CN1020731C - N7-脒基取代的丝裂霉素c衍生物的制备方法 - Google Patents
N7-脒基取代的丝裂霉素c衍生物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本文叙述了制备N-7脒基取代的丝裂霉素C衍生物的方法。该方法包括使丝裂霉素C或它的N1a取代衍生物，如泊非罗霉素，在极性溶剂中于低温与氯代甲亚铵鎓盐反应，反应在叔胺存在下进行。该方法避免了应用强碱，如避免了在加入氯代甲亚胺鎓盐之前应用氢化钠。
Description
本发明是关于N7-脒基取代的丝裂霉素（mitomycin）C和泊非罗霉素（porfiromycin）衍生物的制备方法。用本发明方法制备的化合物对试验动物体内的肿瘤，具有抑制作用，是有效的抗肿瘤物质。
命名 丝裂霉素C的（美国）化学文摘系统名称是
[1a S（1aβ，8β，8aα，8bβ）]-6-氨基-8-[（（氨基羰基）氧）甲基]-1，1a，2，8，8a，8b-六氢-8a-甲氧基-5-甲基-氮杂环丙基[2′，3′，3，4]-吡咯并[1，2-a]吲哚-4，7-二酮
按照该系统名，氮杂环丙基吡咯并吲哚环系统编号如下：
化学文摘 式Ⅰ
在丝裂霉素文献中，广泛应用的通俗名称是将包括丝裂霉素几个特征取代基的上述环系统看作为米托沙奈（mitiosane）
虽然该命名系统对于许多简单衍生物（如在氮杂环丙基环的氮原子上或在7-或9a-位上带有取代基的衍生物）是方便和合适的，但是该命系统在平常应用中意义不明确并具有一定的缺点。关于本发明的化合物-在芳香环氨基氮原子上具有取代基的丝裂霉素C衍生物，在本说明书中我们选用将芳香环上氨基氮原子当作N7的米托沙奈命名系统，关于立体构型，用根源名称（root name）“米托沙奈”或用结构式表示它们时，将它们的立体构型看作与丝裂霉素C相同。
丝裂霉素C是一种抗菌素，它通过发酵生产，目前已经食品和药物管理局批准出售，它可与其它经批准的化学治疗剂一起以核准的复方形式用于治疗扩散的胃或胰腺癌，并且当其它的方式失败时，它可用作缓解疗法[突变霉素
（Mutamycin
），Bristol实验室，Syracuse，纽约13201，医生部参考（Physicians′Desk Reference）38版，1984，P.750]。丝裂霉素C以及发酵生产方法是美国专利No.3，660，578（1972年5月2日授予）的主题，该专利要求了几份早期申请（包括1957，4，6在日本提出的申请）的优先权。
丝裂霉素A、B、C和泊非罗霉素的结构首先由美国氰胺公司Lederle实验部的J.SWebb等发表在美国化学会志（J.Amer.chem.Soc.）84.3185～3187（1962）上。在关于丝裂霉素A和丝裂霉素C结构研究中，应用的化学转变方法之一是使前者（7，9a-二甲氧基米托沙奈）与氨反应，得到后者（7-氨基-9a-甲氧基米托沙奈）。在具有抗肿瘤作用的丝裂霉素C的衍生物制备中，已经证明丝裂霉素A的7-甲氧基取代反应是十分主要的。以下论文和专利各自讨论由丝裂霉素A转变为具有抗肿瘤作用的7-取代氨基丝裂霉素C衍生物的方法。
Matsui等，“抗菌素杂志”（The Journal of Antibiotics），ⅩⅪ，189～198（1968）
Kinoshita等“药物化学杂志”（J.Med.Chem.）14，103
～109（1971）
Iyengar等“药物化学杂志”（J.Med.Chem.）24，975～981（1981）
Iyengar，Sami，Remers，and Bradner，论文摘要-美国化学协会年会（Abstracts of Papers-Annual Meeting of the American Chemical Society），Las Vegas，Nevada，1982，3.文摘号.MEDI72。
Sa Sa Ki等国际制药杂志（Internat.J.Pharm，）1983，15，49。
下述专利涉及由丝裂霉素A、丝裂霉素B或它们的N1a-取代衍生物与伯胺或仲胺反应，制备7-取代氨基米托沙奈衍生物：
Cosulich等，美国专利，No3，332，944，1967，6，25.取得专利权
Matsu等，美国专利，No3，420，846，1969，1，7.取得专利权
Matsu等，美国专利，No3，450，705，1969，6，17.取得专利权
Matsu等，美国专利，No3，514，452，1970，5，26.取得专利权
Nakano等，美国专利，No4，231，936，1980，11，4.取得专利权
Remers等，美国专利，No4，268，676，1981，5，19.取得专利权
在7位具有取代氨基的丝裂霉素C衍生物还可通过直接的生物合成制得，即用一系列伯胺补充发酵肉汤，并进行常规的丝裂霉素发酵[C.A.Claridge等“美国微生物协会年会文摘”（Abst.of the Annual Meeting of Amer.SOC.for Microbiology）1982，Abs.028]
美国专利，No4，487，769（Vyas等1984，12，11取得专利权）揭示了N7-脒基取代的丝裂霉素C衍生物的制备方法，该方法为应用强碱使丝裂霉素C或它的N1a-取代衍生物（如泊非罗霉素）去质子化，结果在N7位形成阴离子，接着使该阴离子与能产生氨基亚甲基的试剂[如
代甲亚胺鎓盐（halomethyleniminium Salt）]反应，详细情况可参见该专利实例15，
19和30。不需用二步法，即在与卤代甲亚胺鎓盐反应之前，无需首先用强碱使丝裂霉素C或它的N-取代衍生物去质子化就能提供阴离子的形式，这对于制备该类化合物是有利的。人们知道，通过利福霉素（Rifamycin）与氯化甲亚胺鎓盐反应，可以使醌胺部分转变为醌脒，详细情况可参见美国专利，No.，4，327，096（Marsilli等1982，年4，27.取得专利权）和抗菌素杂志（J.Antibiotics）36，P.1495～1501（1983）。
本发明是关于N7-脒基取代的丝裂霉素C衍生物的制备方法。该方法是在低温下使丝裂霉素C或它的N1a取代衍生物（如泊非罗霉素）与氯代甲亚铵鎓盐在极性非质子溶剂中反应（该溶剂与氯代甲亚胺鎓盐不发生反应），该反应无需强碱存在，在叔胺存在下进行。当进行反应时，叔胺可以中和产生的氯化氢，避免氯化氢破坏米托沙奈的结构。由于本发明的方法不要求优先形成丝裂霉素C或它的N1a衍生物的阴离子形式，所以本发明提供了操作上较简便的和较有用的制备7-脒基丝裂霉素类的方法。本发明还涉及到新的化合物7[（二异丙氨基）亚甲基]氨基-9a-甲氧基米托沙奈（实例4）和7（硫代吗啉-1-基亚甲基）氨基-9a-甲氧基米托沙奈（实例5）。
用本发明方法制备的化合物是动物体内试验性肿瘤的抑制剂。它们抑制肿瘤的类型可与丝裂霉素C相比较。用作为抗肿瘤的目的，它们以实质上无毒的抗肿瘤有效剂量给予患肿瘤的哺乳动物服用。和丝裂霉素C相同，它们主要通式注射的方式给药。它们很容易以含有稀释剂、缓冲剂、稳定剂、加溶剂和药用成分的干燥药用组合物的形式使用。在使用之前，这些组合物可以临时与注射用液体配合使用。适宜的注射液体有水、等渗盐水等。
本发明的方法可用下述反应式表示
其中：
R为氢或低级烷基、低级烷酰基、苯甲酰基或取代苯甲酰基，其中所述取代基为低级烷基、低级烷氧基、
素、氨基或硝基，
R1为低级烷基或低级烷氧基，
R2为低级烷基，或R1和R2与它们所连的氮原子一起构成吡咯烷，2-或3-低级烷基吡咯烷，哌啶，2-、3-或4-低级烷基哌啶，2，6-二低级烷基哌啶，哌嗪，4-取代哌嗪（其中所述的4-取代基是烷基或是分别具有1～8个碳原子的烷氧羰基，苯基，甲苯基，甲氧基苯基，卤代苯基，硝基苯基或苄基），氮杂
，2-、3-或4-烷基氮杂
，吗啉，硫代吗啉，硫代吗啉-1-氧化物或硫代吗啉-1，1-二氧化物。
最好用相应的酰胺作溶剂，即从该酰胺中可以制得氯代甲亚胺鎓盐。该酰胺可用下式代表：
其中R1和R2的定义同前。可以应用的其它溶剂有CH2Cl2、CHCl3和吡啶。
该反应可在-50°～20℃温度范围内进行，最好在约-20℃进行，反应时间为5分钟～1小时。反应可在叔胺（如三乙胺、乙基二异丙胺、N，N-二乙基环己胺、三丙胺等）存在下进行。
下面详细叙述本发明的实例。得到的化合物在核磁共振光谱上通常具有明显的区别。列于实例4中的光谱以普通的术语叙述，该术语在本类型技术中已经为人们所接受。
实例1
7[（二甲氨基）亚甲基]氨基-9a-甲氧基米托沙奈
于20℃将4毫升0.5M氯化N，N-二甲基甲亚铵的氯仿溶液加入334毫克（1毫摩尔）丝裂霉素C在5毫升N，N-二甲基甲酰胺（DMF）的溶液中，搅拌5分钟后，加入1毫升三乙胺。反应混合物在20分钟内加温到0℃，反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水洗涤，经硫酸钠干燥，
减压下除去溶剂得到绿色残余物。在氧化铝上层析（以2%甲醇-二氯甲烷为洗脱剂）得到310毫克标题化合物（产率为80%）。该化合物的核磁共振光谱与以前美国专利4，487，769中实例8的数据一致。
实例2
7-（1-吡咯烷基亚甲基）氨基-9a-甲氧基米托沙奈
用氯化吡咯烷基甲亚铵和N-甲酰基吡咯烷分别代替实例1中的氯化N，N-二甲基甲亚铵和DMF，得到标题化合物，产率为68%。核磁共振光谱与美国专利4，487，769中实例19的数据是一致的。
实例3
7-（1-哌啶基亚甲基）氨基-9a-甲氧基米托沙奈
用氯化哌啶基甲亚铵和N-甲酰基哌啶分别代替实例1中的氯化N，N-二甲基甲亚铵和DMF，得到标题化合物，产率为64%。核磁共振光谱与美国专利4，487，769中实例30的数据一致。
实例4
7[（二异丙氨基）亚甲基]氨基-9a-甲氧基米托沙奈
用氯化N，N-二异丙基甲亚铵和N，N-二异丙基甲酰胺分别代替实例1中的氯化N，N-二甲基甲亚铵和DMF，得到标题化合物，产率为37%。核磁共振光谱（吡啶-d5）δ1.20（m，12H），2.20（s，3H），2.76（bs，1H），3.18（s，3H），3.23（s，3H），3.54（七重峰，1H，J＝6Hz），3.58（d，1H，J＝14Hz），4.06（dd，1H，J＝11，5Hz），4.48（d，1H，J＝14Hz），4.74（d，七重峰，1H，J＝6Hz），5.13（t，1H，J＝11Hz），5.47（dd，1H，J＝11，5Hz），8.05（s，1H）。
实例5
7-（硫代吗啉-1-基亚甲基）氨基-9a-甲氧基米托沙奈
用氯化硫代吗啉基甲亚铵和N-甲酰基硫代吗啉分别代替实例1中氯化N，N-二甲基甲亚铵和DMF，得到标题化合物，产率为16%。核磁共振光谱（吡啶-d5）δ2.00（s，3H），2.44（m，4H），2.60（bs，1H），3.00（m，1H），3.09（s，3H），3.44（m，5H），3.89（dd，1H，J＝11.1，4.2Hz），4.26（d，1H，J＝12.5Hz），4.80（m.1H，），5.33（dd，1H，J＝10.4，4.1Hz），7.68（s，1H）。
抗P-388鼠白血病的作用
表Ⅰ包含用给CDF雌性小白鼠腹膜接种106P-388鼠白血病腹水细胞，并用不同剂量的实例4、5试验化合物和丝裂霉素C进行治疗的实验室试验结果。化合物通过腹膜注射给药。每个剂量水平用6只小白鼠，并且用单次量的化合物进行治疗，一天只给药一次。在每组试验中，有10只用盐水处理的对照小白鼠。丝裂霉素C治疗组作为阳性对照。应用30天方案，测定每组小白鼠平均存活时间（以天计算）和在30天结束时存活的数目。治疗前给小白鼠称重，在6天后再次称重。体重的变化看作为药物毒性的度量标准。应用体重均为20克的小白鼠，体重损失约在2克以内，不
被认为是过分的，测定T/C%的结果，术语T/C%是治疗组动物平均存活时间对盐水处理的对照组动物平均存活时间的比值乘以100。盐水处理的对照组动物一般在9天内死亡。T/C%最小效果被认为为125。
表Ⅰ
化合物 剂量（1） T/C% 平均体重变化（2）
丝裂霉素C 4.8 275 -3.3
丝裂霉素C 3.2 200 -1.6
丝裂霉素C 1.6 169 0.4
丝裂霉素C 0.8 144 0.3
丝裂霉素C 0.4 138 0.8
实例4 6.4 131 -3.1
实例4 3.2 175 -0.3
实例4 1.6 150 0.2
实例4 0.8 119 0.5
实例4 0.4 125 1.1
实例4 0.2 106 0.3
实例4 0.1 113 1.1
实例4 0.05 94 0.5
实例5 6.4 100 -2.9
实例5 3.2 81 -3.2
实例5 1.6 144 0.4
实例5 0.8 163 0.2
实例5 0.4 119 -0.1
实例5 0.2 94 0.2
实例5 0.1 131 1.3
实例5 0.05 119 0.7
（1）毫克/公斤体重
（2）每只小白鼠的克数
Claims (6)
1、一种制备式Ⅰ的N7-脒基取代的丝裂霉素C衍生物的方法，包括使式Ⅱ的N1a-R-取代的丝裂霉素C在式Ⅲ的极性非质子溶剂中与式Ⅳ的氯代甲亚铵盐反应而制得，该反应是在三乙胺存在下，于-50℃～20℃温度范围内在5分钟～1小时内完成的，
其中R为氢；R1为低级烷基；R2为低级烷基，或R1和R2与它们所连接的氮原子一起构成吡咯烷，哌啶，硫代吗啉。
2、按照权利要求1所述的方法，其中7[（二甲氨基）亚甲基]氨基-9a-甲氧基米托沙萘通过使丝裂霉素C与氯化N，N-二甲基甲亚铵在N，N-二甲基甲酰胺中反应得到。
3、按照权利要求1所述的方法，其中7-（1-吡咯烷基亚甲基）氨基-9a-甲氧基米托沙萘可通过使丝裂霉素C与氯化吡咯烷基甲亚铵在N-甲酰基吡咯烷中反应得到。
4、按照权利要求1所述的方法，其中7-（1-哌啶基亚甲基）氨基-9a-甲氧基米托沙萘可通过使丝裂霉素C与氯化哌啶基甲亚铵在N-甲酰基哌啶中反应得到。
5、按照权利要求1所述的方法，其中7[（二异丙胺基）亚甲基]氨基-9a-甲氧基米托沙萘通过使丝裂霉素C与氯化N，N-二异丙基甲亚铵在N，N-二异丙基甲酰胺中反应得到。
6、按照权利要求1所述的方法，其中7-（硫代吗啉-1-基亚甲基）氨基-9a-甲氧基米托沙萘可通过使丝裂霉素C与氯化硫代吗啉基甲亚铵在N-甲酰基硫代吗啉中反应得到。
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