LU86411A1 - Procede de preparation de derives n7-amidino-substitutes de la mitomycine c. - Google Patents
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Description
/ 7
Procédé de préparation de dérivés N -amidino-substitués
de la mitomycine C
La présente invention concerne un procédé de préparation de dérivés N -amidino-substitués de la mitomycine C et de la porfiromycine. Les composés préparés par le procédé de l'invention sont des substances antitumorales actives qui manifestent in vivo de l'activité inhibitrice contre les tumeurs expérimentales chez les animaux.
Suivant la nomenclature systématique des CD.MJ 4F - 1 - SY-1807 9' ίι
Chemical Abstracts, la mitomycine C est appelée: [la£3-(la J3,8J3, 8ad, 8b^) ]-6-amino-8-[ ( (aminocarbonyl)oxy)-méthyl]-l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8a-méthoxy-5-méthyl-azirino[2',3',3, 4]-pyrrolo[l,2-a]indole-4,7-dione, le système azirinopyrroloindole étant dès lors numéroté de la façon suivante: ;Ccl 1 _ki 2 la
Chemical Abstracts formule I Suivant une nomenclature courante dans la littérature relative à la mitomycine, le système cyclique ci-dessus y compris divers des substituants caractéristiques de la mitomycine est appelé mitosane.
0 0 A 10 il _9 ^CH,OCNH,
JL Js. 25.V
CH, 0 1 l\la
* 4 N-H
_ 3 2
Mitosane formule II
Ce système est commode et convient pour de nombreux dérivés simples tels que ceux portant des substituants sur l'atome d'azote du cycle azirino ou bien en les positions 7- ou 9a-, mais il laisse subsister certaines ambiguïtés et insuffisances pour une application générale. Pour les composés de la présente invention qui CD.MJ - 2 -
V
* * ' sont des dérivés de la mitomycine C portant des substituants sur l'atome d'azote de la fonction amino du cycle aromatique, la Demanderesse a choisi de désigner dans le présent mémoire l'atome d'azote de la fonction amino du cycle aromatique par N en utilisant le système de nomenclature du mitosane. Pour ce qui est de la configuration stéréochimique, il convient d'entendre que celle-ci est celle de la mitomycine C lorsque les composés sont identifiés par le terme "mitosane" ou par la formule de structure.
La mitomycine C est un antibiotique produit par fermentation et actuellement commercialisé, notamment avec l'accord de la Food and Drug Administration pour le traitement de l'adénocarcinome disséminé de l'estomac ou du pancréas dans des combinaisons éprouvées avec d'autres agents chimiothérapeutiques approuvés, de même que pour le traitement palliatif lorsque d'autres mesures ont échoué (Mutamycin® Bristol Laboratories, Syracuse, New York 13201, Physicians'Desk Reference 38th Edition, 1984, page 750). La mitomycine C et sa production par fermentation font l'objet du brevet EUA 3.660.578 octroyé le 2 mai 1972 sur base de demandes antérieures, notamment une demande de brevet au Japon le 6 avril 1957.
Les structures des mitomycines A, B, C et de la porfiromycine ont été publiées pour la première fois par J.S. Wèbb et al. de la société Lederle Laboratories Division American Cyanamid Company, dans J.Amer.Chem.
Soc. 8£, 3185-3187 (1962). L'une des transformations chimiques utilisées dans cette étude de la structure en vue d'établir la relation entre la mitomycine A et la mitomycine C est la conversion de la première, ou 7,9a-diméthoxymitosane, par réaction avec l'ammoniac en la seconde, ou 7-amino-9a-méthoxymitosane. Le déplacement du radical 7-méthoxy de la mitomycine A s'est révélé être une réaction d'un intérêt considérable pour la CD.MJ - 3 - t i.
préparation de dérivés antitumoraux actifs de la mitomycine C. Les articles et brevets ci-après concernent chacun la conversion de la mitomycine A en une 7-(amino substitué)mitomycine C ayant une activité antitumorale. Matsui et al. "The Journal of Antibiotics", XXI, 189-198 (1968)
Kinoshita et al. "J. Med. Chem." 14, 103-109 (1971) Iyengar et al. "J. Med. Chem." 24, 975-981 (1981)
Yyengar, Sami, Remers et Bradner, Abstracts of Papers -Annual Meeting of the American Chemical Society,
Las Vegas, Nevada, mars 1982, Abstract No. MEDI 72. Sasaki, et al. Internat. J. Pharm., 1983, 15, 49.
Les brevets ci-après concernent la préparation de 74-(amino substitué) mitosanes par réaction de la mitomycine A, de la mitomycine B ou d'un dérivé N^a-substitué de celles-ci avec une amine primaire ou secondaire :
Cosulich et al., brevet EUA No. 3.332.944 (25 juillet 1967).
Matsui et al., brevet EUA No. 3.420.846 (7 janvier 1969) .
Matsui et al., brevet EUA No. 3.450.705 (17 juin 1969).
Matsui et al. brevet EUA No. 3.514.452 (26 mai 1970).
Nakano et al., brevet EUA No. 4.231.936 (4 novembre 1980).
Remers, brevet EUA No. 4.268.676 (19 mai 1981).
Des dérivés de la mitomycine C portant un radical amino substitué en position 7 ont été préparés aussi par biosynthèse directe, à savoir par addition d'une série d'amines primaires au bouillon de fermentation et par conduite de la fermentation habituelle donnant la mitomycine (C.A. Claridge et al. Abst. of the Annual CD.MJ - 4 - 4 λ ’t’
Meeting of Amer. Soc., for Microbiology 1982. Abs. 028).
Le brevet EUA No. 4.487.769 de Vyas et al. du 11 décembre 1984 décrit la préparation de dérivés N -amidino-substitués de la mitomycine C par une réaction qui met en jeu la déprotonation de la mitomycine C ou d’un dérivé N^a-substitué de celle-ci, comme la porfi-romycine, au moyen d'une base forte pour qu'il se forme un anion au site N , puis la réaction de l'anion avec - un réactif capable d'engendrer le radical aminométhylène, comme un sel d'halométhylèneiminium, voir exemples 15,
19 et 30 de ce brevet. Il serait avantageux de pouvoir préparer de tels composés sans appliquer un procédé en deux stades, c'est-à-dire sans qu'il soit nécessaire de déprotoner d'abord la mitomycine C ou un dérivé N^a-substitué de celle-ci au moyen d'une base forte pour obtenir la forme anionique avant d'exécuter la réaction avec le sel d'halométhylèneiminium. Il est connu qu'une entité quinone amine peut être transformée en un dérivé tel qu'une quinone amidine par réaction des rifamycines avec les sels de chloroformimidinium, voir brevet EUA
4.327.096 de Marsilli et al. du 27 avril 1982 et J. Antibiotics, 36, pages 1495-1501 (1983).
La présente invention concerne un procédé pour la préparation de dérivés N -amidino-substitués de la mitomycine C. Le procédé comprend la réaction, à basse température, de la mitomycine C ou d'un dérivé N -substitué de celle-ci, comme la porfiromycine, avec un sel de chloroformimidinium dans un solvant aprotique polaire qui ne réagit pas avec le sel de chloroformimidinium.
La réaction est conduite en l'absence d'une base forte et en présence d'une amine tertiaire. L'amine tertiaire neutralise l'HCl dégagé pendant la réaction et l'empêche ainsi de détruire la structure du mitosane. Comme le procédé de l'invention ne nécessite pas d'obtenir au préalable la forme anionique de la mitomycine C ou d'un CD.MJ - 5 - 4' ^ ^ X â. / dérivé N -substitué de celle-ci, il constitue une voie opérationnellement plus simple et plus efficace pour préparer les 7-amidino-mitomycines. L'invention concerne aussi le 7[(diisopropylamino)méthylène]amino-9a-méthoxymitosane (exemple 4) et le 7(thiomorpholin-1-ylméthylène)amino-9a-méthoxymitosane (exemple 5) qui sont de nouveaux composés.
Les composés préparés par le procédé de l'invention sont des inhibiteurs des tumeurs expérimentales chez les animaux. Ils sont comparables à la mitomycine C par la nature des tumeurs qu'ils inhibent. Pour la lutte contre les tumeurs, ils sont administrés à un mammifère porteur d'une tumeur en dose antitumorale efficace sensiblement non toxique. Ils sont administrés principalement par injection en substance comme la mitomycine C. Ils sont aisément présentés sous forme de compositions pharmaceutiques sèches contenant des diluants, tampons, stabilisants, solubilisants et autres constituants utiles pour la bonne présentation pharmaceutique. Ces compositions peuvent être diluées avec un liquide injectable immédiatement avant l'administration. Des liquides se prêtant a l'injection sont notamment l'eau, la solution physiologique salée isotonique, etc.
Le procédé de l'invention est illustré par l'équation suivante: CD.MJ - 6 - t
V
Jj M-OCOHHj R1 2 Θ Θ
BiM*Ti ''il-1 N-CHClCl 1 1] *-— L-OCH, —--> CH» |T amine tertiaire
3 O | NR
I_Ix 9.
R>^^ / =N\Ji_/-OCONH2 JL' OCH» CH, Π . |_P» où R représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur, alcanoyle inférieur, benzoyle ou benzoyle substitué dont le substituant est un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, halogéno, amino ou nitro, représente un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, et 2 R représente un radical alcoyle inférieur, ou bien CD.MJ - 7 - 2 R et R conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont unis constituent un radical pyrrolidine, 2-ou 3-alcoyl(inférieur)pyrrolidine, pipéridine, 2-, 3-, ou 4-alcoyl(inférieur)pipéridine, 2,6-di(alcoyl inférieur )pipéridine, pipérazine, pipérazine 4-substitué (dont le substituant en position 4 est un radical alcoyle ou carbalcoxy comptant chacun 1 à 8 atomes de carbone, phényle, méthylphényle, méthoxyphényle, halogéno-phényle, nitrophényle ou benzyle), azépine, 2-, 3-, ou 4-alcoyl{inférieur)azépine, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine-l-oxyde ou thiomorpholine-1,1-dioxyde.
2 est préféré d'utiliser comme solvant l'amide 4 correspondant, c'est-à-dire l'amide à partir duquel le sel de chloroformimidinium a été préparé. Ces amides répondent à la formule: R1
^NCHO
R2/ 1 2 où R et R sont tels que définis précédemment. Des exemples d'autres solvants qui peuvent être utilisés sont le chlorure de méthylène, le chloroforme et la pyridine.
La réaction peut être exécutée à une température de -50 à +20°C et de préférence d'environ -20°C pendant 5 minutes à 1 heure. La réaction est effectuée en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthyl-amine, 1'éthyldiisopropylamine, la N,Ν-diéthylcyclohexyl-amine, la tripropylamine etc.
L'invention est illustrée par les exemples suivants. Les composés obtenus sont généralement caractérisés par leur spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN). Les spectres détaillés dans les exemples 4 et 5 sont décrits dans les termes habituels à cet effet. EXEMPLE 1 7[(Diméthylamino)méthylène]amino-9a-méthoxymitosane o »(ch.) 5 o
Il r-OCONH, X* * y --OCONH.
νΊΠΓΊ rtVf α/Αχ"3-* “ oÂrN.k00"3
Ο I NH 3 ο I jjîH
On ajoute à -20°C 4 ml d'une solution 0,5M de chlorure de N,N-diméthylformimidinium dans du chloroforme à une solution de mitomycine C (334 mg; 1 millimole) dans 5 ml de Ν,Ν-diméthylformamide (DMF). Après 5 minutes d'agitation, on ajoute 1 ml de triéthylamine. On réchauffe CD.MJ - 8 - le mélange de réaction jusqu'à 0°C en 20 minutes. On dilue le mélange de réaction au chlorure de méthylène et on le lave à l'eau. Par séchage sur du Na2S04 et élimination des solvants sous pression réduite, on obtient un résidu vert. On chromatographie celui-ci sur de l'alumine (2% CH^OH-Cf^C^) pour obtenir 310 mg (80%) du composé annoncé au titre. Le spectre RMN de ce composé est identique à celui donné dans l'exemple 8 du brevet EUA 4.487.769.
EXEMPLE 2 7-(1-Pyrrolidinylméthylène)amino-9a-méthoxymitosane o O 0
Il r~OCONH N II --OCONH, H,N ^ V pi© © -(
H HI Cn-chcici h μ |T
ΛΛ jl-°ch3 ^-> AJV ^c°ch3 caf T CH X 3 ° I Γνη * o j h®
On obtient le composé annoncé au titre, avec un rendement de 68%, en remplaçant dans l'exemple 1 le chlorure de N,N-diméthylformimidinium et le DMF respectivement par le chlorure de pyrrolidinylformimidinium et la N-formylpyrrolidine. Le spectre RMN est identique à celui de l'exemple 19 du brevet EUA 4.487.769.
EXEMPLE 3 7-(1-Pipéridinylméthylène)amino-9a-méthoxymitosane
il Π II
-( y-® Θ -r-OC°NH2
I v N-CHCia r I
,»och- Loch, cr, η νΛ ch, τι Λ 3
0 ( j^NH J 0 I I .NH
On obtient le composé annoncé au titre, avec un rendement de 64%, en remplaçant dans l'exemple 1 le chlorure de Ν,Ν-diméthylformimidinium et le DMF respectivement par le chlorure de pipéridinylformimidinium CD.MJ - 9 - »#
K
\ et la N-formylpipéridine. Le spectre RMN est identique à celui de l'exemple 30 du brevet EUA 4.487.769.
EXEMPLE 4 7[(Diisopropylamino)méthylène]amino-9a-méthoxymitosane
O N(iPr), O
IJ / OCONH- \ Il / OCONH, —( 2© 0 r=N'frSi-r
2 II II iPrJWBCICl I 1 I
JL Ä U°CH, —2-» B ΛΛ Loch, ch, ch: π 3 σ I Π® Ο I Π®
On obtient le composé annoncé au titre, avec un rendement de 37%, en remplaçant dans l'exemple 1 le chlorure de N,N-diméthylformimidinium et le DMF respectivement par le chlorure de N,N-diisopropylformimidinium et le N,N-diisopropylformamide.
RMN (pyridine-d5 ) <5l,20 (m, 12H), 2,20 (s, 3h), 2,76 (si, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,54 (septuplet, 1H, J=6Hz), 3,58 (d, 1H, J=14Hz), 4,06 (dd, 1H, J=ll, 5Hz), 4,48 (d, 1H J=14Hz), 4,74 (septuplet, 1H, J=6Hz), 5,13, (t, 1H, J=llHz), 5,47 (dd, 1H, J=ll, 5Hz), 8,05 (s, 1H).
EXEMPLE 5 7-( Thiomorpholin-l-ylméthylène)amino-9a-méthoxymitosane û ο o
Il f-OCONH- x. I| »-OCONH- Η,Ην/V-/ \© 0 PNsA_( 2
2 H il I s» u-CHCia / Il flI
A Loch, N—/ H /LJv Loch, C&' K^s, _J. œ3 U " JVjj
On obtient le composé annoncé au titre, avec un rendement de 16%, en remplaçant dans l'exemple 1 le chlorure de N,N-diméthylformimidinium et le DMP respectivement par le chlorure de thiomorpholinylformimidinium et la N-formylthiomorpholine.
CD.MJ - 10 - % RMN (pyridine-d5)6 2,00 (s,3H), 2,44(m, 4H), 2,60 (si, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,44 (m, 5H), 3,89 (dd, 1H, J = 11,1, 4,2 Hz), 4,26 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 4,80 (m, 1H), 5,33 (dd, 1H, J = 10,4, 4,1 Hz), 7,68 (s, 1H).
Activité contre la leucémie P-388 chez la souris
Le tableau I rassemble les résultats d'épreuve de laboratoire sur des souris CDF. femelles ayant reçu ·* g en implant intrapéritonéal un inoculum de tumeur de 10 cellules d'ascite de la leucémie P-388 de la souris et soumises à un traitement au moyen de différentes doses d'un composé expérimental des exemples 4 et 5 et de mitomycine C. On administre les composés par injection intrapéritonéale. On utilise des groupes de six souris pour chaque dose et on administre une dose unique du composé uniquement au jour un. Pour chaque série d'expériences, on constitue un groupe de dix souris de contrôle recevant de la solution physiologique salée.
Les groupes recevant la mitomycine C sont les groupes de contrôle positifs. La durée d'expérience est de 30 jours et on détermine le temps de survie moyen en jours dans chaque groupe de souris et, au terme des 30 jours, aussi le nombre des survivants. On pèse les souris avant le traitement et à nouveau au jour six. On considère le changement de poids comme expression de la toxicité du principe actif. On utilise des souris ayant toutes un poids de 20 g, en considérant qu'une perte de poids jusqu'à environ 2 g n'est pas excessive. On exprime les résultats sous la forme % T/C,qui vaut 100 fois le rapport du temps de survie moyen dans le groupe traité au temps de survie moyen dans le groupe de contrôle recevant la solution physiologique salée.
Les animaux de contrôle recevant la solution physiologique salée meurent habituellement dans les 9 jours.
On considère qu'un effet minimum s'explicite par une CD.MJ - 11 - valeur de 125 de % T/C.
TABLEAU I
Composé Dose (1) % T/C Changement moyen _ _ _ de poids (2)
Mitomycine C 4,8 275 -3,3
Mitomycine C 3,2 200 -1,6
Mitomycine C 1,6 169 0,4
Mitomycine C 0,8 144 0,3
Mitomycine C 0,4 138 0,8 de l'exemple 4 6,4 131 -3,1 de l'exemple 4 3,2 175 -0,3 de l'exemple 4 1,6 150 0,2 de l'exemple 4 0,8 119 0,5 de l'exemple 4 0,4 125 1,1 de l'exemple 4 0,2 106 0,3 de l'exemple 4 0,1 113 1,1 de l'exemple 4 0,05 94 0,5 de l'exemple 5 6,4 100 -2,9 de l'exemple 5 3,2 81 -3,2 de l'exemple 5 1,6 144 0,4 de l'exemple 5 0,8 163 0,2 de l'exemple 5 0,4 119 -0,1 de l'exemple 5 0,2 94 0,2 de l'exemple 5 0,1 131 1,3 de l'exemple 5 0,05 119 0,7 (1) mg/kg de poids du corps (2) g par souris CD.MJ - 12 -
Claims (16)
1. Procédé de préparation de dérivés N -amidino-substitués de la mitomycine C, caractérisé en ce qu'on fait réagir la mitomycine C N^-R-substituée où R représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur, alcanoyle inférieur, benzoyle ou benzoyle * substitué dont le substituant est un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, halogéno, amino ou nitro, avec un sel de chloroformimidinium en présence d'une amine tertiaire.
2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir la mitomycine C N^a-R-substituée avec un composé de formule ΚχΘ Θ ^N=CHC1C1 RÎ^ où R^ représente un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, et 2 R représente un radical alcoyle inférieur ou bien 1 2 R et R conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont unis constituent un radical pyrrolidine, 2-ou 3-alcoyl(inférieur)pyrrolidine/ pipéridine, 2-, 3-, ou 4-alcoyl( inférieur)pipéridine, 2,6-di(alcoyl inférieur ) pipéridine , pipérazine, pipérazine 4-substitué (dont le substituant en position 4 est un radical alcoyle ou carbalcoxy comptant chacun 1 à 8 atomes de carbone, phényle, méthylphényle, méthoxyphényle, halogéno-phényle, nitrophényle ou benzyle), azépine, 2-, 3-, ou 4-alcoyl(inférieur)azépine, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine-l-oxyde ou thiomorpholine-1,1-dioxyde.
3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on exécute la réaction dans un solvant aprotique polaire.
4. Procédé suivant la revendication 2, ca- CD.MJ - 13 - « ·*> * ractérisé en ce qu'on exécute la réaction dans un solvant aprotique polaire.
5. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on exécute la réaction dans un solvant de formule Rl\ NCHO R2/ 12 où R et R sont tels que definis dans la revendication 2.
6. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on exécute la réaction en présence de triéthylamine.
7. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on exécute la réaction en présence de triéthylamine.
7 « ·» <*
8. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'on exécute la réaction en présence de triéthylamine.
9. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on exécute la réaction à une température de -50°C a +20°C pendant une durée de 5 minutes „ à 1 heure.
10. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'on prépare le 7[(diméthylamino)mé-thylène]amino-9a-méthoxymitosane par réaction de la mitomycine C avec le chlorure de N,N-diméthylformimi-dinium dans le N,N-diméthylformamide.
11. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'on prépare le 7-(1-pyrrolidinyl-méthylène)amino-9a-méthoxymitosane par réaction de la mitomycine C avec le chlorure de pyrrolidinylformimi-dinium dans la N-formylpyrrolidine.
12. Procédé suivant la revendication 8, ca- CD.MJ - 14 - * i ► le ractérisé en ce qu'on prépare le 7-(l-pipéridinylméthy-lène)amino-9a-méthoxyraitosane par réaction de la mitomycine C avec le chlorure de pipéridinylformimidi-nium dans la N-formylpipéridine.
13. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'on prépare le 7[(diisopropylamino)- - méthylène]amino-9a-méthoxymitosane par réaction de la mitomycine C avec le chlorure de N,N-diisopropylformi-midinium dans le Ν,Ν-diisopropylformamide.
14. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'on prépare le 7-(thiomorpholin-l-yl-méthylène)amino-9a-méthoxymitosane par réaction de la mitomycine C avec le chlorure de thiomorpholinylformi-midinium dans le N-formylthiomorpholine.
15. Le 7[(diisopropylamino)méthylène]amino-9a-méthoxymitosane.
16. Le 7-(thiomorpholin-l-ylméthylène)amino-9a-méthoxymitosane. CD.MJ - 15 -
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