HU194243B - Process for producing n-7-abov-amidino-substituted mitomycin c derivatives - Google Patents
Process for producing n-7-abov-amidino-substituted mitomycin c derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU194243B HU194243B HU861783A HU178386A HU194243B HU 194243 B HU194243 B HU 194243B HU 861783 A HU861783 A HU 861783A HU 178386 A HU178386 A HU 178386A HU 194243 B HU194243 B HU 194243B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- process according
- reaction
- preparation
- formula
- mitomidn
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
- C07H9/06—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing nitrogen as ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás N7-amidino-szubsztituált mitomidn-C-származékok előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek in vivő daganatgátló aktivitással rendelkeznek az állatokon kísérleti úton létrehozott daganatokkal szemben.
A mitomicin-C Chemical Abstracts szerinti elnevezése: /laS-(la béta, 8 béta, 8a alfa, 8b béta)/-6-amino8-(amino-karbonil-oxi-metil)-l,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8a-metoxi-5-metil-azirino /2’,3’,3,4)pirrolo(l ,2-a) indol-4,7-dion, ahol az azirino-pirrolo-indol-gyűrűrendszer számozása az (I) képleten feltüntetett.
A mi tömi cinnel kapcsolatos szakirodalomban kiterjedten használt triviális nomenklatúra szerint a mitomicin jellemző szubsztituenseinek némelyikét tartalmazó fenti gyűrűrendszert, mint mitozánt jelölik. A mitozán kémiai szerkezetét a (II) képlet mutatja. Ez a nomenklaturatípus célszerű és megfelelő több egyszerű származék esetén, mint amilyenek azok a vegyületek, ahol helyettesítők találhatók az azirinogyűrű nitrogénatomján vagy a 7- vagy 9a-helyzetben az általános alkalmazása azonban bizonyos nehézségekkel jár.
Tekintettel arra, hogy a találmány szerint előállított vegyületek olyan mitomidn-C-származékok, amelyeknél az aromás gyűrűhöz kapcsolódó aminocsoport nitrogén atomja helyettesített, a leírásban a mitozán-nomenklaturát alkalmazzuk és az aromás gyűrűhöz kapcsolódó aminocsoport nitrogénatomját N7 jelöléssel szerepeltetjük. Ami a sztereokémiái konfigurációt illeti, a mitomicin-C konfigurációjával azonos sztereokémiái konfigurációt értünk, amikor a vegyületnévben a „mitzán” nevet használjuk vagy a mitozán szerkezeti képletét tüntetjük fel.
A mitomicin-C fermentálással előállított antibiotikum, amelyet jelenleg a gyomor vagy a hasnyálmirigy szétszórt adenokarcinomájának kezelésére alkalmaznak más bevált kemoterápiás szerekkel kombinálva, továbbá tüneti kezelés céljára, ha az egyéb kezelések nem jártak eredménnyel (MutamycinW Bristol Laboratories, Syracuse, New York 13201, Physidans’ Desk Reference 38th Edition, 1984. p. 750). A mitomidn-C-t és fermentálás útján történő előállítását a 3 660 578 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti, amely 1972. május 2-án kapott szabadalmi oltalmat és az elsőbbsége korábbi szabadalmi bejelentések, közöttük egy Japában 1957. április 6-án benyújtott szabadalmi bejelentés elsőbbségének felel meg.
A mitomicin-A, mitomidn-B, mitomicin-C és a porfiromicin szerkezetét először J.S. Webb és munkatársai publikálták (Lederle Laboratories Division American Cyanamid Company, J. Amer. Chem. Soc., 84, 3185—3187 (1962). A mitomidn-A és a mitomidn-C kémiai szerkezete közötti kapcsolat vizsgálatánál alkalmazott egyik kémiai átalakítás során a 7,9adimetoxi-mitozánt (mitomidn-A) ammóniával reagáltatva 7-amino-9a-metoxi-mitozánt (mitomicin-C) kaptak. A mitomicin-A 7-es helyzetű metóxicsoportjának kicserélése fontos reakciónak bizonyult a mitomidnC daganatellenes hatású származékainak előállításánál.
Az alábbi szakcikkek tárgyalják a mitomidn-A átalakítását a 7-es helyzetben helyettesített aminocsoportot tartalmazó, daganatellenes hatású mitomicin-C származékká: Matsui és munkatársai, The Journal of Antibiotics, XXI, 189-198 (1968).
Kinoehita és munkatársai, J.Mec.Chem., 14,103-109 (1971); Lyengar és munkatársai, J. Med. Chem., 24,
975- 981 (1981); Lyengar, Sami, Remers és Bradner, Abstracts of Papers — Annual Meeting of the American Chemical Society, Las Vegas, Nevada,March 1982 Abstract No. MEDI 72; Sasaki és munkatársai, Internat. J. Pharm., 1983,15, 49.
Az alábbi szabadalmi leírások 7-(szubsztituált-aminoj-nritozán-származékoknak mitomicin-A, mitomirin-B vagy ezek N1 ^szubsztituált származéka és primer vagy szekunder amin reakciójával történő előállítását ismertetik:
Cosulich és munkatársai, 3 332 944 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (az engedélyezés időpontja 1967. július 25.),
Matsui és munkatársai, 3 420 846. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (az engedélyezés időpontja 1969. január 7.),
Matsui és munkatársai, 3 450 705 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (az engedélyezés időpontja 1969. június 17.),
Matsui és munkatársai, 3 514 452 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (az engedélyezés időpontja 1970. május 26.),
Nakano és munkatársai, 4 231 936 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (az engedélyezés időpontja 1980. november 4.),
Remers, 4 268 676 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (az engedélyezés időpontja 1981. május 19.).
A 7-es helyzetben helyettesített aminocsoportot tartalmazó mitomicin-C-származékokat irányított bioszintézissel is előállítottak, azaz oly módon, hogy a fermentléhez primer aminokat adtaik, majd szokásos mitomidn-fermentálást végeztek (C.A. Claridge és munkatársai, Abst. of the Annual Meeting of Amer Soc. fór Miaobiology 1982, Abs. 028).
A 4 487 769 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Vyas és munkatársai, az engedélyezés időpontja 1984. december 11.) N’-amidino-szubsztituált mitomicin-C-származékok előállítását ismerteti egy olyan ehárással, amelynél mitomidn-C-t vagy annak egy N1 ^-helyettesített származékát.például porfiromidnt erős bázissal deprotonálnak és az N7-nél képződő aniont amino-metilén-csoport kialakítására alkalmas reagenssel, például egy (IV) általános képletű formimidinium-sóval reagáltatják (lásd a fenti szabadalmi leírás 15., 19. és 30. példáját), tehát két reakdólépésben jutnak a kívánt termékhez.
Vyas és munkatársai javasoltak egy másik, ugyancsak mitomidn-C-ből vagy porfíromicinből kiinduló eljárást is a mitomidn amidin-származékainak az előállítására (4 567 256 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 1999/83. sz. közzétett magyar szabadalmi bejelentés, T 30 579), amely szerint a mitomidnt vagy származékát amid-acetálokkal vagy más amid-származékokkal reagáltatják.
Ebben az eljárásban azonban N10 -amidino-vegyület és N7,N10-diamidino-vegyület keletkezik, amely utóbbit egy amidinocsoport lehasitása útján lehet a kívánt NTamidino-származékká alakítani, tehát szintén két reakciólépés szükséges, hogy a kivánt termékhez jussanak.
Célul tűztük ki, hogy az ilyen típusú vegyületeket kétlépéses eljárás alkalmazása nélkül tudjuk előállítani, azaz anélkül, hogy először protont kelljen eltávolítanunk erős bázis segítségével a mitomidn-C-ből, mielőtt az így nyert aniont a halogén-formimidinium-sóval reagáltatjuk.
Ismeretes, hogy a kinonokhoz kapcsolódó amino-21
194.243 csoportot amidinné alakíthatjuk, Így például rifamidnt formimidinium-sóval reagáltathatunk, lásd 4 327 096 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Marsilli és munkatársai, az engedélyezés időpontja 1982. április 27.) és J. Antibiotics, 36, 1495-1501 (1983).
A találmány N -amidino-szubsztituált mltomidnC-származékok előállítására vonatkozik. A találmány értelmében mitomidn-C-t alacsony hőmérsékleten egy (IV) általános képletű formimidinium-sóval reagáltatunk olyan polráros, aprotikus oldószerben, amely nem lép reakdóba formimidiniumsóval. A reagáltatást erős bázis alkalmazása nélkül, valamely terrier amin jelenlétében vitelezzük ki. A tercier amin semlegesíti a reakció folyamán felszabaduló sósavat és így megakadályozza, hogy a sósav károsítsa a mitozán-szerkezetet.
A találmány szerinti eljárás nem igényli a mitomidn-C anionos alakjának előzetes kialakítását és egyetlen reakciólépésben közvetlenül a kívánt N7-monoamidino-vegyületet szolgáltatja, így ez az eljárás egyszerűbben kivitelezhető és hatékonyabb módszert biztos,t a 7-amidino-mitomicin-származékok szelektíven történő előállítására. Ennek megfelelően a találmány szerinti eljárás hozamai is kedvezőbbek; így a jelen leírás 1. példája szerinti vegyületet 80%, a 2. példa szerinti vegyületet 68% hozammal kapjuk a találmány szerinti eljárással, míg Vyas idézett eljárásai szerint ugyanezeket a vegyületeket 40-45% ill. 15% hozammal kapják.
A találmány szerinti eljárással új vegyületeket is előállítunk; a 7-(diizopropil-amino-metilidén-amino)9a-metoxi-mitozánt (4. példa) és a 7-(tiomorfolin-íil-metilidén-amino)-9a-metoxi-mitozánt (5. példa)
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gátolják az állatokon kísérleti úton előidézett daganatokat. Ezek a vegyületek összevethetők a mitomidn-C-vel az általuk gátolt daganatok típusait tekintve. A daganatgátló hatásuk kifejtéséhez a vegyületeket nem-toxikus, a daganatgátlást tekintve hatékony dózisban adjuk be a daganatot hordozó emlősöknek. A vegyületeket elsősorban injekcióban adjuk be, lényegében hasonló módon, mint a mitomidn-C-t A vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények általában vízmentes formában kerülnek forgalomba, amelyek hígítószereket, pufferanyagokat, stabilizátorokat, szolubilizáló szereket és a gyógyászati készítményekben szokásos egyéb alkotórészeket is tartalmaznak a hatóanyag mellett. Ezekhez a vízmentes készítményekhez közvetlenül a felhasználás előtt adunk injekció céljaira alkalmas folyadékot, így vizet, izotóniás nátrium-klorid-oldatot vagy hasonlókat.
A találmány értelmében az (V) általános képletű N7-amidino-szubsztituált mitomicin-C-származékokat - ahol
R jelentése hidrogénatom,
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy
R* és R2 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidino-, piperidino- vagy tiomorfolino-csoportot képeznek mltomidn Gből és egy (IV) általános képletű formimidinlunisóból - ahol R* és R2 a fenti jelentésűek állítjuk elő, oly módon, hogy az említett kiindulási vegyületek reagáltatását poláros aprotikus oldószerben, tercier amin jelenlétében folytatjuk le.
A találmány szerinti eljárásban oldószerként előnyösen azt az a mi dót használjuk, oldószerként, amelyből a formimidiniumsót előállítottuk. Ezek az amidok a (VI) általános képlettel jellemezhetők, ahol Rl és R2 jelentése a fenti. Az oldószer azonban diklórmetán, kloroform vagy piridin is lehet, többek között.
A reagáltatást általában -50 és 20°C közötti hőmérsékleten, előnyösen -20°C körüli hőmérsékleten folytartjuk le, a reakcióidő többnyire három perc és 1 óra között van. A reagáltatást valamely tercier-amin például trietil-amin, etil-diizopropil-amin, N,N-dietilciklohexil-amin, tripropil-amin stb. jelenlétében végezzük.
A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. Az előállított vegyületeket általában a magmágneses rezonanda-spektrumuk (MMR spektrum) alapján jellemeztük. A 4. és 5. példában az MMR spektrumot a szakirodalomban szokásos módon adjuk meg.
1. példa
7-(dime til- amino- me tilidén-a mino)-9a-metoxi- mitoxán (Az eljárást a B. reakcióvázlat szemlélteti)
334 mg (1 mmól) mitomidn-C 5 ml Ν,Ν-dimetilformamiddal készült oldatához 4 ml 0,5 M kloroformos Ν,Ν-dimetil-klórmetilén-minium-klorid oldatot adtunk 20 C-on. A reakcióelegyet 5 percig kevertük, hozzáadtunk 1 ml trietil-amint és 20 perc alatt 0°Cra melegítettük. Az elegyet ezután diklór-metánnal hígítottuk és vízzel mostuk. A szerves oldatot vízmentes nátriuiiBzulfáton szárítottuk és az oldószereket csökkentett nyomáson lepároltuk. A zöld maradékot alumíniumoxidon kromatografáltuk, eluálószerként 2% metanolt tartalmazó diklórmetánt használva.
Ilyen módon 310 mg (80%) dm szerinti vegyületet kaptunk. A termék MMR spektruma azonos volt a 4 487 769 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 8. példájában erre a vegyületre leírt adatokkal.
2. példa
7-(l-pirrolidinil-metilidén-amino)-9a-metoxi-mitozán (Az eljárást a C. reakcióvázlat szemlélteti)
Hasonló módon jártunk el, mint az 1. példában, azzal az eltéréssel, hogy az N,N-dimefil-klórmetiléniminium-klorid és a dimetil-formamid helyett a megfelelő pirrolidinil-származékot, illetve N-formil-pinohdint használtunk. A cím szerinti vegyületet 68%-os termeléssel kaptuk. A termék MMR spektruma megegyezett a 4 487 769. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 19- példájában közölt adatokkal.
3. példa
7-( 1-piperidinil-metilidén-amin o)-9a-metoxi-mi tozán (Az eljárást a D. reakcióvázlat szemlélteti)
Hasonló módon jártunk el, mint az 1. példában, azzal az eltéréssel, hogy az Ν,Ν-dimetil-klórmetilén· ninlum-klorid és a dimetílformamid helyett a megfelelő piperidinil-származékot illetve N-formil-piperi-32
194.243 dint használtunk. így 64%-os termeléssel kaptuk a dm szerinti vegyületet. A termék MMR spektruma megegyezett a 4 48 7 769. sz.amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 30. példájában ismertetett adatokkal.
4. példa
7-(diizopropil-amino-metilidén-amino)-9a-metoxi· mitozán (Az eljárást az E. reakcióvázlat szemlélteti)
Hasonló módon jártunk el, mint az 1. példában, azzal az eltéréssel, hogy az Ν,Ν-dimetil-formimidinl· um-klorid és dimetil-formamid helyett N,N-diizopropil-klórmetilén-iminium-kloridot illetve Ν,Ν-diizopropil-formamidot használtunk. így 37%-os termeléssel kaptuk a cím szerinti vegyületet.
MMR spektrum (d5-piridin) delta-értékek:
1,20 (multíplett, 12H), 2,20 (szingulett, 3H), 2,76 (széles szingulett, IH), 3,18 (szingulett, 3H), 3,23 (szingulett, 3H), 3,54 (szeptett, 11¾ J = 6 Hz), 3,58 (dublett, 1 Ifi J = ♦ 14 Hz), 4,06 (dublettekből álló dublett, IH, J = 11 Hz és 5 Hz), 4,48 (dublett, IH, J 14 Hz), 4,74 (szeptett, IH, J = 6 Hz), 5,13 (triplett IH, J = 11 Hz), 5,47 (dublettekből álló dublett, IH, J * 11 Hz és 5 Hz), 8,05 (szingulett, IH).
5. példa
7-(triomorfolin-l-il-metilidén-amino)-9a-metoximitozán
Az eljárást az F. reakcióvázlat szemlélteti)
Hasonló módon jártunk el, mint az 1. példában, azzal az eltéréssel, nogy az Ν,Ν-dimetil-klórmetilén iminium-klorid és a dimetil-formamid helyett a megfelelő tiomorfolinil-származékot, illetve N-formil-tiomorfolint használtunk. így 16%-os termeléssel kaptuk a cím szerinti vegyületet.
MMR spektrum (d5-piridin) delta-értékek:
2,00 (szingulett, 3H), 2,44 (multíplett, 4H), 2,60 (széles szingulett, IH), 3,00 (multíplett, IH), 3,09 (szingulett, 3H), 3,44 (multíplett, 5H), 3,89 (dublettekből álló dublett, IH, J = 11,1 Hz és 4,2 Hz), 4,26 (dublett IH, J = 12,5 Hz), 4,80 (multíplett, 1H), 5,33 (dublettekből álló dublett, IH, J = 10,4és 4,1 Hz), 7,68 (szingulett, IH).
A vegyületek aktivitása P 388 leukémiával szemben egéren '
Az I. táblázat tartalmazza a CDFj nőstény egerekkel végzett laboratóriumi vizsgálatok eredményeit. Az állatokba intraperitoneálisan beültettünk egy 106 darab P—388 leukémiás hasvizkóros sejtből álló daganatot, majd a 4. illetve az 5. példa szerint előállított vegyületek, továbbá összehasonlító anyagként a mitomicin-C különböző dózisaival kezeltük az állatokat. A vegyületeket intraperitoneális befecskendezéssel adtuk be. Minden egyes dózisértékhez hat egérből álló csoportot használtunk. A vizsgált vegyületet naponta egy alkalommal adtuk be, egyetlen adagban. Mindegyik kisérletsorozathoz fiziológiás sóoldattal kezelt, tíz állatból álló kontroli-csoportot is használtunk. A nitomidn-C-vel kezelt csoportok pozitív kontrollként szolgáltak. A kezelt állatokat 30 napig figyeltük meg. Mindegyik állatcsoportnál meghatároztuk az átlagos túlélési időt, napokban és a 30 napos megfigyelési időszak leteltével feljegyeztük a még életben lévő ál· latok számát.
Az egereket lemértük a kezelés előtt és a hatnak napon. Az észlelt súlyváltozást tekintettük a vegyület toxidtásának mértékeként 20-20 g testtömegű ege* reket-használtunk és nem tekintettük túlzottnak a súlyveszteséget ha az legfeljebb 2 g-ot tett kL A kapott eredményeket T/C hányadosként tüntetjük fel az
I. táblázatban, százalékban kifejezve. Ez a kezelt csoport átlagos túlélési idejének, valamint a fiziológiás sóoldattal kezelt kontroŰ csoport átlagos túlélési idejének a hányadosa, szorozva 100-zal A fiziológiás sóoldattal kezelt kontroll állatok rendszerint 9 napon belül kimúltak. Úgy tekintettük, hogy a minimális mértékű hatást T/C %-ban kifejezve 125.
Claims (9)
1. Eljárás az (V) általános képletű N’-amidino· szubsztituált mitonádn-C-származékok- ahol R jelentése hidrogénatom,
R1 és R3 egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkilcsoportot képvisel, vagy
R1 és R3 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidino·, piperidino- vagy tiomorfolin-csoportot képeznek — előállítására mitomidn-C-ből és egy (IV) általános képletű formimidiniumsó-ból — ahol Rf és R3 a fenti jelentésűek - azzal jellemezve, hogy az említett két kiindulási vegyület reagáltatását poláros aprotikus oldószerben, egy tercier amin jelenlétében végezzük.
194.243
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reagáltatást egy (VI) általános képletü oldószerben végezzük, Ahol Rl és R1 jelentése az 1. igénypontban megadott.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reagáltatást trietil-amin jelenlétében végezzük.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reagáltatást -50°C és *20’C közötti hőmérsékleten 5—60 percig végezzük.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-(dimetil-amlno-metilidén-amino>9a-metoxi-mitozán előállítására, azzal jellemezve, hogy mitomidn-Gt és N,N-dimetil-klórmetilén-imlnium-kloridot Ν,Ν-dimetil-fórmamidban reagáltatunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-(l-pirrolidinilmetilidén-amino)-9a-metoxi-mitozán előállítására, azzal jellemezve, hogy nutomidn-Gt és Rl, R3 N ° helyén l-pirroMdinilidén-csoportot tartalmazó (IV) általános képletü vegyületet N-formil-pirroHdinben reagáltatunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-(l -plpeiidinflg metilidén-amino)-9a-metoxtmitozán előállítására, azzal jellemezve, hogy mltomidn-C-t és R1, R3, N ° helyén 1-piperidinilidén-csoportot tartalmazó (IV) általános képletü vegyületet N-formil-piperldlnben reagáltatunk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-(diizopropil10 amino-metilidén-amino)-9a-metoxi-mitozán előállítására, azzal jellemezve, hogy mitomidn-C-t és N,N-diizopropil-klórmetilén-iminium-kloridot N,N-diizopropil-formamidban reagáltatunk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-(tiomorfolinl-il-metilidén-aníno)-9a-metoxi-mitozán előálHtásá15 ra azzal jellemezve, hogy nátomidn-C-t és R1, Ra N helyén tiomorfolinilidén-4-csoportot tartalmazó (IV) általános képletü vegyületet N-formfi-tlomorfoünban reagáltatunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/728,650 US4652644A (en) | 1985-04-29 | 1985-04-29 | Process for preparation of N7 -amidino substituted mitomycin C derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT40665A HUT40665A (en) | 1987-01-28 |
| HU194243B true HU194243B (en) | 1988-01-28 |
Family
ID=24927725
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU861783A HU194243B (en) | 1985-04-29 | 1986-04-29 | Process for producing n-7-abov-amidino-substituted mitomycin c derivatives |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4652644A (hu) |
| KR (1) | KR910002080B1 (hu) |
| CN (1) | CN1020731C (hu) |
| AR (1) | AR242210A1 (hu) |
| AT (1) | AT394724B (hu) |
| CA (1) | CA1247617A (hu) |
| CS (1) | CS271331B2 (hu) |
| DD (1) | DD258011A5 (hu) |
| DK (1) | DK168708B1 (hu) |
| ES (1) | ES8706685A1 (hu) |
| FI (1) | FI83519C (hu) |
| GR (1) | GR861152B (hu) |
| HU (1) | HU194243B (hu) |
| IT (1) | IT1208605B (hu) |
| LU (1) | LU86411A1 (hu) |
| NO (1) | NO164543C (hu) |
| OA (1) | OA08243A (hu) |
| PT (1) | PT82471B (hu) |
| SU (1) | SU1436881A3 (hu) |
| YU (1) | YU45778B (hu) |
| ZW (1) | ZW5386A1 (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6354380A (ja) * | 1986-08-26 | 1988-03-08 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | マイトマイシン誘導体 |
| JPH0867676A (ja) * | 1994-03-30 | 1996-03-12 | Eisai Kagaku Kk | 保護アミノチアゾリル酢酸誘導体 |
| JP3202960B2 (ja) | 1998-02-17 | 2001-08-27 | 大塚化学株式会社 | ハロゲン化剤及び水酸基のハロゲン化方法 |
| CN104710426B (zh) * | 2014-12-12 | 2017-08-01 | 常州大学 | 苯并吡咯里西啶生物碱及其制备方法和用途 |
| CN104478885B (zh) * | 2014-12-12 | 2017-08-01 | 常州大学 | 9‑氨基‑9a‑烯丙基苯并吡咯里西啶生物碱的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1135270B (it) * | 1980-04-12 | 1986-08-20 | Erba Farmitalia | 3-amidino-ansamicine |
| US4487769A (en) * | 1982-06-04 | 1984-12-11 | Bristol-Myers Company | Amidines |
| US4567256A (en) * | 1983-05-09 | 1986-01-28 | Bristol-Myers Company | Amidine process |
-
1985
- 1985-04-29 US US06/728,650 patent/US4652644A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-02-11 CA CA000501609A patent/CA1247617A/en not_active Expired
- 1986-02-28 KR KR1019860001449A patent/KR910002080B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-03-04 ZW ZW53/86A patent/ZW5386A1/xx unknown
- 1986-03-13 AR AR86303372A patent/AR242210A1/es active
- 1986-03-13 CN CN86101611A patent/CN1020731C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-17 AT AT0101886A patent/AT394724B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-24 FI FI861720A patent/FI83519C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-04-25 OA OA58844A patent/OA08243A/xx unknown
- 1986-04-28 NO NO861652A patent/NO164543C/no unknown
- 1986-04-28 SU SU864027308A patent/SU1436881A3/ru active
- 1986-04-28 IT IT8620228A patent/IT1208605B/it active
- 1986-04-28 DK DK193786A patent/DK168708B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-04-28 LU LU86411A patent/LU86411A1/fr unknown
- 1986-04-28 ES ES554469A patent/ES8706685A1/es not_active Expired
- 1986-04-28 DD DD86289675A patent/DD258011A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-28 PT PT82471A patent/PT82471B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-04-29 HU HU861783A patent/HU194243B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-04-29 GR GR861152A patent/GR861152B/el unknown
- 1986-04-29 CS CS863117A patent/CS271331B2/cs unknown
- 1986-04-29 YU YU70086A patent/YU45778B/sh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8620228A0 (it) | 1986-04-28 |
| CS271331B2 (en) | 1990-09-12 |
| ES554469A0 (es) | 1987-07-01 |
| OA08243A (fr) | 1987-10-30 |
| AT394724B (de) | 1992-06-10 |
| CS311786A2 (en) | 1989-12-13 |
| FI83519C (fi) | 1991-07-25 |
| US4652644A (en) | 1987-03-24 |
| FI861720A (fi) | 1986-10-30 |
| DK193786D0 (da) | 1986-04-28 |
| HUT40665A (en) | 1987-01-28 |
| PT82471B (pt) | 1988-10-14 |
| KR910002080B1 (ko) | 1991-04-03 |
| GR861152B (en) | 1986-09-02 |
| NO861652L (no) | 1986-10-30 |
| CN86101611A (zh) | 1986-12-17 |
| IT1208605B (it) | 1989-07-10 |
| NO164543B (no) | 1990-07-09 |
| CA1247617A (en) | 1988-12-28 |
| DK193786A (da) | 1986-10-30 |
| CN1020731C (zh) | 1993-05-19 |
| ATA101886A (de) | 1991-11-15 |
| DK168708B1 (da) | 1994-05-24 |
| YU45778B (sh) | 1992-07-20 |
| SU1436881A3 (ru) | 1988-11-07 |
| ZW5386A1 (en) | 1986-10-01 |
| KR860008201A (ko) | 1986-11-12 |
| NO164543C (no) | 1990-10-17 |
| DD258011A5 (de) | 1988-07-06 |
| PT82471A (en) | 1986-05-01 |
| AR242210A1 (es) | 1993-03-31 |
| YU70086A (en) | 1987-12-31 |
| FI83519B (fi) | 1991-04-15 |
| ES8706685A1 (es) | 1987-07-01 |
| FI861720A0 (fi) | 1986-04-24 |
| LU86411A1 (fr) | 1986-11-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU201773B (en) | Process for producing rebeccamycin analogs and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient | |
| WO1998014451A1 (en) | Fused pyrazole derivative and process for its preparation | |
| US4866180A (en) | Amino disulfide thiol exchange products | |
| US4487769A (en) | Amidines | |
| US4803212A (en) | Amino disulfides | |
| US4835160A (en) | Derivatives of pyridoindole, having anti-tumor properties | |
| HU194243B (en) | Process for producing n-7-abov-amidino-substituted mitomycin c derivatives | |
| HU217551B (hu) | 6[(2-Hidroxi-etil)-amino-alkil]-5,11-dioxo-5,6-dihidro-11H-indén[1,2-c]izokinolin-származékok, valamint eljárás előállításukra, továbbá hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| US4642352A (en) | Acylamino mitosanes | |
| US4814445A (en) | Process for preparing mitomycin analogs | |
| Lin et al. | (o-and p-nitrobenzyloxycarbonyl)-5-fluorouracil derivatives as potential conjugated bioreductive alkylating agents | |
| US4691023A (en) | Amino disulfides | |
| IE904116A1 (en) | Heterocyclic compounds | |
| Schroeder et al. | Synthesis and biological evaluation of 6-ethynyluracil, a thiol-specific alkylating pyrimidine | |
| Zhang et al. | Novel analogs of cyclic-ADP-ribose: 9-Cyclic etheno-ADP-ribose and cyclic etheno-CDP-ribose | |
| JPH0560469B2 (hu) | ||
| US4567256A (en) | Amidine process | |
| US4927943A (en) | Substituted 7-oxomitosanes | |
| IL31690A (en) | Piperazine derivatives having activity against certain forms of cancer | |
| US4820706A (en) | Pteridine derivatives and method of treating leukemia employing same | |
| US5097036A (en) | Substituted 7-oxomitosanes | |
| US5099016A (en) | Substituted 7-oxomitosanes | |
| AT397091B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen mitosan-derivaten | |
| HU193628B (en) | Process for production of crystallic 7-/dimethil-amino-methiliden-amino/-9a-metoxi-mithosane | |
| US4853385A (en) | 7-N,8-N-Ethylenemitomycin 8-imines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |