KR910002080B1 - N^7-아미디노 치환 미토마이신 c 유도체의 제조방법 - Google Patents

N^7-아미디노 치환 미토마이신 c 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

N7-아미디노 치환 미토마이신 C 유도체의 제조방법
본 발명은 N -아미디노 치환 미토마이신 C 및 포르피로마이신 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 의하여 제조된 화합물은 실험적 동물종양에 대한 생체내 종양억제작용을 갖는 활성 항종양물질이다.
미토마이신 C에 대한 계통적 화학초록명은 아지리노피로인돌 고리계가 다음과 같은 번호가 주어질 경우에[1aS-(1aβ,8β,8aα,8bβ)]-6-아미노-8-[((아미노카르보닐)옥시)메틸-1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8a-메톡시-5-메틸-아리지노[2',3',3,4]-피롤로 [1,2-a]인돌-4,7-디온이다.
Figure kpo00001
미토마이신 문헌에서 많이 사용되고 있는 상용명은 하기 구조식(II)의 미토산으로서 미토마이신의 여러가지 특수치환체를 포함하는 상기 고리계라는 것이 확인된다.
Figure kpo00002
이러한 명명법은 아지리노 고리의 질소원자 또는 7- 또는 9a- 위치에 있는 치환체들과 같은 간단한 유도체의 번호에 대해서는 편리하고 적합하지만 일반적인 용도로는 불명료하고 단점이 많이 발견된다. 방향족고리 아미노질소 원자에 치환체를 가진 미토마이신 C 유도체인 본 발명의 화합물에 관하여 본 발명자들은 본 명세서에서 미토산 명명법을 이용하여 방향족 고리 아미노질소 원자를 N7로 표시하기로 한다. 입체화학적 형상으로서 기본형 "미토산" 또는 구조식에 의하여 이들을 확인할때 미토마이신 C와 동일한 입체형상을 갖고 있다는 것이 확인되었다.
미토마이신 C는 발효법에 의하여 생산되는 항생제이며 현재 시행되고 있는 기타 적합한 화학요법제와 혼합시켜서 위 또는 췌장에 감염된 선암(腺癌)을 치료하는데 있어서 기타요법이 실패했을때 일시적 치료제로서 식품 및 의약국의 승인하에 판매되고 있다(Mutamycin
Figure kpo00003
Bristol Laboratorles, Syracuse, New York13201, Physiclans' Desk Reference 38th Edition, 1984, p. 750). 미토마이신 C 및 발효법에 의한 그 제조방법은 1957년 4월 6일자 일본국에 출원된 것을 비롯한 선행출원으로부터 우선권을 주장하여 1972년 5월2일자 등록된 미국특허 제3,660,578호의 명칭이다. 미토마이신 A, B, C 및 포르피로마이신의 구조는 Lederle Laboratories Division American Cyanamid Company, J. Amer Chem. Soc 84, 3185-3187(1962)의 제이. 에스. 웨브외 그의 공동연구자들에 의해서 최초로 공개되었다. 미토마이신 A와 미토마이신 C와 관련된 구조연구에 사용된 화학전 전위법중의 한가지는 전자인 7,9a-디메톡시미토산을 암모니아와 반응시켜서 후자인 7-아미노-9a-메톡시미토산으로 전환시키는 것이다. 미토산 A의 7-메톡시기의 전이반응은 미토산 C의 항종양성 유도체를 제조하는데에 대단히 흥미있는 반응이라는 사실이 증명되었다. 다음 각 자료와 특허들은 미토마이신 A를 항종양 활성을 지닌 7-치환아미노 미토마이신 C 유도체로 전환시키는 것에 관한 것들이다.
"The Joumal of Antibiotics", XXI, 189-198(1968)의 마트수이외 공동연구자의 보고, "J. Med,Chem." 14, 103-109(1971)의 기노시타의 공동연구자의 보고, "J. Med. Chem."24, 975-981(1981)의 이엔가외 공동연구자의 보고, 미국 네바다주 라스베가스에서 1982년 3월 미국 화학회 183차 연차회의의 논문초록지 제MEDI 72호의 이엔가, 사미, 레머스 및 브레드너의 보고, Intemat. J. Pharm., 1983, 15, 49의 사사끼의 보고.
다음 특허들은 미토마이신 A, 미토마이신 B, 또는 N1a-치환 유도체를 1급아민 또는 2급아민과 반응시켜서 7-치환 아미노미토마이신 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
제1967년 7월 25일 코술리치외 공동연구자의 미국특허 제3,332,944호, 1969년 1월 7일자 마트수이외 공동연구자의 미국특허 제3,420,846호, 1969년 1월 17일자의 마트수이외 공농연구자의 미국특허 제3,450,705호, 1970년 5월 26일자의 마트수이외 공동연구자의 미국특허 제3,514,452호, 1980년 11월 4일자의 나까노외 공동연구자의 미국특허 제4,231,936호, 1981년 5월 19일자의 레머스의 미국특허 제4,268,676호.
또한 7-위치에 치환아미노 치환체를 가진 미토마이신 C 유도체는 1차 아민계와 발효육즙을 보충하고 공지의 미토마이신 발효(미국 미생물학회 1982 연차총회 논문초록의 씨. 에이. 클라리지외 공동연구보고)를 시행하는 직접 생물합성법에 의하여 제조한다.
1984년 12월 11일 등록된 바이아스의 공동발명자의 미국특허 제4,487,769호에는 미토마이신 C 또는 포르피로마이신과 같은 그 N1a치환유도체를 탈양성자 반응시켜 N7에 음이온을 형성시킨 다음 할로메틸렌이이늄염과 같은 아미노메틸렌기를 생성시킬 수 있는 시약과 음이온을 반응시켜서(상기 특허 실시예 15, 19 및 30참조) N7-아미디노치환 미토마이신 C 유도체의 제조방법에 대하여 기재되어 있다. 이 방법은 이단계 공정을 이용하지 않고, 즉 할로메틸렌이미늄염과 후속반응을 시키기전에 음이온을 형성시키기 위하여 강염기를 사용하여 미토마이신 C 또는 N1a치환 유도체를 먼저 탈양자화시킬 필요가 없이 상기 화합물을 제조할수 있는 이점이 있다. 퀴논아민 모핵은 클로로포름 이미디늄염과 리파마이신을 반응시켜서 퀴논아미딘으로 유도되는 것은 공지의 사실이다(1982년 4월 27일자로 등록된 마르실리외 공동연구자의 미국특허 제4,327,096호 및 J. Antibiotics, 36, p.1495-1501(1983) 참조).
본 발명은 N7-아미디노 치환 미토마이신 C 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 제조방법은 클로로포름 이미디늄염과 반응하지 않는 극성 비양성자성 용매중에 포르피로마이신과 같은 미토마이신 C 또는 N1a치환 유도체를 클로로포름이미디늄염과 저온에서 반응시키는 것이다. 이 반응은 강염기를 사용하지 않고 3차아민의 존재하에 수행된다. 3차아민은 반응중 생성된 HCl를 중화시킴으로서 미토산 구조가 파괴되는 것을 방지할 수 있다. 본 발명의 방법은 사전에 미토마이신 C 또는 그 N1a유도체의 음이온 생성을 필요로하지 않고 7-아미디노 미토마이신에 조작이 간단하고 더 효과적인 경로를 제공한다. 또한 본 발명은 신규의 화합물인 7[(디이소프로필아미노)메틸렌]아미노-9a-메톡시미토산(실시예 4) 및 7(티오모르폴린-1-일메틸렌)아미노-9a-메톡시미토산(실시예 5)에 관한 것이다.
본 발명에 의하여 제조한 화합물들은 동물에 있어서 실험적 종양의 억제제이다. 이들 화합물은 억제하는 종양의 종류에 있어서 미토마이신 C와 대등한 효과를 갖는다. 항종양의 목적으로 사용되는 이들 화합물은 비독성 항종양에 효과적인 양으로 종양을 가진 포유동물에 투여할 수 있다. 이들은 미토산과 같은 양으로 주사에 의하여 투여된다. 이들 화합물은 의약특성을 부여하는 성분과 희석제, 완충제, 안정제, 용해제를 함유하는 의약조성물로서 제조할 수 있다. 이 조성물들은 사용하기 직전에 즉석에서 주사액으로 제조할 수 있다. 적당한 주사액은 물, 등장성 염수등을 포함한다.
본 발명의 방법은 다음 반응식으로 나타낸다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
상기식에서, R는 수소 또는 저급알킬, 저급알칸오일, 벤조일 또는 치환벤조일(여기서, 치환체는 저급알킬, 저급알콕시, 할로, 아미노 또는 니트로기임)기이며, R1는 저급알킬 또는 저급알콕시이고, R2는 저급알킬기이거나, 또는 R1및 R2는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 피롤리딘, 2- 또는 3-저급 알킬피롤리딘, 피페리딘, 2-, 3- 또는 4-저급 알킬피페리딘, 2,6-저급 디 알킬피페리딘, 피레라진, 4-치환피페라진(여기서 4-치환체는 1-8개의 탄소원자를 가진 알킬 또는 카르브알콕시, 페닐, 메틸페닐, 메톡시페닐, 할로페닐, 니트로페닐 또는 벤질기임), 아제핀, 2-,3-, 또는 4-알킬아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-1-옥시드, 또는 티오모르폴린-1,1-디옥시드를 구성한다.
용매로서 클로로포름이미디늄을 제조할 수 있는 대응하는 아미드를 사용하는 것이 좋다. 이러한 아미드는
Figure kpo00006
로 표시된다(여기서 R1및 R2는 위에서 정의한 것과 같다). 기타 사용할 수 있는 용매는 예를들어 CH2, Cl2, CHCl3및 피리딘등이 있다.
상기 반응은 -50。-20℃, 바람직하게는 약 -20℃의 온도에서 5분 내지 1시간동안 진행시킨다. 이 반응은 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, N,N-디에틸시클로헥실아민, 트리플로필아민등과 같은 3차아민의 존재하에 수행된다.
본 발명의 실시예를 들면 다음과 같다. 일반적으로 생성된 화합물은 핵자기공명(NMR)에 의해서 특정지어진다. 다음 실시예 4에 나타낸 스펙트럼은 이 기술분야의 통상적인 용어로 나타내었다.
실시예 1
7[(디메틸아미노)메틸렌]아미노-9a-메톡시미토산
Figure kpo00007
N,N-디메틸포름아미드(DMF) 5ml중의 미토마이신 C(334mg, 1mmol)의 용액에 20℃ 의 N-N-디메틸포름이미디늄 클로라이드의 0.5M CHCl3용액 4ml를 첨가시켰다. 5분동안 교반한 후 트리에틸아민 1ml를 첨가시켰다. 반응혼합물을 20분동안 0℃로 가온하였다. 이 반응혼합물을 CH2Cl2로써 희석하여 물로써 세척하였다. Na2SO4상에서 건조하여 감압하에 용매를 제거한 결과 청색잔사를 얻었다. 알루미나상에서 크로마토그래피 실시하여(2% CH3OH-CH2Cl2) 표제의 화합물 310mg(80%)을 수득하였다. 이 물질의 NMR 스펙트럼은 미국특허 제4,487,769호의 실시예 8에 보고된 데이타와 동일하였다.
실시예 2
7-(1-피롤리딘일메틸렌 )아미노-9a-메톡시미토산
Figure kpo00008
실시예 1에서 사용된 N,N-디메틸포름이미디늄 및 DMF 대신 각각 피롤리딘일포름이미디늄 클로라이드 및 N-포르밀 피롤리딘을 사용하여 표제의 화합물을 얻었다(수율 68%). NMR 데이타는 미국특허 제4,487,769호의 실시예 19의 것과 동일하였다.
실시예 3
7-(1-피에리딘일메틸렌)아미노-9a-메톡시미토산
Figure kpo00009
실시예 1에서 사용된 N,N-디메틸포름이미디늄 클로라이드 및 DMF 대신 각각 피페리딘일포름이미디늄 클로라이드 및 N-포르밀 피페리딘을 사용하여 표제의 화합물을 얻었다(수율 64%). NMR 데이타는 미국특허 제4,487,769호의 실시예 30의 것과 동일하였다.
실시예 4
7[(디이소프로필아미노)메틸렌]아미노-9a-메톡시미토산
Figure kpo00010
실시예 1에서 사용된 N,N-디메틸포름이미디늄 콜로라이드 및 DMF 대신 각각 N,N-디이소프로필포름 이미디늄 클로라이드 및 N,N-디이소프로필포름아미드를 사용하여 표제의 화합물을 얻었다(수율 37%).
NMR(피리딘-d5) δ1.20(m,12H), 2.20(s,3H), 2.76(bs,1H), 3.18(s,3H), 3.23(s,3H), 3.54(septet,1H,J=6Hz), 3.58(d,1H,J=14Hz), 4.06(dd,1H,J=11,5 Hz), 4.48(d,1H,J=14Hz), 4.74(septet,1H,J=6Hz), 5.13(t,1H,J=11Hz), 5.47( dd,1H,J=11,5Hz), 8.05(s,1H).
실시예 5
7 -(티오모르폴린-1-일메틸렌) 아미노-9a-메톡시미토산
Figure kpo00011
실시예 1에서 사용된 N,N-디메틸포름이미디늄 클로라이드 및 DMF 대신 각각 티오모르폴린일포름이미디늄 클로라이드 및 N-포르밀티오모르폴린을 사용하여 표제의 화합물을 얻었다(수율 16%).
NMR(피리딘-d5) δ2.00(s,3H), 2.44(m,4H), 2.60(bs,1H), 3.00(m,1H), 3.09(s,3H), 3.44(m,5H), 3.89(dd,1H,J=11.1,4.2Hz), 4.26(d,1H,J=12.5Hz), 4.80(m,1H), 5.33(dd,1H,J=10.4, 4.1Hz), 7.68(s,1H).
P-388 쥐의 백혈병에 대한 활성시험.
다음표(I)는 P-388 쥐의 백혈병의 106복수증세포의 종양 접종물로써 복강내에 이식하고 실시예 4, 5 및 미토마이신 C의 시험화합물을 여러가지 형태의 투여량으로 처리한 CDF1생쥐(암컷)에 대하여 실험실에서 실험한 결과를 나타낸 것이다. 상기 화합물들은 복강내에 주입하는 방법으로 투여하였다. 6마리의 쥐를 1군으로하여 각 투여량 단위로 사용하였으며 접종한 일자에 상기 화합물의 단위 투여량을 처리하였다. 식염수를 투여한 생쥐 10마리를 1군으로 한 대조군을 일련의 실험에 포함시켰다. 미토마이신 C를 처리한 군을 정대조군으로 포함시켰다. 30일간의 병력 기록표에는 각 생쥐에 대하여 측정한 평균 생존일수 및 상기 30일째 되는 날에 생존한 수를 기록하였다. 이들 쥐에 대한 체중을 시험전과 처리후 6일째 되는 날에 각각 측정하였다. 체중의 변화를 약품의 독성치로서 나타내었다. 각 생쥐의 체중이 20g인 것을 이용하였으며 체중이 약 2g미만으로 감소하는 것은 과도한 손실로 생각되지 않는다. 이 결과는 %T/C(처리한 군의 평균생존기간과 영수를 투여한 대조군의 평균생존기간 100에 대한 비율) 기간으로 측정한 것이다. 통상적으로 염수처리 대조군 동물은 9일내에 사망하였다. 다음표에서 "최소효과"는 %T/C로 표시하여 125였다.
[표 1]
Figure kpo00012
(1) 체중 mg/kg
(2) 생쥐 1마리당 체중

Claims (11)

  1. 다음 구조식(II)의 미토마이신 C를 3차 아민의 존재하에 다음 일반식(III)의 클로로포름이미디늄염과 반응시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(I)의 N7-아미디노 치환 미토마이신 C 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00013
    상기 식에서, R1은 저급알킬 또는 저급알콕시이고, R2는 저급알킬이거나, 또는 R1및 R2는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 피롤리딘, 2- 또는 3-저급알킬피롤러딘, 피페리딘, 2-,3-, 또는 4-저급알킬피페리딘, 2,6-저급디알킬피페리딘, 피페라진, 4-치환피페라진(여기서, 4-치환체는 탄소원자 수가 1-8개인 알킬 또는 카르브알콕시, 페닐, 메틸페닐, 메톡시페닐, 할로페닐, 니트로페닐, 또는 벤질기임), 아제핀, 2-, 3- 또는 4-저급알킬아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-1-옥시드 또는 티오모르폴린 -1,1- 디옥시드이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 반응이 극성 비양성자성 용매중에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 반응이 일반식
    Figure kpo00014
    (여기서, R1및 R2는 제1항에서 정의한 것과 같음)을 가진 용매중에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 반응이 트리에틸아민의 존재하에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 반응이 트리에틸아민의 존재하에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 반응을 -50℃ 내지 20℃의 온도 범위에서 5분 내지 1시간동안 진행시킴을 특징으로 하는 방법.
  7. 제5항에 있어서, 7[(디메틸아미노)메틸렌]아미노-9a-메톡시 미토산이 N,N-디메틸포름아미드중에서 미토마이신 C와 N,N-디메틸포름이미디늄 클로라이드를 반응시킴으로서 생성됨을 특징으로 하는 방법.
  8. 제5항에 있어서, 7-(1-피롤리딘일메틸렌)아미노-9a-메톡시 미토산이 N-포르밀피롤리딘중에서 미토마이신 C와 피롤리딘일 포름이미디늄 클로라이드를 반응시킴으로서 생성됨을 특징으로 하는 방법.
  9. 제5항에 있어서, 7-(1-피페리딘일메틸렌)아미노-9a-메톡시 미토산이 N-포르밀피페리딘중에서 미토마이신 C와 피페리딘일 포름이미디늄 클로라이드를 반응시킴으로서 생성됨을 특징으로 하는 방법.
  10. 제5항에 있어서, 7[(디이소프로필아미노)메틸렌]아미노-9a-메톡시 미토산이 N,N-디이소프로필포름아미드중에서 미토마이신 C와 N,N-디이소프로필포름이미디늄 클로라이드를 반응시킴으로서 생성됨을 특징으로 하는 방법.
  11. 제5항에 있어서, 7-(티오모르폴린-1-일메틸렌)아미노-9a-메톡시 미토산이 N-포르밀티오모르폴린중에서 미토마이신 C와 티오모르폴린일포름이미디늄 클로라이드를 반응시킴으로서 생성됨을 특징으로하는 방법.
KR1019860001449A 1985-04-29 1986-02-28 N^7-아미디노 치환 미토마이신 c 유도체의 제조방법 KR910002080B1 (ko)

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