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Verfahren zur Herstellung neuer mehrbasischer Verbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer mehrbasischer Verbindungen der Formel :
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oder von Salzen davon. In Formel I bedeutet
R1 1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Hydroxygruppe oder eine 1 - 3 C-Atome enthaltende Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe.
A ist eine direkt oder über ein Zwischenglied-NH-oder-CH-mitdem Kern verknüpfte Grup- pe
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in welcher RundR gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, gerade oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl-oder Cycloalkylgruppen mit höchstens 7 C-Atomen oder gerade oder verzweigte Phenylalkylgruppen mit höchstens 10 C-Atomen bedeuten, wobei in den Alkyl- oder Alkenylgruppen eine Methylengruppe ausser derjenigen in a-Stellung zum Stickstoff ersetzt sein kann durch-0-oder-S- ; oder in welcher R2 und Ra gemeinsam eine Äthylen- oder Propylengruppe darstellen, worin einzelne Wasserstoffatome durch Alkylgruppen mit zusammen höchstens 6 C-Atomen ersetzt sein können, welche auch gemeinsam einen Ring bilden können ;
und in welcher R. Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 6 C-Atomen bedeutet.
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durch R-undRsubstituiertist;Y einen Sgliedrigen heterocyclischen Ring mit einem 0-, S- oder N-Atom als Heteroatom oder einen 6gliedrigen, gegebenenfalls mit Benzol kondensierten heterocyclischen Ring mit 1 oder 2 N-Atomen als Heteroatomen, z. B. Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyridin, Diazine, Chiaolin, Chinoxalin, Phthalazin u. dgl. ; und Y eine Gruppe-CH = CH-bedeutet.
RundR sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff- oder Halogenatome, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Nitro-, Carboxyl- oder Carbonsäureamidgruppen, oder schliesslich Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto- oder Acylaminogruppen mit höchstens 3 untereinander direkt verknüpften C-Atomen.
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schen 15 und 2500 C mit einem Diisocyanat oder Diisothiocyanat der Formel : R=N-Y-N=R (III) umsetzt.
Die an sich bekannte Umsetzung zwischen dem Amin und dem Diisocyanat oder Diisothiocyanat, bei welcher anstatt von den freien Aminen auch von deren Salzen oder reaktionsfähigen Derivaten ausgegangen werden kann, wird zweckmässig in einem Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid oder Pyridin, durchgeführt.
Die Verbindungen entsprechend Formel I können als freie Basen oder in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren gewonnen werden. Als Salze der Basen gemäss Formel I seien diejenigen der Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Weinsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Salicylsäure u. dgl. erwähnt.
Durch besonders gute Löslichkeit zeichnen sich die Salze der Hydroxycarbonsäuren, Ketocarbonsäuren und Aminocarbonsäuren aus, insbesondere die Sal ze der Glykolsäure, Milchsäure, Zuckersäure, Schleimsäure, Ascorbinsäure, Heptagluconsäure, Galactosidogluconsäure, Galactosido-heptaglucon- säure, Lävulinsäure und der Glutaminsäure.
Die Herstellung löslicher Salze erfolgt zweckmässig, indem man die mehrbasische Verbindung in Wasser aufschlämmt und die zur Neutralisation erforderliche Menge der gewünschten Säure zusetzt, wobei die Base in Lösung geht. Gewünschtenfalls kann man das Salz durch Eindampfen oder Acetonzusatz in fester Form gewinnen. Die erhaltenen löslichen Salze ergeben haltbare, sterilisierbare Lösun- gen, die sich für Injektionszwecke eignen. Die Lösungen können auch weitere Substanzen enthalten, doch ist zu beachten, dass diese keine Fällungsmittel sein dürfen. So ist zur Herstellung isotonischer Lösungen Kochsalz nicht verwendbar, wenn das Chlorion die mehrbasische Verbindung ausfällen würde ; in solchen Fällen eignet sich für diesen Zweck z. B. Glucose.
Die in der beschriebenen Weise erhaltenen mehrbasischen Verbindungen und ihre Salze sind neue Verbindungen. Sie besitzen pharmakologische Wirkung und eignen sich vor allem als Chemotherapeutika, insbesondere Tuberkulostatika und zur Therapie von Trypanosomenerkrankungen sowie zur Krebsbekämpfung, insbesondere zur Bekämpfung der Leukämie. Ausserdem können sie als Zwischenprodukte
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zur Herstellung weiterer, insbesondere pharmakologisch wirksamer Verbindungen benutzt werden.
Die antileukämische Wirkung wird bei der durch Übertragung von Krebszellen künstlich leukämisch gemachten Maus mit Wirkstoffmengen von etwa 1 bis 500 mg/kg/Tag erzielt und äussert sich in einer Verlängerung der Überlebenszeit gegenüber unbehandelten Kontrolltieren. Die Überlebenszeit der Kontrolltiere zu 1000/0 gesetzt, beträgt die Überlebenszeit bei täglicher Verabreichung von 1 bis 500 mg/kg erfindungsgemäss erhaltener Produkte bis zu 400go und mehr. Der Wirkstoff wird in gegebenenfalls isotonisch gemachter wässeriger Lösung bzw. Suspension i. v. oder i. p. gespritzt.
Zur Bekämpfung anderer Krebsarten sowie für allgemein chemotherapeutische Zwecke, insbesondere zur Tuberkulosebekämpfung, eignen sich auch andere Arzneiformen und Applikationsweisen. Zum Beispiel können Carcinome, Sarcome oder Tuberkuloseherde lokal behandelt werden, wobei eine Depotwirkung auftreten kann. Neben Lösungen bzw. Suspensionen kommen für solche Zwecke auch pulver- oder salbenförmige Präparate in Frage, die ausser dem Wirkstoff die üblichen Hilfsstoffe enthalten.
Beispiel 1 : 4, 86 g p-Phenylen-diisocyanat (0, 03 Mol) und 14, 04 g p-Imidazolinoanilin-Di- hydrochlorid (0,06 Mol) werden in einem Gemisch aus 70 ml Dimethylformamid und 20 ml absolutem Pyridin erhitzt. Während kurzer Zeit tritt völlige Auflösung ein, dann erscheint ein kristalliner Niederschlag. Dieser wird abgenutscht, mit Dimethylformamid und Alkohol gewaschen, in konzentrierter Ammoniaklösung suspendiert und während 4 h stehen gelassen. Die freie Base wird abgenutscht und in heisser verdünnter Essigsäure gelöst. Auf Zusatz von Kochsalzlösung scheidet sich sofort das Dihydrochlorid der Formel
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ab, welches abfiltriert, fünfmal mit Wasser gewaschen und am Vakuum getrocknet wird.
Die Ausbeute
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hydrochlorid werden in einem Gemisch aus 40 ml Dimethylformamid und 10 ml absolutem Pyridin unter Schütteln gelöst, dann während 1 h auf dem Dampfbad erhitzt und über Nacht stehen gelassen. Hierauf filtriert man und versetzt das Filtrat mit 15% figer Salzsäure. Es bildet sich ein Niederschlag, welcher abgenutscht, dreimal mit verdünnter Salzsäure und zweimal mit Äther gewaschen und am Vakuum getrocknet wird. Man erhält 6,8 g des Dihydrochlorids der Formel
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vom Schmelzpunkt 2650 C (Zersetzung).
Bei gleichem Vorgehen wie in den vorangehenden Beispielen erhält man ferner die in der nachfolgenden Tabelle I angegebenen Produkte.
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Tabelle 1
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Im-NH-Tabelle 1 (Fortsetzung)
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NH(J-Tabelle l (Fortsetzung)
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\-/2950 C.Tabelle 1 (Fortsetzung)
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ImTabelle l (Fortsetzung)
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\=/Tabelle 1 (Fortsetzung)
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()-ITabelle l (Fortsetzung)
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NH-CO-NH-Tabelle 1 (Fortsetzung)
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-Tabelle 1 (Fortsetzung)
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DihydrochloridTabelle l (Fortsetzung)
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\\-NH-CO-NH-//\\-NH-CO-NH-//DihydrochloridTabelle 1 (Fortsetzung)
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Im-Tabelle 1 (Fortsetzung)
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C-NTabelle 1 (Fortsetzung)
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DihydrocMondChemotherapeutische Wirkung der Produkte.
In der folgenden Tabelle II sind Angaben über die tuberkulostatische bzw. cancerostatische Wirkung erfindungsgemäss erhältlicher Produkte zusammengestellt.
Die tuberkulostatische Wirkung wurde in vitro bestimmt durch Messung der niedrigsten molaren Konzentration (Molekulargewicht in mg/ml) des Wirkstoffes, welche eben noch das Wachstum von Mycobacterium Tuberculosis zu hemmen vermag. Die in der zweiten Kolonne angegebenen Werte entsprechen dem negativen Logarithmus dieser geringsten molaren Hemmungskonzentration.
Die cancerostatische Wirkung wurde an Mäusen bestimmt, in welchen künstlich verschiedene Krebsarten hervorgerufen worden waren.
Bei leukämisch gemachten Mäusen (Leukämie 1210 wurde die Überlebenszeit der mit einem erfindungsgemäss erhaltenen Produkt behandelten Tiere gegenüber unbehandelten Kontrolltieren bestimmt, wobei die durchschnittliche Überlebenszeit der Kontrollen zu 100% gesetzt wurde. Zum Beispiel bedeutet eine mit der angegebenen Dosis erreichte Überlebenszeit von 200%, dass die behandelten Leukämie- - Tiere doppelt so lang überlebten wie die unbehandelten.
An soliden Tumoren, deren Typus in der dritten Kolonne von rechts angegeben ist, wurden Adenocarcinom 755 * (= Ca), Ehrlich Ascites * (= EA) und Sarcom 180 * (= Sa) untersucht. Hier wurde das Gewicht der Tumoren von mit erfindungsgemäss erhaltenen Produkten behandelten Tieren mit dem Tumorgewicht von unbehandelten Tieren verglichen, wobei letzteres zu 1001o gesetzt wurde. Eine in der Kolonne rechts angegebene Gewichtsreduktion auf z. B. 27"/0 bedeutet also, dass das Gewicht der Tumoren behandelter Mäuse lediglich 27% desjenigen bei den Kontrollen ausmachte.
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Tabelle II
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<tb>
<tb> Cancerostatische <SEP> Wirkung
<tb> Leukämie <SEP> Solide <SEP> Krebsarten
<tb> Produkt <SEP> gemäss <SEP> Tuberkulostatische <SEP> Dosis <SEP> i. <SEP> p. <SEP> Überlebens- <SEP> Dosis <SEP> i. <SEP> p. <SEP> Gewichts <SEP> - <SEP>
<tb> Beispiel <SEP> Wirkung <SEP> mg/kg/Tag <SEP> zeit <SEP> % <SEP> Typus <SEP> mg/kg/Tag <SEP> reduktion <SEP> %
<tb> 1 <SEP> 4, <SEP> 3 <SEP> 165 <SEP> 196
<tb> 2 <SEP> 6, <SEP> 1 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 6, <SEP> 4 <SEP>
<tb> 4 <SEP> 6, <SEP> 3
<tb> 6 <SEP> 6, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 8 <SEP> Sa <SEP> 125 <SEP> 62
<tb> 9 <SEP> 330 <SEP> 360
<tb> 11 <SEP> 5, <SEP> 8 <SEP> 74 <SEP> 280
<tb> 13 <SEP> 25 <SEP> 160
<tb> 15 <SEP> 5, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 16 <SEP> 5, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 17 <SEP> 6, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 18 <SEP> 5, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 21 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 60 <SEP> 216
<tb> 23 <SEP> 5, <SEP> 6
<tb> 27 <SEP> 6,
<SEP> 2 <SEP> 480 <SEP> 192
<tb>
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Tabelle II (Fortsetzung)
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<tb>
<tb> Cancerostatische <SEP> Wirkung
<tb> Leukämie <SEP> Solide <SEP> Krebsarten
<tb> Produkt <SEP> gemäss <SEP> Tuberkulostatische <SEP> Dosis <SEP> i. <SEP> p. <SEP> Überlebens- <SEP> Dosis <SEP> i. <SEP> p.
<SEP> GewichtsBeispiel <SEP> Wirkung <SEP> mg/kg/Tag <SEP> zeit <SEP> % <SEP> Typus <SEP> mg/kg/Tag <SEP> reduktion <SEP> %
<tb> 28 <SEP> 4,7 <SEP> 60 <SEP> 250
<tb> 29 <SEP> 5, <SEP> 6 <SEP> 9 <SEP> 205
<tb> 30 <SEP> 6, <SEP> 0 <SEP> 50 <SEP> 157
<tb> 31 <SEP> 5, <SEP> 9 <SEP> 31 <SEP> 286
<tb> 32 <SEP> 6, <SEP> 3 <SEP> 8 <SEP> 286
<tb> 33 <SEP> 5, <SEP> 6 <SEP> 18 <SEP> 202
<tb> 34 <SEP> 120 <SEP> 205
<tb> 36 <SEP> 136 <SEP> 480
<tb> 37 <SEP> 6, <SEP> 5
<tb> 38 <SEP> 6, <SEP> 1
<tb> 39 <SEP> 6, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 40 <SEP> 4, <SEP> 7 <SEP>
<tb> 41 <SEP> 5,0 <SEP> 250 <SEP> 151
<tb> 42 <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 43 <SEP> 5,7
<tb> 44 <SEP> 5,4
<tb> 45 <SEP> 5,2
<tb>
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Tabelle II (Fortsetzung)
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<tb>
<tb> Cancerostatische <SEP> Wirkung
<tb> Leukämie <SEP> Solide <SEP> Krebsarten
<tb> Produkt <SEP> gemäss <SEP> Tuberkulostatische <SEP> Dosis <SEP> i. <SEP> p. <SEP> Überlebens-Dosis <SEP> i. <SEP> p. <SEP> GewichtsBeispiel <SEP> Wirkung <SEP> mg/kg/Tag <SEP> zeit <SEP> % <SEP> Typus <SEP> mg/kg/Tag <SEP> reduktion <SEP> %
<tb> 46 <SEP> 4, <SEP> 9 <SEP>
<tb> 47 <SEP> 5, <SEP> 1 <SEP>
<tb> 48 <SEP> 5, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 49 <SEP> 5, <SEP> 1
<tb> 55 <SEP> 5,2
<tb> 56 <SEP> 6, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 57 <SEP> 6, <SEP> 8
<tb> 58 <SEP> 6, <SEP> 3
<tb> 59 <SEP> 6, <SEP> 5
<tb> 60 <SEP> 6, <SEP> 3
<tb> 61 <SEP> 6, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 62 <SEP> 6, <SEP> 4
<tb> 63 <SEP> 5,7
<tb> 64 <SEP> 6, <SEP> 7 <SEP>
<tb> 65 <SEP> 5, <SEP> 4
<tb> 66 <SEP> 6, <SEP> 1 <SEP> 5 <SEP> 148
<tb> 67 <SEP> 6, <SEP> 3 <SEP>
<tb>
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Process for the preparation of new polybasic compounds
The invention relates to a process for the preparation of new polybasic compounds of the formula:
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or of salts thereof. In formula I means
R1 1 is a hydrogen or halogen atom, a trifluoromethyl or hydroxyl group or an alkyl, alkoxy or alkyl mercapto group containing 1-3 carbon atoms.
A is a group linked directly or via an intermediate —NH— or —CH— to the core
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in which RundR are identical or different and denote hydrogen atoms, straight or branched alkyl, alkenyl or cycloalkyl groups with a maximum of 7 carbon atoms or straight or branched phenylalkyl groups with a maximum of 10 carbon atoms, with one methylene group in the alkyl or alkenyl groups other than that in a-position to the nitrogen can be replaced by -0- or -S-; or in which R2 and Ra together represent an ethylene or propylene group, in which individual hydrogen atoms can be replaced by alkyl groups with a total of at most 6 carbon atoms, which together can also form a ring;
and in which R. denotes hydrogen or an alkyl group with a maximum of 6 carbon atoms.
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is substituted by R and R; Y is an S-membered heterocyclic ring with a 0, S or N atom as heteroatom or a 6-membered heterocyclic ring, optionally fused with benzene, with 1 or 2 N atoms as heteroatoms, e.g. B. furan, thiophene, pyrrole, pyridine, diazines, chiaolin, quinoxaline, phthalazine and. like.; and Y is a group -CH = CH-.
RundR are identical or different and denote hydrogen or halogen atoms, trifluoromethyl, hydroxy, mercapto, amino, nitro, carboxyl or carboxamide groups, or finally alkyl, alkoxy, alkyl mercapto or acylamino groups with at most 3 directly linked to one another Carbon atoms.
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between 15 and 2500 C with a diisocyanate or diisothiocyanate of the formula: R = N-Y-N = R (III).
The per se known reaction between the amine and the diisocyanate or diisothiocyanate, in which instead of the free amines and their salts or reactive derivatives can be started, is expediently in a solvent, for. B. dimethylformamide or pyridine performed.
The compounds corresponding to formula I can be obtained as free bases or in the form of their salts with inorganic or organic acids. Salts of the bases according to formula I include those of sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydriodic acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, tartaric acid, maleic acid, oxalic acid, citric acid, salicylic acid and the like. Mentioned like.
The salts of hydroxycarboxylic acids, ketocarboxylic acids and aminocarboxylic acids are characterized by particularly good solubility, in particular the salts of glycolic acid, lactic acid, saccharic acid, mucic acid, ascorbic acid, heptagluconic acid, galactosidogluconic acid, galactosidoheptagluconic acid and glutamic acid, levulinic acid.
Soluble salts are conveniently prepared by suspending the polybasic compound in water and adding the amount of the desired acid required for neutralization, the base going into solution. If desired, the salt can be obtained in solid form by evaporation or by adding acetone. The soluble salts obtained result in durable, sterilizable solutions which are suitable for injection purposes. The solutions can also contain other substances, but it should be noted that these may not be precipitants. For example, table salt cannot be used to produce isotonic solutions if the chlorine ion would precipitate the polybasic compound; in such cases z. B. glucose.
The polybasic compounds and their salts obtained in the manner described are new compounds. They have a pharmacological effect and are particularly suitable as chemotherapeutic agents, in particular tuberculostatics, and for the therapy of trypanosomal diseases and for combating cancer, in particular for combating leukemia. They can also be used as intermediates
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be used for the production of other, in particular pharmacologically active compounds.
The antileukemic effect is achieved in mice artificially rendered leukemic through the transfer of cancer cells with amounts of active ingredient of about 1 to 500 mg / kg / day and is expressed in an increase in survival time compared to untreated control animals. If the survival time of the control animals is set at 1000/0, the survival time for daily administration of 1 to 500 mg / kg of products obtained according to the invention is up to 400 mg and more. The active ingredient is in an optionally made isotonic aqueous solution or suspension i. v. or I. p. injected.
Other drug forms and modes of application are also suitable for combating other types of cancer and for general chemotherapeutic purposes, in particular for combating tuberculosis. For example, carcinomas, sarcomas or tuberculosis lesions can be treated locally, whereby a depot effect can occur. In addition to solutions or suspensions, preparations in powder or ointment form which contain the usual auxiliary substances in addition to the active ingredient are also suitable for such purposes.
Example 1: 4.86 g of p-phenylene diisocyanate (0.03 mol) and 14.04 g of p-imidazolinoaniline dihydrochloride (0.06 mol) are heated in a mixture of 70 ml of dimethylformamide and 20 ml of absolute pyridine . Complete dissolution occurs for a short time, then a crystalline precipitate appears. This is filtered off with suction, washed with dimethylformamide and alcohol, suspended in concentrated ammonia solution and left to stand for 4 h. The free base is filtered off with suction and dissolved in hot, dilute acetic acid. When saline solution is added, the dihydrochloride of the formula separates immediately
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from, which is filtered off, washed five times with water and dried in vacuo.
The yield
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hydrochloride are dissolved in a mixture of 40 ml of dimethylformamide and 10 ml of absolute pyridine with shaking, then heated on the steam bath for 1 h and left to stand overnight. It is then filtered and the filtrate is treated with 15% hydrochloric acid. A precipitate forms, which is filtered off with suction, washed three times with dilute hydrochloric acid and twice with ether and dried in vacuo. 6.8 g of the dihydrochloride of the formula are obtained
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melting point 2650 C (decomposition).
Using the same procedure as in the preceding examples, the products given in Table I below are also obtained.
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Table 1
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<Desc / Clms Page number 5>
Im-NH table 1 (continued)
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<Desc / Clms Page number 6>
NH (J-table l (continued)
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<Desc / Clms Page number 7>
\ - / 2950 C. Table 1 (continued)
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<Desc / Clms Page number 8>
ImTable l (continued)
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<Desc / Clms Page number 9>
\ = / Table 1 (continued)
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<Desc / Clms Page number 10>
() -ITable l (continued)
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NH-CO-NH table 1 (continued)
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<Desc / Clms Page number 12>
-Table 1 (continued)
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<Desc / Clms Page number 13>
Dihydrochloride Table 1 (continued)
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<Desc / Clms Page number 14>
\\ - NH-CO-NH - // \\ - NH-CO-NH - // Dihydrochloride Table 1 (continued)
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<Desc / Clms Page number 15>
Im table 1 (continued)
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C-N table 1 (continued)
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DihydrocMondChemotherapeutic effect of the products.
In the following table II information on the tuberculostatic or cancerostatic effect of products obtainable according to the invention are compiled.
The tuberculostatic effect was determined in vitro by measuring the lowest molar concentration (molecular weight in mg / ml) of the active ingredient which is just able to inhibit the growth of Mycobacterium tuberculosis. The values given in the second column correspond to the negative logarithm of this lowest molar inhibition concentration.
The cancerostatic effect was determined on mice in which various types of cancer had been artificially induced.
In mice made leukemic (leukemia 1210, the survival time of the animals treated with a product obtained according to the invention was determined compared to untreated control animals, the average survival time of the controls being set at 100%. For example, a survival time of 200% achieved with the specified dose means that the treated leukemia animals survived twice as long as the untreated.
Adenocarcinoma 755 * (= Ca), Ehrlich's ascites * (= EA) and sarcoma 180 * (= Sa) were examined on solid tumors, the type of which is given in the third column from the right. Here the weight of the tumors of animals treated with products obtained according to the invention was compared with the tumor weight of untreated animals, the latter being set at 10010. A weight reduction given in the column on the right to z. B. 27 "/ 0 means that the weight of the tumors of treated mice was only 27% of that in the controls.
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Table II
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<tb>
<tb> Cancerostatic <SEP> effect
<tb> Leukemia <SEP> Solid <SEP> cancers
<tb> Product <SEP> according to <SEP> Tuberculostatic <SEP> dose <SEP> i. <SEP> p. <SEP> survival <SEP> dose <SEP> i. <SEP> p. <SEP> weight <SEP> - <SEP>
<tb> example <SEP> effect <SEP> mg / kg / day <SEP> time <SEP>% <SEP> type <SEP> mg / kg / day <SEP> reduction <SEP>%
<tb> 1 <SEP> 4, <SEP> 3 <SEP> 165 <SEP> 196
<tb> 2 <SEP> 6, <SEP> 1 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 6, <SEP> 4 <SEP>
<tb> 4 <SEP> 6, <SEP> 3
<tb> 6 <SEP> 6, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 8 <SEP> Sa <SEP> 125 <SEP> 62
<tb> 9 <SEP> 330 <SEP> 360
<tb> 11 <SEP> 5, <SEP> 8 <SEP> 74 <SEP> 280
<tb> 13 <SEP> 25 <SEP> 160
<tb> 15 <SEP> 5, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 16 <SEP> 5, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 17 <SEP> 6, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 18 <SEP> 5, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 21 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 60 <SEP> 216
<tb> 23 <SEP> 5, <SEP> 6
<tb> 27 <SEP> 6,
<SEP> 2 <SEP> 480 <SEP> 192
<tb>
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Table II (continued)
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<tb>
<tb> Cancerostatic <SEP> effect
<tb> Leukemia <SEP> Solid <SEP> cancers
<tb> Product <SEP> according to <SEP> Tuberculostatic <SEP> dose <SEP> i. <SEP> p. <SEP> survival <SEP> dose <SEP> i. <SEP> p.
<SEP> weight example <SEP> effect <SEP> mg / kg / day <SEP> time <SEP>% <SEP> type <SEP> mg / kg / day <SEP> reduction <SEP>%
<tb> 28 <SEP> 4.7 <SEP> 60 <SEP> 250
<tb> 29 <SEP> 5, <SEP> 6 <SEP> 9 <SEP> 205
<tb> 30 <SEP> 6, <SEP> 0 <SEP> 50 <SEP> 157
<tb> 31 <SEP> 5, <SEP> 9 <SEP> 31 <SEP> 286
<tb> 32 <SEP> 6, <SEP> 3 <SEP> 8 <SEP> 286
<tb> 33 <SEP> 5, <SEP> 6 <SEP> 18 <SEP> 202
<tb> 34 <SEP> 120 <SEP> 205
<tb> 36 <SEP> 136 <SEP> 480
<tb> 37 <SEP> 6, <SEP> 5
<tb> 38 <SEP> 6, <SEP> 1
<tb> 39 <SEP> 6, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 40 <SEP> 4, <SEP> 7 <SEP>
<tb> 41 <SEP> 5.0 <SEP> 250 <SEP> 151
<tb> 42 <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 43 <SEP> 5.7
<tb> 44 <SEP> 5.4
<tb> 45 <SEP> 5.2
<tb>
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Table II (continued)
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<tb>
<tb> Cancerostatic <SEP> effect
<tb> Leukemia <SEP> Solid <SEP> cancers
<tb> Product <SEP> according to <SEP> Tuberculostatic <SEP> dose <SEP> i. <SEP> p. <SEP> survival dose <SEP> i. <SEP> p. <SEP> weight example <SEP> effect <SEP> mg / kg / day <SEP> time <SEP>% <SEP> type <SEP> mg / kg / day <SEP> reduction <SEP>%
<tb> 46 <SEP> 4, <SEP> 9 <SEP>
<tb> 47 <SEP> 5, <SEP> 1 <SEP>
<tb> 48 <SEP> 5, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 49 <SEP> 5, <SEP> 1
<tb> 55 <SEP> 5.2
<tb> 56 <SEP> 6, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 57 <SEP> 6, <SEP> 8
<tb> 58 <SEP> 6, <SEP> 3
<tb> 59 <SEP> 6, <SEP> 5
<tb> 60 <SEP> 6, <SEP> 3
<tb> 61 <SEP> 6, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 62 <SEP> 6, <SEP> 4
<tb> 63 <SEP> 5.7
<tb> 64 <SEP> 6, <SEP> 7 <SEP>
<tb> 65 <SEP> 5, <SEP> 4
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