CH525897A - Cyclic bis-amidine cpds - esp useful as tuberculostats - Google Patents

Cyclic bis-amidine cpds - esp useful as tuberculostats

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CH525897A
CH525897A CH1274069A CH1274069A CH525897A CH 525897 A CH525897 A CH 525897A CH 1274069 A CH1274069 A CH 1274069A CH 1274069 A CH1274069 A CH 1274069A CH 525897 A CH525897 A CH 525897A
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sep
dihydrochloride
acid
formula
base
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CH1274069A
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Rudolf Dr Hirt
Rudolf Dr Fischer
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Wander Ag Dr A
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
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    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
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Abstract

Cpds. are as in CH 525896, having the same chemotherapeutic activity, and are prepared by reacting corresponding cpds, in which the terminal heterocyclic gps. are replaced by alkoxycarbonyl gps. with diamines of formula H2N-R1-NH2, the product being isolated in the form of the free base or of an acid addition salt.

Description

  

  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer mehrbasischer Verbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer mehrbasischer Verbindungen der Formel I
EMI1.1     
 sowie von deren Säureadditionssalzen, wobei die Reste R basische Gruppen der Formel
EMI1.2     
 sind, worin R1 eine Di- oder Trimethylengruppe darstellt, wobei einzelne Wasserstoffatome durch Alkylgruppen mit zusammen höchstens 6 Kohlenstoffatomen ersetzt sein können, A für -CO- oder -CO-B-CO- steht, wobei B Phenylen,   R2-substituiertes    Phenylen, Phenylenamino, R2-substituiertes Phenylenamino, Phenylendiamino, R2-substituiertes Phenylendiamino oder Styrylen ist, und R2 Halogen, Amino, Nitro, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Acylamino oder Amino-carbonyl darstellt.



   Erfindungsgemäss gelangt man zu-Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel III
EMI1.3     
 worin A obige Bedeutung besitzt und Alkyl für eine Alkylgruppe steht, mit einem Diamin der Formel IV
H2N-R1-NH2 IV worin R1 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und das Reaktionsprodukt entweder als freie Base oder in Form eines Säureadditionssalzes gewinnt.



   Die erfindungsgemässe Umsetzung von Verbindungen der Formel III mit Verbindungen der Formel IV erfolgt bei Temperaturen zwischen 15 und 2500C, zweckmässigerweise ohne Lösungsmittel oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem absoluten Äthanol.



   Die hierbei erhaltenen Verbindungen der Formel I können als freie Basen oder in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren gewonnen werden. Als Salze der Basen gemäss Formel I seien diejenigen der Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Weinsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Salicylsäure und dgl.



  erwähnt. Durch besonders gute Löslichkeit zeichnen sich die Salze von Hydroxycarbonsäure, Ketocarbonsäure und Aminocarbonsäuren aus, insbesondere die Salze der Glykolsäure, Milchsäure, Zuckersäure, Schleimsäure, Ascorbinsäure, Heptalgluconsäure, Galactosidogluconsäure, Galactosido-heptagluconsäure, Lävulinsäure und der Glutaminsäure.



   Die Herstellung löslicher Salze erfolgt, zweckmässig, indem man die mehrbasische Verbindung in Wasser aufschlämmt und die zur Neutralisation erforderliche Menge der gewünschten Säure zusetzt, wobei die Base in Lösung geht. Gewünschtenfalls kann man das Salz durch Eindampfen oder Acetonzusatz in fester Form gewinnen. Die erhaltenen löslichen Salze ergeben haltbare, sterilisierbare Lösungen, die sich für Injektionszwecke eignen. Die Lösungen können auch weitere Substanzen enthalten, doch ist zu beachten, dass diese keine Fällungsmittel sein dürfen. So ist zur Herstellung isotonischer Lösungen Kochsalz nicht verwendbar, wenn das   Chlorion die mehrbasische Verbindung ausfällen würde; in solchen Fällen eignet sich für diesen Zweck z.B.



  Glucose.



   Die in der beschriebenen Weise erhaltenen mehrbasischen Verbindungen und ihre Salze sind neue Verbindungen. Sie besitzen pharmakologische Wirkung und eignen sich vor allem als Chemotherapeutika, insbesondere Tuberkulostatika und zur Therapie von Trypanosomenerkrankungen, sowie zur Krebsbekämpfung, insbesondere zur Bekämpfung der Leukämie. Ausserdem können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer, insbesondere pharmakologisch wirksamer Verbindungen benutzt werden.



   Die antileukämische Wirkung wird bei der durch übertragung von Krebszellen künstlich leukämisch gemachten Maus mit Wirkstoffmengen von etwa 1 bis 500 mg/kg/Tag erzielt und äussert sich in einer Verlängerung der Überlebenszeit gegenüber unbehandelten Kontrolltieren. Die Überlebenszeit der Kontrolltiere zu 100% gesetzt, beträgt die Überlebenszeit bei täglicher Verabreichung von 1 bis 500 mg/kg erfindungsgemäss erhaltener Produkte bis zu 400% und mehr. Der Wirkstoff wird in gegebenenfalls isotonisch gemachter wässeriger Lösung beziehungsweise Suspension i.v. oder i.p. gespritzt.



   Zur Bekämpfung anderer Krebsarten sowie für allgemein chemotherapeutische Zwecke, insbesondere zur Tuberkulosebekämpfung, eignen sich auch andere   Arz-    neiformen und Applikationsweisen. Zum Beispiel können Carcinome, Sarcome oder Tuberkuloseherde lokal behandelt werden, wobei eine Depotwirkung auftreten kann. Neben Lösungen bzw. Suspensionen kommen für solche Zwecke auch pulver- oder salbenförmige Präparate in Frage, die ausser dem Wirktoff die üblichen Hilfsstoffe enthalten.



   Die im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel   111    sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise, hergestellt werden.



   Beispiel I
10g 4,4'-Bis-carbäthoxy-terephthalanilid und 50 ml Äthylendiamin werden 24 Stunden unter   Rückfluss    erhitzt. Dann lässt man überschüssiges Äthylendiamin abdestillieren und erhitzt den Rückstand weitere 24 Stunden auf 2000C. Nach dem Abkühlen löst man den Kolbeninhalt in 200 ml verdünnter wässeriger Lävulinsäure (10%ig), filtriert und gibt 20 ml konzentrierter Salzsäure hinzu. Der gebildete Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 5,5 g einer Verbindung der Formel
EMI2.1     
 vom Schmelzpunkt 4000C.



   In gleicher Weise wie in dem vorstehenden Beispiel erhält man aus entsprechenden Ausgangsverbindungen die in der nachfolgenden Tabelle I angegebenen Produkte.  



     Tabelle I   
EMI3.1     

 Bei- <SEP> Produkt <SEP> Im <SEP> = <SEP> # <SEP> Smp.
<tb>



  spiel <SEP> I <SEP> unter <SEP> Zersetzung
<tb> 2 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 370  <SEP> C <SEP> *
<tb> 3 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP>  > 360 C
<tb> 4 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 260 C
<tb> 5 <SEP> # <SEP> Diformiat
<tb>  <SEP>  >  <SEP> 360 C
<tb> 6 <SEP> Diacetat
<tb>  <SEP>  > 360 C
<tb> 6 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 340  <SEP> C <SEP> *
<tb>   
EMI4.1     

 8 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 350 C <SEP> *
<tb> 9 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 350  <SEP> C <SEP> *
<tb> 10 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 340  <SEP> C
<tb> 11 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 315  <SEP> C <SEP> *
<tb> 12 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 350  <SEP> C
<tb> 13 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 280  <SEP> C <SEP> *
<tb> 14 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 280  <SEP> C <SEP> *
<tb>   
EMI5.1     

 15 <SEP> #  

   <SEP> Base
<tb>  <SEP> 360  <SEP> C
<tb> 16 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 400 C
<tb> 17 <SEP> Diformiat
<tb>  <SEP> 360  <SEP> C <SEP> *
<tb> 18 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 340  <SEP> C
<tb> 19 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 296  <SEP> C
<tb> 20 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 300  <SEP> C <SEP> *
<tb> 21 <SEP> # <SEP> Diformiat
<tb>  <SEP> 260  <SEP> C
<tb>   
EMI6.1     

 22 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 280  <SEP> C <SEP> *
<tb> 23 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 310 C
<tb> 24 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 260  <SEP> C
<tb> 25 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> ab <SEP> 340  <SEP> C
<tb>  <SEP> Brauniärbung
<tb> 26 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 410  <SEP> C
<tb> 27 <SEP> # <SEP> Dihydrochlolrid
<tb>  <SEP> 400  <SEP> C
<tb>   
EMI7.1     

 28 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 265  

   <SEP> C <SEP> (glasig)
<tb> 29 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 290  <SEP> C <SEP> *
<tb> 30 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 365  <SEP> C <SEP> *
<tb> 31 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 255  <SEP> C <SEP> *
<tb> 32 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 285  <SEP> C
<tb> 33 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 275  <SEP> C <SEP> *
<tb> 34 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP> 330  <SEP> C
<tb>   
EMI8.1     

 35 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP> 292-296  <SEP> C
<tb> 36 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP> 350  <SEP> C <SEP> *
<tb> 37 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP> 300  <SEP> C
<tb> 38 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP> 305-308 C <SEP> *
<tb> 39 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 288  <SEP> C
<tb> 40 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 280  <SEP> C <SEP> *
<tb> 41 <SEP> # <SEP> dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 260  <SEP> C <SEP> *
<tb>   
EMI9.1     

 42 <SEP> # 

   <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP>  > 330  <SEP> C
<tb> 43 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP> 240  <SEP> C <SEP> *
<tb> 44 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 284 C
<tb> 45 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 255  <SEP> C
<tb> 46 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid-Hydrat
<tb>  <SEP>  >  <SEP> 300  <SEP> C
<tb> 47 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 320-330 C <SEP> *
<tb> 48 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 295  <SEP> C <SEP> *
<tb>   
EMI10.1     

 49 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP>  > 400  <SEP> C <SEP> *
<tb> 50 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP>  > 350 C <SEP> *
<tb> 51 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 365  <SEP> C <SEP> *
<tb> 52 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP> 330  <SEP> C <SEP> *
<tb> 53 <SEP> # <SEP> dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 255  <SEP> C <SEP> *
<tb> 54 <SEP> # <SEP> Dihydrochloird
<tb>  <SEP> 292  <SEP> C <SEP> *
<tb> 55 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 

   290  <SEP> C
<tb>   
EMI11.1     

 56 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 352  <SEP> C <SEP> *
<tb> 57 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 280  <SEP> C <SEP> *
<tb> 58 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 295  <SEP> C <SEP> *
<tb> 59 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 245  <SEP> C <SEP> *
<tb> 60 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 255  <SEP> C
<tb> 61 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 268  <SEP> C <SEP> *
<tb> 62 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP> 290-295  <SEP> C
<tb> 63 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP>  > 300  <SEP> C
<tb>   
EMI12.1     

 64 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP> 287  <SEP> C <SEP> *
<tb> 65 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP>  > 360  <SEP> C <SEP> *
<tb> 66 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 355  <SEP> C <SEP> *
<tb> 67 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 330-335  <SEP> C <SEP> *
<tb> 68 <SEP> # <SEP> dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 284  <SEP> 

   C <SEP> *
<tb> 69 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 265  <SEP> C <SEP> *
<tb> 70 <SEP> # <SEP> dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 265  <SEP> C <SEP> *
<tb>   
EMI13.1     

 71 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 360  <SEP> C <SEP> *
<tb> 72 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 325  <SEP> C <SEP> *
<tb> 73 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 370  <SEP> C
<tb> 74 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 265  <SEP> C
<tb> 75 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 280  <SEP> C
<tb> 76 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP> 285  <SEP> C
<tb> 77 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 285  <SEP> C
<tb>   
EMI14.1     

 78 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 280  <SEP> C <SEP> *
<tb> 79 <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 335  <SEP> C <SEP> *
<tb> 80 <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 310  <SEP> C <SEP> *
<tb> 81 <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 295  <SEP> C <SEP> *
<tb> 82 <SEP> 

   Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 280  <SEP> C
<tb> 83 <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 300  <SEP> C
<tb> 84 <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 3305 <SEP> C <SEP> *
<tb>   
EMI15.1     

 85 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 255  <SEP> C <SEP> *
<tb> 86 <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 300  <SEP> C
<tb> 87 <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 354  <SEP> C <SEP> *
<tb> 88 <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 328  <SEP> C
<tb> 89 <SEP> Base
<tb>  <SEP> 315  <SEP> C <SEP> *
<tb> 90 <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 300  <SEP> C
<tb> 91 <SEP> Base
<tb>  <SEP> 290  <SEP> C
<tb>   
EMI16.1     

 92 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP> 300  <SEP> C <SEP> *
<tb> 93 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP> 325  <SEP> C <SEP> *
<tb> 94 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 310  <SEP> C <SEP> *
<tb>  Chemotherapeutische Wirkung der Produkte
In der folgenden Tabelle II sind Angaben über die tuberkulostatische bzw.

   cancerostatische Wirkung erfindungsgemäss erhältlicher Produkte zusammengestellt.



   Die tuberkulostatische Wirkung wurde in vitro bestimmt durch Messung der niedrigsten molaren Konzentration (Molekulargewicht in mg/ml) des Wirkstoffes, welche eben noch das Wachstum von Mycobacterium tuberculosis zu hemmen vermag. Die in der zweiten Kolonne angegebenen Werte entsprechen dem negativen Logarithmus dieser geringsten molaren Hemmungskonzentration.



   Die cancerostatische Wirkung wurde an Mäusen bestimmt, in welchen künstlich verschiedene Krebsarten hervorgerufen worden waren.



   Bei leukämisch gemachten Mäusen (Leukämie 1210*) wurde die Überlebenszeit der mit einem erfindungsgemäss erhaltenen Produkt behandelten Tiere gegenüber unbehandelten Kontrolltieren bestimmt, wobei die durchschnittliche Überlebenszeit der Kontrollen zu 100% gesetzt wurde. Zum Beispiel bedeutet eine mit der angegebenen Dosis erreichte Überlebenszeit von 200%, dass die behandelten Leukämie-Tiere doppelt so lange überlebten wie die unbehandelten.

 

   An soliden Tumoren, deren Typus in der dritten Kolonne von rechts angegeben ist, wurden Adenocarcinom 755* (= Ca), Ehrlich Ascites* (= EA) und Sarcom 180* (= Sa) untersucht. Hier wurde das Gewicht der Tumoren von mit erfindungsgemäss erhaltenen Produkten behandelten Tieren mit dem Tumorgewicht von unbehandelten Tieren verglichen, wobei letzteres zu 100% gesetzt wurde. Eine in der Kolonne rechts angegebene Gewichtsreduktion auf z.B. 27% bedeutet also, dass das Gewicht der Tumoren behandelter Mäuse lediglich 27% desjenigen bei den Kontrollen ausmachte.



  * Die Angaben beziehen sich auf das beim CCNSC benützte
Klassierungssystem     Tabelle II   
EMI17.1     

  <SEP> Cancerostatische <SEP> wirkung
<tb> Produkt <SEP> Tuberkulo- <SEP> Leukämie
<tb> gemäss <SEP> Statische <SEP> Solide <SEP> Krebsarten
<tb> Beispiel <SEP> Wirkung <SEP> Dosis <SEP> i.p. <SEP> Ueberlebens- <SEP> Typus <SEP> Dosis <SEP> i.p.

  <SEP> Gewichtsre  <SEP> mg/kg/Tag <SEP> zeit <SEP> % <SEP> mh/kg/Tag <SEP> duktion <SEP> %
<tb> 1 <SEP> (2 <SEP> HCI) <SEP> 5,5 <SEP> 25 <SEP> 330
<tb> 1 <SEP> (Base) <SEP> 30 <SEP> 200
<tb>  <SEP> 2 <SEP> 5,0
<tb>  <SEP> 3 <SEP> 6,2
<tb>  <SEP> 4 <SEP> 5,4
<tb>  <SEP> 5 <SEP> 15 <SEP> 270
<tb>  <SEP> 6 <SEP> 30 <SEP> 320
<tb>  <SEP> 7 <SEP> 5,6 <SEP> 5,5 <SEP> 250
<tb>  <SEP> 8 <SEP> 5,8 <SEP> 10 <SEP> 350
<tb>  <SEP> 9 <SEP> 6,6 <SEP> 20 <SEP> 400
<tb> 10 <SEP> 6,8
<tb> 11 <SEP> 6,0
<tb> 12 <SEP> 6,2
<tb> 13 <SEP> 5,2
<tb> 14 <SEP> 6,0
<tb> 15 <SEP> 6,1
<tb> 16 <SEP> 5,5 <SEP> 30 <SEP> 380
<tb>   
EMI18.1     

  <SEP> Cancerostatische <SEP> Wirkung
<tb> Produkt <SEP> Tuberkulo- <SEP> Leukämie <SEP> Solide <SEP> Krebsarten
<tb> gemäss <SEP> statuische
<tb> Beispiel <SEP> wirkung <SEP> Dosis <SEP> i.p. <SEP> Ueberlebens- <SEP> Typus <SEP> Dosis <SEP> i.p.

  <SEP> Gewichtsre  <SEP> mg/kg/Tag <SEP> zeit <SEP> % <SEP> mg/kg/Tag <SEP> duktion <SEP> %
<tb> 17 <SEP> 30 <SEP> 367 <SEP> Ca <SEP> 120 <SEP> 37
<tb> 18 <SEP> 5,7 <SEP> 315 <SEP> 250
<tb> 19 <SEP> 6,1 <SEP> 250 <SEP> 170
<tb> 20 <SEP> 5,4
<tb> 21 <SEP> 6,8
<tb> 23 <SEP> 5,2
<tb> 24 <SEP> 5,1
<tb> 26 <SEP> 6,8 <SEP> 21 <SEP> 140
<tb> 27 <SEP> 5,8
<tb> 29 <SEP> 6,3
<tb> 30 <SEP> Sa <SEP> 125 <SEP> 62
<tb> 31 <SEP> 330 <SEP> 360
<tb> 32 <SEP> 5,8 <SEP> 74 <SEP> 280
<tb> 33 <SEP> 25 <SEP> 160
<tb> 34 <SEP> 30 <SEP> 212
<tb>   
EMI19.1     

  <SEP> Cancerostatische <SEP> Wirkung
<tb> Produkt <SEP> Tuberkulo- <SEP> Leukämie <SEP> Solide <SEP> Krebsarten
<tb> gemäss <SEP> statuische
<tb> Beispiel <SEP> wirkung <SEP> Dosis <SEP> i.p. <SEP> Ueberlebens- <SEP> Typus <SEP> Dosis <SEP> i.p.

  <SEP> Gewichtsre  <SEP> mg/kg/Tag <SEP> zeit <SEP> % <SEP> mg/kg/Tag <SEP> duktion <SEP> %
<tb> 35 <SEP> 60 <SEP> 212
<tb> 36 <SEP> 5,2 <SEP> 60 <SEP> 266
<tb> 37 <SEP> 5,1
<tb> 38 <SEP> 30 <SEP> 198
<tb> 39 <SEP> 5,5
<tb> 40 <SEP> 7,3 <SEP> 15 <SEP> 271
<tb> 41 <SEP> 5,3
<tb> 42 <SEP> 6,4 <SEP> 3,7 <SEP> 306
<tb> 44 <SEP> 5,0 <SEP> 60 <SEP> 216
<tb> 45 <SEP> 5,6
<tb> 47 <SEP> 5,6 <SEP> 60 <SEP> 218
<tb> 48 <SEP> 5,9 <SEP> 15 <SEP> 245
<tb> 49 <SEP> 5,6 <SEP> 31 <SEP> 195
<tb> 51 <SEP> 6,5 <SEP> 7,5 <SEP> 318
<tb>   
EMI20.1     

  <SEP> Cancerostatische <SEP> Wirkung
<tb> Produkt <SEP> Tuberkulo- <SEP> Leukämie <SEP> Solide <SEP> Krebsarten
<tb> gemäss <SEP> statuische
<tb> Beispiel <SEP> Wirkung <SEP> Dosis <SEP> i.p. <SEP> Ueberlebens- <SEP> Typus <SEP> Dosis <SEP> i.p.

  <SEP> Gewichtsre  <SEP> mg/kg/Tag <SEP> zeit <SEP> % <SEP> mg/kg/Tag <SEP> duktion <SEP> %
<tb> 52 <SEP> 4,7
<tb> 53 <SEP> 6,2 <SEP> 480 <SEP> 192
<tb> 54 <SEP> 4,7 <SEP> 60 <SEP> 250
<tb> 55 <SEP> 6,9 <SEP> 15 <SEP> 277
<tb> 56 <SEP> 6,9 <SEP> 7,5 <SEP> 219
<tb> 57 <SEP> 5,6 <SEP> 9 <SEP> 205
<tb> 58 <SEP> 6,0 <SEP> 50 <SEP> 157
<tb> 59 <SEP> 5,9 <SEP> 31 <SEP> 286
<tb> 60 <SEP> 6,3 <SEP> 8 <SEP> 286
<tb> 61 <SEP> 5,6 <SEP> 18 <SEP> 202
<tb> 62 <SEP> 60 <SEP> 196
<tb> 63 <SEP> 150 <SEP> 241
<tb> 64 <SEP> 180 <SEP> 256
<tb> 65 <SEP> 45 <SEP> 291
<tb> 66 <SEP> 6,4
<tb>   
EMI21.1     

  <SEP> Cancerostatische <SEP> Wirkung
<tb> Produkt <SEP> Tuberkulo- <SEP> Leukämie <SEP> Solide <SEP> Krebsarten
<tb> gemäss <SEP> statuische
<tb> Beispiel <SEP> Wirkung <SEP> Dosis <SEP> i.p. <SEP> Ueberlebens- <SEP> Typus <SEP> Dosis <SEP> i.p. 

  <SEP> Gewichtsre  <SEP> mg/kg/Tag <SEP> zeit <SEP> % <SEP> mg/kg/Tag <SEP> duktion
<tb> 69 <SEP> 6,5
<tb> 70 <SEP> 6,1
<tb> 73 <SEP> 4,7
<tb> 74 <SEP> 5,0 <SEP> 250 <SEP> 151
<tb> 75 <SEP> 6,2
<tb> 77 <SEP> 5,7
<tb> 78 <SEP> 5,4
<tb> 79 <SEP> 5,2
<tb> 80 <SEP> 4,9
<tb> 81 <SEP> 5,1
<tb> 82 <SEP> 5,3
<tb> 83 <SEP> 5,1
<tb> 84 <SEP> 6,2
<tb> 90 <SEP> 6,4 <SEP> 30 <SEP> 132
<tb> 94 <SEP> 5,3
<tb>  



  
 



  Process for the preparation of new polybasic compounds
The invention relates to a process for the preparation of new polybasic compounds of the formula I.
EMI1.1
 as well as their acid addition salts, where the radicals R are basic groups of the formula
EMI1.2
 are, where R1 is a di- or trimethylene group, where individual hydrogen atoms can be replaced by alkyl groups with a maximum of 6 carbon atoms together, A stands for -CO- or -CO-B-CO-, where B is phenylene, R2-substituted phenylene, phenylenamino , R2-substituted phenylenediamino, phenylenediamino, R2-substituted phenylenediamino or styrylene, and R2 is halogen, amino, nitro, hydroxy, alkyl, alkoxy, alkylthio, acylamino or aminocarbonyl.



   According to the invention, compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by adding compounds of the formula III
EMI1.3
 wherein A has the above meaning and alkyl stands for an alkyl group, with a diamine of the formula IV
H2N-R1-NH2 IV in which R1 has the above meaning, is converted and the reaction product is obtained either as a free base or in the form of an acid addition salt.



   The inventive reaction of compounds of the formula III with compounds of the formula IV takes place at temperatures between 15 and 2500 ° C., conveniently without a solvent or in an inert organic solvent, for example an absolute ethanol.



   The compounds of the formula I obtained in this way can be obtained as free bases or in the form of their salts with inorganic or organic acids. Salts of the bases according to formula I are those of sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydriodic acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, tartaric acid, maleic acid, oxalic acid, citric acid, salicylic acid and the like.



  mentioned. The salts of hydroxycarboxylic acid, ketocarboxylic acid and aminocarboxylic acids are distinguished by particularly good solubility, in particular the salts of glycolic acid, lactic acid, saccharic acid, mucic acid, ascorbic acid, heptalgluconic acid, galactosidogluconic acid, galactosidoheptagluconic acid, levutamic acid and dervutamic acid.



   Soluble salts are conveniently prepared by suspending the polybasic compound in water and adding the amount of the desired acid required for neutralization, the base dissolving. If desired, the salt can be obtained in solid form by evaporation or by adding acetone. The soluble salts obtained result in stable, sterilizable solutions which are suitable for injection purposes. The solutions can also contain other substances, but it should be noted that these may not be precipitants. For example, table salt cannot be used to produce isotonic solutions if the chlorine ion would precipitate the polybasic compound; in such cases, e.g.



  Glucose.



   The polybasic compounds and their salts obtained in the manner described are new compounds. They have a pharmacological effect and are particularly suitable as chemotherapeutic agents, in particular tuberculostatics, and for the therapy of trypanosomal diseases, and for combating cancer, in particular for combating leukemia. In addition, they can be used as intermediate products for the preparation of other, in particular pharmacologically active compounds.



   The antileukemic effect is achieved in mice artificially made leukemic by transferring cancer cells with amounts of active ingredient of about 1 to 500 mg / kg / day and manifests itself in an increase in survival time compared to untreated control animals. If the survival time of the control animals is set at 100%, the survival time with daily administration of 1 to 500 mg / kg of products obtained according to the invention is up to 400% and more. The active ingredient is administered i.v. or i.p. injected.



   For combating other types of cancer and for general chemotherapeutic purposes, in particular for combating tuberculosis, other drug forms and modes of administration are also suitable. For example, carcinomas, sarcomas or tuberculosis lesions can be treated locally, whereby a depot effect can occur. In addition to solutions or suspensions, preparations in powder or ointment form which contain the usual auxiliary substances in addition to the active ingredient are also suitable for such purposes.



   The compounds of the formula III used as starting compounds in the process according to the invention are either known or can be prepared in a manner known per se.



   Example I.
10 g of 4,4'-bis-carbethoxy-terephthalanilide and 50 ml of ethylenediamine are refluxed for 24 hours. Excess ethylenediamine is then allowed to distill off and the residue is heated at 2000C for a further 24 hours. After cooling, the contents of the flask are dissolved in 200 ml of dilute aqueous levulinic acid (10%), filtered and 20 ml of concentrated hydrochloric acid are added. The precipitate formed is filtered off with suction, washed with water and acetone and dried. 5.5 g of a compound of the formula are obtained
EMI2.1
 of melting point 4000C.



   In the same way as in the preceding example, the products indicated in Table I below are obtained from appropriate starting compounds.



     Table I.
EMI3.1

 For- <SEP> product <SEP> In <SEP> = <SEP> # <SEP> Smp.
<tb>



  play <SEP> I <SEP> under <SEP> decomposition
<tb> 2 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 370 <SEP> C <SEP> *
<tb> 3 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP>> 360 C
<tb> 4 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 260 C
<tb> 5 <SEP> # <SEP> Diformiat
<tb> <SEP>> <SEP> 360 C
<tb> 6 <SEP> diacetate
<tb> <SEP>> 360 C
<tb> 6 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 340 <SEP> C <SEP> *
<tb>
EMI4.1

 8 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 350 C <SEP> *
<tb> 9 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 350 <SEP> C <SEP> *
<tb> 10 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 340 <SEP> C
<tb> 11 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 315 <SEP> C <SEP> *
<tb> 12 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 350 <SEP> C
<tb> 13 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 280 <SEP> C <SEP> *
<tb> 14 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 280 <SEP> C <SEP> *
<tb>
EMI5.1

 15 <SEP> #

   <SEP> base
<tb> <SEP> 360 <SEP> C
<tb> 16 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 400 C
<tb> 17 <SEP> Diformiat
<tb> <SEP> 360 <SEP> C <SEP> *
<tb> 18 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 340 <SEP> C
<tb> 19 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 296 <SEP> C
<tb> 20 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 300 <SEP> C <SEP> *
<tb> 21 <SEP> # <SEP> Diformiat
<tb> <SEP> 260 <SEP> C
<tb>
EMI6.1

 22 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 280 <SEP> C <SEP> *
<tb> 23 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 310 C
<tb> 24 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 260 <SEP> C
<tb> 25 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> from <SEP> 340 <SEP> C
<tb> <SEP> browning
<tb> 26 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 410 <SEP> C
<tb> 27 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 400 <SEP> C
<tb>
EMI7.1

 28 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 265

   <SEP> C <SEP> (glassy)
<tb> 29 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 290 <SEP> C <SEP> *
<tb> 30 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 365 <SEP> C <SEP> *
<tb> 31 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 255 <SEP> C <SEP> *
<tb> 32 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 285 <SEP> C
<tb> 33 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 275 <SEP> C <SEP> *
<tb> 34 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 330 <SEP> C
<tb>
EMI8.1

 35 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 292-296 <SEP> C
<tb> 36 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 350 <SEP> C <SEP> *
<tb> 37 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 300 <SEP> C
<tb> 38 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 305-308 C <SEP> *
<tb> 39 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 288 <SEP> C
<tb> 40 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 280 <SEP> C <SEP> *
<tb> 41 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 260 <SEP> C <SEP> *
<tb>
EMI9.1

 42 <SEP> #

   <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP>> 330 <SEP> C
<tb> 43 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 240 <SEP> C <SEP> *
<tb> 44 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 284 C
<tb> 45 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 255 <SEP> C
<tb> 46 <SEP> # <SEP> dihydrochloride hydrate
<tb> <SEP>> <SEP> 300 <SEP> C
<tb> 47 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 320-330 C <SEP> *
<tb> 48 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 295 <SEP> C <SEP> *
<tb>
EMI10.1

 49 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP>> 400 <SEP> C <SEP> *
<tb> 50 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP>> 350 C <SEP> *
<tb> 51 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 365 <SEP> C <SEP> *
<tb> 52 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 330 <SEP> C <SEP> *
<tb> 53 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 255 <SEP> C <SEP> *
<tb> 54 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 292 <SEP> C <SEP> *
<tb> 55 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP>

   290 <SEP> C
<tb>
EMI11.1

 56 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 352 <SEP> C <SEP> *
<tb> 57 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 280 <SEP> C <SEP> *
<tb> 58 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 295 <SEP> C <SEP> *
<tb> 59 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 245 <SEP> C <SEP> *
<tb> 60 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 255 <SEP> C
<tb> 61 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 268 <SEP> C <SEP> *
<tb> 62 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 290-295 <SEP> C
<tb> 63 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP>> 300 <SEP> C
<tb>
EMI12.1

 64 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 287 <SEP> C <SEP> *
<tb> 65 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP>> 360 <SEP> C <SEP> *
<tb> 66 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 355 <SEP> C <SEP> *
<tb> 67 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 330-335 <SEP> C <SEP> *
<tb> 68 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 284 <SEP>

   C <SEP> *
<tb> 69 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 265 <SEP> C <SEP> *
<tb> 70 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 265 <SEP> C <SEP> *
<tb>
EMI13.1

 71 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 360 <SEP> C <SEP> *
<tb> 72 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 325 <SEP> C <SEP> *
<tb> 73 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 370 <SEP> C
<tb> 74 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 265 <SEP> C
<tb> 75 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 280 <SEP> C
<tb> 76 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 285 <SEP> C
<tb> 77 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 285 <SEP> C
<tb>
EMI14.1

 78 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 280 <SEP> C <SEP> *
<tb> 79 <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 335 <SEP> C <SEP> *
<tb> 80 <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 310 <SEP> C <SEP> *
<tb> 81 <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 295 <SEP> C <SEP> *
<tb> 82 <SEP>

   Dihydrochloride
<tb> <SEP> 280 <SEP> C
<tb> 83 <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 300 <SEP> C
<tb> 84 <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 3305 <SEP> C <SEP> *
<tb>
EMI15.1

 85 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 255 <SEP> C <SEP> *
<tb> 86 <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 300 <SEP> C
<tb> 87 <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 354 <SEP> C <SEP> *
<tb> 88 <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 328 <SEP> C
<tb> 89 <SEP> Base
<tb> <SEP> 315 <SEP> C <SEP> *
<tb> 90 <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 300 <SEP> C
<tb> 91 <SEP> Base
<tb> <SEP> 290 <SEP> C
<tb>
EMI16.1

 92 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 300 <SEP> C <SEP> *
<tb> 93 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 325 <SEP> C <SEP> *
<tb> 94 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 310 <SEP> C <SEP> *
<tb> Chemotherapeutic effect of the products
The following table II gives information about the tuberculostatic resp.

   the cancerostatic effect of products obtainable according to the invention.



   The tuberculostatic effect was determined in vitro by measuring the lowest molar concentration (molecular weight in mg / ml) of the active ingredient which is just able to inhibit the growth of Mycobacterium tuberculosis. The values given in the second column correspond to the negative logarithm of this lowest molar inhibition concentration.



   The cancerostatic effect was determined on mice in which various types of cancer had been artificially induced.



   In mice made leukemic (leukemia 1210 *), the survival time of the animals treated with a product obtained according to the invention was determined compared with untreated control animals, the average survival time of the controls being set at 100%. For example, a survival time of 200% achieved with the specified dose means that the treated leukemia animals survived twice as long as the untreated animals.

 

   Adenocarcinoma 755 * (= Ca), Ehrlich's ascites * (= EA) and sarcoma 180 * (= Sa) were examined on solid tumors, the type of which is given in the third column from the right. Here the weight of the tumors of animals treated with products obtained according to the invention was compared with the tumor weight of untreated animals, the latter being set at 100%. A weight reduction indicated in the column on the right to e.g. 27% therefore means that the weight of the tumors in treated mice was only 27% of that in the controls.



  * The information relates to that used by the CCNSC
Classification system Table II
EMI17.1

  <SEP> Cancerostatic <SEP> effect
<tb> Product <SEP> tuberculo- <SEP> leukemia
<tb> according to <SEP> Static <SEP> Solid <SEP> cancers
<tb> Example <SEP> effect <SEP> dose <SEP> i.p. <SEP> survival <SEP> type <SEP> dose <SEP> i.p.

  <SEP> Weight value <SEP> mg / kg / day <SEP> time <SEP>% <SEP> mh / kg / day <SEP> production <SEP>%
<tb> 1 <SEP> (2 <SEP> HCI) <SEP> 5,5 <SEP> 25 <SEP> 330
<tb> 1 <SEP> (Base) <SEP> 30 <SEP> 200
<tb> <SEP> 2 <SEP> 5.0
<tb> <SEP> 3 <SEP> 6.2
<tb> <SEP> 4 <SEP> 5.4
<tb> <SEP> 5 <SEP> 15 <SEP> 270
<tb> <SEP> 6 <SEP> 30 <SEP> 320
<tb> <SEP> 7 <SEP> 5.6 <SEP> 5.5 <SEP> 250
<tb> <SEP> 8 <SEP> 5.8 <SEP> 10 <SEP> 350
<tb> <SEP> 9 <SEP> 6,6 <SEP> 20 <SEP> 400
<tb> 10 <SEP> 6.8
<tb> 11 <SEP> 6.0
<tb> 12 <SEP> 6.2
<tb> 13 <SEP> 5.2
<tb> 14 <SEP> 6.0
<tb> 15 <SEP> 6.1
<tb> 16 <SEP> 5.5 <SEP> 30 <SEP> 380
<tb>
EMI18.1

  <SEP> Cancerostatic <SEP> effect
<tb> Product <SEP> Tuberculo- <SEP> Leukemia <SEP> Solid <SEP> Cancers
<tb> according to <SEP> statuary
<tb> Example <SEP> effect <SEP> dose <SEP> i.p. <SEP> survival <SEP> type <SEP> dose <SEP> i.p.

  <SEP> weight value <SEP> mg / kg / day <SEP> time <SEP>% <SEP> mg / kg / day <SEP> production <SEP>%
<tb> 17 <SEP> 30 <SEP> 367 <SEP> Ca <SEP> 120 <SEP> 37
<tb> 18 <SEP> 5.7 <SEP> 315 <SEP> 250
<tb> 19 <SEP> 6.1 <SEP> 250 <SEP> 170
<tb> 20 <SEP> 5.4
<tb> 21 <SEP> 6.8
<tb> 23 <SEP> 5.2
<tb> 24 <SEP> 5.1
<tb> 26 <SEP> 6.8 <SEP> 21 <SEP> 140
<tb> 27 <SEP> 5.8
<tb> 29 <SEP> 6.3
<tb> 30 <SEP> Sa <SEP> 125 <SEP> 62
<tb> 31 <SEP> 330 <SEP> 360
<tb> 32 <SEP> 5.8 <SEP> 74 <SEP> 280
<tb> 33 <SEP> 25 <SEP> 160
<tb> 34 <SEP> 30 <SEP> 212
<tb>
EMI19.1

  <SEP> Cancerostatic <SEP> effect
<tb> Product <SEP> Tuberculo- <SEP> Leukemia <SEP> Solid <SEP> Cancers
<tb> according to <SEP> statuary
<tb> Example <SEP> effect <SEP> dose <SEP> i.p. <SEP> survival <SEP> type <SEP> dose <SEP> i.p.

  <SEP> weight value <SEP> mg / kg / day <SEP> time <SEP>% <SEP> mg / kg / day <SEP> production <SEP>%
<tb> 35 <SEP> 60 <SEP> 212
<tb> 36 <SEP> 5,2 <SEP> 60 <SEP> 266
<tb> 37 <SEP> 5.1
<tb> 38 <SEP> 30 <SEP> 198
<tb> 39 <SEP> 5.5
<tb> 40 <SEP> 7.3 <SEP> 15 <SEP> 271
<tb> 41 <SEP> 5.3
<tb> 42 <SEP> 6.4 <SEP> 3.7 <SEP> 306
<tb> 44 <SEP> 5.0 <SEP> 60 <SEP> 216
<tb> 45 <SEP> 5.6
<tb> 47 <SEP> 5,6 <SEP> 60 <SEP> 218
<tb> 48 <SEP> 5.9 <SEP> 15 <SEP> 245
<tb> 49 <SEP> 5,6 <SEP> 31 <SEP> 195
<tb> 51 <SEP> 6.5 <SEP> 7.5 <SEP> 318
<tb>
EMI20.1

  <SEP> Cancerostatic <SEP> effect
<tb> Product <SEP> Tuberculo- <SEP> Leukemia <SEP> Solid <SEP> Cancers
<tb> according to <SEP> statuary
<tb> Example <SEP> effect <SEP> dose <SEP> i.p. <SEP> survival <SEP> type <SEP> dose <SEP> i.p.

  <SEP> weight value <SEP> mg / kg / day <SEP> time <SEP>% <SEP> mg / kg / day <SEP> production <SEP>%
<tb> 52 <SEP> 4.7
<tb> 53 <SEP> 6.2 <SEP> 480 <SEP> 192
<tb> 54 <SEP> 4.7 <SEP> 60 <SEP> 250
<tb> 55 <SEP> 6.9 <SEP> 15 <SEP> 277
<tb> 56 <SEP> 6.9 <SEP> 7.5 <SEP> 219
<tb> 57 <SEP> 5,6 <SEP> 9 <SEP> 205
<tb> 58 <SEP> 6.0 <SEP> 50 <SEP> 157
<tb> 59 <SEP> 5.9 <SEP> 31 <SEP> 286
<tb> 60 <SEP> 6,3 <SEP> 8 <SEP> 286
<tb> 61 <SEP> 5,6 <SEP> 18 <SEP> 202
<tb> 62 <SEP> 60 <SEP> 196
<tb> 63 <SEP> 150 <SEP> 241
<tb> 64 <SEP> 180 <SEP> 256
<tb> 65 <SEP> 45 <SEP> 291
<tb> 66 <SEP> 6.4
<tb>
EMI21.1

  <SEP> Cancerostatic <SEP> effect
<tb> Product <SEP> Tuberculo- <SEP> Leukemia <SEP> Solid <SEP> Cancers
<tb> according to <SEP> statuary
<tb> Example <SEP> effect <SEP> dose <SEP> i.p. <SEP> survival <SEP> type <SEP> dose <SEP> i.p.

  <SEP> weight value <SEP> mg / kg / day <SEP> time <SEP>% <SEP> mg / kg / day <SEP> production
<tb> 69 <SEP> 6.5
<tb> 70 <SEP> 6.1
<tb> 73 <SEP> 4.7
<tb> 74 <SEP> 5.0 <SEP> 250 <SEP> 151
<tb> 75 <SEP> 6.2
<tb> 77 <SEP> 5.7
<tb> 78 <SEP> 5.4
<tb> 79 <SEP> 5.2
<tb> 80 <SEP> 4.9
<tb> 81 <SEP> 5.1
<tb> 82 <SEP> 5.3
<tb> 83 <SEP> 5.1
<tb> 84 <SEP> 6.2
<tb> 90 <SEP> 6.4 <SEP> 30 <SEP> 132
<tb> 94 <SEP> 5.3
<tb>

Claims (1)

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung mehrbasischer Verbindungen der Formel I EMI22.1 sowie deren Säureadditionssalzen, worin die Reste R basische Gruppen der Formel II EMI22.2 sind, in welcher Rl eine Di- oder Trimethylengruppe darstellt, wobei einzelne Wasserstoffatome durch Alkylgruppen mit zusammen höchstens 6 C-Atomen ersetzt sein können; A für -CO- oder -CO-B-CO- steht, wobei B Phenylen, R2-substituiertes Phenylen, Phenylenamino, R2-substituiertes Phenylenamino, Phenylendiamino, R2substituiertes Phenylendiamino oder Styrylen ist; PATENT CLAIM Process for the preparation of polybasic compounds of the formula I. EMI22.1 and their acid addition salts, in which the radicals R are basic groups of the formula II EMI22.2 in which Rl represents a di- or trimethylene group, it being possible for individual hydrogen atoms to be replaced by alkyl groups with a total of at most 6 carbon atoms; A is -CO- or -CO-B-CO-, where B is phenylene, R2-substituted phenylene, phenylenamino, R2-substituted phenylenamino, phenylenediamino, R2-substituted phenylenediamino or styrylene; R2 Halogen, Amino, Nitro, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Acylamino oder Aminocarbonyl darstellt; dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel m EMI22.3 worin A obige Bedeutung besitzt und Alkyl für eine Alkylgruppe steht, mit einem Diamin der Formel IV H2N-R1-NH2 IV worin R1 die genannte Bedeutung hat, umsetzt, wobei man das Reaktionsprodukt in Form der freien Base oder eines Additionssalzes mit einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure isoliert. R2 represents halogen, amino, nitro, hydroxy, alkyl, alkoxy, alkylthio, acylamino or aminocarbonyl; characterized in that compounds of the formula m EMI22.3 wherein A has the above meaning and alkyl stands for an alkyl group, with a diamine of the formula IV H2N-R1-NH2 IV in which R1 has the stated meaning, the reaction product being isolated in the form of the free base or an addition salt with a suitable inorganic or organic acid.
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