Verfahren zur Herstellung basischer Verbindungen Gegenstand der Ertindung ist ein Verfahren zur Herstellung basischer Verbindungen der Formel
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welche auch in der tautomeren Form
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auftreten können, sowie von Salzen davon. In Formel I stellt A eine direkt oder über ein Zwischenglied -NH- mit dem Benzolring verknüpfte Gruppe
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dar, in welcher R' und R" gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder gerade oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Hydroxyalkylgruppen mit höchstens 7 C-Atomen bedeuten, oder in welcher R'und R" gemeinsam eine Äthylen- oder Propylengruppe darstellen, worin einzelne Wasserstoff atome durch Alkylgruppen mit zusammen höchstens
6 C-Atomen ersetzt sein können.
R1 steht für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder für eine
1 bis 3 C-Atome enthaltende Alkyl- oder Alkoxygruppe. R2 stellt ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit höchstens 3 C-Atomen dar.
Die gewünschten Produkte werden ertindungs- gemäss erhalten, indem man ein freies Amin der
Formel
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mit einem Imidoäther der Formel
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worin R2 die genannte Bedeutung hat und R eine Alkylgruppe darstellt oder mit einem entsprechenden Thioäther umsetzt.
Der Imidoäther kann in freier Form oder als Hydrochlorid venvendet werden. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, zum Beispiel Dioxan, Chloroform oder einem Alkohol, unter mehrstündigem Erhitzen auf Rückflusstemperatur. Nach Eindampfen des Reaktionsgemisches und Auflösen des Rückstandes wird die Base zum Beispiel mit wässerigem Alkalihydroxyd freigesetzt und gegebenenfalls. in an sich bekannter Weise in ein Salz übergeführt.
Die Verbindungen entsprechend Formel I können als freie Basen oder in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren gewonnen werden. Als Salze der Basen gemäss Formel I seien diejenigen der Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Weinsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Salicylsäure und dergleichen erwähnt. Durch besonders gute Löslichkeit zeichnen sich die Salze von Hydroxycarbonsäuren, Ketocarbonsäuren und Aminocarbonsäuren aus, insbesondere die Salze der Glykolsäure, Milchsäure, Zuckersäure, Schleimsäure, Ascorbinsäure, Heptagluconsäure, Galactosidogluconsäure, Galactosido-heptagluconsäure, Lävulinsäure und der Glutaminsäure.
Die Herstellung löslicher Salze erfolgt zweckmässig, indem man die mehrbasische Verbindung in Wasser aufschlämmt und die zur Neutralisation erforderliche Menge der gewünschten Säure zusetzt, wobei die Base in Lösung geht. Gewünschtenfalls kann man das Salz durch Eindampfen oder Acetonzusatz in fester Form gewinnen. Die erhaltenen löslichen Salze ergeben haltbare, sterilisierbare Lösungen, die sich für Injektionszwecke eignen. Die Lösungen können auch weitere Substanzen enthalten, welche jedoch keine Fällungsmittel sein dürfen.
Die in der beschriebenen Weise erhaltenen basischen Verbindungen und ihre Salze sind neue Verbindungen, welche biologische Wirkungen zeigen.
Sie besitzen eine stark wachstumshemmende Wirkung auf verschiedene Bakterien und Protozoen, insbesondere Mycobacterium tuberculosis und Trypanosomen und können somit als Chemotherapeutika, insbesondere Tuberkulostatika, verwendet werden.
Ferner eignen sie sich zur Krebsbekämpfung, insbesondere zur Bekämpfung der Leukämie. Schliesslich können sie auch als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer, insbesondere pharmakologisch wirksamer Verbindungen benutzt werden.
Die antileukämische Wirkung wird bei der durch Übertragung von Krebszellen künstlich leukämisch gemachten Maus mit Wirkstoffmengen von etwa 1 bis 500mg/kg/Tag erzielt und äussert sich in einer Verlängerung der Uberlebenszeit gegenüber unbehandelten Kontrolltieren. Die Überlebenszeit der Kontrolltiere zu 100 /o gesetzt, beträgt die Überlebens- zeit zum Beispiel bei täglicher Verabreichung von 22 mglkg des Produktes gemäss nachfolgendem Beispiel 2 (Dihydrochlorid) 350 0/0. Der Wirkstoff wird zum Beispiel in gegebenenfalls isotonisch gemachter wässeriger Lösung beziehungsweise Suspension i. v. oder i. p. gespritzt.
Zur Bekämpfung anderer Krebsarten sowie für chemotherapeutische Zwecke, insbesondere zur Bekämpfung von Tuberkulose und Trypanosomenerkrankungen, eignen sich auch andere Arzneiformen und Applikationsweisen. Zum Beispiel können Carcinome, Sarcome oder Tuberkuloseherde lokal behandelt werden. Neben Lösungen beziehungsweise Suspensionen kommen für solche Zwecke auch pulver- oder salbenförmige Präparate in Frage, die ausser dem Wirkstoff die üblichen Träger- und Hilfsstoffe enthalten.
Beispiel 1
14,7 g (0,05 Mol) Terephthalbis(imidoäthyläther)- Dihydrochlorid und 23, 4 g (0,1 Mol) p-Amino phenylimidazolin-Dihydrochlorid werden in einem Gemisch aus 200ml absolutem Äthanol und 50 ml absolutem Pyridin 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man nimmt den Rückstand in Wasser auf und versetzt die wässerige Lösung mit gesättigter wässeriger Sodalösung im Überschuss, wobei die freie Base ausfällt. Diese wird durch Filtrieren isoliert und mit Wasser gewaschen.
Durch Aufnehmen der Base in absolutem Äthanol und Versetzen des äthanolischen Lösung mit ätherischer Salzsäure erhält man 17,0 g N',N"'- Bis (p - 2- imidazolin - 2- ylphenyl) terephthalamidin Tetrahydrochlorid vom Schmelzpunkt 3600 C (Zersetzung; ab 3200 C Braunfärbung).
Bei analogem Vorgehen wie im vorerwähnten Beispiel 1 erhält man beispielsweise die folgenden weiteren Verbindungen gemäss Formel 1:
2. N',N"'-Bis [p-(N'-methylamidino)phenyl] terephthalamidin-Tetrahydrochlorid,
Schmelzpunkt 2400 C (Zersetzung);
3. N',N"'-Bis[p-(N'-äthylamidino)phenyl] terephthalamidin-Tetrahydrochlorid,
Schmelzpunkt 2480 C (Zersetzung);
4. N',N"'-Bis [p-(N'-methylamidino)phenyl]- isophthalamidin-Tetrahydrochlorid,
Schmelzpunkt 2600 (Zersetzung);
5. 2-Chlor-N',N"'-Bis [p-(N'-methylamidino) phenyl] isophthalamidin-Tetrahydrochlorid,
Schmelzpunkt 2680 C (unter Aufschäumen);
6. N',N"'-Bis [p-(N'-äthylamidino)phenylj isophthalamidin-Tetrahydrochlorid,
Schmelzpunkt 2450 C (gelbe Schmelze);
7. 2-Chlor-N',N'11-Bis [p-(N'-methylamidino)- phenyl] terephthalamidin-Tetrahydrochlorid,
Schmelzpunkt 2650 C (Zersetzung; gelbe Schmelze); 8. N',N"'-Bis [p-(N'-n-propylamidino)phenyl] terephthalamidin-Tetrahydrochlorid,
Schmelzpunkt 3350 C (Zersetzung);
9. N',N"'-Bis (p-2-imidazolin-2-ylphenyl) isophthalamidin-Tetrahydrochlorid ; 10. N',N"'-Bis [p-(N',N"-dimethylamidino)phenyl] - terephthalamidin-Tetrahydrochlorid; 11. N',N"'-Bis [p-(l ,4,5,6-tetrahydro-2-pyrnnldinyl)- phenyl] terephthalamidin-Tetrahydrochlorid ; 12. N', N"'-Bis [p-(N', N"-diäthylamidino) phenyl]- terephthalamidin-Tetrahydrochlorid.
Process for the preparation of basic compounds The invention relates to a process for the preparation of basic compounds of the formula
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which also in the tautomeric form
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can occur, as well as salts thereof. In formula I, A represents a group linked directly or via an -NH- link to the benzene ring
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represents, in which R 'and R "are identical or different and represent hydrogen atoms or straight or branched alkyl, alkenyl or hydroxyalkyl groups with a maximum of 7 carbon atoms, or in which R' and R" together represent an ethylene or propylene group, wherein individual hydrogen atoms together with alkyl groups with at most
6 carbon atoms can be replaced.
R1 stands for a hydrogen or halogen atom or for one
Alkyl or alkoxy groups containing 1 to 3 carbon atoms. R2 represents a hydrogen or halogen atom, a nitro group or an alkyl or alkoxy group with a maximum of 3 carbon atoms.
The desired products are obtained according to the invention by adding a free amine to the
formula
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with an imido ether of the formula
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wherein R2 has the meaning mentioned and R represents an alkyl group or reacts with a corresponding thioether.
The imidoether can be used in free form or as the hydrochloride. The reaction is preferably carried out in a solvent, for example dioxane, chloroform or an alcohol, with heating at reflux temperature for several hours. After evaporation of the reaction mixture and dissolution of the residue, the base is liberated, for example with aqueous alkali metal hydroxide, and optionally. converted into a salt in a manner known per se.
The compounds corresponding to formula I can be obtained as free bases or in the form of their salts with inorganic or organic acids. Salts of the bases according to formula I include those of sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydriodic acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, tartaric acid, maleic acid, oxalic acid, citric acid, salicylic acid and the like. The salts of hydroxycarboxylic acids, ketocarboxylic acids and aminocarboxylic acids are characterized by particularly good solubility, in particular the salts of glycolic acid, lactic acid, saccharic acid, mucic acid, ascorbic acid, heptagluconic acid, galactosidogluconic acid, galactosidoheptagluconic acid, levutamic acid and levutamic acid.
Soluble salts are conveniently prepared by suspending the polybasic compound in water and adding the amount of the desired acid required for neutralization, the base going into solution. If desired, the salt can be obtained in solid form by evaporation or by adding acetone. The soluble salts obtained result in stable, sterilizable solutions which are suitable for injection purposes. The solutions can also contain other substances which, however, must not be precipitants.
The basic compounds and their salts obtained in the manner described are novel compounds which show biological effects.
They have a strong growth-inhibiting effect on various bacteria and protozoa, in particular Mycobacterium tuberculosis and trypanosomes, and can thus be used as chemotherapeutic agents, in particular tuberculostatics.
They are also suitable for combating cancer, in particular for combating leukemia. Finally, they can also be used as intermediate products for the preparation of further, in particular pharmacologically active compounds.
The antileukemic effect is achieved in mice artificially made leukemic by transferring cancer cells with amounts of active ingredient of about 1 to 500 mg / kg / day and is expressed in an increase in survival time compared to untreated control animals. If the survival time of the control animals is set at 100%, the survival time, for example with daily administration of 22 mg / kg of the product according to the following example 2 (dihydrochloride), is 350%. The active ingredient is, for example, in an aqueous solution or suspension that has been made isotonic, i. v. or I. p. injected.
To combat other types of cancer and for chemotherapeutic purposes, in particular to combat tuberculosis and trypanosomal diseases, other drug forms and modes of administration are also suitable. For example, carcinomas, sarcomas or tuberculosis lesions can be treated locally. In addition to solutions or suspensions, preparations in powder or ointment form which contain the usual carriers and auxiliaries in addition to the active ingredient are also suitable for such purposes.
example 1
14.7 g (0.05 mol) of terephthalbis (imidoethyl ether) - dihydrochloride and 23.4 g (0.1 mol) of p-amino phenylimidazoline dihydrochloride are added to a mixture of 200 ml of absolute ethanol and 50 ml of absolute pyridine for 2 hours Heated to reflux. The reaction mixture is evaporated to dryness in vacuo. The residue is taken up in water and saturated aqueous sodium carbonate solution is added in excess to the aqueous solution, the free base precipitating out. This is isolated by filtration and washed with water.
By taking up the base in absolute ethanol and adding ethereal hydrochloric acid to the ethanolic solution, 17.0 g of N ', N "' - bis (p - 2-imidazolin - 2-ylphenyl) terephthalamidine tetrahydrochloride with a melting point of 3600 C (decomposition; ab 3200 C brown color).
With an analogous procedure as in the aforementioned example 1, the following further compounds according to formula 1 are obtained, for example:
2. N ', N "' - bis [p- (N'-methylamidino) phenyl] terephthalamidine tetrahydrochloride,
Melting point 2400 C (decomposition);
3. N ', N "' - bis [p- (N'-ethylamidino) phenyl] terephthalamidine tetrahydrochloride,
Melting point 2480 C (decomposition);
4. N ', N "' - bis [p- (N'-methylamidino) phenyl] - isophthalamidine tetrahydrochloride,
M.p. 2600 (decomposition);
5. 2-chloro-N ', N "' - bis [p- (N'-methylamidino) phenyl] isophthalamidine tetrahydrochloride,
Melting point 2680 C (with foaming);
6. N ', N "' - bis [p- (N'-ethylamidino) phenyl] isophthalamidine tetrahydrochloride,
Melting point 2450 C (yellow melt);
7. 2-chloro-N ', N'11-bis [p- (N'-methylamidino) phenyl] terephthalamidine tetrahydrochloride,
Melting point 2650 C (decomposition; yellow melt); 8. N ', N "' - bis [p- (N'-n-propylamidino) phenyl] terephthalamidine tetrahydrochloride,
Melting point 3350 C (decomposition);
9. N ', N "' - bis (p-2-imidazolin-2-ylphenyl) isophthalamidine tetrahydrochloride; 10. N ', N"' - bis [p- (N ', N "-dimethylamidino) phenyl] - terephthalamidine tetrahydrochloride; 11. N ', N "' - bis [p- (1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrnnldinyl) phenyl] terephthalamidine tetrahydrochloride; 12. N ', N "' - bis [p- (N ', N" -diethylamidino) phenyl] - terephthalamidine tetrahydrochloride.