CH479557A - Process for the preparation of new polybasic compounds - Google Patents

Process for the preparation of new polybasic compounds

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CH479557A
CH479557A CH601465A CH601465A CH479557A CH 479557 A CH479557 A CH 479557A CH 601465 A CH601465 A CH 601465A CH 601465 A CH601465 A CH 601465A CH 479557 A CH479557 A CH 479557A
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sep
dihydrochloride
formula
acid
carbon atoms
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CH601465A
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Hirt Rudolf Dr Chem
Fischer Rudolf Dr Chem
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Wander Ag Dr A
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    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/24—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Description

  

  



  Verfahren zur Herstellung neuer mehrbasischer Verbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer mehrbasischer Verbindungen der For
EMI1.1     
 oder von Salzen davon. In Formel I bedeutet A Phenylen,   Rs-substituiertes    Phenylen, Phenylenamino oder Rl-substituiertes Phenylenamino.   Ri    ist Halogen, Amino, Nitro, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy,   Alkylthio,      Acyl-    amino oder Aminocarbonyl.

   Die Reste R sind direkt oder über das Zwischenglied-NH-mit dem Kern ver  knüpfte    basische Gruppen der Formel :
EMI1.2     
 worin R2 und   R3    gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkoxyalkylgruppen oder gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit höchstens 7 C-Atomen bedeuten, oder zusammen eine Di-oder Trimethylengruppe bilden, worin einzelne Wasserstoffatome durch Alkylgruppen mit zusammen höchstens 6 C-Atomen ersetzt sein können, und   R4    Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 6 C-Atomen bedeutet.



   Die gewünschten Verbindungen werden erhalten, wenn man ein Amin der Formel :
EMI1.3     
 worin R die genannte Bedeutung hat, mit einem Isocyanat der Formel :
EMI1.4     
 worin R und A die genannte Bedeutung haben, umsetzt.



   Die Umsetzung zwischen Amin und Isocyanat, bei welcher anstatt vom freien Amin auch von einem Salz oder einem reaktionsfähigen Derivat ausgegangen werden kann, wird   zweckmässig    in einem Lösungsmittel, zum Beispiel Dimethylformamid oder Pyridin, bei Tem  peraturen zwischen    etwa 15 und   250  C    durchgeführt.



   Zur Herstellung von Verbindungen der Formel   I,    worin A Phenylenamino oder Rl-substituiertes Phenylen amino bedeutet, wird die Reaktion zweckmässig so durchgeführt, dass man-das Amin der Formel   It    direkt mit einem Diisocyanat der Formel : 
EMI2.1     
 worin R1 die genannte Bedeutung hat, reagieren   lässt.   



  Hierbei entsteht intermediär eine Verbindung der Formel III, in welcher A Phenylenamino oder   Rl-substi-    tuiertes Phenylenamino bedeutet.



   Die Verbindungen entsprechend Formel I können als freie Basen oder in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren gewonnen werden. Als Salze der Basen gemäss Formel I seien diejenigen der Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasser  stoffsäure,    Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Weinsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Salicylsäure und dergleichen erwähnt. Durch besonders gute Löslichkeit zeichnen sich die Salze der Hydroxycarbonsäuren, Ketocarbonsäuren und Aminocarbonsäuren aus, insbesondere die Salze der Glykolsäure, Milchsäure,   Zuckersäure,      Schleimsäure,    Ascorbinsäure,   Heptagluconsäure,    Galactosidogluconsäure, Gelactosido-heptagluconsäure, Lävulinsäure und der Glutaminsäure.



   Die Herstellung löslicher Salze erfolgt zweckmässig, indem man die mehrbasische Verbindung in Wasser aufschlämmt und die zur Neutralisation erforderliche Menge der gewünschten Säure zusetzt, wobei die Base in Lösung geht. Gewünschtenfalls kann man das Salz durch Eindampfen oder Acetonzusatz in fester Form gewinnen.



  Die erhaltenen löslichen Salze ergeben haltbare, sterilisierbare Lösungen, die sich für Injektionszwecke eignen.



  Die Lösungen können auch weitere Substanzen enthalten, doch ist zu beachten, dass diese keine Fällungsmittel sein dürfen. So ist zur Herstellung isotonischer Lösungen Kochsalz nicht verwendbar, wenn das Chlorion die mehrbasische Verbindung ausfällen würde ; in solchen Fällen eignet sich für diesen Zweck z. B. Glucose.



   Die in der beschriebenen Weise erhaltenen mehrbasischen Verbindungen und ihre Salze sind neue Verbindungen. Sie besitzen pharmakologische Wirkung und eignen sich vor allem als Chemotherapeutika, insbesondere Tuberkulostatika und zur Therapie von Trypanosomenerkrankungen, sowie zur Krebsbekämpfung, insbesondere zur Bekämpfung der Leukämie. Ausserdem können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer, insbesondere pharmakologisch wirksamer Verbindungen benutzt werden.



   Die antileukämische Wirkung wird bei der durch Übertragung von Krebszellen künstlich leukämisch gemachten Maus mit Wirkstoffmengen von etwa   1    bis 500 mg/kg/Tag erzielt und äussert sich in einer   Verlänge-    rung der   Uberlebenszeit    gegenüber unbehandelten Kontrolltieren. Die   Oberlebenszeit    der Kontrolltiere zu 100    /o    gesetzt, beträgt die   Uberlebenszeit    bei täglicher Verabreichung von 1 bis 500mg/kg erfindungsgemäss erhaltener Produkte bis zu   400 ouzo    und mehr. Der Wirkstoff wird in gegebenenfalls isotonisch gemachter wässriger Lösung beziehungsweise Suspension i. v. oder i. p. gespritzt.



   Zur Bekämpfung anderer Krebsarten sowie für allgemein chemotherapeutische Zwecke, insbesondere zur   Tuberkulosebekämpfung,    eignen sich auch andere Arzneiformen und Applikationsweisen. Zum Beispiel können Carcinome, Sarcome oder Tuberkuloseherde lokal behandelt werden, wobei eine Depotwirkung auftreten kann. Neben Lösungen beziehungsweise Suspensionen kommen für solche Zwecke auch pulver-oder salbenförmige Präparate in Frage, die ausser dem Wirkstoff die üblichen Hilfsstoffe enthalten.



   Beispiel 1
4, 86 g   p-Phenylen-diisocyanat    (0, 03 Mol) und 14, 04 g p-Imidazolinoanilin-Dihydrochlorid (0, 06 Mol) werden in einem Gemisch aus 70 ml Dimethylformamid und 20 ml absolutem Pyridin erhitzt. Während kurzer Zeit tritt völlige Auflösung ein, dann erscheint ein kristalliner Niederschlag. Dieser wird abgenutscht, mit Dimethylformamid und Alkohol gewaschen, in konzentrierter Ammoniaklösung suspendiert und während 4 Stunden stehen gelassen. Die freie Base wird abgenutscht und in heisser verdünnter Essigsäure gelöst. Auf Zusatz von Kochsalzlösung scheidet sich sofort das Dihydrochlorid der Formel
EMI2.2     
 ab, welches abfiltriert, fünfmal mit Wasser gewaschen und am Vakuum getrocknet wird. Die Ausbeute beträgt 12,   0 g,    entsprechend   75    der Theorie.

   Das Produkt schmilzt bei   325  C    unter Zersetzung.



   Beispiel 2
2, 0 g p-Phenylen-diisocyanat und 8, 0 g m- (N, N' Dimethyl-amidino)-anilin-Dihydrochlorid werden in einem Gemisch aus 40 ml Dimethylformamid und 10 ml absolutem   rynctin      unter Schütteln gelost, dann    wanrena einer Stunde auf dem Dampfbad erhitzt und über Nacht stehen gelassen. Hierauf filtriert man und versetzt das Filtrat mit   15  /0iger Salzsäure.    Es bildet sich ein Niederschlag, welcher abgenutscht, dreimal mit verdünnter Salzsäure und zweimal mit Aether gewaschen und am Vakuum getrocknet wird. Man erhält 6, 8 g des Dihydrochlorids der Formel
EMI2.3     
 vom Schmelzpunkt   265  C    (Zersetzung). 



     Tabelle 1   
EMI3.1     

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<tb>    Tabelle I (Fortsetzung)   
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<tb>    Tabelle I (fortsetzung)   
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<tb>    Tabelle I (Fortsetzung)

     
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<tb>    Tabelle I (Fortsetzung)

     
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EMI10.1     

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EMI11.1     

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Chematograpeutische Wirkung der Produkte
In der folgenden Tabelle II sind Angaben über die tuberkulostatische bzw. cancerostatische Wirkung erfindungsgemäss erhältlicher Produkte zusammengestellt.



   Die   tuberkulostatische    Wirkung wurde in vitro bestimmt durch Messung der niedrigsten molaren Konzentration (Molekulargewicht in mg/ml) des Wirkstoffes, welche eben noch das Wachstum von Mycobacterium tuberculosis zu hemmen vermag. Die in der zweiten Kolonne angegebenen Werte entsprechen dem negativen Logarithmus dieser geringsten molaren Hemmungskonzentration.



   Die cancerostatische Wirkung wurde an Mäusen bestimmt, in welchen künstlich verschiedene Krebsarten hervorgerufen worden waren.



   Bei leukämisch gemachten Mäusen (Leukämie   1210*)    wurde die Überlebenszeit der mit einem erfindungsgemäss erhaltenen Produkt behandelten Tiere gegenüber unbehandelten Kontrolltieren bestimmt, wobei die   durchschnittliche Uberlebenszeit    der Kontrollen zu   100 ouzo    gesetzt wurde. Zum Beispiel bedeutet eine mit der angegebenen Dosis erreichte   Uberlebenszeit    von   200  /o,    dass die behandelten Leukämie-Tiere doppelt so lang überlebten wie die unbehandelten.



   An soliden Tumoren, deren Typus in der dritten Kolonne von rechts angegeben ist, wurden Adenocarcinom   755      (=    Ca), Ehrlich Ascites* (= EA) und Sarcom   180*    (= Sa) untersucht. Hier wurde das Gewicht der Tumoren von mit erfindungsgemäss erhaltenen Produkten behandelten Tieren mit dem Tumorgewicht von unbehandelten Tieren verglichen, wobei letzteres zu 100    /o    gesetzt wurde. Eine in der Kolonne rechts angegebene Gewichtsreduktion auf z. B.   27 oxo    bedeutet also, dass das Gewicht der Tumoren behandelter Mäuse lediglich   27  /o    desjenigen bei den Kontrollen ausmachte.



  * Die Angaben beziehen sich auf das beim CCNSC   benützte    Klassierungssystem   Tabelle II   
EMI13.1     

 Produkt <SEP> Tuberkulo- <SEP> Cancerostatische <SEP> Wirkung
<tb> gemäss <SEP> statisch <SEP> Leukämie <SEP> solide <SEP> Krebsarten
<tb> Beispiel <SEP> Wirkung
<tb> Dosis <SEP> i.p. <SEP> Ueberlebens- <SEP> Typus <SEP> Dosis <SEP> i.p.

   <SEP> Gewichtsremg/kg/Tag <SEP> zeit <SEP> % <SEP> mg/kg/Tag <SEP> duktion <SEP> %
<tb> 1 <SEP> 4,3 <SEP> 165 <SEP> 196
<tb> 2 <SEP> 6,1
<tb> 3 <SEP> 6,4
<tb> 4 <SEP> 6,3
<tb> 6 <SEP> 6,5
<tb> 8 <SEP> Sa <SEP> 125 <SEP> 62
<tb> 9 <SEP> 330 <SEP> 360
<tb> 10 <SEP> 5,8 <SEP> 74 <SEP> 280
<tb> 12 <SEP> 25 <SEP> 160
<tb> 14 <SEP> 5,0 <SEP> 60 <SEP> 216
<tb> 15 <SEP> 5,6
<tb> 16 <SEP> 5,6 <SEP> 60 <SEP> 218
<tb> 17 <SEP> 5,9 <SEP> 15 <SEP> 245
<tb> 18 <SEP> 6,2 <SEP> 480 <SEP> 192
<tb> 19 <SEP> 4,7 <SEP> 60 <SEP> 250
<tb>    Tabelle II (fortsetzung)   
EMI14.1     

 Produkt <SEP> Tuberkulo- <SEP> Cancerostatische <SEP> Wirkung
<tb> gemäss <SEP> statische <SEP> Leukämie <SEP> solide <SEP> Krebsarten
<tb> Beispiel <SEP> Wirkung
<tb> Dosis <SEP> i.p. <SEP> Ueberlebens- <SEP> Typus <SEP> dosis <SEP> i.p.

   <SEP> Gewichtsremg/kg/Tag <SEP> zeit <SEP> % <SEP> mg/kg/Tag <SEP> duktion <SEP> %
<tb> 20 <SEP> 6,9 <SEP> 15 <SEP> 277
<tb> 21 <SEP> 6,9 <SEP> 7,5 <SEP> 219
<tb> 22 <SEP> 5,6 <SEP> 9 <SEP> 205
<tb> 23 <SEP> 6,0 <SEP> 50 <SEP> 157
<tb> 24 <SEP> 5,9 <SEP> 31 <SEP> 286
<tb> 25 <SEP> 6,5 <SEP> 8 <SEP> 286
<tb> 26 <SEP> 5,6 <SEP> 18 <SEP> 202
<tb> 27 <SEP> 120 <SEP> 205
<tb> 30 <SEP> 6,1
<tb> 31 <SEP> 6,5
<tb> 32 <SEP> 4,7
<tb> 33 <SEP> 5,0 <SEP> 250 <SEP> 151
<tb> 34 <SEP> 6,2
<tb> 35 <SEP> 5,7
<tb> 36 <SEP> 5,4
<tb>    Tabelle 11 (Fortsetzung0   
EMI15.1     

 Produkt <SEP> Tuberkulo- <SEP> Cancerostatische <SEP> Wirkung
<tb> gemäss <SEP> statische <SEP> Leukämie <SEP> Soilide <SEP> Krebsarten
<tb> Beispiel <SEP> Wirkung
<tb> Dosis <SEP> i.p. <SEP> Ueberlebens- <SEP> typus <SEP> dosis <SEP> i.p.

   <SEP> Gewichtsremg/kg/Tag <SEP> zeit <SEP> % <SEP> mg/kg/Tag <SEP> duktion <SEP> %
<tb> 37 <SEP> 5,2
<tb> 38 <SEP> 4,9
<tb> 39 <SEP> 5,1
<tb> 40 <SEP> 5,3
<tb> 41 <SEP> 5,1
<tb> 42 <SEP> 6,2
<tb> 47 <SEP> 6,8
<tb> 48 <SEP> 6,3
<tb> 49 <SEP> 6,3
<tb> 50 <SEP> 5,7
<tb> 51 <SEP> 6,7
<tb> 52 <SEP> 5,4
<tb> 53 <SEP> 6,1 <SEP> 5 <SEP> 148
<tb> 54 <SEP> 6,3
<tb> 55 <SEP> 6,6
<tb> 56 <SEP> 6,5
<tb>



  



  Process for the preparation of new polybasic compounds
The invention relates to a process for the preparation of new polybasic compounds of the For
EMI1.1
 or of salts thereof. In formula I, A denotes phenylene, Rs-substituted phenylene, phenylenamino or Rl-substituted phenylenamino. Ri is halogen, amino, nitro, hydroxy, alkyl, alkoxy, alkylthio, acylamino or aminocarbonyl.

   The radicals R are basic groups of the formula linked directly or via the intermediate -NH- to the core:
EMI1.2
 in which R2 and R3 are identical or different and denote hydrogen atoms, alkoxyalkyl groups or straight or branched alkyl groups with a maximum of 7 carbon atoms, or together form a di- or trimethylene group, in which individual hydrogen atoms can be replaced by alkyl groups with a maximum of 6 carbon atoms, and R4 denotes hydrogen or an alkyl group with a maximum of 6 carbon atoms.



   The desired compounds are obtained when using an amine of the formula:
EMI1.3
 where R has the meaning mentioned, with an isocyanate of the formula:
EMI1.4
 in which R and A have the meanings mentioned.



   The reaction between amine and isocyanate, in which a salt or a reactive derivative can be used instead of the free amine, is expediently carried out in a solvent, for example dimethylformamide or pyridine, at temperatures between about 15 and 250.degree.



   To prepare compounds of the formula I in which A denotes phenylenamino or Rl-substituted phenyleneamino, the reaction is advantageously carried out in such a way that the amine of the formula It is directly treated with a diisocyanate of the formula
EMI2.1
 wherein R1 has the meaning mentioned, can react.



  A compound of the formula III in which A denotes phenylenamino or R 1 -substituted phenylenamino is formed as an intermediate.



   The compounds corresponding to formula I can be obtained as free bases or in the form of their salts with inorganic or organic acids. Salts of the bases according to formula I include those of sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, tartaric acid, maleic acid, oxalic acid, citric acid, salicylic acid and the like. The salts of hydroxycarboxylic acids, ketocarboxylic acids and aminocarboxylic acids are characterized by particularly good solubility, in particular the salts of glycolic acid, lactic acid, saccharic acid, mucic acid, ascorbic acid, heptagluconic acid, galactosidogluconic acid, gelactosidoheptagluconic acid, levutamic acid and dervutamic acid.



   Soluble salts are conveniently prepared by suspending the polybasic compound in water and adding the amount of the desired acid required for neutralization, the base going into solution. If desired, the salt can be obtained in solid form by evaporation or by adding acetone.



  The soluble salts obtained result in stable, sterilizable solutions which are suitable for injection purposes.



  The solutions can also contain other substances, but it should be noted that these may not be precipitants. For example, table salt cannot be used to produce isotonic solutions if the chlorine ion would precipitate the polybasic compound; in such cases z. B. glucose.



   The polybasic compounds and their salts obtained in the manner described are new compounds. They have a pharmacological effect and are particularly suitable as chemotherapeutic agents, in particular tuberculostatics, and for the therapy of trypanosomal diseases, and for combating cancer, in particular for combating leukemia. In addition, they can be used as intermediate products for the preparation of other, in particular pharmacologically active compounds.



   The antileukemic effect is achieved in mice artificially rendered leukemic by transferring cancer cells with amounts of active ingredient of about 1 to 500 mg / kg / day and is expressed in an increase in survival time compared to untreated control animals. If the survival time of the control animals is set at 100%, the survival time with daily administration of 1 to 500 mg / kg of products obtained according to the invention is up to 400 ouzo and more. The active ingredient is in an optionally made isotonic aqueous solution or suspension i. v. or I. p. injected.



   Other drug forms and modes of application are also suitable for combating other types of cancer and for general chemotherapeutic purposes, in particular for combating tuberculosis. For example, carcinomas, sarcomas or tuberculosis lesions can be treated locally, whereby a depot effect can occur. In addition to solutions or suspensions, preparations in powder or ointment form which contain the usual auxiliaries in addition to the active ingredient are also suitable for such purposes.



   example 1
4.86 g of p-phenylene diisocyanate (0.03 mol) and 14.04 g of p-imidazolinoaniline dihydrochloride (0.06 mol) are heated in a mixture of 70 ml of dimethylformamide and 20 ml of absolute pyridine. Complete dissolution occurs for a short time, then a crystalline precipitate appears. This is filtered off with suction, washed with dimethylformamide and alcohol, suspended in concentrated ammonia solution and left to stand for 4 hours. The free base is filtered off with suction and dissolved in hot, dilute acetic acid. When saline solution is added, the dihydrochloride of the formula separates immediately
EMI2.2
 from, which is filtered off, washed five times with water and dried in vacuo. The yield is 12.0 g, corresponding to 75% of theory.

   The product melts at 325 ° C. with decomposition.



   Example 2
2.0 g of p-phenylene diisocyanate and 8.0 g of m- (N, N 'dimethyl-amidino) -aniline dihydrochloride are dissolved in a mixture of 40 ml of dimethylformamide and 10 ml of absolute rynctin with shaking, then takes one hour heated on the steam bath and left to stand overnight. It is then filtered and the filtrate is treated with 15% hydrochloric acid. A precipitate forms, which is filtered off with suction, washed three times with dilute hydrochloric acid and twice with ether and dried in vacuo. 6.8 g of the dihydrochloride of the formula are obtained
EMI2.3
 with a melting point of 265 C (decomposition).



     Table 1
EMI3.1

 (CH - N) Bei-P <SEP> r <SEP> o <SEP> d <SEP> u <SEP> k <SEP> t <SEP> (<SEP> ") <SEP> P '
<tb> play <SEP> () <SEP> * <SEP> under <SEP> decomposition
<tb>)
<tb> 3 <SEP> Im-NH <SEP> <<SEP> lEH-C0-NEH <SEP> e <SEP> NH-C0-NE <SEP> e <SEP> NH-Im <SEP> ihZdrochlorid
<tb> 362 <SEP> C
<tb> CT <SEP>. <SEP> y
<tb> 4 <SEP>! "0 -'- NH-CO-NH- <SEP> -NH-CO-NH- <SEP> V-C, <SEP> t" Hydrochloride
<tb> CH2-NFi <SEP> NH-CH2 <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> C
<tb> 5 <SEP> 3 <SEP> C <SEP> 5 <SEP> NH-C0-NII-e <SEP> NH-C0-NH <SEP> e / N-CH3 <SEP> dihydrochloride
<tb> CH <SEP> 3-DT <SEP> oo ,, <SEP>, <SEP> N-CH <SEP> 3
<tb> 6 <SEP>. <SEP> C- <SEP> -NH-CO-NH- <SEP> y-NH-00-NH-'7-C "dihydrochloride
<tb> c <SEP> 4 <SEP> H <SEP> 9-, <SEP> -TH / <SEP> NH-C <SEP> 4119 <SEP> 295 <SEP> C
<tb> 4 <SEP> 4.

   <SEP> 7
<tb> 3zCTI-N <SEP> CH <SEP> 3
<tb> Ci-N <SEP> N-Cii
<tb> /
<tb> 7 <SEP> CH3s <SEP> zC <SEP> e <SEP> NH-C0-NH <SEP> e <SEP> NH-C0-NH <SEP> o <SEP> C \ / ccHH33 <SEP> Dihydrochloride
<tb> CH <SEP> NH-CH <SEP> \ <SEP> 245 <SEP> C <SEP> *
<tb> 3 <SEP> 3
<tb> Table I (continued)
EMI4.1

  <<SEP> 2 <SEP> so <SEP> NH-CO-NE <SEP> o <SEP> NH-CO-NE <SEP> e <SEP> O <SEP> <SEP> <'2 <SEP> saH2 <SEP> | <SEP> DihyOdroehlorid
<tb> CH-NH <SEP> NH-CH2 <SEP> 365 <SEP> C <SEP> 9 <SEP> I, <SEP> NH-CO-NH-, <SEP> aNH-CO-NH-C. <SEP> dihydrochloride
<tb> 255 <SEP> C <SEP> *
<tb> Im <SEP> Im
<tb> 10 <SEP> Im-c-NH-CO-NII-o-i7H-CO-NH - aIm <SEP> dihydrochloride
<tb> 2F35 <SEP> C
<tb> \ <SEP> T¯
<tb> 11 <SEP> CH3-N <+> <SEP> e <SEP> NH-CO-SH <SEP> g <SEP> NH-CO-NE <SEP> t / N-CH3 <SEP> DihZ hydrochloride
<tb> CH3-NH / NH-CH3 <SEP> 220
<tb> 3 <SEP> 3
<tb> 12 <SEP> | <SEP>;

   <SEP> W <SEP> NE-CO-NH <SEP> dichrochloride
<tb> ¯ <SEP> ¯ <SEP> ¯
<tb> Im
<tb> COOH
<tb> 13 <SEP> Im - / ---- "TH-CO-NH-q-NH-CO-NH - aIm <SEP> dihydrochloride
<tb> 265-270 <SEP> C
<tb> CO-NH
<tb> 14 <SEP> | <SEP> Imq <SEP>> <SEP> NH-aO-IlH <SEP> t <SEP> NH-CO-NE <SEP> o <SEP> Im <SEP> | <SEP> DihyOdroehlorid <SEP> |
<tb> 284 <SEP> C <SEP> '
<tb> Table I (continued 0
EMI5.1

 Cl-nu
<tb> 15 <SEP> Im - NH-CO-NH - NH-CO-NH - Im <SEP> Dihvdrochlorid
<tb> 255 <SEP> C
<tb> 16 <SEP> Im-NH-CO - // \ - NH-CO-NH <SEP> m <SEP> dihydrochloride
<tb> 320-330 17 <SEP> T <SEP> XNH¯CoeNH-CO-SH <Im <SEP> | <SEP> dihydrochloride
<tb> 295 <SEP> C
<tb> 95
<tb> 1
<tb> 18 <SEP> In <SEP> NH-CO-NH <SEP> NH-CO-NH-11 <SEP>:

   <SEP> -Im <SEP> Dih. <SEP> hydrochloride
<tb> ¯ <SEP> 3. <SEP> 255 <SEP> C <SEP> *
<tb> CH
<tb> 19 <SEP> In <SEP> NH-CO-NH <SEP> (<SEP> Tti-CO-NH <SEP> In <SEP> dihydrochloride
<tb> 292 <SEP> C
<tb> O-N <SEP> (CH)
<tb> s <SEP> 9
<tb> 20 <SEP> NH-co <SEP> dihydrochloride
<tb> NH <SEP> CH <SEP> 290 <SEP> C
<tb> cN, <SEP> NN-) <SEP> dihydrochloride
<tb> NH <SEP> NH <SEP> 352 <SEP> C <SEP> *
<tb> Table I (continued)
EMI6.1

 CH3
<tb> 22 <SEP> Im <SEP> NH <SEP> NH-CO-NH - Tm
<tb> i <SEP> 230 <SEP> C
<tb> 23 <SEP> Z <SEP> <<SEP> ffe <SEP> NH-CO-NH <SEP> a <SEP> NH-CO-NE <SEP> <)

   <SEP> T <SEP> DihVodrochlorid <SEP> l
<tb> Cl'l <SEP> H <SEP>> <SEP> NH <SEP> 295 <SEP> C
<tb> [<<SEP> al <SEP> | <SEP> DihyOdroch10rid
<tb> -CF <SEP> 245 <SEP> 0
<tb> 25 <SEP> Im <SEP> w <SEP> NH-00-NH <SEP> w <SEP> NH-CO-NH <SEP> Im <SEP> dihydrochloride
<tb> 26 <SEP> Tm <SEP> I <SEP> NH-CO-NH <SEP> NH-CO-NH <SEP> Im <SEP> dihydrochloride
<tb> HN <SEP> NH
<tb> 27 <SEP> <<SEP> NH-CO-NH <SEP> e <SEP> NH-CO-NH <SEP>> <SEP> r <SEP> ihgdrochlorid
<tb> H3C-NH <SEP> NH-CH3 <SEP> 310 <SEP> C <SEP> *
<tb> 3 <SEP> 3
<tb> 28 <SEP> | <SEP> In <SEP> O <SEP> NH-CO-NH <SEP> v <SEP> NH-CO-NH <SEP> o <SEP> In <SEP> | <SEP> dihydrochloride
<tb> i <SEP> 2u4 <SEP> C <SEP> '
<tb> CO-NXe
<tb> Table I (continued)
EMI7.1

 29 <SEP> In the <SEP> NH-00-NH <SEP> NH-CO-NH-. <SEP> 7IM <SEP> Dih <SEP>;

   <SEP> hydrochloride
<tb> 265 <SEP> C
<tb> CO-N <SEP> (CH)
<tb> 30 <SEP> Im <SEP> NH-CO-NH <SEP> NH-CO-NH "<SEP> Dihvdrochlorid
<tb> -cl
<tb> O-NH-CH
<tb> H <SEP> Cli
<tb> 31 <SEP> 3 <SEP> NH-CO-NH <SEP> 0, <SEP> 0, <SEP> T <SEP> 3 <SEP> Dih <SEP>; <SEP> hydrochloride
<tb> nu <SEP> nī <SEP> 245 <SEP> C
<tb> H3C
<tb> 32 <SEP> Im- <SEP> NH-CO-NH
<tb> \ == - / \
<tb> H <SEP> Dihvdrochlorid
<tb> <SEP> 370 <SEP> C
<tb> In <SEP> o <SEP> NH-CO-NH
<tb> 33 <SEP> In <SEP> t <SEP> NH-CO-NH <SEP> <<SEP> NH-CO-KH <SEP> e <SEP> In <SEP> Dihgdrochlorid
<tb> 265 <SEP> C
<tb> H
<tb> c <SEP> 3
<tb> 34 <SEP> (-NH-CO-NH <SEP> dihydrochloride
<tb> NH <SEP> U <SEP> (Y "Nn" 280'C
<tb> <SEP> CH
<tb> 3
<tb> Table I (continued)

     
EMI8.1

 6th
<tb> 35 <SEP> Im-NH-CO-NII-NH-CO-NH-V'm <SEP> Dihydrochloride
<tb> (i <SEP> 285 <SEP> C
<tb> O-NH-C2H5
<tb> 36 <SEP> <<SEP> aNH-CO-NH <SEP> XNH-CO-NHoIm <SEP> | <SEP> DihXrochloride
<tb> 280 <SEP> C
<tb> O-N <SEP> (C <SEP> 2H5) <SEP> 2
<tb> 37 <SEP> Im-aNH-CO-NH <SEP> NH-CO-NH-aIm <SEP> dihydrochloride
<tb> 335 <SEP> C
<tb> O-NH-CH2-CH2-CH3
<tb> 38 <SEP> Im-r \ -NH-CO-NH- <SEP> (NH-CO-NH <SEP> m <SEP> dihydrochloride
<tb> 310 <SEP> C
<tb> CO-NH- <SEP> (CH2) <SEP> 3-CH3
<tb> 39 <SEP> Im <SEP> NH-0-NH <SEP> NH-CO-NH <SEP> Tm <SEP> dihydrochloride
<tb> 295 <SEP> C
<tb> CO-NH-CH3
<tb> | <SEP> 40 <SEP> | <SEP> Im-SNH-CO-NHaNH-CO-NHeIm <SEP> | <SEP> dihodrochloride
<tb> '<SEP> SSCTC <SEP> *
<tb> OCH3
<tb> 3
<tb> Table I (continued)

     
EMI9.1

  <<SEP> C1 <SEP> | <SEP> Dihgiroehlorid
<tb> 30 <SEP> C <SEP> *
<tb> Cl
<tb> 42 <SEP> In <SEP> NH-CO-NH <SEP> w <SEP> CO-NH <SEP> In <SEP> dichrochloride
<tb> 330 <SEP> C <SEP> *
<tb> 43 <SEP> FN <SEP> NH-CO-NH- <SEP> \ NH-CO-NH <SEP> N <SEP> Dih <SEP>; <SEP> hydrochloride
<tb> H <SEP> NH <SEP> W <SEP> NH <SEP> CH3 <SEP> 255 <SEP> C <SEP> *
<tb> 3 <SEP> 3
<tb> 44 "> - & NH-CO-NH- <SEP> (<SEP> (<SEP>;

   <SEP> -NH-CO-NH "D <SEP> dihydrochloride
<tb> -NH- <SEP> J-NH <SEP> 300 <SEP> C <SEP> *
<tb> CO-NH-CH2-CH2-CH3
<tb> M <SEP> -N
<tb> 45 <SEP> N <SEP> H-CO-NH-. <SEP> C-NH-CO-NH <SEP> N <SEP> dihydrochloride
<tb> NH <SEP> C1 <SEP> NH <SEP> 354 <SEP> C <SEP> *
<tb> Cl
<tb> 46 <SEP> NH-CO-NH-H-CO-NH <SEP> dihydrochloride
<tb> NH <SEP> NH <SEP> 328 <SEP> C <SEP> *
<tb> 01
<tb> C1
<tb> Table I (continued 0
EMI10.1

 47 <SEP> i, <SEP> 3 <SEP> NH-CO-NH- \ <SEP> NH-CO-NH -'- CH3 <SEP> dihydrochloride
<tb> 3 <SEP> N, <SEP> 3 <SEP> 295 <SEP> 0
<tb> HC <SEP> CH
<tb> H3C <SEP> CH3
<tb> 48 <SEP> H3C-N <SEP> NH-CO-NH-a <SEP> NH-00-NH <SEP> N-CH <SEP> 3
<tb> H <SEP> CO-CH-NH <SEP> ¯-'rrH-CH-OCH <SEP> Dih <SEP> hydrochloride
<tb> 270 <SEP> C
<tb> 49 <SEP> NH - aNH-CO-NH- <SEP> (F \\ - NH-CO-NH- <r <SEP> \ -NH <SEP> Dih <SEP>;

   <SEP> hydrochloride
<tb> H5C3-NiI-2H5 <SEP> 320 <SEP> C <SEP> *
<tb> 53 <SEP> 25
<tb> | <SEP> 50 <SEP> NH-CO-INH <SEP> NH-CO-NH <SEP> <<SEP> N-CE3 <SEP> dihydrochloride
<tb> NH-CH <SEP> 230 <SEP> C
<tb> 3 <SEP> cl <SEP> 3
<tb> 51 <SEP> '"> - <SEP> y-NH-CO-NH -') - NH-CO-NH - / - <" "DLhvdrochlorid
<tb> H5c2-NH <SEP> NH-C <SEP> 2H <SEP> 5 <SEP> 280 <SEP> C
<tb> 52 <SEP> | <SEP> Im-> <SEP> NH-:

   <SEP> O-NH <SEP> t <SEP> NH-CO <SEP> NH <SEP> e <SEP> | <SEP> DihyOdroehlorid
<tb> cl <SEP> 3 <SEP> 260 <SEP> C
<tb> "
<tb> 53 <SEP> 5 <SEP> 2 <SEP> NH-CO-NH - aNH-5 <SEP> dihydrochloride
<tb> H <SEP> NH2 <SEP> 300 <SEP> C <SEP> *
<tb> Table I (continued)
EMI11.1

 0 <SEP> 54 <SEP> | <SEP> 3 <SEP> FNHtNH-oo-NH <NH-CO-NH <NHt <SEP> 3] <SEP> dihydrochloride
<tb> H2N <SEP> NH2 <SEP> 330 <SEP> C
<tb> 55 <SEP> 55 <SEP> | <SEP> 7 <SEP> <NH-CO-NHeNH-CO-NH <SEP>> N-3H7 <SEP> | <SEP> dihydrochloride
<tb> H2N <SEP> NH2 <SEP> 300 <SEP> C
<tb> 56 <SEP> NH-CO-NH - // \ - NH-CO-NH-F \ - NH <SEP> dihydrochloride
<tb> H2N <SEP> NH2 <SEP>> <SEP> 340 <SEP> C
<tb>
Chematographic effect of the products
In the following table II information on the tuberculostatic or cancerostatic effect of products obtainable according to the invention are compiled.



   The tuberculostatic effect was determined in vitro by measuring the lowest molar concentration (molecular weight in mg / ml) of the active ingredient which is just able to inhibit the growth of Mycobacterium tuberculosis. The values given in the second column correspond to the negative logarithm of this lowest molar inhibition concentration.



   The cancerostatic effect was determined on mice in which various types of cancer had been artificially induced.



   In mice made leukemic (leukemia 1210 *), the survival time of the animals treated with a product obtained according to the invention was determined compared with untreated control animals, the average survival time of the controls being set at 100 ouzo. For example, a survival time of 200 / o achieved with the indicated dose means that the treated leukemia animals survived twice as long as the untreated animals.



   Adenocarcinoma 755 (= Ca), Ehrlich ascites * (= EA) and sarcom 180 * (= Sa) were examined on solid tumors, the type of which is given in the third column from the right. Here the weight of the tumors of animals treated with products obtained according to the invention was compared with the tumor weight of untreated animals, the latter being set at 100 / o. A weight reduction given in the column on the right to z. B. 27 oxo means that the weight of the tumors of the treated mice was only 27 / o that of the controls.



  * The information relates to the classification system used by the CCNSC, Table II
EMI13.1

 Product <SEP> Tuberculo- <SEP> Cancerostatic <SEP> effect
<tb> according to <SEP> static <SEP> leukemia <SEP> solid <SEP> cancers
<tb> Example <SEP> effect
<tb> dose <SEP> i.p. <SEP> survival <SEP> type <SEP> dose <SEP> i.p.

   <SEP> weight remg / kg / day <SEP> time <SEP>% <SEP> mg / kg / day <SEP> production <SEP>%
<tb> 1 <SEP> 4,3 <SEP> 165 <SEP> 196
<tb> 2 <SEP> 6.1
<tb> 3 <SEP> 6.4
<tb> 4 <SEP> 6.3
<tb> 6 <SEP> 6.5
<tb> 8 <SEP> Sa <SEP> 125 <SEP> 62
<tb> 9 <SEP> 330 <SEP> 360
<tb> 10 <SEP> 5.8 <SEP> 74 <SEP> 280
<tb> 12 <SEP> 25 <SEP> 160
<tb> 14 <SEP> 5.0 <SEP> 60 <SEP> 216
<tb> 15 <SEP> 5.6
<tb> 16 <SEP> 5,6 <SEP> 60 <SEP> 218
<tb> 17 <SEP> 5.9 <SEP> 15 <SEP> 245
<tb> 18 <SEP> 6.2 <SEP> 480 <SEP> 192
<tb> 19 <SEP> 4.7 <SEP> 60 <SEP> 250
<tb> Table II (continued)
EMI14.1

 Product <SEP> Tuberculo- <SEP> Cancerostatic <SEP> effect
<tb> according to <SEP> static <SEP> leukemia <SEP> solid <SEP> cancers
<tb> Example <SEP> effect
<tb> dose <SEP> i.p. <SEP> survival <SEP> type <SEP> dose <SEP> i.p.

   <SEP> weight remg / kg / day <SEP> time <SEP>% <SEP> mg / kg / day <SEP> production <SEP>%
<tb> 20 <SEP> 6.9 <SEP> 15 <SEP> 277
<tb> 21 <SEP> 6.9 <SEP> 7.5 <SEP> 219
<tb> 22 <SEP> 5,6 <SEP> 9 <SEP> 205
<tb> 23 <SEP> 6.0 <SEP> 50 <SEP> 157
<tb> 24 <SEP> 5.9 <SEP> 31 <SEP> 286
<tb> 25 <SEP> 6.5 <SEP> 8 <SEP> 286
<tb> 26 <SEP> 5,6 <SEP> 18 <SEP> 202
<tb> 27 <SEP> 120 <SEP> 205
<tb> 30 <SEP> 6.1
<tb> 31 <SEP> 6.5
<tb> 32 <SEP> 4.7
<tb> 33 <SEP> 5.0 <SEP> 250 <SEP> 151
<tb> 34 <SEP> 6.2
<tb> 35 <SEP> 5.7
<tb> 36 <SEP> 5.4
<tb> Table 11 (continued 0
EMI15.1

 Product <SEP> Tuberculo- <SEP> Cancerostatic <SEP> effect
<tb> according to <SEP> static <SEP> leukemia <SEP> soil <SEP> cancers
<tb> Example <SEP> effect
<tb> dose <SEP> i.p. <SEP> survival <SEP> type <SEP> dose <SEP> i.p.

   <SEP> weight remg / kg / day <SEP> time <SEP>% <SEP> mg / kg / day <SEP> production <SEP>%
<tb> 37 <SEP> 5.2
<tb> 38 <SEP> 4.9
<tb> 39 <SEP> 5.1
<tb> 40 <SEP> 5.3
<tb> 41 <SEP> 5.1
<tb> 42 <SEP> 6.2
<tb> 47 <SEP> 6.8
<tb> 48 <SEP> 6.3
<tb> 49 <SEP> 6.3
<tb> 50 <SEP> 5.7
<tb> 51 <SEP> 6.7
<tb> 52 <SEP> 5.4
<tb> 53 <SEP> 6.1 <SEP> 5 <SEP> 148
<tb> 54 <SEP> 6.3
<tb> 55 <SEP> 6.6
<tb> 56 <SEP> 6.5
<tb>

Claims (1)

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung mehrbasischer Verbindungen der Formel : EMI16.1 oder von Säure-Additionssalzen davon, worin A Phenylen, Ri-substituiertes Phenylen, Phenylenamino oder Ri-substituiertes Phenylenamino bedeutet ; Ri Halogen, Amino, Nitro, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Acylamino oder Aminocarbonyl darstellt ; PATENT CLAIM Process for the preparation of polybasic compounds of the formula: EMI16.1 or of acid addition salts thereof, wherein A is phenylene, Ri-substituted phenylene, phenylenamino or Ri-substituted phenylenamino; Ri represents halogen, amino, nitro, hydroxy, alkyl, alkoxy, alkylthio, acylamino or aminocarbonyl; die Reste R direkt oder über das Zwischenglied-NH-mit dem Kern verknüpfte basische Gruppen der Formel : EMI16.2 darstellen, in welchen R2 und Ra gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkoxyalkylgruppen oder gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit höchstens 7 C-Atomen bedeuten, oder zusammen eine Di-oder Trimethylengruppe bilden, worin einzelne Wasserstoffatome durch Alkylgruppen mit zusammen höchstens 6 C-Atomen ersetzt sein können, und R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 6 C-Atomen bedeutet ; dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel : EMI16.3 worin R die genannte Bedeutung hat, mit einem Isocyanat der Formel : EMI16.4 worin R und A die genannte Bedeutung haben, umsetzt und das Reaktionsprodukt als freie Base oder in Form eines Säure-Additionssalzes gewinnt. the radicals R directly or via the intermediate -NH- linked to the core basic groups of the formula: EMI16.2 represent, in which R2 and Ra are identical or different and denote hydrogen atoms, alkoxyalkyl groups or straight or branched alkyl groups with a maximum of 7 carbon atoms, or together form a di- or trimethylene group in which individual hydrogen atoms are replaced by alkyl groups with a maximum of 6 carbon atoms can be, and R4 is hydrogen or an alkyl group with a maximum of 6 carbon atoms; characterized in that an amine of the formula: EMI16.3 where R has the meaning mentioned, with an isocyanate of the formula EMI16.4 wherein R and A have the meaning mentioned, and the reaction product is obtained as a free base or in the form of an acid addition salt.
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