.

Die Herstellung löslicher Salze erfolgt zweckmässig, indem man die mehrbasische Verbindung in Wasser aufschlämmt und die zur Neutralisation erforderliche Menge der gewünschten Säure zusetzt, wobei die Base in Lösung geht. Gewünschtenfalls kann man das Salz durch Eindampfen oder Acetonzusatz in fester Form gewinnen. Die erhaltenen löslichen Salze ergeben haltbare, sterilisierbare Lösungen, die sich für Injektionszwecke eignen. Die Lösungen können auch weitere Substanzen enthalten, welche jedoch keine Fällungsmittel sein dürfen.

Die in der beschriebenen Weise erhaltenen basischen Verbindungen und ihre Salze sind neue Verbindungen, welche biologische Wirkungen zeigen.

Sie besitzen eine stark wachstumshemmende Wirkung auf verschiedene Bakterien und Protozoen, insbesondere Mycobacterium tuberculosis und Trypanosomen und können somit als Chemotherapeutika, insbesondere Tuberkulostatika, verwendet werden.

Ferner eignen sie sich zur Krebsbekämpfung, insbesondere zur Bekämpfung der Leukämie. Schliesslich können sie auch als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer, insbesondere pharmakologisch wirksamer Verbindungen benutzt werden.

Die antileukämische Wirkung wird bei der durch Übertragung von Krebszellen künstlich leukämisch gemachten Maus mit Wirkstoffmengen von etwa 1 bis 500mg/kg/Tag erzielt und äussert sich in einer Verlängerung der Uberlebenszeit gegenüber unbehandelten Kontrolltieren. Die Überlebenszeit der Kontrolltiere zu 100 /o gesetzt, beträgt die Überlebens- zeit zum Beispiel bei täglicher Verabreichung von 22 mglkg des Produktes gemäss nachfolgendem Beispiel 2 (Dihydrochlorid) 350 0/0. Der Wirkstoff wird zum Beispiel in gegebenenfalls isotonisch gemachter wässeriger Lösung beziehungsweise Suspension i. v. oder i. p. gespritzt.

Zur Bekämpfung anderer Krebsarten sowie für chemotherapeutische Zwecke, insbesondere zur Bekämpfung von Tuberkulose und Trypanosomenerkrankungen, eignen sich auch andere Arzneiformen und Applikationsweisen. Zum Beispiel können Carcinome, Sarcome oder Tuberkuloseherde lokal behandelt werden. Neben Lösungen beziehungsweise Suspensionen kommen für solche Zwecke auch pulver- oder salbenförmige Präparate in Frage, die ausser dem Wirkstoff die üblichen Träger- und Hilfsstoffe enthalten.

Beispiel 1
14,7 g (0,05 Mol) Terephthalbis(imidoäthyläther)- Dihydrochlorid und 23, 4 g (0,1 Mol) p-Amino phenylimidazolin-Dihydrochlorid werden in einem Gemisch aus 200ml absolutem Äthanol und 50 ml absolutem Pyridin 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man nimmt den Rückstand in Wasser auf und versetzt die wässerige Lösung mit gesättigter wässeriger Sodalösung im Überschuss, wobei die freie Base ausfällt. Diese wird durch Filtrieren isoliert und mit Wasser gewaschen.

Durch Aufnehmen der Base in absolutem Äthanol und Versetzen des äthanolischen Lösung mit ätherischer Salzsäure erhält man 17,0 g N',N"'- Bis (p - 2- imidazolin - 2- ylphenyl) terephthalamidin Tetrahydrochlorid vom Schmelzpunkt 3600 C (Zersetzung; ab 3200 C Braunfärbung).

Bei analogem Vorgehen wie im vorerwähnten Beispiel 1 erhält man beispielsweise die folgenden weiteren Verbindungen gemäss Formel 1:
2. N',N"'-Bis [p-(N'-methylamidino)phenyl] terephthalamidin-Tetrahydrochlorid,
Schmelzpunkt 2400 C (Zersetzung);
3. N',N"'-Bis[p-(N'-äthylamidino)phenyl] terephthalamidin-Tetrahydrochlorid,
Schmelzpunkt 2480 C (Zersetzung);
4. N',N"'-Bis [p-(N'-methylamidino)phenyl]- isophthalamidin-Tetrahydrochlorid,
Schmelzpunkt 2600 (Zersetzung);
5. 2-Chlor-N',N"'-Bis [p-(N'-methylamidino) phenyl] isophthalamidin-Tetrahydrochlorid,
Schmelzpunkt 2680 C (unter Aufschäumen);

6. N',N"'-Bis [p-(N'-äthylamidino)phenylj isophthalamidin-Tetrahydrochlorid,
Schmelzpunkt 2450 C (gelbe Schmelze);
7. 2-Chlor-N',N'11-Bis [p-(N'-methylamidino)- phenyl] terephthalamidin-Tetrahydrochlorid,
Schmelzpunkt 2650 C (Zersetzung; gelbe Schmelze); 8. N',N"'-Bis [p-(N'-n-propylamidino)phenyl] terephthalamidin-Tetrahydrochlorid,
Schmelzpunkt 3350 C (Zersetzung);

9. N',N"'-Bis (p-2-imidazolin-2-ylphenyl) isophthalamidin-Tetrahydrochlorid ; 10. N',N"'-Bis [p-(N',N"-dimethylamidino)phenyl] - terephthalamidin-Tetrahydrochlorid; 11. N',N"'-Bis [p-(l ,4,5,6-tetrahydro-2-pyrnnldinyl)- phenyl] terephthalamidin-Tetrahydrochlorid ; 12. N', N"'-Bis [p-(N', N"-diäthylamidino) phenyl]- terephthalamidin-Tetrahydrochlorid.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung basischer Verbindungen der Formel EMI3.1 oder von Salzen davon, worin A eine direkt oder über ein Zwischenglied -NH- mit dem Benzolring verknüpfte Gruppe EMI3.2 darstellt, in welcher R' und R" gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder gerade oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Hydroxyalkylgruppen mit höchstens 7 C-Atomen bedeuten, oder in welcher R' und R" gemeinsam eine lithylen- oder Propylengruppe darstellen, worin einzelne Wasserstoffatome durch Alkylgruppen mit zusammen höchstens 6 C-Atomen ersetzt sein können; Rt ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine 1 bis 3 C Atome enthaltende Alkyl- oder Alkoxygruppe;

und R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit höchstens 3 C-Atomen bedeutet; dadurch gekennzeichnet, dass man ein freies Amin der Formel: EMI3.3 mit einem Imidoäther der Formel: EMI3.4 worin R eine Alkylgruppe darstellt, oder mit einem entsprechenden Thioäther umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die basische Verbindung der Formel I in Form eines Salzes mit einer Hydroxycarbonsäure, Ketocarbonsäure oder Aminocarbonsäure gewinnt.

2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die basische Verbindung der Formel I in Form eines Salzes mit Glycolsäure, Milchsäure, Zuckersäure, Schleimsäure, Ascorbinsäure, Heptagluconsäure, Galactosido-gluconsäure, Galactosido-heptagluconsäure, Lävulinsäure oder Glutaminsäure gewinnt.