CH525896A - Cyclic bis-amidine cpds - esp useful as tuberculostats - Google Patents

Cyclic bis-amidine cpds - esp useful as tuberculostats

Info

Publication number
CH525896A
CH525896A CH1273969A CH1273969A CH525896A CH 525896 A CH525896 A CH 525896A CH 1273969 A CH1273969 A CH 1273969A CH 1273969 A CH1273969 A CH 1273969A CH 525896 A CH525896 A CH 525896A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
sep
dihydrochloride
formula
acid
base
Prior art date
Application number
CH1273969A
Other languages
German (de)
Inventor
Rudolf Dr Hirt
Rudolf Dr Fischer
Original Assignee
Wander Ag Dr A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wander Ag Dr A filed Critical Wander Ag Dr A
Priority to CH1273969A priority Critical patent/CH525896A/en
Priority claimed from CH1053361A external-priority patent/CH428747A/en
Publication of CH525896A publication Critical patent/CH525896A/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/24—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Title cpds. of formula (I) (where R' is di- or triemthylene in which the individual H- atoms may be replaced by alkyl gps. which together contain is not >6 C-atoms, and A is -CO- or CO-B-CO- in which B is R2 substd. phenylene, R2 substd. phenyleneamino, R2 substd. phenylenediamino or styrylene, R2 being H, halogen, amino, NO2, OH, alkyl, alkoxy, alkylthio, acylamino or aminocarbonyl), which are esp. of use as tuberculostats, for the therapy of trypanosoma infections, and for combatting cancer (esp. leukaemia), are prepd. by reacting corresponding cpds. in which the terminal heterocyclic gps. are replaced by-CS-NH2 gps. with diamines of formula H2N-R1-NH2 and isolating the product in the form of the free base or of an acid addition salt.

Description

  

  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer mehrbasischer Verbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer mehrbasischer Verbindungen der Formel I
EMI1.1     
 sowie von deren Säureadditionssalzen, wobei die Reste R basische Gruppen der Formel
EMI1.2     
 sind, worin R1 eine Di- oder Trimethylengruppe darstellt, wobei einzelne Wasserstoffatome durch Alkylgruppen mit zusammen höchstens 6 Kohlenstoffatomen ersetzt sein können, A für -CO- oder -CO-B-CO- steht, wobei B Phenylen, R2-substituiertes Phenylen, Phenylenamino, R2-substituiertes Phenylenamino, Phenylendiamino, R2-substituiertes Phenylendiamino oder Styrylen ist, und R2 Halogen, Amino, Nitro, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Acylamino oder Amino-carbonyl darstellt.



   Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel III
III
EMI1.3     
 worin A obige Bedeutung besitzt, mit einem Diamin der Formel IV
H2N-R-NH2 IV worin R1 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und das Reaktionsprodukt entweder als freie Base oder in Form eines Säureadditionssalzes gewinnt.



   Die erfindungsgemässe Umsetzung von Verbindungen der Formel III mit Verbindungen der Formel IV erfolgt bei Temperaturen zwischen 15 und 2500C, vorzugsweise ohne Lösungsmittel oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem absoluten Äthanol.



   Die hierbei erhaltenen Verbindungen der Formel I können als freie Basen oder in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren gewonnen werden. Als Salze der Basen gemäss Formel I seien diejenigen der Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Weinsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Zitronensäurc, Salicylsäure und dgl.



     erwähnt    Durch besonders gute Löslichkeit zeichnen sich die Salze von Hydroxycarbonsäure, Ketocarbonsäuren u. Aminocarbonsäuren aus, insbesondere die Salze der Glykolsäure, Milchsäure, Zuckersäure, Schleimsäure, Ascorbinsäure, Heptalgluconsäure, Galactosidogluconsäure,   Galactosido-heptagluconsäure,    Lävulinsäure und der Glutaminsäure.



   Die Herstellung löslicher Salze erfolgt, zweckmässig, indem man die mehrbasische Verbindung in Wasser aufschlämmt und die zur Neutralisation erforderliche Menge der gewünschten Säure zusetzt, wobei die Base in Lösung geht. Gewünschtenfalls kann man das Salz durch Eindampfen oder Acetonzusatz in fester Form gewinnen. Die erhaltenen löslichen Salze ergeben haltbare, sterilisierbare Lösungen, die sich für Injektionszwecke eignen. Die Lösungen können auch weitere Substanzen enthalten, doch ist zu beachten, dass diese keine Fällungsmittel sein dürfen. So ist zur Herstellung isotonischer Lösungen Kochsalz nicht verwendbar, wenn das     Chlorion    die mehrbasische Verbindung ausfällen würde; in solchen Fällen eignet sich für diesen Zweck z.B.



  Glucose.



   Die in der beschriebenen Weise erhaltenen mehrbasischen Verbindungen und ihre Salze sind neue Verbindungen. Sie besitzen pharmakologische Wirkung und eignen sich vor allem als Chemotherapeutika, insbesondere Tuberkulostatika und zur Therapie von Trypanosomenerkrankungen, sowie zur Krebsbekämpfung, insbesondere zur Bekämpfung der Leukämie. Ausserdem können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer, insbesondere pharmakologisch wirksamer Verbindungen benutzt werden.



   Die   antileukämische    Wirkung wird bei der durch übertragung von Krebszellen künstlich leukämisch gemachten Maus mit Wirkstoffmengen von etwa 1 bis 500 mg/kg/Tag erzielt und äussert sich in einer Verlängerung der überlebenszeit gegenüber unbehandelten Kontrolltieren. Die Überlebenszeit der Kontrolltiere zu 100% gesetzt, beträgt die Überlebenszeit bei täglicher Verabreichung von 1 bis   5UP    mg/kg erfindungsgemäss erhaltener Produkte bis zu 400% und mehr. Der Wirkstoff wird in gegebenenfalls isotonisch gemachter wässeriger Lösung beziehungsweise Suspension i.v. oder i.p. gespritzt.



   Zur Bekämpfung anderer Krebsarten sowie für allgemein chemotherapeutische Zwecke, insbesondere zur Tuberkulosebekämpfung, eignen sich auch andere Arzneiformen und Applikationsweisen. Zum Beispiel können Carcinome, Sarcome oder Tuberkuloseherde lokal behandelt werden, wobei eine Depotwirkung auftreten kann. Neben Lösungen bzw. Suspensionen kommen für solche Zwecke auch pulver- oder salbenförmige Präparate in Frage, die ausser dem Wirktoff die üblichen Hilfsstoffe enthalten.



   Die im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel m sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise, beispielsweise unter Verwendung des im nachfolgenden Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens aus bekannten Ausgangsverbindungen hergestellt werden.



   Beispiel 1
4 g eines Dinitrils der Formel
EMI2.1     
 welches durch Umsetzen von m-Aminobenzoyl-p'-cyananilin mit p-Cyanphenylisocyanat erhalten wurde, werden in einem Gemisch aus 50 ml Dimethylformamid und 10 ml Piperidin suspendiert. In die Suspension wird während 30 Minuten ein mässiger Strom von Schwefelwasserstoff eingeleitet. Darauf giesst man das   Reaktions-    gemisch ion Wasser, filtriert zur Abtrennung des ausgeschiedenen Produktes und wäscht dieses mit Wasser, verdünnter Essigsäure und nochmals mit Wasser. Man erhält 5 g eines Dithioamids der Formel
EMI2.2     
 Schmelzpunkt 2420C. Dieses Zwischenprodukt wird mit 30g Äthylendiamin vermischt und 2 Stunden auf dem Dampf bad erhitzt. Nach dem Abkühleii verdünnt man mit dem gleichen Volumen Äthanol und filtriert zur Abtrennung des ausgeschiedenen Feststoffes.

  Zur Reinigung löst man diesen in verdünnter Essigsäure, behandelt in der Wärme mit Kohle, filtriert von der Kohle ab und lässt das klare Filtrat in überschüssige 25%ige Ammoniaklösung einfliessen. Das ausgeschiedene Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Man erhält so 4,5 g einer Base der Formel
EMI2.3     
 Schmelzpunkt 2950C (Zersetzung).



   In gleicher Weise wie in dem vorstehenden Beispiel erhält man aus entsprechenden Ausgangsverbindungen die in der nachfolgenden Tabelle I angegebenen Produkte.  



     Tabelle I   
EMI3.1     

  <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> N <SEP> Smp.
<tb>



  Bei <SEP> P <SEP> r <SEP> o <SEP> d <SEP> u <SEP> k <SEP> t <SEP> Im <SEP> = <SEP> C- <SEP> * <SEP> unter <SEP> Zersetzung
<tb>  <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> NH
<tb> spiel
<tb> 2 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 370  <SEP> C <SEP> *
<tb> 3 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP>  >  <SEP> 360 C
<tb> 4 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 260  <SEP> C <SEP> *
<tb> 5 <SEP> # <SEP> Diformiat
<tb>  <SEP>  >  <SEP> 400  <SEP> C
<tb> 6 <SEP> # <SEP> Diacetat
<tb>  <SEP>  >  <SEP> 360  <SEP> C
<tb> 7 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 340  <SEP> C <SEP> *
<tb>   
EMI4.1     

  <SEP> 8 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 9 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 350  <SEP> C <SEP> *
<tb> 10 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 350  <SEP> C <SEP> *
<tb> 11 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 340  <SEP> C
<tb> 12 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 315  <SEP> C <SEP>  

   *
<tb> 13 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 350  <SEP> C
<tb> 14 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 280  <SEP> C <SEP> *
<tb>   
EMI5.1     

 15 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP> 360  <SEP> C
<tb> 16 <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 400  <SEP> C
<tb>  <SEP> #
<tb> 17 <SEP> Diformiat
<tb>  <SEP> 360  <SEP> C <SEP> *
<tb> 18 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 340  <SEP> C
<tb> 19 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 296  <SEP> C
<tb> 20 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 300  <SEP> C <SEP> *
<tb> 21 <SEP> # <SEP> Diformiat
<tb>  <SEP> 260  <SEP> C
<tb>   
EMI6.1     

 22 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 280  <SEP> C <SEP> *
<tb> 23 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 310  <SEP> C
<tb> 24 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 260  <SEP> C
<tb> 25 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> ab <SEP> 340  <SEP> C
<tb> 26 <SEP> # <SEP> 

   Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 410  <SEP> C
<tb> 27 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 400  <SEP> C
<tb>   
EMI7.1     

 28 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 265  <SEP> C <SEP> (glasig)
<tb> 29 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 290  <SEP> C <SEP> *
<tb> 30 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 365  <SEP> C <SEP> *
<tb> 31 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 255  <SEP> C <SEP> *
<tb> 32 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 285  <SEP> C
<tb> 33 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 275  <SEP> C <SEP> *
<tb> 34 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP> 30  <SEP> C
<tb>   
EMI8.1     

 35 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP> 292-296  <SEP> C
<tb> 36 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP> 350  <SEP> C <SEP> *
<tb> 37 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP> 300  <SEP> C <SEP> *
<tb> 38 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP> 305-308  <SEP> C <SEP> *
<tb> 39 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 

   288  <SEP> C
<tb> 40 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 280  <SEP> C <SEP> *
<tb> 41 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 260  <SEP> C <SEP> *
<tb>   
EMI9.1     

 42 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP>  >  <SEP> 330  <SEP> C
<tb> 43 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP> 240  <SEP> C <SEP> *
<tb> 44 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 284  <SEP> C
<tb> 45 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 255  <SEP> C
<tb> 46 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid-Hydrat
<tb>  <SEP>  >  <SEP> 300  <SEP> C
<tb> 47 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 320-330  <SEP> C <SEP> *
<tb> 48 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 295  <SEP> C <SEP> *
<tb>   
EMI10.1     

 49 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP>  >  <SEP> 400  <SEP> C <SEP> *
<tb> 50 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP>  >  <SEP> 350  <SEP> C <SEP> *
<tb> 51 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 365  <SEP> C <SEP> *
<tb> 52 <SEP> # <SEP> 

   Base
<tb>  <SEP> 330  <SEP> C <SEP> *
<tb> 53 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 255  <SEP> C <SEP> *
<tb> 54 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 292  <SEP> C <SEP> *
<tb> 55 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 290  <SEP> C
<tb>   
EMI11.1     

 56 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 352  <SEP> C <SEP> *
<tb> 57 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 280  <SEP> C <SEP> *
<tb> 58 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 295  <SEP> C <SEP> *
<tb> 59 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 245  <SEP> C <SEP> *
<tb> 60 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 255  <SEP> C
<tb> 61 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 268  <SEP> C <SEP> *
<tb> 62 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP> 290-295  <SEP> C
<tb> 63 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP>  >  <SEP> 300  <SEP> C
<tb>   
EMI12.1     

 64 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP> 287  <SEP> C <SEP> *
<tb> 65 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  

   <SEP>  >  <SEP> 360  <SEP> C <SEP> *
<tb> 66 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 355  <SEP> C <SEP> *
<tb> 67 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 330-335  <SEP> C <SEP> *
<tb> 68 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 284  <SEP> C <SEP> *
<tb> 69 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 265 <SEP> C <SEP> *
<tb> 70 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 265  <SEP> C <SEP> *
<tb>   
EMI13.1     

 71 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 360  <SEP> C <SEP> *
<tb> 72 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 325  <SEP> C <SEP> *
<tb> 73 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 370  <SEP> C
<tb> 74 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 265  <SEP> C
<tb> 75 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 280  <SEP> C
<tb> 76 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP> 285  <SEP> C
<tb> 77 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 285  <SEP> C
<tb>   
EMI14.1     

 78 <SEP> # <SEP> 

   Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 280  <SEP> C <SEP> *
<tb> 79 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 335  <SEP> C <SEP> *
<tb> 80 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 310  <SEP> C <SEP> *
<tb> 81 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 295  <SEP> C <SEP> *
<tb> 82 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 280  <SEP> C <SEP> *
<tb> 83 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 300  <SEP> C <SEP> *
<tb> 84 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 330  <SEP> C <SEP> *
<tb>   
EMI15.1     

 85 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 255  <SEP> C <SEP> *
<tb> 86 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 300  <SEP> C <SEP> *
<tb> 87 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 354  <SEP> C <SEP> *
<tb> 88 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 328  <SEP> C
<tb> 89 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP> 315  <SEP> C <SEP> *
<tb> 90 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 300  <SEP> C <SEP> *
<tb> 91 

   <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP> 290  <SEP> C
<tb>   
EMI16.1     

 92 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP> 300  <SEP> C <SEP> *
<tb> 93 <SEP> # <SEP> Base
<tb>  <SEP> 325  <SEP> C <SEP> *
<tb> 94 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb>  <SEP> 310  <SEP> C <SEP> *
<tb>  Chemotherapeutische Wirkung der Produkte
In der folgenden Tabelle II sind Angaben über die tuberkulostatische bzw. cancerostatische Wirkung erfindungsgemäss erhältlicher Produkte zusammengestellt.



   Die tuberkulostatische Wirkung wurde in vitro bestimmt durch Messung der niedrigsten molaren Konzentration (Molekulargewicht in mg/ml) des Wirkstoffes, welche eben noch das Wachstum von   Mycobacterium      tuberculosis    zu hemmen vermag. Die in der zweiten Kolonne angegebenen Werte entsprechen dem negativen Logarithmus dieser geringsten molaren Hemmungskonzentration.



   Die cancerostatische Wirkung wurde an Mäusen bestimmt, in welchen künstlich verschiedene Krebs arten hervorgerufen worden waren.



   Bei leukämisch gemachten Mäusen (Leukämie 1210*) wurde die Überlebenszeit der mit einem erfindungsgemäss erhaltenen Produkt behandelten Tiere gegenüber unbehandelten Kontrolltieren bestimmt, wobei die   durch    schnittliche Überlebenszeit der Kontrollen zu 100% gesetzt wurde. Zum Beispiel bedeutet eine mit der angegebenen Dosis erreichte Überlebenszeit von 200%, dass die behandelten Leukämie-Tiere doppelt so lange überlebten wie die unbehandelten.

 

   An soliden Tumoren, deren Typus in der dritten Kolonne von rechts angegeben ist, wurden Adenocarcinom 755* (= Ca), Ehrlich Ascites* (= EA) und   Sarcom      180*    (= Sa) untersucht. Hier wurde das Gewicht der Tumoren von mit erfindungsgemäss erhaltenen Produkten behandelten Tieren mit dem Tumorgewicht von unbehandelten Tieren vergleichen, wobei letzteres zu 100% gesetzt wurde. Eine in der Kolonne rechts angegebene Gewichtsreduktion auf z.B. 27% bedeutet also, dass das Gewicht der Tumoren behandelter Mäuse lediglich 27% desjenigen bei den Kontrollen ausmachte.



     *    Die Angaben   beziehen    sich auf das beim CCNSC benützte
Klassierungssystem     Tabelle II   
EMI17.1     

 Produkt <SEP> Tuberkulo- <SEP> Cancerostatische <SEP> Wirkung
<tb> gemäss <SEP> statische <SEP> Leukämie <SEP> Solide <SEP> Krebsarten
<tb> Beispiel <SEP> Wirkung <SEP> Dosis <SEP> i. <SEP> p. <SEP> Ueberlebens- <SEP> Typus <SEP> Dosis <SEP> i. <SEP> p.

  <SEP> Gewichtsre  <SEP> mg/lg/Tag <SEP> zeit <SEP> % <SEP> mh/kg/Tag <SEP> duktion <SEP> %
<tb>  <SEP> 1 <SEP> 6,0 <SEP> 240 <SEP> 233
<tb>  <SEP> 2 <SEP> 5,0
<tb>  <SEP> 3 <SEP> 6,2
<tb>  <SEP> 4 <SEP> 5,4
<tb>  <SEP> 5 <SEP> 15 <SEP> 270
<tb>  <SEP> 6 <SEP> 30 <SEP> 320
<tb>  <SEP> 7 <SEP> 5,6 <SEP> 5,5 <SEP> 250
<tb>  <SEP> 8 <SEP> 5,8 <SEP> 10 <SEP> 350
<tb>  <SEP> 9 <SEP> 6,6 <SEP> 20 <SEP> 400
<tb> 10 <SEP> 6,8
<tb> 11 <SEP> 6,0
<tb> 12 <SEP> 6,2
<tb> 13 <SEP> 5,2
<tb> 14 <SEP> 6,0
<tb> 15 <SEP> 6,1
<tb> 16 <SEP> 5,5 <SEP> 30 <SEP> 380
<tb>   
EMI18.1     

 Produkt <SEP> Tuberkulo- <SEP> Cancerostatische <SEP> Wirkung
<tb> gemäss <SEP> statische <SEP> Leukämie <SEP> Solide <SEP> Krebsarten
<tb> Beispiel <SEP> Wirkung <SEP> Dosis <SEP> i. <SEP> p. <SEP> Ueberlebens- <SEP> Typus <SEP> Dosis <SEP> i. <SEP> p.

  <SEP> Gewichtsre  <SEP> mg/lg/Tag <SEP> zeit <SEP> % <SEP> mh/kg/Tag <SEP> duktion
<tb> 17 <SEP> 30 <SEP> 367 <SEP> Ca <SEP> 120 <SEP> 37
<tb> 18 <SEP> 5,7 <SEP> 315 <SEP> 250
<tb> 19 <SEP> 6,1 <SEP> 250 <SEP> 170
<tb> 20 <SEP> 5,4
<tb> 21 <SEP> 6,8
<tb> 23 <SEP> 5,2
<tb> 24 <SEP> 5,1 <SEP> Sa <SEP> 125 <SEP> 62
<tb> 26 <SEP> 6,8 <SEP> 21 <SEP> 140
<tb> 27 <SEP> 5,8
<tb> 29 <SEP> 6,3
<tb> 30
<tb> 31 <SEP> 330 <SEP> 360
<tb> 32 <SEP> 5,8 <SEP> 74 <SEP> 280
<tb> 33 <SEP> 25 <SEP> 160
<tb> 34 <SEP> 30 <SEP> 212
<tb>   
EMI19.1     

 Produkt <SEP> Tuberkulo- <SEP> Cancerostatische <SEP> Wirkung
<tb> gemäss <SEP> statische <SEP> Leukämie <SEP> Solide <SEP> Krebsarten
<tb> Beispiel <SEP> Wirkung <SEP> Dosis <SEP> i. <SEP> p. <SEP> Ueberlebens- <SEP> Typus <SEP> Dosis <SEP> i. <SEP> p.

  <SEP> Gewichtsre  <SEP> mg/lg/Tag <SEP> zeit <SEP> % <SEP> mh/kg/Tag <SEP> duktion <SEP> %
<tb> 35 <SEP> 60 <SEP> 212
<tb> 36 <SEP> 5,2 <SEP> 60 <SEP> 266
<tb> 37 <SEP> 5,1
<tb> 38 <SEP> 30 <SEP> 198
<tb> 39 <SEP> 5,5
<tb> 40 <SEP> 7,3 <SEP> 15 <SEP> 271
<tb> 41 <SEP> 5,3
<tb> 42 <SEP> 6,4 <SEP> 3,7 <SEP> 306
<tb> 44 <SEP> 5,0 <SEP> 60 <SEP> 216
<tb> 45 <SEP> 5,6
<tb> 47 <SEP> 5,6 <SEP> 60 <SEP> 218
<tb> 48 <SEP> 5,9 <SEP> 15 <SEP> 245
<tb> 49 <SEP> 5,6 <SEP> 31 <SEP> 195
<tb> 51 <SEP> 6,5 <SEP> 7,5 <SEP> 318
<tb>   
EMI20.1     

 Produkt <SEP> Tuberkulo- <SEP> Cancerostatische <SEP> Wirkung
<tb> gemäss <SEP> statische <SEP> Leukämie <SEP> Solide <SEP> Krebsarten
<tb> Beispiel <SEP> Wirkung <SEP> Dosis <SEP> i. <SEP> p. <SEP> Ueberlebens- <SEP> Typus <SEP> Dosis <SEP> i. <SEP> p.

  <SEP> Gewichtsre  <SEP> mg/lg/Tag <SEP> zeit <SEP> % <SEP> mh/kg/Tag <SEP> duktion <SEP> %
<tb> 52 <SEP> 4,7
<tb> 53 <SEP> 6,2 <SEP> 480 <SEP> 192
<tb> 54 <SEP> 4,7 <SEP> 60 <SEP> 250
<tb> 55 <SEP> 6,9 <SEP> 15 <SEP> 277
<tb> 56 <SEP> 6,9 <SEP> 7,5 <SEP> 219
<tb> 57 <SEP> 5,6 <SEP> 9 <SEP> 205
<tb> 58 <SEP> 6,0 <SEP> 50 <SEP> 157
<tb> 59 <SEP> 5,9 <SEP> 31 <SEP> 286
<tb> 60 <SEP> 6,3 <SEP> 8 <SEP> 286
<tb> 61 <SEP> 5,6 <SEP> 19 <SEP> 202
<tb> 62 <SEP> 60 <SEP> 196
<tb> 63 <SEP> 150 <SEP> 241
<tb> 64 <SEP> 180 <SEP> 256
<tb> 65 <SEP> 45 <SEP> 291
<tb> 66 <SEP> 6,4
<tb>   
EMI21.1     

 Produkt <SEP> Tuberkulo- <SEP> Cancerostatische <SEP> Wirkung
<tb> gemäss <SEP> statische <SEP> Leukämie <SEP> Solide <SEP> Krebsarten
<tb> Beispiel <SEP> Wirkung <SEP> Dosis <SEP> i. <SEP> p. <SEP> Ueberlebens- <SEP> Typus <SEP> Dosis <SEP> i. <SEP> p. 

  <SEP> Gewichtsre  <SEP> mg/lg/Tag <SEP> zeit <SEP> % <SEP> mh/kg/Tag <SEP> duktion
<tb> 69 <SEP> 6,5
<tb> 70 <SEP> 6,1
<tb> 73 <SEP> 4,7
<tb> 74 <SEP> 5,0 <SEP> 250 <SEP> 151
<tb> 75 <SEP> 6,2
<tb> 77 <SEP> 5,7
<tb> 78 <SEP> 5,4
<tb> 79 <SEP> 5,2
<tb> 80 <SEP> 4,9
<tb> 81 <SEP> 5,1
<tb> 82 <SEP> 5,3
<tb> 83 <SEP> 5,1
<tb> 84 <SEP> 6,2
<tb> 90 <SEP> 6,4 <SEP> 30 <SEP> 132
<tb> 94 <SEP> 5,3
<tb>  



  
 



  Process for the preparation of new polybasic compounds
The invention relates to a process for the preparation of new polybasic compounds of the formula I.
EMI1.1
 as well as their acid addition salts, where the radicals R are basic groups of the formula
EMI1.2
 are, where R1 is a di- or trimethylene group, where individual hydrogen atoms can be replaced by alkyl groups with a maximum of 6 carbon atoms together, A stands for -CO- or -CO-B-CO-, where B is phenylene, R2-substituted phenylene, phenylenamino , R2-substituted phenylenediamino, phenylenediamino, R2-substituted phenylenediamino or styrylene, and R2 is halogen, amino, nitro, hydroxy, alkyl, alkoxy, alkylthio, acylamino or aminocarbonyl.



   According to the invention, compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by adding compounds of the formula III
III
EMI1.3
 wherein A has the above meaning with a diamine of the formula IV
H2N-R-NH2 IV where R1 has the above meaning, is converted and the reaction product is obtained either as a free base or in the form of an acid addition salt.



   The inventive reaction of compounds of the formula III with compounds of the formula IV takes place at temperatures between 15 and 2500 ° C., preferably without a solvent or in an inert organic solvent, for example an absolute ethanol.



   The compounds of the formula I obtained in this way can be obtained as free bases or in the form of their salts with inorganic or organic acids. Salts of the bases according to formula I are those of sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydriodic acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, tartaric acid, maleic acid, oxalic acid, citric acid, salicylic acid and the like.



     mentioned The salts of hydroxycarboxylic acid, ketocarboxylic acids and the like are characterized by particularly good solubility. Aminocarboxylic acids from, in particular the salts of glycolic acid, lactic acid, sugar acid, mucic acid, ascorbic acid, heptalgluconic acid, galactosidogluconic acid, galactosidoheptagluconic acid, levulinic acid and glutamic acid.



   Soluble salts are conveniently prepared by suspending the polybasic compound in water and adding the amount of the desired acid required for neutralization, the base dissolving. If desired, the salt can be obtained in solid form by evaporation or by adding acetone. The soluble salts obtained result in stable, sterilizable solutions which are suitable for injection purposes. The solutions can also contain other substances, but it should be noted that these may not be precipitants. For example, table salt cannot be used to produce isotonic solutions if the chlorine ion would precipitate the polybasic compound; in such cases, e.g.



  Glucose.



   The polybasic compounds and their salts obtained in the manner described are new compounds. They have a pharmacological effect and are particularly suitable as chemotherapeutic agents, in particular tuberculostatics, and for the therapy of trypanosomal diseases, and for combating cancer, in particular for combating leukemia. In addition, they can be used as intermediate products for the preparation of other, in particular pharmacologically active compounds.



   The antileukemic effect is achieved in the mouse artificially made leukemic by transferring cancer cells with amounts of active ingredient of about 1 to 500 mg / kg / day and is expressed in an increase in the survival time compared to untreated control animals. If the survival time of the control animals is set at 100%, the survival time with daily administration of 1 to 5UP mg / kg of products obtained according to the invention is up to 400% and more. The active ingredient is administered i.v. or i.p. injected.



   Other drug forms and modes of application are also suitable for combating other types of cancer and for general chemotherapeutic purposes, in particular for combating tuberculosis. For example, carcinomas, sarcomas or tuberculosis lesions can be treated locally, whereby a depot effect can occur. In addition to solutions or suspensions, preparations in powder or ointment form which contain the usual auxiliary substances in addition to the active ingredient are also suitable for such purposes.



   The compounds of the formula m used as starting compounds in the process according to the invention are either known or can be prepared from known starting compounds in a manner known per se, for example using the process described in Example 1 below.



   example 1
4 g of a dinitrile of the formula
EMI2.1
 which was obtained by reacting m-aminobenzoyl-p'-cyananiline with p-cyanophenyl isocyanate, are suspended in a mixture of 50 ml of dimethylformamide and 10 ml of piperidine. A moderate stream of hydrogen sulfide is passed into the suspension for 30 minutes. The reaction mixture is then poured into water, filtered to separate the precipitated product and washed with water, dilute acetic acid and again with water. 5 g of a dithioamide of the formula are obtained
EMI2.2
 Melting point 2420C. This intermediate product is mixed with 30 g of ethylenediamine and heated on the steam bath for 2 hours. After cooling down, it is diluted with the same volume of ethanol and filtered to separate the precipitated solid.

  To clean it, dissolve it in dilute acetic acid, treat it in the heat with charcoal, filter it from the charcoal and let the clear filtrate flow into excess 25% ammonia solution. The precipitated product is separated off by filtration and washed with water. 4.5 g of a base of the formula are obtained in this way
EMI2.3
 Melting point 2950C (decomposition).



   In the same way as in the preceding example, the products indicated in Table I below are obtained from appropriate starting compounds.



     Table I.
EMI3.1

  <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> N <SEP> Smp.
<tb>



  With <SEP> P <SEP> r <SEP> o <SEP> d <SEP> u <SEP> k <SEP> t <SEP> In <SEP> = <SEP> C- <SEP> * <SEP> under <SEP> decomposition
<tb> <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> NH
<tb> game
<tb> 2 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 370 <SEP> C <SEP> *
<tb> 3 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP>> <SEP> 360 C
<tb> 4 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 260 <SEP> C <SEP> *
<tb> 5 <SEP> # <SEP> Diformiat
<tb> <SEP>> <SEP> 400 <SEP> C
<tb> 6 <SEP> # <SEP> diacetate
<tb> <SEP>> <SEP> 360 <SEP> C
<tb> 7 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 340 <SEP> C <SEP> *
<tb>
EMI4.1

  <SEP> 8 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 9 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 350 <SEP> C <SEP> *
<tb> 10 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 350 <SEP> C <SEP> *
<tb> 11 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 340 <SEP> C
<tb> 12 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 315 <SEP> C <SEP>

   *
<tb> 13 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 350 <SEP> C
<tb> 14 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 280 <SEP> C <SEP> *
<tb>
EMI5.1

 15 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 360 <SEP> C
<tb> 16 <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 400 <SEP> C
<tb> <SEP> #
<tb> 17 <SEP> Diformiat
<tb> <SEP> 360 <SEP> C <SEP> *
<tb> 18 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 340 <SEP> C
<tb> 19 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 296 <SEP> C
<tb> 20 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 300 <SEP> C <SEP> *
<tb> 21 <SEP> # <SEP> Diformiat
<tb> <SEP> 260 <SEP> C
<tb>
EMI6.1

 22 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 280 <SEP> C <SEP> *
<tb> 23 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 310 <SEP> C
<tb> 24 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 260 <SEP> C
<tb> 25 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> from <SEP> 340 <SEP> C
<tb> 26 <SEP> # <SEP>

   Dihydrochloride
<tb> <SEP> 410 <SEP> C
<tb> 27 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 400 <SEP> C
<tb>
EMI7.1

 28 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 265 <SEP> C <SEP> (glassy)
<tb> 29 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 290 <SEP> C <SEP> *
<tb> 30 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 365 <SEP> C <SEP> *
<tb> 31 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 255 <SEP> C <SEP> *
<tb> 32 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 285 <SEP> C
<tb> 33 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 275 <SEP> C <SEP> *
<tb> 34 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 30 <SEP> C
<tb>
EMI8.1

 35 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 292-296 <SEP> C
<tb> 36 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 350 <SEP> C <SEP> *
<tb> 37 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 300 <SEP> C <SEP> *
<tb> 38 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 305-308 <SEP> C <SEP> *
<tb> 39 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP>

   288 <SEP> C
<tb> 40 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 280 <SEP> C <SEP> *
<tb> 41 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 260 <SEP> C <SEP> *
<tb>
EMI9.1

 42 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP>> <SEP> 330 <SEP> C
<tb> 43 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 240 <SEP> C <SEP> *
<tb> 44 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 284 <SEP> C
<tb> 45 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 255 <SEP> C
<tb> 46 <SEP> # <SEP> dihydrochloride hydrate
<tb> <SEP>> <SEP> 300 <SEP> C
<tb> 47 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 320-330 <SEP> C <SEP> *
<tb> 48 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 295 <SEP> C <SEP> *
<tb>
EMI10.1

 49 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP>> <SEP> 400 <SEP> C <SEP> *
<tb> 50 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP>> <SEP> 350 <SEP> C <SEP> *
<tb> 51 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 365 <SEP> C <SEP> *
<tb> 52 <SEP> # <SEP>

   base
<tb> <SEP> 330 <SEP> C <SEP> *
<tb> 53 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 255 <SEP> C <SEP> *
<tb> 54 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 292 <SEP> C <SEP> *
<tb> 55 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 290 <SEP> C
<tb>
EMI11.1

 56 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 352 <SEP> C <SEP> *
<tb> 57 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 280 <SEP> C <SEP> *
<tb> 58 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 295 <SEP> C <SEP> *
<tb> 59 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 245 <SEP> C <SEP> *
<tb> 60 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 255 <SEP> C
<tb> 61 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 268 <SEP> C <SEP> *
<tb> 62 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 290-295 <SEP> C
<tb> 63 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP>> <SEP> 300 <SEP> C
<tb>
EMI12.1

 64 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 287 <SEP> C <SEP> *
<tb> 65 <SEP> # <SEP> Base
<tb>

   <SEP>> <SEP> 360 <SEP> C <SEP> *
<tb> 66 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 355 <SEP> C <SEP> *
<tb> 67 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 330-335 <SEP> C <SEP> *
<tb> 68 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 284 <SEP> C <SEP> *
<tb> 69 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 265 <SEP> C <SEP> *
<tb> 70 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 265 <SEP> C <SEP> *
<tb>
EMI13.1

 71 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 360 <SEP> C <SEP> *
<tb> 72 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 325 <SEP> C <SEP> *
<tb> 73 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 370 <SEP> C
<tb> 74 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 265 <SEP> C
<tb> 75 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 280 <SEP> C
<tb> 76 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 285 <SEP> C
<tb> 77 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 285 <SEP> C
<tb>
EMI14.1

 78 <SEP> # <SEP>

   Dihydrochloride
<tb> <SEP> 280 <SEP> C <SEP> *
<tb> 79 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 335 <SEP> C <SEP> *
<tb> 80 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 310 <SEP> C <SEP> *
<tb> 81 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 295 <SEP> C <SEP> *
<tb> 82 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 280 <SEP> C <SEP> *
<tb> 83 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 300 <SEP> C <SEP> *
<tb> 84 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 330 <SEP> C <SEP> *
<tb>
EMI15.1

 85 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 255 <SEP> C <SEP> *
<tb> 86 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 300 <SEP> C <SEP> *
<tb> 87 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 354 <SEP> C <SEP> *
<tb> 88 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 328 <SEP> C
<tb> 89 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 315 <SEP> C <SEP> *
<tb> 90 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 300 <SEP> C <SEP> *
<tb> 91

   <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 290 <SEP> C
<tb>
EMI16.1

 92 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 300 <SEP> C <SEP> *
<tb> 93 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 325 <SEP> C <SEP> *
<tb> 94 <SEP> # <SEP> dihydrochloride
<tb> <SEP> 310 <SEP> C <SEP> *
<tb> Chemotherapeutic effect of the products
In the following table II information on the tuberculostatic or cancerostatic effect of products obtainable according to the invention are compiled.



   The tuberculostatic effect was determined in vitro by measuring the lowest molar concentration (molecular weight in mg / ml) of the active ingredient which is just able to inhibit the growth of Mycobacterium tuberculosis. The values given in the second column correspond to the negative logarithm of this lowest molar inhibition concentration.



   The cancerostatic effect was determined on mice in which various types of cancer had been artificially caused.



   In mice made leukemic (leukemia 1210 *), the survival time of the animals treated with a product obtained according to the invention was determined compared to untreated control animals, the average survival time of the controls being set at 100%. For example, a survival time of 200% achieved with the specified dose means that the treated leukemia animals survived twice as long as the untreated animals.

 

   Adenocarcinoma 755 * (= Ca), Ehrlich's ascites * (= EA) and sarcoma 180 * (= Sa) were examined on solid tumors, the type of which is given in the third column from the right. Here the weight of the tumors of animals treated with products obtained according to the invention was compared with the tumor weight of untreated animals, the latter being set at 100%. A weight reduction indicated in the column on the right to e.g. 27% therefore means that the weight of the tumors in treated mice was only 27% of that in the controls.



     * The information relates to that used by the CCNSC
Classification system Table II
EMI17.1

 Product <SEP> Tuberculo- <SEP> Cancerostatic <SEP> effect
<tb> according to <SEP> static <SEP> leukemia <SEP> solid <SEP> cancers
<tb> Example <SEP> effect <SEP> dose <SEP> i. <SEP> p. <SEP> survival <SEP> type <SEP> dose <SEP> i. <SEP> p.

  <SEP> weight value <SEP> mg / lg / day <SEP> time <SEP>% <SEP> mh / kg / day <SEP> production <SEP>%
<tb> <SEP> 1 <SEP> 6.0 <SEP> 240 <SEP> 233
<tb> <SEP> 2 <SEP> 5.0
<tb> <SEP> 3 <SEP> 6.2
<tb> <SEP> 4 <SEP> 5.4
<tb> <SEP> 5 <SEP> 15 <SEP> 270
<tb> <SEP> 6 <SEP> 30 <SEP> 320
<tb> <SEP> 7 <SEP> 5.6 <SEP> 5.5 <SEP> 250
<tb> <SEP> 8 <SEP> 5.8 <SEP> 10 <SEP> 350
<tb> <SEP> 9 <SEP> 6,6 <SEP> 20 <SEP> 400
<tb> 10 <SEP> 6.8
<tb> 11 <SEP> 6.0
<tb> 12 <SEP> 6.2
<tb> 13 <SEP> 5.2
<tb> 14 <SEP> 6.0
<tb> 15 <SEP> 6.1
<tb> 16 <SEP> 5.5 <SEP> 30 <SEP> 380
<tb>
EMI18.1

 Product <SEP> Tuberculo- <SEP> Cancerostatic <SEP> effect
<tb> according to <SEP> static <SEP> leukemia <SEP> solid <SEP> cancers
<tb> Example <SEP> effect <SEP> dose <SEP> i. <SEP> p. <SEP> survival <SEP> type <SEP> dose <SEP> i. <SEP> p.

  <SEP> weight value <SEP> mg / lg / day <SEP> time <SEP>% <SEP> mh / kg / day <SEP> production
<tb> 17 <SEP> 30 <SEP> 367 <SEP> Ca <SEP> 120 <SEP> 37
<tb> 18 <SEP> 5.7 <SEP> 315 <SEP> 250
<tb> 19 <SEP> 6.1 <SEP> 250 <SEP> 170
<tb> 20 <SEP> 5.4
<tb> 21 <SEP> 6.8
<tb> 23 <SEP> 5.2
<tb> 24 <SEP> 5,1 <SEP> Sa <SEP> 125 <SEP> 62
<tb> 26 <SEP> 6.8 <SEP> 21 <SEP> 140
<tb> 27 <SEP> 5.8
<tb> 29 <SEP> 6.3
<tb> 30
<tb> 31 <SEP> 330 <SEP> 360
<tb> 32 <SEP> 5.8 <SEP> 74 <SEP> 280
<tb> 33 <SEP> 25 <SEP> 160
<tb> 34 <SEP> 30 <SEP> 212
<tb>
EMI19.1

 Product <SEP> Tuberculo- <SEP> Cancerostatic <SEP> effect
<tb> according to <SEP> static <SEP> leukemia <SEP> solid <SEP> cancers
<tb> Example <SEP> effect <SEP> dose <SEP> i. <SEP> p. <SEP> survival <SEP> type <SEP> dose <SEP> i. <SEP> p.

  <SEP> weight value <SEP> mg / lg / day <SEP> time <SEP>% <SEP> mh / kg / day <SEP> production <SEP>%
<tb> 35 <SEP> 60 <SEP> 212
<tb> 36 <SEP> 5,2 <SEP> 60 <SEP> 266
<tb> 37 <SEP> 5.1
<tb> 38 <SEP> 30 <SEP> 198
<tb> 39 <SEP> 5.5
<tb> 40 <SEP> 7.3 <SEP> 15 <SEP> 271
<tb> 41 <SEP> 5.3
<tb> 42 <SEP> 6.4 <SEP> 3.7 <SEP> 306
<tb> 44 <SEP> 5.0 <SEP> 60 <SEP> 216
<tb> 45 <SEP> 5.6
<tb> 47 <SEP> 5,6 <SEP> 60 <SEP> 218
<tb> 48 <SEP> 5.9 <SEP> 15 <SEP> 245
<tb> 49 <SEP> 5,6 <SEP> 31 <SEP> 195
<tb> 51 <SEP> 6.5 <SEP> 7.5 <SEP> 318
<tb>
EMI20.1

 Product <SEP> Tuberculo- <SEP> Cancerostatic <SEP> effect
<tb> according to <SEP> static <SEP> leukemia <SEP> solid <SEP> cancers
<tb> Example <SEP> effect <SEP> dose <SEP> i. <SEP> p. <SEP> survival <SEP> type <SEP> dose <SEP> i. <SEP> p.

  <SEP> weight value <SEP> mg / lg / day <SEP> time <SEP>% <SEP> mh / kg / day <SEP> production <SEP>%
<tb> 52 <SEP> 4.7
<tb> 53 <SEP> 6.2 <SEP> 480 <SEP> 192
<tb> 54 <SEP> 4.7 <SEP> 60 <SEP> 250
<tb> 55 <SEP> 6.9 <SEP> 15 <SEP> 277
<tb> 56 <SEP> 6.9 <SEP> 7.5 <SEP> 219
<tb> 57 <SEP> 5,6 <SEP> 9 <SEP> 205
<tb> 58 <SEP> 6.0 <SEP> 50 <SEP> 157
<tb> 59 <SEP> 5.9 <SEP> 31 <SEP> 286
<tb> 60 <SEP> 6,3 <SEP> 8 <SEP> 286
<tb> 61 <SEP> 5,6 <SEP> 19 <SEP> 202
<tb> 62 <SEP> 60 <SEP> 196
<tb> 63 <SEP> 150 <SEP> 241
<tb> 64 <SEP> 180 <SEP> 256
<tb> 65 <SEP> 45 <SEP> 291
<tb> 66 <SEP> 6.4
<tb>
EMI21.1

 Product <SEP> Tuberculo- <SEP> Cancerostatic <SEP> effect
<tb> according to <SEP> static <SEP> leukemia <SEP> solid <SEP> cancers
<tb> Example <SEP> effect <SEP> dose <SEP> i. <SEP> p. <SEP> survival <SEP> type <SEP> dose <SEP> i. <SEP> p.

  <SEP> weight value <SEP> mg / lg / day <SEP> time <SEP>% <SEP> mh / kg / day <SEP> production
<tb> 69 <SEP> 6.5
<tb> 70 <SEP> 6.1
<tb> 73 <SEP> 4.7
<tb> 74 <SEP> 5.0 <SEP> 250 <SEP> 151
<tb> 75 <SEP> 6.2
<tb> 77 <SEP> 5.7
<tb> 78 <SEP> 5.4
<tb> 79 <SEP> 5.2
<tb> 80 <SEP> 4.9
<tb> 81 <SEP> 5.1
<tb> 82 <SEP> 5.3
<tb> 83 <SEP> 5.1
<tb> 84 <SEP> 6.2
<tb> 90 <SEP> 6.4 <SEP> 30 <SEP> 132
<tb> 94 <SEP> 5.3
<tb>

Claims (1)

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung mehrbasischer Verbindungen der Formel I EMI22.1 sowie deren Säureadditionssalzen, worin die Reste R basische Gruppen der Formel II EMI22.2 sind, in welcher R1 eine Di- oder Trimethylengruppe darstellt, wobei einzelne Wasserstoffatome durch Alkylgruppen mit zusammen höchstens 6 C-Atomen ersetzt sein können; A für -CO- oder -CO-B-CO- steht, wobei B Phenylen, R2-substituiertes Phenylen, Phenylenamino, R2-substituiertes Phenylenamino, Phenylendiamino, Rsubstituiertes Phenylendiamino oder Styrylen ist; PATENT CLAIM Process for the preparation of polybasic compounds of the formula I. EMI22.1 and their acid addition salts, in which the radicals R are basic groups of the formula II EMI22.2 in which R1 represents a di- or trimethylene group, it being possible for individual hydrogen atoms to be replaced by alkyl groups with a total of at most 6 carbon atoms; A is -CO- or -CO-B-CO-, where B is phenylene, R2-substituted phenylene, phenylenamino, R2-substituted phenylenamino, phenylenediamino, R-substituted phenylenediamino or styrylene; R2 Halogen, Amino, Nitro, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Acylamino oder Aminocarbonyl darstellt; dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel III EMI22.3 worin A obige Bedeutung besitzt, mit einem Diamin der Formel IV H,N-R1-NH3 IV worin R1 die genannte Bedeutung hat, umsetzt, wobei man das Reaktionsprodukt in Form der freien Base oder eines Additionssalzes mit einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure isoliert. R2 represents halogen, amino, nitro, hydroxy, alkyl, alkoxy, alkylthio, acylamino or aminocarbonyl; characterized in that compounds of the formula III EMI22.3 in which A has the above meaning with a diamine of the formula IV H, N-R1-NH3 IV in which R1 has the meaning mentioned, is reacted, the reaction product being isolated in the form of the free base or an addition salt with a suitable inorganic or organic acid.
CH1273969A 1961-09-11 1961-09-11 Cyclic bis-amidine cpds - esp useful as tuberculostats CH525896A (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1273969A CH525896A (en) 1961-09-11 1961-09-11 Cyclic bis-amidine cpds - esp useful as tuberculostats

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1053361A CH428747A (en) 1961-09-11 1961-09-11 Process for the production of new urea and thiourea derivatives
CH1273969A CH525896A (en) 1961-09-11 1961-09-11 Cyclic bis-amidine cpds - esp useful as tuberculostats
CH601565A CH520657A (en) 1961-09-11 1961-09-11 Bis-anilides with basic substituents - having chemotherapeutic activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH525896A true CH525896A (en) 1972-07-31

Family

ID=25698828

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1273969A CH525896A (en) 1961-09-11 1961-09-11 Cyclic bis-amidine cpds - esp useful as tuberculostats
CH1274069A CH525897A (en) 1961-09-11 1961-09-11 Cyclic bis-amidine cpds - esp useful as tuberculostats

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1274069A CH525897A (en) 1961-09-11 1961-09-11 Cyclic bis-amidine cpds - esp useful as tuberculostats

Country Status (1)

Country Link
CH (2) CH525896A (en)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001097794A2 (en) * 2000-06-21 2001-12-27 Georgetown University Inhibitors of matriptase for the treatment of cancer
EP1401791A2 (en) * 2001-05-21 2004-03-31 Guilford Pharmaceuticals Inc. Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001097794A2 (en) * 2000-06-21 2001-12-27 Georgetown University Inhibitors of matriptase for the treatment of cancer
WO2001097794A3 (en) * 2000-06-21 2003-08-21 Univ Georgetown Inhibitors of matriptase for the treatment of cancer
EP1401791A2 (en) * 2001-05-21 2004-03-31 Guilford Pharmaceuticals Inc. Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
EP1401791A4 (en) * 2001-05-21 2006-06-28 Guilford Pharm Inc Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use

Also Published As

Publication number Publication date
CH525897A (en) 1972-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH479557A (en) Process for the preparation of new polybasic compounds
DE2845372C2 (en)
DE1595883A1 (en) Process for the preparation of rifamycin SV derivatives
CH525898A (en) Cyclic bis-amidine cpds - esp useful as tuberculostats
CH525896A (en) Cyclic bis-amidine cpds - esp useful as tuberculostats
AT394724B (en) METHOD FOR PRODUCING N7-AMIDINO-SUBSTITUTED MITOMYCIN-C DERIVATIVES
DE1470421A1 (en) Polybasic compounds
AT256866B (en) Process for the preparation of new polybasic compounds
DE2230003A1 (en) NEW NITROSOURA DERIVATIVES
DE2757057A1 (en) DAUNOMYCINE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE
CH459172A (en) Process for the preparation of polybasic compounds
DE2355740C3 (en) alpha-hydrazinobenzylpenicillins and alpha-hydrazinophenyl acetic acid derivatives or their salts and esters, as well as their use and processes for the production thereof
DE1670938C3 (en) 2-Methyl-3-amidino-quinoxaline-di-N-oxides - (1.4) substituted on the amidine nitrogen
DE2005104C2 (en) 1-Alkyl-6,7-methylenedioxy-4 (1H) -oxocinnoline-3-carboxylic acids and process for their preparation
DE935667C (en) Process for the preparation of phenanthridinium salts
CH405282A (en) Process for the preparation of basic compounds
EP0139023B1 (en) 5-fluorouracilnitroxylderivatives
DE965325C (en) Process for the preparation of streptomycin isonicotinic acid hydrazone and its salts
DE2260438C3 (en) Adriamycin esters and their salts, processes for their preparation and pharmaceuticals
AT300810B (en) Process for the preparation of new pyridoxine derivatives
CH496728A (en) 1-arabinofuranosyl-3-hydrocarbylcytosines antiviral and anti-tumour ag - ents
DE2531108A1 (en) Oxoalkyl esters of vincamine acids - and their pharm. acceptable salts for use in medicine
DE3330192A1 (en) 4-ALKYLIMIDAZOLE DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND USE
CH419145A (en) Process for the preparation of benzamidobenzanilide derivatives
DE1670494C3 (en) Boron-containing heterocyclic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased