CH479557A - A process for the preparation of novel compounds of polybasic - Google Patents

A process for the preparation of novel compounds of polybasic

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CH479557A
CH479557A CH601465A CH601465A CH479557A CH 479557 A CH479557 A CH 479557A CH 601465 A CH601465 A CH 601465A CH 601465 A CH601465 A CH 601465A CH 479557 A CH479557 A CH 479557A
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Hirt Rudolf Dr Chem
Fischer Rudolf Dr Chem
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Wander Ag Dr A
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    • C07D239/06Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
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    • C07D233/20Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/24Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Description


  



   Verfahren zur Herstellung neuer mehrbasischer Verbindungen A process for the preparation of novel compounds of polybasic
 Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer mehrbasischer Verbindungen der For The invention relates to a process for the preparation of novel compounds of the polybasic For
 EMI1.1 EMI1.1     
  oder von Salzen davon. or salts thereof.  In Formel I bedeutet A Phenylen, Rs-substituiertes Phenylen, Phenylenamino oder Rl-substituiertes Phenylenamino. In formula I, A is phenylene, Rs-substituted phenylene, Phenylenamino or Rl-substituted Phenylenamino means.  Ri ist Halogen, Amino, Nitro, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Acyl- amino oder Aminocarbonyl. Ri is halogen, amino, nitro, hydroxy, alkyl, alkoxy, alkylthio, acyl, amino or aminocarbonyl.

    Die Reste R sind direkt oder über das Zwischenglied-NH-mit dem Kern ver knüpfte basische Gruppen der Formel : The radicals R are, directly or through the intermediary-NH-with the core ver tied basic groups of the formula:
 EMI1.2 EMI1.2     
  worin R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkoxyalkylgruppen oder gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit höchstens 7 C-Atomen bedeuten, oder zusammen eine Di-oder Trimethylengruppe bilden, worin einzelne Wasserstoffatome durch Alkylgruppen mit zusammen höchstens 6 C-Atomen ersetzt sein können, und R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 6 C-Atomen bedeutet. wherein R2 and R3 are identical or different and represent hydrogen atoms, alkoxyalkyl groups or straight or branched alkyl groups having a maximum of 7 carbon atoms, or together form a di- or trimethylene group, wherein individual hydrogen atoms may be replaced by alkyl groups having together at most 6 carbon atoms, and R4 is hydrogen or an alkyl group having at most 6 carbon atoms.



    Die gewünschten Verbindungen werden erhalten, wenn man ein Amin der Formel : The desired compounds are obtained when an amine of the formula:
 EMI1.3 EMI1.3     
  worin R die genannte Bedeutung hat, mit einem Isocyanat der Formel : wherein R is as defined above, with an isocyanate of the formula:
 EMI1.4 EMI1.4     
  worin R und A die genannte Bedeutung haben, umsetzt. wherein R and A have the meaning mentioned, is reacted.



    Die Umsetzung zwischen Amin und Isocyanat, bei welcher anstatt vom freien Amin auch von einem Salz oder einem reaktionsfähigen Derivat ausgegangen werden kann, wird zweckmässig in einem Lösungsmittel, zum Beispiel Dimethylformamid oder Pyridin, bei Tem peraturen zwischen etwa 15 und 250 C durchgeführt. The reaction between amine and isocyanate, in which instead can be expected also in a salt or a reactive derivative of the free amine is conveniently carried out in a solvent, for example dimethylformamide or pyridine, temperatures at Tem between about 15 and 250 C.



    Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin A Phenylenamino oder Rl-substituiertes Phenylen amino bedeutet, wird die Reaktion zweckmässig so durchgeführt, dass man-das Amin der Formel It direkt mit einem Diisocyanat der Formel : For the preparation of compounds of formula I wherein A Phenylenamino or Rl-substituted phenylene amino, the reaction is conveniently carried out so that one-the amine of formula It directly with a diisocyanate of the formula: 
 EMI2.1 EMI2.1     
  worin R1 die genannte Bedeutung hat, reagieren lässt. wherein R1 has the meaning mentioned is reacted.   



   Hierbei entsteht intermediär eine Verbindung der Formel III, in welcher A Phenylenamino oder Rl-substi- tuiertes Phenylenamino bedeutet. In this case, intermediate results in a compound of formula III in which A Phenylenamino or Rl-substitutable tuiertes Phenylenamino means.



    Die Verbindungen entsprechend Formel I können als freie Basen oder in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren gewonnen werden. The compounds according to formula I can be obtained as free bases or in the form of their salts with inorganic or organic acids.  Als Salze der Basen gemäss Formel I seien diejenigen der Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasser stoffsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Weinsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Salicylsäure und dergleichen erwähnt. As the salts of bases according to formula I are those of sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, Iodwasser are hydrochloric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, tartaric acid, maleic acid, oxalic acid, citric acid, salicylic acid and the like are mentioned.  Durch besonders gute Löslichkeit zeichnen sich die Salze der Hydroxycarbonsäuren, Ketocarbonsäuren und Aminocarbonsäuren aus, insbesondere die Salze der Glykolsäure, Milchsäure, Zuckersäure, Schleimsäure, Ascorbinsäure, Heptagluconsäure, Galactosidogluconsäure, Gelactosido-heptagluconsäure, Lävulinsäure und der Glutaminsäure. Particularly good solubility, the salts of hydroxycarboxylic acids, aminocarboxylic acids and ketocarboxylic acids, in particular the salts of glycolic acid, lactic acid, saccharic acid, mucic acid, ascorbic acid, heptagluconic Galactosidogluconsäure, Gelactosido-heptagluconic acid, levulinic acid and glutamic acid are distinguished.



    Die Herstellung löslicher Salze erfolgt zweckmässig, indem man die mehrbasische Verbindung in Wasser aufschlämmt und die zur Neutralisation erforderliche Menge der gewünschten Säure zusetzt, wobei die Base in Lösung geht. The preparation of soluble salts is conveniently carried out by slurrying the polybasic compound in water and the required amount for neutralization of the desired acid is added, wherein the base is in solution.  Gewünschtenfalls kann man das Salz durch Eindampfen oder Acetonzusatz in fester Form gewinnen. If desired, one can recover the salt by evaporation or addition of acetone in solid form.



   Die erhaltenen löslichen Salze ergeben haltbare, sterilisierbare Lösungen, die sich für Injektionszwecke eignen. The resulting soluble salts give durable, sterilisable solutions, which are suitable for injection.



   Die Lösungen können auch weitere Substanzen enthalten, doch ist zu beachten, dass diese keine Fällungsmittel sein dürfen. The solutions may also contain other substances, but remember that this may not be a precipitant.  So ist zur Herstellung isotonischer Lösungen Kochsalz nicht verwendbar, wenn das Chlorion die mehrbasische Verbindung ausfällen würde ; Thus, for the preparation isotonic saline solutions can not be used when the chloride ion would be the polybasic compound to precipitate;  in solchen Fällen eignet sich für diesen Zweck z. in such cases is suitable for this purpose such.  B. Glucose. As glucose.



    Die in der beschriebenen Weise erhaltenen mehrbasischen Verbindungen und ihre Salze sind neue Verbindungen. The polybasic compounds obtained in the manner described above and their salts are new compounds.  Sie besitzen pharmakologische Wirkung und eignen sich vor allem als Chemotherapeutika, insbesondere Tuberkulostatika und zur Therapie von Trypanosomenerkrankungen, sowie zur Krebsbekämpfung, insbesondere zur Bekämpfung der Leukämie. They possess pharmacological activity and are particularly suitable as chemotherapeutic agents, especially antituberculosis and for the treatment of Trypanosomenerkrankungen, as well as to combat cancer, in particular to combat leukemia.  Ausserdem können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer, insbesondere pharmakologisch wirksamer Verbindungen benutzt werden. In addition, they can be used as intermediates for the preparation of other, especially of pharmacologically active compounds.



    Die antileukämische Wirkung wird bei der durch Übertragung von Krebszellen künstlich leukämisch gemachten Maus mit Wirkstoffmengen von etwa 1 bis 500 mg/kg/Tag erzielt und äussert sich in einer Verlänge- rung der Uberlebenszeit gegenüber unbehandelten Kontrolltieren. The anti-leukemic effect is achieved in artificially leukemic made by transfer of cancer cells with mouse amounts of active ingredient from about 1 to 500 mg / kg / day and is expressed in a prolongation of the survival time in comparison with untreated control animals.  Die Oberlebenszeit der Kontrolltiere zu 100 /o gesetzt, beträgt die Uberlebenszeit bei täglicher Verabreichung von 1 bis 500mg/kg erfindungsgemäss erhaltener Produkte bis zu 400 ouzo und mehr. The upper life time of the control animals to 100 / o set, the survival time in daily administration of 1 to 500 mg / kg according to the invention obtained products up to 400 ouzo and more.  Der Wirkstoff wird in gegebenenfalls isotonisch gemachter wässriger Lösung beziehungsweise Suspension iv oder ip gespritzt. The active ingredient is injected into optionally made isotonic aqueous solution or suspension iv or ip.



    Zur Bekämpfung anderer Krebsarten sowie für allgemein chemotherapeutische Zwecke, insbesondere zur Tuberkulosebekämpfung, eignen sich auch andere Arzneiformen und Applikationsweisen. To combat other cancers as well as for general chemotherapeutic purposes, in particular for tuberculosis control at these other dosage forms and modes of administration are suitable.  Zum Beispiel können Carcinome, Sarcome oder Tuberkuloseherde lokal behandelt werden, wobei eine Depotwirkung auftreten kann. For example, carcinomas, sarcomas or lesions of tuberculosis can be treated locally, whereby a depot effect may occur.  Neben Lösungen beziehungsweise Suspensionen kommen für solche Zwecke auch pulver-oder salbenförmige Präparate in Frage, die ausser dem Wirkstoff die üblichen Hilfsstoffe enthalten. In addition to solutions or suspensions in powder or ointment-like preparations are for such purposes in question, containing besides the active ingredient, the customary excipients.



    Beispiel 1 example 1
 4, 86 g p-Phenylen-diisocyanat (0, 03 Mol) und 14, 04 g p-Imidazolinoanilin-Dihydrochlorid (0, 06 Mol) werden in einem Gemisch aus 70 ml Dimethylformamid und 20 ml absolutem Pyridin erhitzt. 4, 86 g of p-phenylene diisocyanate (0, 03 mol) and 14, 04 g of p-Imidazolinoanilin dihydrochloride (0, 06 mol) in a mixture of 70 ml dimethylformamide and heated for 20 ml of absolute pyridine.  Während kurzer Zeit tritt völlige Auflösung ein, dann erscheint ein kristalliner Niederschlag. During a short time complete dissolution occurs, then appear a crystalline precipitate.  Dieser wird abgenutscht, mit Dimethylformamid und Alkohol gewaschen, in konzentrierter Ammoniaklösung suspendiert und während 4 Stunden stehen gelassen. This is filtered off with suction, washed with dimethylformamide and alcohol, suspended in concentrated ammonia solution and allowed to stand for 4 hours.  Die freie Base wird abgenutscht und in heisser verdünnter Essigsäure gelöst. The free base is filtered off with suction and dissolved in hot dilute acetic acid.  Auf Zusatz von Kochsalzlösung scheidet sich sofort das Dihydrochlorid der Formel On addition of saline immediately the dihydrochloride of the formula divides
 EMI2.2 EMI2.2     
  ab, welches abfiltriert, fünfmal mit Wasser gewaschen und am Vakuum getrocknet wird. from which is filtered off, washed five times with water and dried in vacuo.  Die Ausbeute beträgt 12, 0 g, entsprechend 75 der Theorie. The yield is 12, 0 g, corresponding to 75 of theory.

    Das Produkt schmilzt bei 325 C unter Zersetzung. The product melts at 325 C with decomposition.



    Beispiel 2 example 2
 2, 0 g p-Phenylen-diisocyanat und 8, 0 g m- (N, N' Dimethyl-amidino)-anilin-Dihydrochlorid werden in einem Gemisch aus 40 ml Dimethylformamid und 10 ml absolutem rynctin unter Schütteln gelost, dann wanrena einer Stunde auf dem Dampfbad erhitzt und über Nacht stehen gelassen. 2, 0 g of p-phenylene diisocyanate and 8 0 g of m- (N, N 'dimethyl-amidino) aniline dihydrochloride are dissolved in a mixture of 40 ml dimethylformamide and 10 ml of absolute rynctin with shaking, then one hour wanrena heated on the steam bath and allowed to stand overnight.  Hierauf filtriert man und versetzt das Filtrat mit 15 /0iger Salzsäure. Then it is filtered and the filtrate treated with 15 / 0iger hydrochloric acid.  Es bildet sich ein Niederschlag, welcher abgenutscht, dreimal mit verdünnter Salzsäure und zweimal mit Aether gewaschen und am Vakuum getrocknet wird. It forms a precipitate which filtered off with suction, washed three times with dilute hydrochloric acid and washed twice with ether and dried in vacuo.  Man erhält 6, 8 g des Dihydrochlorids der Formel 8 g of the dihydrochloride of the formula 6 is obtained,
 EMI2.3 EMI2.3     
  vom Schmelzpunkt 265 C (Zersetzung). of melting point 265 C (decomposition). 



      Tabelle 1 Table 1   
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 <tb> H3C-NH <SEP> NH-CH3 <SEP> 310 <SEP> C <SEP> * <Tb> H3C-NH <September> NH-CH3 <September> 310 <September> C <September> *
 <tb> 3 <SEP> 3 <Tb> 3 <SEP> 3
 <tb> 28 <SEP> | <Tb> 28 <September> |  <SEP> Im <SEP> O <SEP> NH-CO-NH <SEP> v <SEP> NH-CO-NH <SEP> o <SEP> Im <SEP> | <September> In <September> O <September> NH-CO-NH <September> v <September> NH-CO-NH <September> o <September> In <September> |  <SEP> DihyOdrochlorid <September> DihyOdrochlorid
 <tb> i <SEP> 2u4 <SEP> C <SEP> ' <Tb> i <September> 2u4 <September> C <September> '
 <tb> CO-NXe <Tb> CO NXe
 <tb> Tabelle I (fortsetzung) <Tb> Table I (continued)   
 EMI7.1 EMI7.1     

  29 <SEP> Im <SEP> NH-00-NH <SEP> NH-CO-NH-. 29 <SEP> in <SEP> NH-00 NH <SEP> NH-CO-NH-.  <SEP> 7IM <SEP> Dih <SEP> ; <September> 7During <September> Dih <September>;

    <SEP> drochlorid <September> hydrochloride
 <tb> 265 <SEP> C <Tb> 265 <September> C
 <tb> CO-N <SEP> (CH) <Tb> CO-N <September> (CH)
 <tb> 30 <SEP> Im <SEP> NH-CO-NH <SEP> NH-CO-NH" <SEP> Dihvdrochlorid <Tb> 30 <September> In <September> NH-CO-NH <September> NH-CO-NH "<September> Dihvdrochlorid
 <tb> -cl <Tb> -cl
 <tb> O-NH-CH <Tb> O-NH-CH
 <tb> H <SEP> Cli <Tb> H <September> Cli
 <tb> 31 <SEP> 3 <SEP> NH-CO-NH <SEP> 0, <SEP> 0, <SEP> T <SEP> 3 <SEP> Dih <SEP> ; <Tb> 31 <SEP> 3 <SEP> NH-CO-NH <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> T <SEP> 3 <SEP> Dih <SEP>;  <SEP> drochlorid <September> hydrochloride
 <tb> nu <SEP> ni¯ <SEP> 245 <SEP> C <Tb> nu <September> Ni <September> 245 <September> C
 <tb> H3C <Tb> H3C
 <tb> 32 <SEP> Im- <SEP> NH-CO-NH <Tb> 32 <September> Import <September> NH-CO-NH
 <tb> \==-/\ <Tb> \ == - / \
 <tb> H <SEP> Dihvdrochlorid <Tb> H <September> Dihvdrochlorid
 <tb> <SEP> 370 <SEP> C <Tb> <SEP> 370 <SEP> C
 <tb> Im <SEP> o <SEP> NH-CO-NH <Tb> In <September> o <September> NH-CO-NH
 <tb> 33 <SEP> Im <SEP> t <SEP> NH-CO-NH <SEP> < <SEP> NH-CO-KH <SEP> e <SEP> Im <SEP> Dihgdrochlorid <Tb> 33 <SEP> in <SEP> t <SEP> NH-CO-NH <SEP> <<SEP> NH-CO-KH <SEP> e <SEP> in <SEP> Dihgdrochlorid
 <tb> 265 <SEP> C <Tb> 265 <September> C
 <tb> H <Tb> H
 <tb> c <SEP> 3 <Tb> c <SEP> 3
 <tb> 34 <SEP> (-NH-CO-NH <SEP> Dihdrochlorid <Tb> 34 <SEP> (-NH-CO-NH <SEP> Dihdrochlorid
 <tb> NH <SEP> U <SEP> (J"Nn"280'C <Tb> NH <September> U <September> (J "Nn" 280'C
 <tb> <SEP> CH <Tb> <SEP> CH
 <tb> 3 <Tb> 3
 <tb> Tabelle I (Fortsetzung) <Tb> Table I (continued)

     
 EMI8.1 EMI8.1     

  6 6
 <tb> 35 <SEP> Im-NH-CO-NII-NH-CO-NH-V'm <SEP> Dihvdrochlorid <Tb> 35 <September> In-NH-CO-NII-NH-CO-NH-V'm <September> Dihvdrochlorid
 <tb> (i <SEP> 285 <SEP> C <Tb> (i <SEP> 285 <SEP> C
 <tb> O-NH-C2H5 <Tb> O-NH-C2H5
 <tb> 36 <SEP> < <SEP> aNH-CO-NH <SEP> XNH-CO-NHoIm <SEP> | <Tb> 36 <SEP> <<SEP> Anh-CO-NH <SEP> XNH-CO-NHoIm <SEP> |  <SEP> DihXdrochlorid <September> DihXdrochlorid
 <tb> 280 <SEP> C <Tb> 280 <September> C
 <tb> ON <SEP> (C <SEP> 2H5) <SEP> 2 <Tb> ON <September> (C <September> 2H5) <September> 2
 <tb> 37 <SEP> Im-aNH-CO-NH <SEP> NH-CO-NH-aIm <SEP> Dihdrochlorid <Tb> 37 <September> In-App-CO-NH <September> NH-CO-NH-aThe <September> Dihdrochlorid
 <tb> 335 <SEP> C <Tb> 335 <September> C
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 <tb> 38 <SEP> Im-r\-NH-CO-NH- <SEP> (NH-CO-NH <SEP> m <SEP> Dihdrochlorid <Tb> 38 <September> Im-r \ -NH-CO-NH- <September> (NH-CO-NH <September> m <September> Dihdrochlorid
 <tb> 310 <SEP> C <Tb> 310 <September> C
 <tb> CO-NH- <SEP> (CH2) <SEP> 3-CH3 <Tb> CO-NH- <SEP> (CH2) <SEP> 3-CH3
 <tb> 39 <SEP> Im <SEP> NH-0-NH <SEP> NH-CO-NH <SEP> Tm <SEP> Dihdrochlorid <Tb> 39 <SEP> in <SEP> NH NH 0 <SEP> NH-CO-NH <SEP> Tm <SEP> Dihdrochlorid
 <tb> 295 <SEP> C <Tb> 295 <September> C
 <tb> CO-NH-CH3 <Tb> CO-NH-CH3
 <tb> | <Tb> |  <SEP> 40 <SEP> | <September> 40 <September> |  <SEP> Im-SNH-CO-NHaNH-CO-NHeIm <SEP> | <SEP> In-SNH-CO-CO-nhanh NheIM <SEP> |  <SEP> DihOdrochlorid <September> DihOdrochlorid
 <tb> ' <SEP> SSCTC <SEP> * <Tb> '<September> SSCTC <September> *
 <tb> OCH3 <Tb> OCH3
 <tb> 3 <Tb> 3
 <tb> Tabelle I (Fortsetzung) <Tb> Table I (continued)

     
 EMI9.1 EMI9.1     

   < <SEP> C1 <SEP> | <<September> C1 <September> |  <SEP> Dihgiroehlorid <September> Dihgiroehlorid
 <tb> 30 <SEP> C <SEP> * <Tb> 30 <September> C <September> *
 <tb> Cl <Tb> Cl
 <tb> 42 <SEP> Im <SEP> NH-CO-NH <SEP> w <SEP> CO-NH <SEP> Im <SEP> Dihdrochlorid <Tb> 42 <SEP> in <SEP> NH-CO-NH <SEP> w <SEP> CO-NH <SEP> in <SEP> Dihdrochlorid
 <tb> 330 <SEP> C <SEP> * <Tb> 330 <SEP> C <SEP> *
 <tb> 43 <SEP> FN <SEP> NH-CO-NH- <SEP> \NH-CO-NH <SEP> N <SEP> Dih <SEP> ; <Tb> 43 <September> FN <September> NH-CO-NH- <September> \ NH-CO-NH <September> N <September> Dih <September>;  <SEP> drochlorid <September> hydrochloride
 <tb> H <SEP> NH <SEP> W <SEP> NH <SEP> CH3 <SEP> 255 <SEP> C <SEP> * <Tb> H <September> NH <September> W <September> NH <September> CH3 <September> 255 <September> C <September> *
 <tb> 3 <SEP> 3 <Tb> 3 <SEP> 3
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    <SEP> -NH-CO-NH"D <SEP> Dihdrochlorid <September> NH-CO-NH "D <September> Dihdrochlorid
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 <tb> CO-NH-CH2-CH2-CH3 <Tb> CO-NH-CH2-CH2-CH3
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 <tb> NH <SEP> C1 <SEP> NH <SEP> 354 <SEP> C <SEP> * <Tb> NH <SEP> C1 <SEP> NH <SEP> 354 <SEP> C <SEP> *
 <tb> Cl <Tb> Cl
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 <tb> NH <SEP> NH <SEP> 328 <SEP> C <SEP> * <Tb> NH <September> NH <September> 328 <September> C <September> *
 <tb> 01 <Tb> 01
 <tb> C1 <Tb> C1
 <tb> Tabelle I (fortsetzung0 <Tb> Table I (fortsetzung0   
 EMI10.1 EMI10.1     

  47 <SEP> i, <SEP> 3 <SEP> NH-CO-NH-\ <SEP> NH-CO-NH-'-CH3 <SEP> Dihdrochlorid 47 <September> i <September> 3 <September> NH-CO-NH- \ <September> NH-CO-NH -'- CH3 <September> Dihdrochlorid
 <tb> 3 <SEP> N, <SEP> 3 <SEP> 295 <SEP> 0 <Tb> 3 <September> N, <September> 3 <September> 295 <September> 0
 <tb> HC <SEP> CH <Tb> HC <September> CH
 <tb> H3C <SEP> CH3 <Tb> H3C <September> CH3
 <tb> 48 <SEP> H3C-N <SEP> NH-CO-NH-a <SEP> NH-00-NH <SEP> N-CH <SEP> 3 <Tb> 48 <September> H3C-N <September> NH-CO-NH-a <September> NH-00 NH <September> N-CH <September> 3
 <tb> H <SEP> CO-CH-NH <SEP> ¯-'rrH-CH-OCH <SEP> Dih <SEP> drochlorid <Tb> H <September> CO-CH-NH <September> ¯'rrH-CH-OCH <September> Dih <September> hydrochloride
 <tb> 270 <SEP> C <Tb> 270 <September> C
 <tb> 49 <SEP> NH--aNH-CO-NH- <SEP> (F\\-NH-CO-NH- < r <SEP> \-NH <SEP> Dih <SEP> ; <Tb> 49 <SEP> NH - ANH-CO-NH- <SEP> (F \\ - NH-CO-NH- <r <SEP> \ -NH <SEP> Dih <SEP>;

    <SEP> drochlorid <September> hydrochloride
 <tb> H5C3-NiI-2H5 <SEP> 320 <SEP> C <SEP> * <Tb> H5C3-NiI-2H5 <SEP> 320 <SEP> C <SEP> *
 <tb> 53 <SEP> 25 <Tb> 53 <September> 25
 <tb> | <Tb> |  <SEP> 50 <SEP> NH-CO-INH <SEP> NH-CO-NH <SEP> < <SEP> N-CE3 <SEP> DihyOdroehlorid <September> 50 <September> NH-CO-INH <September> NH-CO-NH <September> <<September> N-CE3 <September> DihyOdroehlorid
 <tb> NH-CH <SEP> 230 <SEP> C <Tb> NH-CH <SEP> 230 <SEP> C
 <tb> 3 <SEP> cl <SEP> 3 <Tb> 3 <SEP> cl <SEP> 3
 <tb> 51 <SEP> '" > - <SEP> y-NH-CO-NH-')-NH-CO-NH-/- < ""DLhvdrochlorid <Tb> 51 <September> ' "> - <September> y-NH-CO-NH -') - NH-CO-NH - / - <" "DLhvdrochlorid
 <tb> H5c2-NH <SEP> NH-C <SEP> 2H <SEP> 5 <SEP> 280 <SEP> C <Tb> H5c2-NH <September> NH-C <September> 2H <September> 5 <September> 280 <September> C
 <tb> 52 <SEP> | <Tb> 52 <September> |  <SEP> Im- > <SEP> NH-: <September> Import> <September> NH:

    <SEP> O-NH <SEP> t <SEP> NH-CO <SEP> NH <SEP> e <SEP> | <September> O-NH <September> t <September> NH-CO <September> NH <September> e <September> |  <SEP> DihyOdroehlorid <September> DihyOdroehlorid
 <tb> cl <SEP> 3 <SEP> 260 <SEP> C <Tb> cl <September> 3 <September> 260 <September> C
 <tb> " <Tb> "
 <tb> 53 <SEP> 5 <SEP> 2 <SEP> NH-CO-NH--aNH-5 <SEP> Dihdrochlorid <Tb> 53 <SEP> 5 <SEP> 2 <SEP> NH-CO-NH - Anh-5 <SEP> Dihdrochlorid
 <tb> H <SEP> NH2 <SEP> 300 <SEP> C <SEP> * <Tb> H <September> NH2 <September> 300 <September> C <September> *
 <tb> Tabelle I (Fortsetzung) <Tb> Table I (continued)   
 EMI11.1 EMI11.1     

  0 <SEP> 54 <SEP> | 0 <September> 54 <September> |  <SEP> 3 <SEP> FNHtNH-oo-NH < NH-CO-NH < NHt <SEP> 3] <SEP> Dihycdrochlorid <September> 3 <September> FNHtNH-oo-NH <NH-CO-NH <NHT <September> 3] <September> Dihycdrochlorid
 <tb> H2N <SEP> NH2 <SEP> 330 <SEP> C <Tb> H2N <SEP> NH2 <SEP> 330 <SEP> C
 <tb> 55 <SEP> 55 <SEP> | <Tb> 55 <September> 55 <September> |  <SEP> 7 <SEP> < NH-CO-NHeNH-CO-NH <SEP> > N-3H7 <SEP> | <September> 7 <September> <NH-CO-NHeNH-CO-NH <September>> N-3H7 <September> |  <SEP> DihyOdrochlorid <September> DihyOdrochlorid
 <tb> H2N <SEP> NH2 <SEP> 300 <SEP> C <Tb> H2N <September> NH2 <September> 300 <September> C
 <tb> 56 <SEP> NH-CO-NH-//\-NH-CO-NH-F\--NH <SEP> Dihydgochlorid <Tb> 56 <September> NH-CO-NH - // \ - NH-CO-NH-F \ - NH <September> Dihydgochlorid
 <tb> H2N <SEP> NH2 <SEP> > <SEP> 340 <SEP> C <Tb> H2N <September> NH2 <September>> <September> 340 <September> C
 <tb> <Tb>  
 Chematograpeutische Wirkung der Produkte Chematograpeutische effect of the products
 In der folgenden Tabelle II sind Angaben über die tuberkulostatische bzw. cancerostatische Wirkung erfindungsgemäss erhältlicher Produkte zusammengestellt. The following Table II details of the anti-tuberculosis or cancerostatic effect according to the invention available products are listed.



    Die tuberkulostatische Wirkung wurde in vitro bestimmt durch Messung der niedrigsten molaren Konzentration (Molekulargewicht in mg/ml) des Wirkstoffes, welche eben noch das Wachstum von Mycobacterium tuberculosis zu hemmen vermag. The tuberculostatic activity was determined in vitro by measuring the lowest molar concentration (molecular weight in mg / ml) of the active ingredient, which layer is still able to inhibit the growth of Mycobacterium tuberculosis.  Die in der zweiten Kolonne angegebenen Werte entsprechen dem negativen Logarithmus dieser geringsten molaren Hemmungskonzentration. The values ​​given in the second column correspond to the negative logarithm of the inhibition lowest molar concentration.



    Die cancerostatische Wirkung wurde an Mäusen bestimmt, in welchen künstlich verschiedene Krebsarten hervorgerufen worden waren. The cancerostatic effect was determined in mice, in which artificially various cancers had been caused.



    Bei leukämisch gemachten Mäusen (Leukämie 1210*) wurde die Überlebenszeit der mit einem erfindungsgemäss erhaltenen Produkt behandelten Tiere gegenüber unbehandelten Kontrolltieren bestimmt, wobei die durchschnittliche Uberlebenszeit der Kontrollen zu 100 ouzo gesetzt wurde. In leukemic mice made (leukemia * 1210) was determined, the survival time of patients treated with a product according to the invention obtained animals compared to untreated control animals, the average survival time of the controls was set to 100 ouzo.  Zum Beispiel bedeutet eine mit der angegebenen Dosis erreichte Uberlebenszeit von 200 /o, dass die behandelten Leukämie-Tiere doppelt so lang überlebten wie die unbehandelten. For example, means reaching the specified dose survival time of 200 / o that the treated animals leukemia twice as long survived as the untreated.



    An soliden Tumoren, deren Typus in der dritten Kolonne von rechts angegeben ist, wurden Adenocarcinom 755 (= Ca), Ehrlich Ascites* (= EA) und Sarcom 180* (= Sa) untersucht. Of solid tumors, the type of which is specified in the third column from the right, adenocarcinoma were 755 (= Ca), Ehrlich ascites * (= EA) and sarcoma 180 * (= Sa) were examined.  Hier wurde das Gewicht der Tumoren von mit erfindungsgemäss erhaltenen Produkten behandelten Tieren mit dem Tumorgewicht von unbehandelten Tieren verglichen, wobei letzteres zu 100 /o gesetzt wurde. Here, the weight of the tumors of treated according to the invention obtained products animals was compared with the tumor weight of untreated animals, the latter was set to 100 / o.  Eine in der Kolonne rechts angegebene Gewichtsreduktion auf z. A right given in the column weight loss z.  B. 27 oxo bedeutet also, dass das Gewicht der Tumoren behandelter Mäuse lediglich 27 /o desjenigen bei den Kontrollen ausmachte. B. 27 oxo therefore means that the weight of the tumors of treated mice only 27 / o of that accounted for in the controls.



   * Die Angaben beziehen sich auf das beim CCNSC benützte Klassierungssystem Tabelle II * The figures refer to the made use of the CCNSC Ranking Table II   
 EMI13.1 EMI13.1     

  Produkt <SEP> Tuberkulo- <SEP> Cancerostatische <SEP> Wirkung Product <SEP> tuberculosis <SEP> cancerostatic <SEP> effect
 <tb> gemäss <SEP> statisch <SEP> Leukämie <SEP> solide <SEP> Krebsarten <Tb> according <September> static <September> Leukemia <September> solid <September> cancers
 <tb> Beispiel <SEP> Wirkung <Tb> Example <September> Effect
 <tb> Dosis <SEP> ip <SEP> Ueberlebens- <SEP> Typus <SEP> Dosis <SEP> ip <Tb> dose <September> ip <September> survival <September> type <September> dose <September> ip

    <SEP> Gewichtsremg/kg/Tag <SEP> zeit <SEP> % <SEP> mg/kg/Tag <SEP> duktion <SEP> % <September> Gewichtsremg / kg / day <September> time <September>% <September> mg / kg / day <September> production <September>%
 <tb> 1 <SEP> 4,3 <SEP> 165 <SEP> 196 <Tb> 1 <September> 4.3 <September> 165 <September> 196
 <tb> 2 <SEP> 6,1 <Tb> 2 <September> 6.1
 <tb> 3 <SEP> 6,4 <Tb> 3 <September> 6.4
 <tb> 4 <SEP> 6,3 <Tb> 4 <September> 6.3
 <tb> 6 <SEP> 6,5 <Tb> 6 <September> 6.5
 <tb> 8 <SEP> Sa <SEP> 125 <SEP> 62 <Tb> 8 <September> Sa <September> 125 <September> 62
 <tb> 9 <SEP> 330 <SEP> 360 <Tb> 9 <SEP> 330 <SEP> 360
 <tb> 10 <SEP> 5,8 <SEP> 74 <SEP> 280 <Tb> 10 <September> 5.8 <September> 74 <September> 280
 <tb> 12 <SEP> 25 <SEP> 160 <Tb> 12 <September> 25 <September> 160
 <tb> 14 <SEP> 5,0 <SEP> 60 <SEP> 216 <Tb> 14 <September> 5.0 <September> 60 <September> 216
 <tb> 15 <SEP> 5,6 <Tb> 15 <September> 5.6
 <tb> 16 <SEP> 5,6 <SEP> 60 <SEP> 218 <Tb> 16 <September> 5.6 <September> 60 <September> 218
 <tb> 17 <SEP> 5,9 <SEP> 15 <SEP> 245 <Tb> 17 <September> 5.9 <September> 15 <September> 245
 <tb> 18 <SEP> 6,2 <SEP> 480 <SEP> 192 <Tb> 18 <September> 6.2 <September> 480 <September> 192
 <tb> 19 <SEP> 4,7 <SEP> 60 <SEP> 250 <Tb> 19 <September> 4.7 <September> 60 <September> 250
 <tb> Tabelle II (fortsetzung) <Tb> Table II (continued)   
 EMI14.1 EMI14.1     

  Produkt <SEP> Tuberkulo- <SEP> Cancerostatische <SEP> Wirkung Product <September> tuberculosis <September> cancerostatic <September> Effect
 <tb> gemäss <SEP> statische <SEP> Leukämie <SEP> solide <SEP> Krebsarten <Tb> according <September> static <September> Leukemia <September> solid <September> cancers
 <tb> Beispiel <SEP> Wirkung <Tb> Example <SEP> effect
 <tb> Dosis <SEP> ip <SEP> Ueberlebens- <SEP> Typus <SEP> dosis <SEP> ip <Tb> dose <September> ip <September> survival <September> type <September> dose <September> ip

    <SEP> Gewichtsremg/kg/Tag <SEP> zeit <SEP> % <SEP> mg/kg/Tag <SEP> duktion <SEP> % <September> Gewichtsremg / kg / day <September> time <September>% <September> mg / kg / day <September> production <September>%
 <tb> 20 <SEP> 6,9 <SEP> 15 <SEP> 277 <Tb> 20 <September> 6.9 <September> 15 <September> 277
 <tb> 21 <SEP> 6,9 <SEP> 7,5 <SEP> 219 <Tb> 21 <September> 6.9 <September> 7.5 <September> 219
 <tb> 22 <SEP> 5,6 <SEP> 9 <SEP> 205 <Tb> 22 <September> 5.6 <September> 9 <September> 205
 <tb> 23 <SEP> 6,0 <SEP> 50 <SEP> 157 <Tb> 23 <September> 6.0 <September> 50 <September> 157
 <tb> 24 <SEP> 5,9 <SEP> 31 <SEP> 286 <Tb> 24 <September> 5.9 <September> 31 <September> 286
 <tb> 25 <SEP> 6,5 <SEP> 8 <SEP> 286 <Tb> 25 <SEP> 6.5 <SEP> 8 <SEP> 286
 <tb> 26 <SEP> 5,6 <SEP> 18 <SEP> 202 <Tb> 26 <September> 5.6 <September> 18 <September> 202
 <tb> 27 <SEP> 120 <SEP> 205 <Tb> 27 <SEP> 120 <SEP> 205
 <tb> 30 <SEP> 6,1 <Tb> 30 <September> 6.1
 <tb> 31 <SEP> 6,5 <Tb> 31 <September> 6.5
 <tb> 32 <SEP> 4,7 <Tb> 32 <September> 4.7
 <tb> 33 <SEP> 5,0 <SEP> 250 <SEP> 151 <Tb> 33 <September> 5.0 <September> 250 <September> 151
 <tb> 34 <SEP> 6,2 <Tb> 34 <September> 6.2
 <tb> 35 <SEP> 5,7 <Tb> 35 <September> 5.7
 <tb> 36 <SEP> 5,4 <Tb> 36 <SEP> 5.4
 <tb> Tabelle 11 (Fortsetzung0 <Tb> Table 11 (Fortsetzung0   
 EMI15.1 EMI15.1     

  Produkt <SEP> Tuberkulo- <SEP> Cancerostatische <SEP> Wirkung Product <September> tuberculosis <September> cancerostatic <September> Effect
 <tb> gemäss <SEP> statische <SEP> Leukämie <SEP> Soilide <SEP> Krebsarten <Tb> according <September> static <September> Leukemia <September> Soilide <September> cancers
 <tb> Beispiel <SEP> Wirkung <Tb> Example <SEP> effect
 <tb> Dosis <SEP> ip <SEP> Ueberlebens- <SEP> typus <SEP> dosis <SEP> ip <Tb> dose <September> ip <September> survival <September> typus <September> dose <September> ip

    <SEP> Gewichtsremg/kg/Tag <SEP> zeit <SEP> % <SEP> mg/kg/Tag <SEP> duktion <SEP> % <September> Gewichtsremg / kg / day <September> time <September>% <September> mg / kg / day <September> production <September>%
 <tb> 37 <SEP> 5,2 <Tb> 37 <September> 5.2
 <tb> 38 <SEP> 4,9 <Tb> 38 <September> 4.9
 <tb> 39 <SEP> 5,1 <Tb> 39 <September> 5.1
 <tb> 40 <SEP> 5,3 <Tb> 40 <September> 5.3
 <tb> 41 <SEP> 5,1 <Tb> 41 <September> 5.1
 <tb> 42 <SEP> 6,2 <Tb> 42 <September> 6.2
 <tb> 47 <SEP> 6,8 <Tb> 47 <September> 6.8
 <tb> 48 <SEP> 6,3 <Tb> 48 <September> 6.3
 <tb> 49 <SEP> 6,3 <Tb> 49 <September> 6.3
 <tb> 50 <SEP> 5,7 <Tb> 50 <September> 5.7
 <tb> 51 <SEP> 6,7 <Tb> 51 <September> 6.7
 <tb> 52 <SEP> 5,4 <Tb> 52 <September> 5.4
 <tb> 53 <SEP> 6,1 <SEP> 5 <SEP> 148 <Tb> 53 <September> 6.1 <September> 5 <September> 148
 <tb> 54 <SEP> 6,3 <Tb> 54 <SEP> 6.3
 <tb> 55 <SEP> 6,6 <Tb> 55 <September> 6.6
 <tb> 56 <SEP> 6,5 <Tb> 56 <September> 6.5
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Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung mehrbasischer Verbindungen der Formel : EMI16.1 oder von Säure-Additionssalzen davon, worin A Phenylen, Ri-substituiertes Phenylen, Phenylenamino oder Ri-substituiertes Phenylenamino bedeutet ; A process for preparing claim polybasic compounds of the formula: EMI16.1 or of acid-addition salts thereof wherein A is phenylene, Ri-substituted phenylene, Phenylenamino or Ri-substituted Phenylenamino means; Ri Halogen, Amino, Nitro, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Acylamino oder Aminocarbonyl darstellt ; Ri represents halogen, amino, nitro, hydroxy, alkyl, alkoxy, alkylthio, acylamino, or aminocarbonyl;
    die Reste R direkt oder über das Zwischenglied-NH-mit dem Kern verknüpfte basische Gruppen der Formel : EMI16.2 darstellen, in welchen R2 und Ra gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkoxyalkylgruppen oder gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit höchstens 7 C-Atomen bedeuten, oder zusammen eine Di-oder Trimethylengruppe bilden, worin einzelne Wasserstoffatome durch Alkylgruppen mit zusammen höchstens 6 C-Atomen ersetzt sein können, und R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 6 C-Atomen bedeutet ; the radicals R either directly or via the intermediate element-NH-with the core associated basic groups of the formula: EMI16.2 represent, in which R2 and Ra are the same or different and represent hydrogen atoms, alkoxyalkyl groups or straight or branched alkyl groups having a maximum of 7 C-atoms , or together represent a di- or trimethylene form, wherein individual hydrogen atoms are replaced by alkyl groups having together at most 6 carbon atoms may be replaced, and R4 is hydrogen or an alkyl group having at most 6 carbon atoms; dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel : EMI16.3 worin R die genannte Bedeutung hat, mit einem Isocyanat der Formel : EMI16.4 worin R und A die genannte Bedeutung haben, umsetzt und das Reaktionsprodukt als freie Base oder in Form eines Säure-Additionssalzes gewinnt. characterized in that an amine of the formula: EMI16.3 wherein R is as defined above, with an isocyanate of the formula: EMI16.4 wherein R and A are as defined above, and reacting the reaction product as the free base or in the form of an acid -Additionssalzes wins.
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