CS271331B2 - Method of mitomycin's n7-amidino-substituted derivatives production - Google Patents

Method of mitomycin's n7-amidino-substituted derivatives production Download PDF

Info

Publication number
CS271331B2
CS271331B2 CS863117A CS311786A CS271331B2 CS 271331 B2 CS271331 B2 CS 271331B2 CS 863117 A CS863117 A CS 863117A CS 311786 A CS311786 A CS 311786A CS 271331 B2 CS271331 B2 CS 271331B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
mitomycin
chloride
amino
reacted
methoxymitosan
Prior art date
Application number
CS863117A
Other languages
English (en)
Other versions
CS311786A2 (en
Inventor
Takushi Kaneko
Henry S L Wong
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of CS311786A2 publication Critical patent/CS311786A2/cs
Publication of CS271331B2 publication Critical patent/CS271331B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
    • C07H9/06—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing nitrogen as ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby N7-amidinosubstituovaných derivátů mitomycinu C a deri vátů porfiromycinu. Sloučeniny připravované postupem podle tohoto vynálezu jsou účinnými protinádorovými látkami, které mají in vivo protinádorovou účinnost proti experimentálním nádorům na zvířatech.
Nomenklatura:
Systematický název pro mitomycin C je podle Chemical Abstracts následující:
[laS-(laG,8G,8a«A,8bG)]-6-amino-8-£( (amiпокаrbony1)-oxy)methy1J - l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8a-methoxy-5-methylazirino[2',3',3,4] pyrrolo £1,2-aJindol-4,7-dion.
Podle tohoto názvosloví je azirinopyrroloindolový kruhový systém číslován následujícím způsobem:
Chemical Abstracts vzorec I
Triviální nomenklaturní systém, kterého se velmi často používá v literatuře o mitomyci nu, identifikuje shora uvedený kruhový systém včetně několika charakteristických substitueitů mitomycinu jako mitosan.
Mitosan vzorec II
Zatímco tento systém je vhodný a přijatelný pro celou řadu jednoduchých derivátů, jak) takových, které obsahují substituenty na atomu dusíku azirinového kruhu nebo v polohách 7 nebo 9a, není vzhledem к určitým dvoj významnostem a nedostatkům použitelný obecně. Vzhledem ke sloučeninám podle tohoto vynálezu, kterými jsou deriváty mitomycinu C, které obsahují substituenty na atom dusíku aminoskupiny aromatického kruhu, použili jsme v tomto popisu к označení atomu dusíku aminoskupiny aromatického kruhu označení N7 za použití nomenkla turního systému pro mitosan. Pokud jde o stereochemickou konfiguraci pak, pokud se některé sloučeniny označují kmenovým názvem mitosan nebo strukturním vzorcem, je jejich stereochemická konfigurace stejná jako konfigurace mitomycinu C.
CS 271331 82
Mitomycin C je antibiotikem, které se připravuje fermentací a které je к disposici na trhu pro léčení rozsetého adenokarcinomu žaludku nebo slinivky ve vyzkoušených kombinacích s jinými povolenými chemoterapeutickými prostředky а к paliativní léčbě, jestliže ostatní možnosti selhaly (Mutamycin , Bristol Laboratories, Syracuse, New York 13201, Physicians Desk Reference, 38.vydání, 1984 , str. 750). Mitomycin C a jeho výroba fermentací jsou předmětem amerického patentového spisu č. 3 660 578.
Struktura mitomycinů А, В, C a porfiromycinu byla poprvé zveřejněna J.S.Webbem a dalšími, Lederle Laboratories Division Američan Cyanamid Company, 0. Amer. Chem. Soc. 84, 3185-3187 (1962). Jedna z chemických přeměn používaná při studii struktury týkající se mytomycinu A mitomycinů C spočívala v přeměně mitomycinů A (7,9a-dimethoxymitosanu) reakcí s amoniakem na mitomycin C (7-amino-9a-methoxymitosan). Přeměna 7-methoxyskupiny mitomycinů A se ukázala být důležitou reakcí při přípravě protinádorových derivátů mitomycinů C. Následující články a patentové spisy pojednávají o přeměně mitomycinů A na 7-substituované aminoderiváty mitomycinů C, které mají protinádorovou účinnost:
Matsui a další, The Journal of Antibiotics”, XXI, 189-198 (1968);
Kinoshita a další, J.Med. Chem. 1Д, 103-109 (1971);
Iyengar a další, J. Med. Chem. 24, 975-981 (1981); .
Iyengar, Sami, Remers a Bradner, Abstracts of Papers, Annual Meeting of the Američan Chemi cal Society, Las Vegas, Nevada, březen 1982, abstrakt č. MEOI 72; :
Sasaki a další, Internát. J. Pharm., 1983, 22, 49.
Následující patentové spisy popisují přípravy 7-substituovaných derivátů aminomitosala nu reakcí mitomycinů A, mitomycinů В nebo jejich N -substituovaných derivátů s primárním nebo sekundárním aminem:
Cosulich a další , americký patentový spis č. 3 332 944
Matsui a další, americký patentový spis č. 3 420 846;
Matsui a další, americký patentový spis č. 3 450 705;
Matsui a další, americký patentový spis č. 3 514 452;
Nakano a další, americký patentový spis č. 4 231 936;
Remers. , americký patentový spis č. 4 268 676.
Deriváty mitomycinů C, které obsahují v poloze 7 substituovanou aminoskupinu, byly rovněž připraveny směrovanou biosynthesou, tj. přidáním řady primárních aminů к fermentačním půdám a obvyklou fermentací mitomycinů (srov. C. A. Claridge a další, Abst. of the Annual Meeting of Amer. Soc. far Microbiology 1982, Abs. 028).
V americkém patentovém spisu 4 487 769 (Vyas a další) se popisuje příprava N7-amidino substituovaných derivátů mitomycinů C reakcí, která zahrnuje deprotonaci mitomycinů C nebo 1 a jeho N -substituovaného derivátu, jako porfiromycinu, použitím silné báze za vzniku aniontu na N?, a následující reakci aniontu s činidlem schopným vytvoření aminomethylenové skupiny, jako je halogenmethyleniminiová sůl (srov. příklady 15, 19 a 30 citovaného patentu). Bylo by výhodné, kdyby bylo možno připravit takové sloučeniny bez použití dvoustupňového la procesu, tj. bez nutnosti použití silné báze pro deprotonaci mitomycinů C nebo jeho N -substituovaného derivátu к získání anionické formy před následující reakcí s halogenmethy leniminiovou solí. Je známo, že aminovou část chinonu lze přeměnit na amidinové seskupení chinonu reakcí ryfamycinu s chlorformimidiniovými solemi (srov. Marsilli a další, americký patentový spis č. 4 327 096 a J. Antibiotics, 36 , str. 1495 až 1501 (1983)).
Předložený vynález se týká způsobu výroby N^-amidinosubstituovaných derivátů mitomyci nu C obecného vzorce I ve kterém
R1
R2
R1 a
R2
znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlí ku a znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlí ku nebo společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří pyrrolidinylový zbytek, pi peridinylový zbytek nebo thiomorfolinylový zbytek, který spočívá v tom, že se na mitomycin C vzorce II
(II) působí chlorformimidiniovou solí obecného vzorce III R\© Θ N-CHCICI ve kterém
2
R a R mají shora uvedený význam, (III) při teplotě od -50 do +20 °C v polárním aprotickém rozpouštědle, které nereaguje s chlorformimidiniovou solí, v přítomnosti terciárního aminu.
Tato reakce se provádí v nepřítomnosti silné báze, avšak v přítomnosti zmíněného terciárního aminu. Terciární amin neutralizuje chlorovodík, který se uvolňuje v průběhu reakce, čímž chrání strukturu mitosanu před rozkladem. Protože postup podle tohoto vynálezu nevyžaduje předchozí přípravu anionické formy mitomycinu C, přestavuje provozně jednodušší a mnohem účinnější způsob přípravy 7-amidinomitomycinů.
Vynález se rovněž týká nových sloučenin, tj. 7-[(diisopropylamino)methylen]amino-9a-methoxymitosanu (příklad 4) a 7-(thiomorfolin-l-ylmethylen)amino-9a-methoxymitosanu (příklad 5©
Sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu jsou inhibitory experimentálních nádorů u zvířat. Tyto sloučeniny jsou srovnatelné s mitomycinem C, pokud jde o typy nádorů, které inhibují. Pro účely léčení nádorů se podávají savcům postiženým nádorem v protinádorově účinné dávce, která v podstatě není toxická. Sloučeniny se podávají především injekčně stejným způsobem jako mitomycin C. Pro snadnou distribuci se převádějí tyto sloučeniny na formu suchých farmaceutických přípravků, které obsahují ředidla, pufry, stabilizátory, roz pouštědla a pomocné farmaceutické přípravky. Tyto přípravky mohou být pomocí kapaliny pro injekce rekonstituovány bezprostředně před použitím. Vhodné injekční kapaliny zahrnují vodu, isotonický roztok chloridu sodného atd.
Jako rozpouštědla se používají výhodně odpovídající amidy, tj. amidy, ze kterých byla připravena chlorformimidiniová sůl. Takovéto amidy lze znázornit obecným vzorcem IV
v němž
2
R a R mají shora uvedený význam.
Jako příklady jiných rozpouštědel, které se mohou používat, lze uvést methylenchlorid, chloroform a pyridin.
Reakce se může provádět v teplotním rozmezí od -50 do 20 °C, výhodně při teplotě asi -20 °C po dobu 5 minut až 1 hodiny. Reakce se provádí v přítomnosti terciárního aminu jako triethylaminu, ethyldiisopropylaminu, N,N-diethylcyklohexylaminu, tripropylaminu atd.
Následující příklady blíže ilustrují předložený vynález. Získané sloučeniny se obecně charakterizují NMR spektrem. Spektrum uváděné v příkladu 4 se popisují v běžných termínech které se používají při uvádění těchto dat.
Příklad 1
7-[(dimethylamino)methylenj amino-9a-methoxymitosan
(CH3)2N=CHC1C1
К roztoku 334 mg (1 mmol) mitomycinu C v 5 ml N,N-dimethylformamidu se přidá při teplotě 20 °C 4,0 ml 0,5 M roztoku N,N-dimethylformamidiniumchloridu v trichlormethanu.,
Po 5 minutách míchání se přidá 1 ml triethylaminu. Reakční směs se zahřívá během 20 minut na 0 °C. Potom se reakční směs zředí methylenchloridem a promyje se vodou. Vysušením síranem sodným a odstraněním rozpouštědel za sníženého tlaku se získá zelený zbytek. Ten se chromatografuje na alumině (2 % ΟΗ^ΟΗ-ΟΗ^Ο^), přičemž se získá 310 mg (80 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Hodnoty NMR spektra této sloučeniny jsou shodné s hodnotami NMR spektra uvedenými ve shora citovaném příkladu 8 amerického patentového spisu č. 4 487 769.
Příklad 2
7-(1-pyrrolidinylmethylen)amino-9a-methoxymitosan
\© ©
N =CHC1C1
Náhradou N,N-dimethylformimidiniumchloridu a dimethylformamidu pyrrolidinylformimidiniumchloridem a N-formylpyrrolidinem při jinak stejném postupu jako je popsán v příkladu 1 se v 68 % výtěžku získá sloučenina uvedená v názvu.
Hodnoty NMR spektra jsou shodné s hodnotami uvedenými pro sloučeninu 2 příkladu 19 amerického patentového spisu č. 4 487 769.
Příklad 3
7-(l-piperidinylmethylen)amino-9a-methoxymitosan
Náhradou N ,N-dimethylformimidiniumchloridu a dimethylformamidu piperidinylformimidini umchloridem a N-formylpiperidinem při jinak stejném postupu jako je popsán v příkladu 1 se 2íská ve výtěžku 64 % sloučenina uvedená v názvu. Hodnoty NMR spektra jsou shodné s hodnotami NMR spektra uvedenými pro sloučeninu z příkladu 30 v americkém patentovém spisu č. 4 487 769.
Příklad 4
7- [(diisopropуlamino)methylen]amino-9a-methoxymitosan
iPr2N=CHClCl
CS 271331 82
Náhradou N,N-dimethylformimidiniumchloridu a dimethylformamidu N, N-diisopropylformimidiniumchloridani a N ,Ν-diisopropylformamidem se při jinak stejném postupu jako je popsán v příkladu 1 získá v názvu uvedené sloučeniny. Výtěžek 37
NMR spektrum (perdeuterovaný pyridin) hodnota :
1,20 (m, 12H), 2,20 (s,3H), 2,76 (ěs, 1H), 3,18 (s,3H) 3,23 (s,3H), 3,54 septet, 1H, 3 = 6 Hz), 3,58 (d, 1H, Э = 14 Hz), 4,06 (dd, 1H, J « 11, 5 Hz), 4,48 (d, 1H, J = 14 Hz), 4,74 (septet, 1H, J = 6 Hz), 5,13 (t, 1H, J = 11 Hz), 5,47 (dd, 1H, J * 11, 5 Hz), 8,05 (s, 1H).
Příklad 5
7-(thiomorfolin-l-ylmethylen)amino-9a-methaxymitosan
/ \Θ Θ S NaCHCICl
Náhradou N,N-dimethylformimidiniumchloridu a dimethylformamidu thiomorfolinylformimidiniumchloridem a N-formylthiomorfolinem při jinak stejném postupu, jako je popsán v příkladu 1, se v 16 % výtěžku získá sloučenina uvedená v názvu.
NMR spektrum: (perdeuterovaný pyridin) hodnota cT:
2,00 (s, зн), 2,44 (m, 4H),
2,60 (šs. , 1H) 3,00 (m, 1H),
3,09 (s, 3H), 3,44 (m, 5H),
3,89 (dd. , 1H, 3 = 11,1 > 4,2 Hz) ,
4,26 (d, 1H, 3 = 12,5 Hz),
4,80 (m, 1H), 5,33 (dd , 1H, 3 = 10,4
4,1 1 Hz), 7,68 (s, 1H).
Účinek proti myší leukémii P-388
Tabulka I obsahuje výsledky laboratorních testů, které byly prováděny na samičích exenplářích myší (kmen CDF.), kterým bylo intraperitoneálně implantováno nádorové inokulum obsaz *· hující 10 ascitických buněk myší leukémie Ρ-3ΘΘ, a které byly ošetřeny různými dávkami te stované sloučeniny z příkladu 4 a 5 a mitomycinem C. Sloučeniny byly podány intraperitone álně injekcí. Pro každou dávku bylo použito skupin 6 myší, přičemž myši byly ošetřeny jednorázovou dávkou sloučeniny pouze v první den testu. Do každé série pokusů bylo zahrnuta skupina 10 myší, ošetřených fyziologickým roztokem, jakožto kontrola. Jako positivní kontroly bylo použito skupin myší ošetřených mitomycinem C. Během 30 dnů pokusu se zjišíuje pro každou skupinu myší doba přežití ve dnech a na konci pokusu se rovněž zaznamená počet přežívajících exemplářů pokusných zvířat. Myší se zváží den před ošetřením a znovu 6. den. Změna hmotnosti se považuje jako měřítko toxicity léku. Používá se myší o hmotnosti 20 g a ztráta hmotnosti přibližně do 2 g se nepovažuje za nadměrnou. Výsledky se vyjadřují v hodnotách % T/C, což je poměr průměrné doby přežití ošetřené skupiny ku střední době přežití kontrolní skupiny ošetřené chloridem sodným, vynásobený 100. Kontrolní zvířata, ošetřená chloridem sodným, hynou obvykle během 9 dnů. Za minimální účinek se pokládá hodnota % T/C = = 125.
TABULKA I průměrná změna sloučenina dávka (1) % T/C hmotnosti (2)
mitomycin C 4,8 275 - 3,3
mitomycin C 3,2 200 - 1,6
mitomycin C 1,6 169 0,4
mitomycin C 0,8 144 0,3
mitomycin C 0,4 138 0,8
z příkladu 4 6,4 131 - 3,1
z příkladu 4 3,2 175 - 0,3
z příkladu 4 1,6 150 0,2
z příkladu 4 0,8 119 0,5
z příkladu 4 0,4 125 1,1
z příkladu 4 0,2 106 0,3
z příkladu 4 0,1 113 1,1
z příkladu 4 0,05 94 0,5
pokračování tabulky I:
sloučenina dávka (1)
z příkladu 5 ’ 6,4
z příkladu 5 3,2
z příkladu 5 1,6
z příkladu 5 0,8
z příkladu 5 0,4
z příkladu 5 0,2
z příkladu 5 0,1
z příkladu 5 0,05
% T/C průměrná změna hmotnosti (2)
100 - 2,9
91 - 3,2 V
144 0,4
163 0,2
119 - 0,1
94 0,2
131 1,3
119 0,7
Legenda:
(1) mg/kg tělesné hmotnosti (2) v gramech na 1 myš

Claims (6)

1. Způsob výroby N^-amidinosubstituovaných derivátů mitoinycinu C obecného vzorce I (I) ve kterém
R* 1 znamená alkylovou skupinu ku a s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlí - R2 znamená ku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlí - R1 a R2 společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří pyrrolidinylový zbytek, pi -
peridinylový zbytek nebo thiomorfolinylový zbytek, vyznačující se tím, že se na mitomycin C vzorce II
ΙΌ (II) působí chlorformimidiniovou solí obecného vzorce III \Θ Θ
N=CHC1C1 (III) ve kterém
1 2
R a R mají shora uvedený význam, při teplotě od -50 do +20 °C v polárním aprotickém rozpouštědle a v přítomnosti terciárního aminu.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, používá amidu obeného vzorce IV že se jako polárního aprotického rozpouštědla (IV) ve kterém
1 2
R a R mají význam uvedený v bodě 1.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, t že se reakce provádí v přítomnosti triethyla- minu. 4. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím. . že se reakce provádí v přítomnosti triethyla- minu. 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, , že se reakce provádí v rozmezí teplot od -50 ▼ do 20 1 DC po i dobu 5 minut až 1 hodiny 6. Způsob podle bodů 1 a 4, vyznačující se tím, že se nechá reagovat mitomycin C s N,N-
dimethylformimidiniumchloridem v N,N-dimethylformamidu za vzniku 7-[(dimethylamino)methylen']amino-9a-methoxymitosanu.
7. Způsob podle bodů 1 a 4, vyznačující se tím, že se nechá reagovat mitomycin C s pyrrolidinylformimidiniumchloridem v N-formylpyrrolidinu za vzniku 7-(1-pyrrolidinylmethylen)amino-9a-methoxymitosanu.
8. Způsob podle bodů 1 a 4, vyznačující se tím, že se nechá reagovat mitomycin C s piperidinylformimidiniumchloridem v N-formylpiperidinu za vzniku 7-(l-piperidinylmethylen) amino-9a-methoxymitosanu.
9. Způsob podle bodů 184, vyznačující se tím> že se nechá reagovat mitomycin C s N,N-diisopropylformimidiniumchloridem v N,Ν-diisopropylformamidu za vzniku 7-[.(diÍ8opropylamino)methylen]amino-9a-methoxymitosanu.
10. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se nechá reagovat mitomycin C s thiomorfolinylformimidiniumchloridem v N-formylthiomorfolinu za vzniku 7-(thiomorfolin-l-ylmethylen)amino-9a-methoxymltosanu.
CS863117A 1985-04-29 1986-04-29 Method of mitomycin's n7-amidino-substituted derivatives production CS271331B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/728,650 US4652644A (en) 1985-04-29 1985-04-29 Process for preparation of N7 -amidino substituted mitomycin C derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS311786A2 CS311786A2 (en) 1989-12-13
CS271331B2 true CS271331B2 (en) 1990-09-12

Family

ID=24927725

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS863117A CS271331B2 (en) 1985-04-29 1986-04-29 Method of mitomycin's n7-amidino-substituted derivatives production

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4652644A (cs)
KR (1) KR910002080B1 (cs)
CN (1) CN1020731C (cs)
AR (1) AR242210A1 (cs)
AT (1) AT394724B (cs)
CA (1) CA1247617A (cs)
CS (1) CS271331B2 (cs)
DD (1) DD258011A5 (cs)
DK (1) DK168708B1 (cs)
ES (1) ES8706685A1 (cs)
FI (1) FI83519C (cs)
GR (1) GR861152B (cs)
HU (1) HU194243B (cs)
IT (1) IT1208605B (cs)
LU (1) LU86411A1 (cs)
NO (1) NO164543C (cs)
OA (1) OA08243A (cs)
PT (1) PT82471B (cs)
SU (1) SU1436881A3 (cs)
YU (1) YU45778B (cs)
ZW (1) ZW5386A1 (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6354380A (ja) * 1986-08-26 1988-03-08 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd マイトマイシン誘導体
JPH0867676A (ja) * 1994-03-30 1996-03-12 Eisai Kagaku Kk 保護アミノチアゾリル酢酸誘導体
JP3202960B2 (ja) * 1998-02-17 2001-08-27 大塚化学株式会社 ハロゲン化剤及び水酸基のハロゲン化方法
CN104710426B (zh) * 2014-12-12 2017-08-01 常州大学 苯并吡咯里西啶生物碱及其制备方法和用途
CN104478885B (zh) * 2014-12-12 2017-08-01 常州大学 9‑氨基‑9a‑烯丙基苯并吡咯里西啶生物碱的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1135270B (it) * 1980-04-12 1986-08-20 Erba Farmitalia 3-amidino-ansamicine
US4487769A (en) * 1982-06-04 1984-12-11 Bristol-Myers Company Amidines
US4567256A (en) * 1983-05-09 1986-01-28 Bristol-Myers Company Amidine process

Also Published As

Publication number Publication date
FI83519B (fi) 1991-04-15
CS311786A2 (en) 1989-12-13
IT8620228A0 (it) 1986-04-28
YU45778B (sh) 1992-07-20
FI83519C (fi) 1991-07-25
CA1247617A (en) 1988-12-28
DK193786D0 (da) 1986-04-28
OA08243A (fr) 1987-10-30
ZW5386A1 (en) 1986-10-01
AR242210A1 (es) 1993-03-31
FI861720A0 (fi) 1986-04-24
IT1208605B (it) 1989-07-10
KR860008201A (ko) 1986-11-12
NO164543B (no) 1990-07-09
GR861152B (en) 1986-09-02
NO164543C (no) 1990-10-17
ATA101886A (de) 1991-11-15
FI861720A7 (fi) 1986-10-30
AT394724B (de) 1992-06-10
ES554469A0 (es) 1987-07-01
HU194243B (en) 1988-01-28
PT82471B (pt) 1988-10-14
CN1020731C (zh) 1993-05-19
DK168708B1 (da) 1994-05-24
YU70086A (en) 1987-12-31
SU1436881A3 (ru) 1988-11-07
US4652644A (en) 1987-03-24
ES8706685A1 (es) 1987-07-01
DD258011A5 (de) 1988-07-06
NO861652L (no) 1986-10-30
DK193786A (da) 1986-10-30
PT82471A (en) 1986-05-01
HUT40665A (en) 1987-01-28
LU86411A1 (fr) 1986-11-05
KR910002080B1 (ko) 1991-04-03
CN86101611A (zh) 1986-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5180722A (en) 10,11-methylenedioxy-20(RS)-camptothecin and 10,11-methylenedioxy-20(S)-camptothecin analogs
SI9620103A (sl) Pirolopirimidini in postopki za njihovo pripravo
EP0418099A2 (en) 10, 11-Methylenedioxy-20 (RS) camptothecin and 10, 11-methylenedioxy-20 (S) - camptothecin analog
US4866180A (en) Amino disulfide thiol exchange products
US4487769A (en) Amidines
EP0305093B1 (en) Imidazo(1,2-b)pyridazine derivatives
NZ237363A (en) Imidazo(1,2-c)quinazoline derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US4803212A (en) Amino disulfides
JP2006504632A (ja) チェックポイントキナーゼ（Ｗｅｅ１およびＣｈｋ１）の阻害剤
EP3992191A1 (en) Imidazo[4,5-c]quinoline compounds and their use as atm kinase inhibitors
CS271331B2 (en) Method of mitomycin's n7-amidino-substituted derivatives production
AU663729B2 (en) 6((2-hydroxyethyl)aminoalkyl)-5,11-dioxo-5,6-dihydro-11-H- indeno-(1,2-C)isoquinoline and their use as antineoplastic agents
Antonini et al. Synthesis of (dialkylamino) alkyl-disubstituted pyrimido [5, 6, 1-de] acridines, a novel group of anticancer agents active on a multidrug resistant cell line
Jarman et al. Synthesis and cytotoxicity of potential tumor-inhibitory analogs of trimelamol (2, 4, 6-tris [(hydroxymethyl) methylamino]-1, 3, 5-triazine) having electron-withdrawing groups in place of methyl
FI81099C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva mitomycinanaloger.
Anderson et al. Pyridopyrimidines. 7. Ribonucleosides structurally related to the antitumor antibiotic sangivamycin
WO1991004260A2 (en) 10,11-methylenedioxy-20(rs)-camptothecin and 10,11-methylenedioxy-20(s)-camptothecin analogs
Schroeder et al. Synthesis and biological evaluation of 6-ethynyluracil, a thiol-specific alkylating pyrimidine
JPH0560469B2 (cs)
US4691023A (en) Amino disulfides
US5374739A (en) Mitomycin analogs
US4720497A (en) 6-purinyl N-/2-chloroethyl/carbamate and thiocarbamate and process for the preparation thereof
EP0485904B1 (en) Mitomycin derivatives
US4853385A (en) 7-N,8-N-Ethylenemitomycin 8-imines
US5097036A (en) Substituted 7-oxomitosanes