AT394724B - Verfahren zur herstellung von n7-amidino-substituierten mitomycin-c-derivaten - Google Patents

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Description

V
AT 394 724 B
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N^-Amidino-substituierten Mitomycin C-Derivaten. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen sind wirksame Antitumor-Substanzen, welche eine in vivo-Tumor-Hemmwirksamkeit gegen experimentelle tierische Tumore aufweisen.
Der systematische Name für Mitomycin C gemäß Chemical Abstracts ist: [laS-(la ß, 8ß, 8aa, 8bß)]-6-Amino-5 8-[((aminocarbonyl)oxy)methyl]-l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8a-methoxy-5-methylazirino[2',3,,3,4]-pyrrolo-[l,2-a]indol-4,7-dion, gemäß welchem das Azirinopyrroloindolringsystem wie folgt numeriert wird: 10 7
CO
vJ 15
Ein triviales Nomenklatursystem, welches in der Mitomycin-Literatur weitverbreitete Anwendung gefunden hat, identifiziert das vorhergehende Ringsystem einschließlich von verschiedenen der charakteristischen Substituenten des Mitomycin als Mitosan.
20 25 30 Ob zwar dieses System für eine Anzahl von einfachen Derivaten, wie jenen, die Substituenten am Stickstoffatom des Azirinoringes oder in den 7- oder 9a-Stellungen tragen, zweckmäßig und geeignet ist, leidet es unter bestimmten Mehrdeutigkeiten und Unzulänglichkeiten für die allgemeine Anwendung. In Hinsicht auf die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen, welche Mitomycin C-Derivate sind, die am Amino-Stickstoffatom des aromatischen Ringes Substituenten aufweisen, wurde im Rahmen der Erfindung entschieden, das Aminostickstoffatom des 35 aromatischen Ringes unter Verwendung des Mitosan-Nomenklatursystems als N^ zu bezeichnen. Was die stereochemische Konfiguration betrifft, so ist beabsichtigt, bei seiner Identifizierung durch den Grundnamen „Mitosan“ oder durch Strukturformeln seine stereochemische Konfiguration als die gleiche wie jene des Mitomycin C zu identifizieren.
Mitomycin C ist ein Antibiotikum, welches durch Gärung erzeugt wird und welches derzeit mit Genehmigung 40 der „Food and Drug“-Verwaltung für die Therapie von verbreiteten Adenocacinomen des Magens oder des Pankreas in erprobten Kombinationen mit anderen genehmigten chemotherapeutischen Mitteln und als Linderungsmittel verkauft wird, wenn andere Heilmittel versagt haben (Mutamycin® Bristol Laboratories, Syracuse, New York 13201, Physicians’ Desk Reference 38th Edition, 1984, Seite 750). Mitomycin C und seine Herstellung durch Gärung ist der Gegenstand der US-PS 3 660 578. 45 Die S trukturen der Mitomycine A, B und C und von Porfiromycin wurden zuerst von J. S. Webb et al der Lederle
Laboratories Division American Cyanamid Company, J. Amen Chem. Soc. 84,3185-3187 (1962) veröffentlicht. Eine der bei dieser Strukuruntersuchung verwendeten chemischen Umwandlungen in die verwandten Mitomycin A und Mitomycin C war die Überführung des ersteren, 7,9-Dimethoxymitosan, durch Umsetzung mit Ammoniak in das letztere, 7-Amino-9a-methoxymitosan. Die Verdrängung der 7-Methoxygruppe des Mitomycin A hat sich als 50 eine Reaktion erwiesen, die bei der Herstellung von Antitumor-wirksamen Derivaten des Mitomycin C von besonderem Interesse ist. Die folgenden Literaturstellen und Patentschriften befassen sich jede mit der Überführung von Mitomycin A in ein 7-substituiertes Amino-mitomycin-C-derivat mit Antitumor-Wirksamkeit.
Matsui et al „The Journal of Antibiotics“, XXI, 189-198 (1968) 55 Kinoshita et al J. Med. Chem.“ 14,103-109 (1971)
Iyengar et al J. Med. Chem.“ 24,975-981 (1981)
Iyengar, Sami, Remers, and Bradner, Abstracts of Papers · Annual Meeting of the American Chemical Society, -2-
V
AT 394 724 B
Las Vegas, Nevada, March 1982, Abstract No. MEDI72.
Sasaki, et al Internat. J. Pharm., 1983,15,49.
Die folgenden Patentschriften behandeln die Herstellung von 7-substituierten Aminomitosanderivaten durch Umsetzung von Mitomycin A, Mitomycin B oder einem N^-substituierten Derivat hievon mit einem primären oder sekundären Amin:
Cosulichetal, US-PS 3 332 944, patentiert 25. Juli 1967, Matsui et al, US-PS 3 420 846, patentiert 7. Jänner 1969, Matsuietal, US-PS 3 450 705, patentiert 17. Juni 1969, Matsui et al, US-PS 3 514452, patentiert 26. Mai 1970, Nakano et al, US-PS 4 231936, patentiert 4. November 1980, Remers, US-PS 4 268 676, patentiert 19. Mai 1981.
Mitomycin C-Derivate, die einen substituierten Aminosubstituenten in der 7-Stellung aufweisen, wurden auch durch direkte Biosynthese, d. i. durch Ergänzung der Gärungsbrühe durch eine Reihe von primären Aminen und Durchführung der herkömmlichen Mitomycin-Gärung, hergestellt (C. A. Claridgeetal AbsL of the Annual Meeting of Amer. Soc. for Microbiology 1982, Abs. 028).
DieUS-PS 4487 769 (Vyas etal.) (DE-OS 3319 992) beschreibt die Herstellung von N7-Amidino-substituierten Mitomycin C-Derivaten durch eine Reaktion, welche das Entprotonisieien von Mitomycin C oder einem N*a-substituierten Derivat hievon wie Porfiromycin unter Verwendung einer starken Base unter Bildung eines Anions bei N7 und darauffolgende Reaktion des Anions miteinemReagenz, welches imstandeist, die Aminomethylengruppe zu erzeugen, wie ein Halogenmethyleniminiumsalz, umfaßt, siehe Beispiele 15,19 und 30 dieser US-Patentschrift. Es wird ausdrücklich angegeben, daß die beispielsweise verwendeten Halogenmethyleniminiumsalze mit der anionischen Form von Mitomycin C reagieren, die durch Entprotonisierung der 7-Aminogruppe des Mitomycins C durch Behandlung mit einer starken Base gebildet werden. Die Entprotonisierung von Mitomycin C erfolgt beispielsweise durch Behandlung einer Lösung von Mitomycin C in Dimethylformamid mit ungefähr 1,5 Moläquivalenten Natriumhydrid bei Raumtemperatur. Die so erhaltene anionische Form des Mitomycins C wird dann in einer weiteren Verfahrensstufe umgesetzt
Es wäre von Vorteil, wenn man imstande wäre, derartige Verbindungen ohne Anwendung eines zweistufigen Verfahrens herzustellen, d.h.ohnedaß es notwendig wäre, zuerstdasMitomycinCodereinNla-substituiertes Derivat hievon unter Verwendung einer starken Base unter Herstellung der anionischen Form zu entprotonisieren, bevor man die Reaktion mit dem Halogenmethyleniminiumsalz durchführt
Es ist bekannt, daß man von einem Chinoaminteil ein Derivat in Form eines Chinonamidins herstellen kann, indem man Rifamycin mit Chloroformimidiniumsalzen umsetzt, US-PS 4327096, Marsilli et al, patentiert 27. April 1982, und Antibiotics, 36, Seiten 1495-1501 (1983).
DieErfindungbetrifftnun ein Verfahren zur Herstellungvon N7-Amidino-substituierten Mitomycin C-Derivaten der allgemeinen Formel
in welcher: 1 0 R und R Niederalkyl bedeuten oder R1 und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Thiomorpholinring bilden, durch Reaktion von Mitomycin C der Formel -3- (I)
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mit einem Chloroformimidiniumsalz der allgemeinen Formel
Ri Θ Θ rJ>«chcici (ii), in welcher R1 und R2 die oben genannte Bedeutung haben, in Gegenwart einer Base.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß in einem einstufigen Verfahren Mitomycin C in gelöster Form mit einem Chloroformimidiniumsalz in Gegenwart eines tertiären Amins umgesetzt und das gewünschte Produkt aus der Reaktionsmischung isoliert wird. Das tertiäre Amin neutralisiert das während der
Reaktion gebildete HCl und hindert es dadurch, die Mitosanstruktur zu zerstören. Da das erfindungsgemäße Verfahren nicht die vorherige Bildung der anionischen Form von Mitomycin C oder eines N^a-Derivates hievon erfordert, bietet es einen betriebsmäßig einfacheren und wirksameren Weg zur Bildung von 7-Amidinomitomycinen. In der folgenden Zusammenstellung wird ein Vergleich der Ausbeuten des erfindungsgemäßen Verfahrens mit denen der US-PS 4 487 769 (DE-OS 3 319 992) angegeben. 7 N -Amidmo-Gruppe erfindungsgemäßes einstufiges Verfahren vorhaltsgemäßes zweistufiges Verfahren (CH3)2N-CH=N- 80% 43% \-CH=N- 68% 15% η
Auch die Ausbeuten mit anderen N -Amidinogruppen (Beispiele 4 und 5 der vorliegenden Erfindungsbeschreibung) liegen günstig (37 %, 16 %), während bei dem zweistufigen Verfahren zur Herstellung ähnlicher Verbindungen oft mit spärlichen Ausbeuten von unter 10 % gerechnet werden muß.
DieErfindung betrifftauch dieHerstellungdemeuenVerbindungen7'[(Diisopropylamino)methylen]amino-9a-methoxymitosan (Beispiel 4) und 7-(Thiomorpholin-l-ylmethylen)amino-9a-methoxymitosan (Beispiel 5).
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind Hemmstoffe für experimentelle Tumore bei Tieren. Sie sind in Hinsicht auf die Arten von Tumoren, welche sie hemmen, mit Mitomycin C vergleichbar. Für die Zwecke der Antitumorwirkung werden sie an ein Säugetier, das einen Tumor aufweist, in einer im wesetlichen nichttoxischen, Antitumor-wirksamen Dosis verabreicht. Sie werden hauptsächlich durch Injektion in nahezu der gleichen Weise wie Mitomycin C verabreicht. Sie werden in Form von trockenen pharmazeutischen Mitteln, die Verdünnungsmittel, Puffer, Stabilisatoren, Solubilisatoren und Bestandteile, die zur pharmazeutischen Gepflegtheit beitragen, enthalten, einsatzbereit vertrieben. Diese Mittel können zusammen mit einer injizierbaren Flüssigkeit unvorbereitet knapp vor der Verwendung eingesetzt werden. Zu geeigneten Injektionsflüssigkeiten gehören Wasser, isotonische Salzlösung usw.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgende Gleichung dargestellt:
-4
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Es wird bevorzugt, das entsprechende Amid als Lösungsmittel zu verwenden, d. h. das Amid, aus welchem das Chloroformimidiniumsalz hergestellt wurde. Derartige Amide werden durch die folgende Formel dargestellt:
1 R
R
NCHO 1 9 in welcher R1 und R die obige Bedeutung haben. Andere Lösungsmittel die verwendet werden können, sind beispielsweise CH2CI2, CHCl-j und Pyridin.
Die Reaktion kann in dem Temperaturbereich von -50° bis 20 °C, vorzugsweise etwa -20 °C, über einen Zeitraum von 5 Minuten bis zu 1 Stunde durchgeführt werden. Die Reaktion wird in Gegenwart eines tertiären Amins wie Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Ν,Ν-Diethylcyclohexylamin, Tripropylamin usw. durchgeführt.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert. Die erhaltenen Verbindungen werden im allgemeinen durch ihr kemmagnetisches Resonanzspektrum (NMR) charakterisiert. Das in Beispiel 4 angegebene Spektrum wird in den herkömmlichen, in der Technik zulässigen Daten angegeben.
Beispiel 1: 7-[(Dimethylamino)methylen]amino-9a-methoxymitosan
Zu einer Lösung von 334 mg (1 mMol) Mitomycin C in 5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid (DMF) gibt man bei 20 °C 4 ml einer 0,5 m CHClß-Lösung von Ν,Ν-Dimethylformimidiniumchlorid. Nach 5 Minuten dauerndem Rühren wird 1 ml Triethylamin hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird 20 Minuten bei 0 °C gehalten. Die Reaktionsmischung wird mit CH2CI2 verdünnt und mit Wasser gewaschen. Beim Trocknen über Na2SC>4 unter Entfernen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck erhält man einen grünen Rückstand. Er wird auf Aluminiumoxid (2 % CH3OH-CH2CI2) Chromatographien, wobei man 310 mg (80 %) der Titelverbindung erhält. Das NMR-Spektrum dieses Materials ist mit den früher angegebenen Daten in Beispiel 8 der US-PS 4 487 769 identisch.
Beispiel 2: 7-(l-Pyrrolidinylmethylen)amino-9a-methoxymitosan
Wenn man das N ,Ν-Dimethylformimidiniumchlorid bzw. DMF in Beispiel 1 durch Pyrrolidinylformimidinium- -5-
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Chlorid und N-Formylpyrrolidin ersetzt, erhält man die Titelveibindung in 68 %iger Ausbeute. Die NMR-Daten sind mit jenen des Beispiels 19 der US-PS 4 487 769 identisch.
Beispiel 3: 5 7-(l-Piperidinylmethylen)amino-9a-methoxymitosan
Wenn man das Ν,Ν-Dimethylformimidiniumchlorid, bzw. DMF, des Beispiels 1 durch Piperidinylformimidinium-15 chlorid und N-Formylpiperidin ersetzt, erhält man die Titelverbindung in 64 %iger Ausbeute. Die NMR-Daten sind mit jenen des Beispiels 30 der US-PS 4 487 769 identisch.
Beispiel 4: 7-[(Diisopropylamino)methylen]amino-9a-methoxymitosan
Wenn man das Ν,Ν-Dimethylformidiniumchlorid, bzw. DMF, inBeispiel 1 durch NJi-Diisopropylformimidinium-30 chlorid und Ν,Ν-Diisopropylformamid ersetzt, erhält man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 37 %: NMR (Pyridin-d5) δ 1,20 (m, 12H), 120 (s, 3H), 2.76 (bs, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.54 (Septett, 1H, J=6Hz), 3.58 (d, 1H, J=14Hz), 4.06 (dd, 1H, J=11,5Hz), 4.48 (d, 1H, J=14Hz), 4,74 (Septett, 1H, J=6Hz), 5.13, (t, 1H, J=11Hz), 5.47 (dd, 1H, J=11,5Hz), 8.05 (s, 1H). 35
Bs.iSP.idil 7-(TTiiomorpholin-l-ylmethylen)amino-9a-methoxymitosan
Wenn man das Ν,Ν-Dimethylfoimimidiniumchlorid, bzw. DMF, in Beispiel 1 durch Thiomorpholinyl-formimidinium-chlorid und N-Formylthiomorpholin ersetzt, erhält man die Titelveibindung in einer Ausbeute von 16%: NMR (Pyridin-d5) δ 2,00 (s, 3H), 2.44 (m, 4H), 2.60 (bs, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.44 (m, 5H), 3.89 (dd, 1H, J=ll.l, 4.2 Hz), 4.26 (d, 1H, J=12.5 Hz), 4.80 (m, 1H), 5.33 (dd, 1H, J=10.4,4.1 Hz), 7.68 (s, 1H).
Wirksamkeit gegen P-388-Murin Leukämie:
Tabelle I enthält die Ergebnisse von Laboratoriumsversuchen mit CDFj-weiblichen Mäusen, welchen intraperitoneal ein Tumor-Impfstoff von 10^ Asciteszellen vonP-388-Murin-Leukämie implantiert worden war und -6-
AT 394 724 B welche mitverschiedenen Dosen einerTestverbindung der Beispiele4und5 und von MitomycinCbehandeltworden waren. Die Verbindungen wurden durch intraperitoneale Injektion verabreicht. Gruppen zu sechs Mäusen wurden für jede Dosierungsmenge verwendet, und sie wurden mit einer einzigen Dosis die Verbindung nur am Tag 1 behandelt Eine Gruppe von zehn mit Salzlösung behandelten Mäusen wurde in jede Versuchsserie eingefügt Die mit Mitomycin C behandelten Gruppen wurden als positive KontroUgruppe eingesetzt. Es wurden ein 30 Tage· Protokoll verwendet, wobei die mittlere Überlebenszeit in Tagen für jede Gruppe von Mäusen bestimmt wurde und die Anzahl der Überlebenden am Ende der 30 Tage-Periode festgestellt wurde. Die Mäuse wurden vor der Behandlung und dann wiederum am Tag 6 gewogen. Die Massenänderung wurde als Maß für die Drogentoxizität genommen. Es wurden Mäuse mit einer Masse von je 20 g verwendet und ein Massenverlust bis zu etwa 2 g wurde als nicht übermäßig angesehen. Die Ergebnisse wurden in Werten von % TAT bestimmt welches das Verhältnis der mittleren Überlebenszeit der behandelten Gruppe zu der mittleren Überlebenszeit der mit Salzlösung behandelten KontroUgruppe mal 100 darstellt. Die mit Salzlösung behandelten KontroUtiere starben im allgemeinen innerhalb von neun Tagen. Der Mindesteffekt in dem Wat % TIC wurde mit 125 angenommen.
Tabelle 1
Durchschnitt-
Verbindung Dosis (1) %T/C liehe Massenänderung (2) Mitomycin C 4.8 275 -3.3 Mitomycin C 3.2 200 -1.6 Mitomycin C 1.6 169 0.4 Mitomycin C 0.8 144 0.3 Mitomycin C 0.4 138 0.8 des Beispiels 4 6.4 131 -3.1 des Beispiels 4 3.2 175 -0.3 des Beispiels 4 1.6 150 0.2 des Beispiels 4 0.8 119 0.5 des Beispiels 4 0.4 125 1.1 des Beispiels 4 0.2 106 0.3 des Beispiels 4 0.1 113 1.1 des Beispiels 4 0.05 94 0.5 des Beispiels 5 6.4 100 -2.9 des Beispiels 5 3.2 81 -3.2 des Beispiels 5 1.6 144 0.4 des Beispiels 5 0.8 163 0.2 des Beispiels 5 0.4 119 -0.1 des Beispiels 5 0.2 94 0.2 des Beispiels 5 0.1 131 1.3 des Beispiels 5 0.05 119 0.7 (1) mg/kg Körpermasse (2) Gramm pro Maus -7-

Claims (10)

  1. AT 394 724 B PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von N^-Amidino-substituierten Mitomycin C-Derivaten, der allgemeinen Formel
    in welchen R und R Niederalkyl bedeuten oder R1 und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Thiomorpholinring bilden, durch Reaktion von Mitomycin C der Formel
    mit einem Chloroformimidiniumsalz der allgemeinen Formel Ri Θ Θ r^tt-CHClCl (II), 1 9 in welcher R1 und R die oben genannte Bedeutung haben, in Gegenwart einer Base, dadurch gekennzeichnet, daß in einem einstufigen Verfahren Mitomycin C in gelöster Form mit dem Chloroformimidiniumsalz in Gegenwart eines tertiären Amins umgesetzt und das gewünschte Produkt aus der Reaktionsmischung isoliert wird.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem polaren aprotischen Lösungsmittel durchführt
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem Lösungsmittel der allgemeinen Formel Di
    NCHO in welcher R* und R^ die oben angegebene Bedeutung haben, durchführt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von Triethylamin durchführt
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in dem Temperaturbereich von -50° bis 20 °C über einen Zeitraum von 5 Minuten bis zu 1 Stunde durchführt -8- AT 394 724 B
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung von 7-[(Dimethylamino)methylen]arnino-9a-methoxymitosan, dadurch gekennzeichnet, daß man Mitomycin C mit Ν,Ν-Dimethylformimidiniumchloritl in Gegenwart von Triethylamin in Ν,Ν-Dimethylformamid umsetzt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 1 ,zur Herstellung von 7-(l-Pyrrolidinylmethylen)amino-9a-methoxymitosan, dadurch gekennzeichnet, daß man Mitomycin C mit Pyrrolidinylformimidiniumchlorid in Gegenwart von Triethylamin in N-Formylpyrrolidin umsetzt.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung von 7-(l- Piperidinylmethylen)amino-9a-methoxymitosan, dadurch gekennzeichnet, daß man Mitomycin C mit Piperidinylformimidiniumchlorid in Gegenwart von Triethylamin in N-Formylpiperidin umsetzt.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung des neuen 7-[(Diisopropylamin)methylen]amino-9-methoxymitosans, dadurch gekennzeichnet, daß man Mitomycin C mit NJ4-Diisopropylformimidiniumchlorid in Gegenwart von Triethylamin in NJ4-Diisopropylformamid umsetzt.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung des neuen 7-(Thiomorpholin-l-ylmethylen)amino-9a-methoxymitosans, dadurch gekennzeichnet, daß man Mitomycin C mit Thiomorpholinylformimidiniumchlorid in Gegenwart von Triethylamin in N-Formylthiomorpholin umsetzt. -9-
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