Verfahren zur Herstellung neuer mehrbasischer Verbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer mehrbasischer Verbindungen der Formel I
EMI1.1
sowie von deren Säureadditionssalzen, wobei die Reste R basische Gruppen der Formel
EMI1.2
sind, worin R1 eine Di- oder Trimethylengruppe darstellt, wobei einzelne Wasserstoffatome durch Alkylgruppen mit zusammen höchstens 6 Kohlenstoffatomen ersetzt sein können, A für -CO- oder -CO-B-CO- steht, wobei B Phenylen, R2-substituiertes Phenylen, Phenylenamino, R2-substituiertes Phenylenamino, Phenylendiamino, R2-substituiertes Phenylendiamino oder Styrylen ist, und R2 Halogen, Amino, Nitro, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Acylamino oder Amino-carbonyl darstellt.
Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel III
III
EMI1.3
worin A obige Bedeutung besitzt, mit einem Diamin der Formel IV
H2N-R-NH2 IV worin R1 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und das Reaktionsprodukt entweder als freie Base oder in Form eines Säureadditionssalzes gewinnt.
Die erfindungsgemässe Umsetzung von Verbindungen der Formel III mit Verbindungen der Formel IV erfolgt bei Temperaturen zwischen 15 und 2500C, vorzugsweise ohne Lösungsmittel oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem absoluten Äthanol.
Die hierbei erhaltenen Verbindungen der Formel I können als freie Basen oder in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren gewonnen werden. Als Salze der Basen gemäss Formel I seien diejenigen der Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Weinsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Zitronensäurc, Salicylsäure und dgl.
erwähnt Durch besonders gute Löslichkeit zeichnen sich die Salze von Hydroxycarbonsäure, Ketocarbonsäuren u. Aminocarbonsäuren aus, insbesondere die Salze der Glykolsäure, Milchsäure, Zuckersäure, Schleimsäure, Ascorbinsäure, Heptalgluconsäure, Galactosidogluconsäure, Galactosido-heptagluconsäure, Lävulinsäure und der Glutaminsäure.
Die Herstellung löslicher Salze erfolgt, zweckmässig, indem man die mehrbasische Verbindung in Wasser aufschlämmt und die zur Neutralisation erforderliche Menge der gewünschten Säure zusetzt, wobei die Base in Lösung geht. Gewünschtenfalls kann man das Salz durch Eindampfen oder Acetonzusatz in fester Form gewinnen. Die erhaltenen löslichen Salze ergeben haltbare, sterilisierbare Lösungen, die sich für Injektionszwecke eignen. Die Lösungen können auch weitere Substanzen enthalten, doch ist zu beachten, dass diese keine Fällungsmittel sein dürfen. So ist zur Herstellung isotonischer Lösungen Kochsalz nicht verwendbar, wenn das Chlorion die mehrbasische Verbindung ausfällen würde; in solchen Fällen eignet sich für diesen Zweck z.B.
Glucose.
Die in der beschriebenen Weise erhaltenen mehrbasischen Verbindungen und ihre Salze sind neue Verbindungen. Sie besitzen pharmakologische Wirkung und eignen sich vor allem als Chemotherapeutika, insbesondere Tuberkulostatika und zur Therapie von Trypanosomenerkrankungen, sowie zur Krebsbekämpfung, insbesondere zur Bekämpfung der Leukämie. Ausserdem können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer, insbesondere pharmakologisch wirksamer Verbindungen benutzt werden.
Die antileukämische Wirkung wird bei der durch übertragung von Krebszellen künstlich leukämisch gemachten Maus mit Wirkstoffmengen von etwa 1 bis 500 mg/kg/Tag erzielt und äussert sich in einer Verlängerung der überlebenszeit gegenüber unbehandelten Kontrolltieren. Die Überlebenszeit der Kontrolltiere zu 100% gesetzt, beträgt die Überlebenszeit bei täglicher Verabreichung von 1 bis 5UP mg/kg erfindungsgemäss erhaltener Produkte bis zu 400% und mehr. Der Wirkstoff wird in gegebenenfalls isotonisch gemachter wässeriger Lösung beziehungsweise Suspension i.v. oder i.p. gespritzt.
Zur Bekämpfung anderer Krebsarten sowie für allgemein chemotherapeutische Zwecke, insbesondere zur Tuberkulosebekämpfung, eignen sich auch andere Arzneiformen und Applikationsweisen. Zum Beispiel können Carcinome, Sarcome oder Tuberkuloseherde lokal behandelt werden, wobei eine Depotwirkung auftreten kann. Neben Lösungen bzw. Suspensionen kommen für solche Zwecke auch pulver- oder salbenförmige Präparate in Frage, die ausser dem Wirktoff die üblichen Hilfsstoffe enthalten.
Die im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel m sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise, beispielsweise unter Verwendung des im nachfolgenden Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens aus bekannten Ausgangsverbindungen hergestellt werden.
Beispiel 1
4 g eines Dinitrils der Formel
EMI2.1
welches durch Umsetzen von m-Aminobenzoyl-p'-cyananilin mit p-Cyanphenylisocyanat erhalten wurde, werden in einem Gemisch aus 50 ml Dimethylformamid und 10 ml Piperidin suspendiert. In die Suspension wird während 30 Minuten ein mässiger Strom von Schwefelwasserstoff eingeleitet. Darauf giesst man das Reaktions- gemisch ion Wasser, filtriert zur Abtrennung des ausgeschiedenen Produktes und wäscht dieses mit Wasser, verdünnter Essigsäure und nochmals mit Wasser. Man erhält 5 g eines Dithioamids der Formel
EMI2.2
Schmelzpunkt 2420C. Dieses Zwischenprodukt wird mit 30g Äthylendiamin vermischt und 2 Stunden auf dem Dampf bad erhitzt. Nach dem Abkühleii verdünnt man mit dem gleichen Volumen Äthanol und filtriert zur Abtrennung des ausgeschiedenen Feststoffes.
Zur Reinigung löst man diesen in verdünnter Essigsäure, behandelt in der Wärme mit Kohle, filtriert von der Kohle ab und lässt das klare Filtrat in überschüssige 25%ige Ammoniaklösung einfliessen. Das ausgeschiedene Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Man erhält so 4,5 g einer Base der Formel
EMI2.3
Schmelzpunkt 2950C (Zersetzung).
In gleicher Weise wie in dem vorstehenden Beispiel erhält man aus entsprechenden Ausgangsverbindungen die in der nachfolgenden Tabelle I angegebenen Produkte.
Tabelle I
EMI3.1
<SEP> CH2 <SEP> - <SEP> N <SEP> Smp.
<tb>
Bei <SEP> P <SEP> r <SEP> o <SEP> d <SEP> u <SEP> k <SEP> t <SEP> Im <SEP> = <SEP> C- <SEP> * <SEP> unter <SEP> Zersetzung
<tb> <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> NH
<tb> spiel
<tb> 2 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 370 <SEP> C <SEP> *
<tb> 3 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> > <SEP> 360 C
<tb> 4 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 260 <SEP> C <SEP> *
<tb> 5 <SEP> # <SEP> Diformiat
<tb> <SEP> > <SEP> 400 <SEP> C
<tb> 6 <SEP> # <SEP> Diacetat
<tb> <SEP> > <SEP> 360 <SEP> C
<tb> 7 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 340 <SEP> C <SEP> *
<tb>
EMI4.1
<SEP> 8 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 9 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 350 <SEP> C <SEP> *
<tb> 10 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 350 <SEP> C <SEP> *
<tb> 11 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 340 <SEP> C
<tb> 12 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 315 <SEP> C <SEP>
*
<tb> 13 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 350 <SEP> C
<tb> 14 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 280 <SEP> C <SEP> *
<tb>
EMI5.1
15 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 360 <SEP> C
<tb> 16 <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 400 <SEP> C
<tb> <SEP> #
<tb> 17 <SEP> Diformiat
<tb> <SEP> 360 <SEP> C <SEP> *
<tb> 18 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 340 <SEP> C
<tb> 19 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 296 <SEP> C
<tb> 20 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 300 <SEP> C <SEP> *
<tb> 21 <SEP> # <SEP> Diformiat
<tb> <SEP> 260 <SEP> C
<tb>
EMI6.1
22 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 280 <SEP> C <SEP> *
<tb> 23 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 310 <SEP> C
<tb> 24 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 260 <SEP> C
<tb> 25 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> ab <SEP> 340 <SEP> C
<tb> 26 <SEP> # <SEP>
Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 410 <SEP> C
<tb> 27 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 400 <SEP> C
<tb>
EMI7.1
28 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 265 <SEP> C <SEP> (glasig)
<tb> 29 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 290 <SEP> C <SEP> *
<tb> 30 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 365 <SEP> C <SEP> *
<tb> 31 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 255 <SEP> C <SEP> *
<tb> 32 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 285 <SEP> C
<tb> 33 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 275 <SEP> C <SEP> *
<tb> 34 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 30 <SEP> C
<tb>
EMI8.1
35 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 292-296 <SEP> C
<tb> 36 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 350 <SEP> C <SEP> *
<tb> 37 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 300 <SEP> C <SEP> *
<tb> 38 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 305-308 <SEP> C <SEP> *
<tb> 39 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP>
288 <SEP> C
<tb> 40 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 280 <SEP> C <SEP> *
<tb> 41 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 260 <SEP> C <SEP> *
<tb>
EMI9.1
42 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> > <SEP> 330 <SEP> C
<tb> 43 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 240 <SEP> C <SEP> *
<tb> 44 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 284 <SEP> C
<tb> 45 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 255 <SEP> C
<tb> 46 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid-Hydrat
<tb> <SEP> > <SEP> 300 <SEP> C
<tb> 47 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 320-330 <SEP> C <SEP> *
<tb> 48 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 295 <SEP> C <SEP> *
<tb>
EMI10.1
49 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> > <SEP> 400 <SEP> C <SEP> *
<tb> 50 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> > <SEP> 350 <SEP> C <SEP> *
<tb> 51 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 365 <SEP> C <SEP> *
<tb> 52 <SEP> # <SEP>
Base
<tb> <SEP> 330 <SEP> C <SEP> *
<tb> 53 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 255 <SEP> C <SEP> *
<tb> 54 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 292 <SEP> C <SEP> *
<tb> 55 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 290 <SEP> C
<tb>
EMI11.1
56 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 352 <SEP> C <SEP> *
<tb> 57 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 280 <SEP> C <SEP> *
<tb> 58 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 295 <SEP> C <SEP> *
<tb> 59 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 245 <SEP> C <SEP> *
<tb> 60 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 255 <SEP> C
<tb> 61 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 268 <SEP> C <SEP> *
<tb> 62 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 290-295 <SEP> C
<tb> 63 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> > <SEP> 300 <SEP> C
<tb>
EMI12.1
64 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 287 <SEP> C <SEP> *
<tb> 65 <SEP> # <SEP> Base
<tb>
<SEP> > <SEP> 360 <SEP> C <SEP> *
<tb> 66 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 355 <SEP> C <SEP> *
<tb> 67 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 330-335 <SEP> C <SEP> *
<tb> 68 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 284 <SEP> C <SEP> *
<tb> 69 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 265 <SEP> C <SEP> *
<tb> 70 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 265 <SEP> C <SEP> *
<tb>
EMI13.1
71 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 360 <SEP> C <SEP> *
<tb> 72 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 325 <SEP> C <SEP> *
<tb> 73 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 370 <SEP> C
<tb> 74 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 265 <SEP> C
<tb> 75 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 280 <SEP> C
<tb> 76 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 285 <SEP> C
<tb> 77 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 285 <SEP> C
<tb>
EMI14.1
78 <SEP> # <SEP>
Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 280 <SEP> C <SEP> *
<tb> 79 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 335 <SEP> C <SEP> *
<tb> 80 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 310 <SEP> C <SEP> *
<tb> 81 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 295 <SEP> C <SEP> *
<tb> 82 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 280 <SEP> C <SEP> *
<tb> 83 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 300 <SEP> C <SEP> *
<tb> 84 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 330 <SEP> C <SEP> *
<tb>
EMI15.1
85 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 255 <SEP> C <SEP> *
<tb> 86 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 300 <SEP> C <SEP> *
<tb> 87 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 354 <SEP> C <SEP> *
<tb> 88 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 328 <SEP> C
<tb> 89 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 315 <SEP> C <SEP> *
<tb> 90 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 300 <SEP> C <SEP> *
<tb> 91
<SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 290 <SEP> C
<tb>
EMI16.1
92 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 300 <SEP> C <SEP> *
<tb> 93 <SEP> # <SEP> Base
<tb> <SEP> 325 <SEP> C <SEP> *
<tb> 94 <SEP> # <SEP> Dihydrochlorid
<tb> <SEP> 310 <SEP> C <SEP> *
<tb> Chemotherapeutische Wirkung der Produkte
In der folgenden Tabelle II sind Angaben über die tuberkulostatische bzw. cancerostatische Wirkung erfindungsgemäss erhältlicher Produkte zusammengestellt.
Die tuberkulostatische Wirkung wurde in vitro bestimmt durch Messung der niedrigsten molaren Konzentration (Molekulargewicht in mg/ml) des Wirkstoffes, welche eben noch das Wachstum von Mycobacterium tuberculosis zu hemmen vermag. Die in der zweiten Kolonne angegebenen Werte entsprechen dem negativen Logarithmus dieser geringsten molaren Hemmungskonzentration.
Die cancerostatische Wirkung wurde an Mäusen bestimmt, in welchen künstlich verschiedene Krebs arten hervorgerufen worden waren.
Bei leukämisch gemachten Mäusen (Leukämie 1210*) wurde die Überlebenszeit der mit einem erfindungsgemäss erhaltenen Produkt behandelten Tiere gegenüber unbehandelten Kontrolltieren bestimmt, wobei die durch schnittliche Überlebenszeit der Kontrollen zu 100% gesetzt wurde. Zum Beispiel bedeutet eine mit der angegebenen Dosis erreichte Überlebenszeit von 200%, dass die behandelten Leukämie-Tiere doppelt so lange überlebten wie die unbehandelten.
An soliden Tumoren, deren Typus in der dritten Kolonne von rechts angegeben ist, wurden Adenocarcinom 755* (= Ca), Ehrlich Ascites* (= EA) und Sarcom 180* (= Sa) untersucht. Hier wurde das Gewicht der Tumoren von mit erfindungsgemäss erhaltenen Produkten behandelten Tieren mit dem Tumorgewicht von unbehandelten Tieren vergleichen, wobei letzteres zu 100% gesetzt wurde. Eine in der Kolonne rechts angegebene Gewichtsreduktion auf z.B. 27% bedeutet also, dass das Gewicht der Tumoren behandelter Mäuse lediglich 27% desjenigen bei den Kontrollen ausmachte.
* Die Angaben beziehen sich auf das beim CCNSC benützte
Klassierungssystem Tabelle II
EMI17.1
Produkt <SEP> Tuberkulo- <SEP> Cancerostatische <SEP> Wirkung
<tb> gemäss <SEP> statische <SEP> Leukämie <SEP> Solide <SEP> Krebsarten
<tb> Beispiel <SEP> Wirkung <SEP> Dosis <SEP> i. <SEP> p. <SEP> Ueberlebens- <SEP> Typus <SEP> Dosis <SEP> i. <SEP> p.
<SEP> Gewichtsre <SEP> mg/lg/Tag <SEP> zeit <SEP> % <SEP> mh/kg/Tag <SEP> duktion <SEP> %
<tb> <SEP> 1 <SEP> 6,0 <SEP> 240 <SEP> 233
<tb> <SEP> 2 <SEP> 5,0
<tb> <SEP> 3 <SEP> 6,2
<tb> <SEP> 4 <SEP> 5,4
<tb> <SEP> 5 <SEP> 15 <SEP> 270
<tb> <SEP> 6 <SEP> 30 <SEP> 320
<tb> <SEP> 7 <SEP> 5,6 <SEP> 5,5 <SEP> 250
<tb> <SEP> 8 <SEP> 5,8 <SEP> 10 <SEP> 350
<tb> <SEP> 9 <SEP> 6,6 <SEP> 20 <SEP> 400
<tb> 10 <SEP> 6,8
<tb> 11 <SEP> 6,0
<tb> 12 <SEP> 6,2
<tb> 13 <SEP> 5,2
<tb> 14 <SEP> 6,0
<tb> 15 <SEP> 6,1
<tb> 16 <SEP> 5,5 <SEP> 30 <SEP> 380
<tb>
EMI18.1
Produkt <SEP> Tuberkulo- <SEP> Cancerostatische <SEP> Wirkung
<tb> gemäss <SEP> statische <SEP> Leukämie <SEP> Solide <SEP> Krebsarten
<tb> Beispiel <SEP> Wirkung <SEP> Dosis <SEP> i. <SEP> p. <SEP> Ueberlebens- <SEP> Typus <SEP> Dosis <SEP> i. <SEP> p.
<SEP> Gewichtsre <SEP> mg/lg/Tag <SEP> zeit <SEP> % <SEP> mh/kg/Tag <SEP> duktion
<tb> 17 <SEP> 30 <SEP> 367 <SEP> Ca <SEP> 120 <SEP> 37
<tb> 18 <SEP> 5,7 <SEP> 315 <SEP> 250
<tb> 19 <SEP> 6,1 <SEP> 250 <SEP> 170
<tb> 20 <SEP> 5,4
<tb> 21 <SEP> 6,8
<tb> 23 <SEP> 5,2
<tb> 24 <SEP> 5,1 <SEP> Sa <SEP> 125 <SEP> 62
<tb> 26 <SEP> 6,8 <SEP> 21 <SEP> 140
<tb> 27 <SEP> 5,8
<tb> 29 <SEP> 6,3
<tb> 30
<tb> 31 <SEP> 330 <SEP> 360
<tb> 32 <SEP> 5,8 <SEP> 74 <SEP> 280
<tb> 33 <SEP> 25 <SEP> 160
<tb> 34 <SEP> 30 <SEP> 212
<tb>
EMI19.1
Produkt <SEP> Tuberkulo- <SEP> Cancerostatische <SEP> Wirkung
<tb> gemäss <SEP> statische <SEP> Leukämie <SEP> Solide <SEP> Krebsarten
<tb> Beispiel <SEP> Wirkung <SEP> Dosis <SEP> i. <SEP> p. <SEP> Ueberlebens- <SEP> Typus <SEP> Dosis <SEP> i. <SEP> p.
<SEP> Gewichtsre <SEP> mg/lg/Tag <SEP> zeit <SEP> % <SEP> mh/kg/Tag <SEP> duktion <SEP> %
<tb> 35 <SEP> 60 <SEP> 212
<tb> 36 <SEP> 5,2 <SEP> 60 <SEP> 266
<tb> 37 <SEP> 5,1
<tb> 38 <SEP> 30 <SEP> 198
<tb> 39 <SEP> 5,5
<tb> 40 <SEP> 7,3 <SEP> 15 <SEP> 271
<tb> 41 <SEP> 5,3
<tb> 42 <SEP> 6,4 <SEP> 3,7 <SEP> 306
<tb> 44 <SEP> 5,0 <SEP> 60 <SEP> 216
<tb> 45 <SEP> 5,6
<tb> 47 <SEP> 5,6 <SEP> 60 <SEP> 218
<tb> 48 <SEP> 5,9 <SEP> 15 <SEP> 245
<tb> 49 <SEP> 5,6 <SEP> 31 <SEP> 195
<tb> 51 <SEP> 6,5 <SEP> 7,5 <SEP> 318
<tb>
EMI20.1
Produkt <SEP> Tuberkulo- <SEP> Cancerostatische <SEP> Wirkung
<tb> gemäss <SEP> statische <SEP> Leukämie <SEP> Solide <SEP> Krebsarten
<tb> Beispiel <SEP> Wirkung <SEP> Dosis <SEP> i. <SEP> p. <SEP> Ueberlebens- <SEP> Typus <SEP> Dosis <SEP> i. <SEP> p.
<SEP> Gewichtsre <SEP> mg/lg/Tag <SEP> zeit <SEP> % <SEP> mh/kg/Tag <SEP> duktion <SEP> %
<tb> 52 <SEP> 4,7
<tb> 53 <SEP> 6,2 <SEP> 480 <SEP> 192
<tb> 54 <SEP> 4,7 <SEP> 60 <SEP> 250
<tb> 55 <SEP> 6,9 <SEP> 15 <SEP> 277
<tb> 56 <SEP> 6,9 <SEP> 7,5 <SEP> 219
<tb> 57 <SEP> 5,6 <SEP> 9 <SEP> 205
<tb> 58 <SEP> 6,0 <SEP> 50 <SEP> 157
<tb> 59 <SEP> 5,9 <SEP> 31 <SEP> 286
<tb> 60 <SEP> 6,3 <SEP> 8 <SEP> 286
<tb> 61 <SEP> 5,6 <SEP> 19 <SEP> 202
<tb> 62 <SEP> 60 <SEP> 196
<tb> 63 <SEP> 150 <SEP> 241
<tb> 64 <SEP> 180 <SEP> 256
<tb> 65 <SEP> 45 <SEP> 291
<tb> 66 <SEP> 6,4
<tb>
EMI21.1
Produkt <SEP> Tuberkulo- <SEP> Cancerostatische <SEP> Wirkung
<tb> gemäss <SEP> statische <SEP> Leukämie <SEP> Solide <SEP> Krebsarten
<tb> Beispiel <SEP> Wirkung <SEP> Dosis <SEP> i. <SEP> p. <SEP> Ueberlebens- <SEP> Typus <SEP> Dosis <SEP> i. <SEP> p.
<SEP> Gewichtsre <SEP> mg/lg/Tag <SEP> zeit <SEP> % <SEP> mh/kg/Tag <SEP> duktion
<tb> 69 <SEP> 6,5
<tb> 70 <SEP> 6,1
<tb> 73 <SEP> 4,7
<tb> 74 <SEP> 5,0 <SEP> 250 <SEP> 151
<tb> 75 <SEP> 6,2
<tb> 77 <SEP> 5,7
<tb> 78 <SEP> 5,4
<tb> 79 <SEP> 5,2
<tb> 80 <SEP> 4,9
<tb> 81 <SEP> 5,1
<tb> 82 <SEP> 5,3
<tb> 83 <SEP> 5,1
<tb> 84 <SEP> 6,2
<tb> 90 <SEP> 6,4 <SEP> 30 <SEP> 132
<tb> 94 <SEP> 5,3
<tb>