DK168708B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af N7-amidinosubstituerede mitomycin C-derivater - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af N7-amidinosubstituerede mitomycin C-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK168708B1 DK168708B1 DK193786A DK193786A DK168708B1 DK 168708 B1 DK168708 B1 DK 168708B1 DK 193786 A DK193786 A DK 193786A DK 193786 A DK193786 A DK 193786A DK 168708 B1 DK168708 B1 DK 168708B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- mitomycin
- process according
- amino
- lower alkyl
- chloride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
- C07H9/06—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing nitrogen as ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
i DK 168708 B1
Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af N^-amidinosubstituerede mitomycin C- og porfiro-mycinderivater. De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er aktive antitumor-stoffer, som besidder in vivo tumor-5 inhibitoraktivitet imod eksperimentelle dyretumorer.
Det systematiske Chemical Abstracts navn for mitomycin C er [laS-(la)8,8^3,8aa,8b^)]-6-amimo-8-[((aminocarbonyl)oxy)methyl]-1,1a, 2, 8, 8a,8b-hexahydro-8a-methoxy-5-methylazirino[2',3',3,4]-pyrrolo[l,2- a]indol-4,7-di on i følge hvilket azirinopyrroloindolring-systemet 10 nummereres som følger ;crt ; 3^N*^S.8b
15 NH
_|/1 2 la
Chemical Abstracts 20 formel (I).
Et trivi alnomenklatursystem, som har fundet udbredt anvendelse inden for mitomycinlitteraturen identificerer det ovenfor anførte ringsystem inklusive adskillige af de karakteristiske substituenter i mitomycin som mitosan.
25 o o
II 10 II
/N· 9 ch;ochh2 30 /Xs/Nk·—" CH, O 1 \
J 4 N-H
3 2 35
Mi tosan Formel (II) DK 168708 B1 2
Skønt dette system er bekvemt og egnet til et antal simple derivater, såsom derivater med substituenter på azirinoringnitrogenatomet eller i 7- eller 9-stillingerne, lider det af visse uklarheder og mangler til generel anvendelse. Med hensyn til de ifølge den foreliggende opfindelse 5 fremstillede forbindelser, som er mitomycin C-derivater med substituenter på aminonitrogenatomet, der er bundet til den aromatiske ring, benævnes dette nitrogenatom i det foreliggende N7, idet mitosanomen-klatursysternet anvendes. Når forbindelserne angives med grundnavnet "mitosan" eller med strukturformel, er det med hensyn til stereokemisk 10 konfiguration hensigten at vise denne på samme måde som for mitomycin C. Mitomycin C er et antibiotikum, som fremstilles ved fermentering og for nærværende forhandles under godkendelse af US Food and Drug Administration til anvendelse i terapien ved dissemineret adenocarcinom i mave eller pancreas i afprøvede kombinationer med andre godkendte 15 kemoterapeutiske midler og som palliativ behandling, når andre modaliteter har svigtet (Mutamycin® Bristol Laboratories, Syracus, New York 13201, Physicians' Desk Reference 38th udg., 1984, s. 750). Mitomycin C og fremstillingen deraf ved fermentering omhandles i US patentskrift nr. 3.660.578.
20 Strukturerne af mitomycin A, B, C og af porfiromycin blev vist af J. S. Webb et al fra Lederle Laboratories Division American Cyanamid Company, J. Amer. Chem. Soc. 84, 3185-3187 (1962). En af de kemiske transformationer, der anvendtes ved denne strukturundersøgelse for at fastlægge relationen mellem mitomycin A og mitomycin C, var omdannelsen 25 af førstnævnte 7,9a-dimethoxymitosan ved omsætning med ammoniak til sidstnævnte, 7-amino-9a-methoxymitosan. Udskiftning af 7-methoxygruppen i mitomycin A har vist sig at være en reaktion af betydelig interesse i forbindelse med fremstillingen af antitumor-aktive derivater af mitomycin C. De nedenfor anførte artikler og patentskrifter angår alle om-30 dannelsen af mitomycin A til et 7-substitueret aminomitomycin C-derivat med antitumor-aktivitet.
Matsui et al "The Journal of Antibiotics", XXI, 189-198 (1968) Kinoshita et al "J.Med.Chem." 14, 102-109 (1971)
Iyengar et al "J.Med.Chem." 24, 975-981 (1981) 35 Iyengar, Sami, Remers, and Bradner, Abstracts of Papers -Annual Meeting of the American Chemical Society, Las Vegas, Nevada,
March 1982, Abstract NO. MEDI 72
Sasaki, et al Internat. J. Pharm., 1983, 15, 49.
Følgende patentskrifter omhandler fremstillingen af 7-substituerede DK 168708 Bl 3 aminomitosanderivater ved omsætning af mitomycin A, mitomycin B eller et Nla-substitueret derivat deraf med en primær eller sekundær amin US patentskrift nr. 3.332.944 US patentskrift nr. 3.420.846 5 US patentskrift nr. 3.450.705 US patentskrift nr. 3.514.452 US patentskrift nr. 4.231.936 og US patentskrift nr. 4.268.676
Mitomycin C-derivater, der indeholder en substitueret aminosubsti-10 tuent i 7-stillingen, har også været fremstillet ved direkte biosyntese, dvs. ved at supplere fermentationsnæringsmediet med en række primære aminer og udføre konventionel mitomycinfermentering (C.A. Claridge et al Abst. of the Annual Meeting of Amer. Soc. for Microbiology 1982. Abs.
028).
15 US patentskrift nr. 4.487.769 omhandler fremstillingen af N^-ami- dinosubstituerede mitomycin C-derivater ved en reaktion, som omfatter, la at mitomycin C eller et N -substitueret derivat deraf, såsom porfiro-mycin deprotoneres under anvendelse af en stærk base til dannelse af en anion ved N^-stillingen, hvorefter anionen omsættes med et reagens, 20 såsom et halogenmethyleniminiumsalt, der er i stand til at frembringe aminomethylengruppen, se eks. 15. 19 og 30 i omhandlede patentskrift.
Det ville være fordelagtigt at være i stand til at fremstille sådanne forbindelser uden at anvende en totrinsproces, dvs. uden behov for først at deprotonere mitomycin C eller et N -substitueret derivat deraf under 25 anvendelse af en stærk base til dannelse af den anioniske form før den efterfølgende omsætning med halogenmethyleniminiumsaltet. Det er kendt, at en quinonaminrest kan derivatiseres som en quinonamidin ved at omsætte rifamyciner med chloroformimidiniumsalte, se US patentskrift nr.
4.327.096 og J. Antibiotics, 36, s. 1495-1501 (1983).
30 Den foreliggende opfindelse angår således en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af et N^-amidinosubstitueret mitomycin C-derivat med formlen rV___ 35 ^ N\Å r~ oconb2 o i Kr I_k DK 168708 B1 4 hvori R er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkanoyl, benzoyl eller substitueret benzoyl, hvor substituenten er lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen, amino eller nitro, 5 R* er lavere al kyl eller lavere alkoxy, og ? 12 R er lavere alkyl, eller R og R udgør sammen med det nitrogenatom, hvortil R og R er bundet, pyrrolidin, 2- eller 3-lavere al kyl -pyrrolidin, piperidin, 2-, 3- eller 4-lavere alkylpiperidin, 2,6-di-lavere alkylpiperidin, piperazin, 4-substitueret piperazin, hvori 10 substituenten er udvalgt fra gruppen omfattende Cjg-alkyl, Cjgcarb-alkoxy, phenyl, methyl phenyl, methoxyphenyl, halogenphenyl, nitrophenyl og benzoyl, eller er azepin, 2-, 3- eller 4-lavere alkylazepin, morpholin, thiomorpholin, thiomorpholin-l-oxid eller thiomorpholin-1,1-dioxid, la 15 hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man omsætter N -substitueret mitomycin C med formlen π ø-oconh2
2° H2YW
0 1 NR
I_ 25 hvori R har den ovenfor angivne betydning, med et chlorformimidiniumsalt med formlen 30 ®
5 ^N=CHC1C1 R
1 2 hvori R og R har den ovenfor angivne betydning, i nærvær af en tertiær 35 amin.
la
Det foretrækkes at omsætte det N -substituerede mitomycin C med chloroformimidiniumsaltet i et polært aprot opløsningsmiddel ved en temperatur i intervallet -50 til 20°C i et tidsrum fra fem minutter til én time. Den tertiære amin neutraliserer det under omsætningen dannede HC1 DK 168708 B1 5 og således forhindres i at ødelægge mitosanstrukturen. Da fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse ikke kræver forudgående dannelse af 1Ά den anioniske form af mitomycin C eller et N -derivat deraf, tilvejebringes en operationelt simplere og mere effektiv måde at fremstille 7-5 amidinomitomycin.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har inhibitorisk virkning over for eksperimentelle tumorer i dyr. De er sammenlignelige med mitomycin C med hensyn til de typer af tumorer, som de inhiberer. Med hensyn til antitumor-anvendelse administreres forbin-10 delserne i en i alt væsentligt ikke-toksisk effektiv antitumor-dosis til et pattedyr med en tumor. Forbindelserne administreres hovedsagelig ved injektion på omtrent samme måde som mitomycin C. De distribueres f.eks. som tørre farmaceutiske præparater indeholdende fortyndingsmidler, puffere, stabilisatorer, opløsel ighedsforbedrende midler eller opløst i 15 en injicerbar væske, som er fremstillet på bestilling lige før anvendelse. Egnede injicerbare væsker omfatter vand, isotonisk saltvand etc.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses ved følgende reaktionsskema *0 v-A/-0""’ Rl—Θ 0 2 1 I R2——' »-«««
Jr'OCH, R
ch' j| ύ O I NR tertiær amin
I——«III I
25 R2-"" N /-OCONBj ’ ΧΠ-.
hvori --^ R betegner hydrogen eller lavere al kyl, lavere alkanoyl, benzoyl eller substitueret benzoyl, hvor substituenten er lavere al kyl, lavere alkoxy, halogen, amino eller nitro, 35 R* betegner lavere al kyl eller lavere alkoxy, og R2 betegner lavere al kyl, eller R1 og R2 udgør sammen med det nitrogenatom, hvortil R1 og R2 er bundet, pyrrolidin, 2- eller 3-lavere al kyl pyrrol idin, piperidin, 2-, 3- eller 4-lavere alkylpiperidin, 2,6-dilavere alkylpiperidin, piperazin, 4-substitueret piperazin (hvori DK 168708 B1 6 substituenten i 4-stillingen er alkyl med 1 til 8 carbonatomer, eller carbalkoxy med 1 til 8 carbonatomer, phenyl, methyl phenyl, methoxy-phenyl, halogenphenyl, nitrophenyl eller benzoyl), azepin, 2-, 3- eller 4-lavere alkylazepin, morpholin, thiomorpholin, thiomorpholin-l-oxid 5 eller thiomorpholin-l,l-dioxid.
Det foretrækkes at anvende det tilsvarende amid som opløsningsmiddel, dvs. det amid hvorfra chloroformimidiniumsaltet fremstilledes. Sådanne amider kan angives ved formlen 10
NCHO
1 2 hvori R og R har den ovenfor angivne betydning. Eksempler på andre 15 opløsningsmidler, som kan anvendes, omfatter CHgCl2> CHC13 og pyridin. Omsætningen kan udføres i temperaturintervallet fra -50 til 20eC, fortrinsvis ved ca. -20eC i et tidsrum fra fem minutter til én time. Omsætningen udføres i nærvær af en tertiær amin, såsom triethylamin, ethyldiisopropylamin, Ν,Ν-diethylcyclohexylamin, tripropylamin etc.
20 Opfindelsen belyses i det følgende ved eksempler. De opnåede forbindelser karakteriseredes generelt ved hjælp af kernemagnetiske resonansspektre (NMR). Det i eksempel 4 anførte spektrum er beskrevet på den konventionelle måde, som er accepteret i teknikken med hensyn til denne type data.
25
Eksempel 1 7- Γ (dimethyl aminolmethyl enlami no-9a-methoxymitosan
,n O N(OU, O
© 0
Ti II (CT ) N=cæici I 1 I
J o I ^NH o lp» 35
Til en opløsning af mitomycin C (334 mg, 1 mmol) i 5 ml af N,N-dimethylformamid (DMF) sattes ved -20*C 4 ml 0,5 M CHClg-opløsning af DK 168708 B1 7 Ν,Ν-dimethylformimidiniumchlorid. Efter omrøring i 5 minutter tilsattes 1 ml triethylamin. Reaktionsblandingen opvarmedes til OeC over et tidsrum på 20 minutter. Reaktionsblandingen fortyndedes med CH2C12 og vaskedes med vand. Tørring over Na2SO^ og fjernelse af opløsningsmidlerne 5 under reduceret tryk gav en grøn remanens. Denne kromatograferedes på aluminiumoxid (2% CH30H-CH2C12), hvilket gav 310 mg (80%) af den ønskede forbindelse. NMR-spektret for dette materiale stemte overens med de i eksempel 8 i US patentskrift nr. 4.487.769 anførte data.
10 Eksempel 2 7- (1-pyrrol idi nylmethylen)ami no-9a-methoxymi tosan 0 O 0 II /— OCONH- N II /-OCONH-
J O I NH o I NH
I_V 1_V
Ved at erstatte Ν,Ν-dimethylformimidiniumchlorid og DMF med hhv.
20 pyrrolidinylformimidiniumchlorid og N-formyl pyrrol idin i eksempel 1 opnåedes den ønskede forbindelse i et udbytte på 68%. NRM-spektret stemte overens med det i eksempel 19 i US-patentskrift nr. 4.487.769 anførte spektrum.
25 Eksempel 3 7-(1-pi peridi nylmethyl en)ami no-9a-methoxymi tosan 3> c-,ΛΜ^ — O |_J,wi o
Ved at erstatte Ν,Ν-dimethylformimidiniumchlorid og DMF med hhv. piperidinylformimidiniumchlorid og N-formylpiperidin i eksempel 1 op-35 nåedes den ønskede forbindelse i et udbytte på 64%. NMR-spektret stemte overens med det i eksempel 30 i US patentskrift nr. 4.487.769 anførte spektrum.
DK 168708 B1 8
Eksempel 4 7-r(diisoprop,ylamino)methy1enlamino-9a-methoxymitosan 0 .. N(iPr)5 0 |J ,— cccm \ II /—oconh, 5 H.N 2 ø ø -/ 2 I rra v i I _ “3 j] 3 <*3 Π
O I ^JH -5 O I · I^NH
10
Ved at erstatte Ν,Ν-dimethylformimidiniumchlorid og DMF med hhv. Ν,Ν-diisopropylformimidiniumchlorid og N,N-di isopropyl formamid i eksempel 1 opnåedes den ønskede forbindelse i et udbytte på 37%.
NMR (pyridin-d5) 8 1,20 (m, 12H), 2,20 (s, 3H), 2,76 (bs, IH), 15 3,18 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,54 (septet, IH, J=6Hz), 3,58 (d, IH, J=14Hz), 4,06 (dd, IH, J-ll, 5Hz), 4,48 (d, IH J=14Hz), 4,74 (septet, IH, J=6Hz), 5,13 (t, IH, J-ll Hz), 5,47 (dd, IH, J-ll, 5Hz, 8.05 (s, IH).
20 Eksempel 5 7 - (th i omorphol i n -1 -yl methyl en) ami no-9a-methoxymi tosan
CD
O ° h θ ν^-Α-Γ-001"2 25 ‘ Xxl», v/*” / aJCJU* q> -» “3 ° u>
Ved at erstatte Ν,Ν-dimethylformimidiniumchlorid og DMF i eksempel 1 med hhv. thiomorpholinylformimidiniumchlorid og N-formyl thi omorphol in 30 opnåedes den ønskede forbindelse i et udbytte på 316%.
NMR (pyridin-d5) 8 2,00 (s, 3H), 2,44 (m, 4H), 2,60 (bs, IH), 3,00 (m, IH), 3,09 (s, 3H), 3,44 (m, 5H), 3,89 (dd, IH, J-ll, 4,2Hz), 4,26 (d, IH, J=12,5Hz), 4,80 (m, IH), 5,33 (dd, IH, J=10,4, 4,1 Hz), 7,68 (s IH).
35
Aktivitet imod P-388 Murine-leukæmi
Tabel I indeholder resultater af laboratorietests med CDFj hunmus, der intraperitonealt havde fået implanteret et tumor inokulum bestående af 10® ascitesceller af P-388 murin-leukæmi og var behandlet med for- DK 168708 B1 9 skellige doser af en testforbindelse ifølge eksempel 4 og 5 samt mitomycin C. Forbindelserne administreredes ved intraperitoneal injektion. Grupper bestående af seks mus anvendtes for hvert dosisniveau, og de behandledes kun den første dag med en enkelt dosis af forbindelsen. En 5 gruppe bestående af ti saltvandsbehandlede kontrolmus inkluderedes i hver række forsøg. De mitomycin C-behandlede grupper inkluderedes som en positiv kontrol. Der førtes journal i 30 dage, idet middeloverleve!ses-tiden i dage bestemtes for hver gruppe af mus, og antal af overlevende mus ved afslutningen af testtiden på 30 dage noteredes. Musene vejedes 10 før behandling og atter på sjettedagen. Vægtforandringen blev anvendt som et mål for lægemidlets toksicitet. Der anvendtes mus, som hver vejede 20 g, og et vægttab på indtil 2 g betragtedes ikke som urimeligt. Resultaterne udtryktes som % T/C, som er forholdet mellem den gennemsnitlige overlevelsestid for den behandlede gruppe og den gennemsnitlige 15 overleveselsestid for den saltvandsbehandlede kontrolgruppe gange 100.
De saltvandsbehandlede kontroldyr døde sædvanligvis i løbet af ni dage.
En % T/C-værdi på 125 blev anset for at være en minimumsværdi.
DK 168708 Bl 10
Tabel I
Forbindelse Dosis (1) % T/C Gennemsnitlig vægtforandring (2) 5 ----------------------------------------------.........................
Mitomycin C 4,8 275 -3,3
Mitomycin C 3,2 200 -1,6
Mitomycin C 1,6 169 0,4
Mitomycin c 0,8 144 0,3 10 Mitomycin C 0,4 138 0,8 fra eks. 4 6,4 131 -3,1 fra eks. 4 3,2 175 -0,3 fra eks. 4 1,6 150 0,2 15 fra eks. 4 0,8 119 0,5 fra eks. 4 0,4 125 1,1 fra eks. 4 0,2 106 0,3 fra eks. 4 0,1 113 1,1 fra eks. 4 0,05 94 0,5 20 fra eks. 5 6,4 100 -2,9 fra eks. 5 3,2 81 -3,2 fra eks. 5 1,6 144 0,4 fra eks. 5 0,8 163 0,2 25 fra eks. 5 0,4 119 -0,1 fra eks. 5 0,2 94 0,2 fra eks. 5 0,1 131 1,3 fra eks. 5 0,05 119 0,7 30 (1) mg/kg legemsvægt (2) gram pr. mus
Claims (10)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af et N^-amidinosubstitueret mitomycin C-derivat med formlen 5 E *>vX / °C0NH2 · »ÅrQr· ύ O I NR 1_k hvori R er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkanoyl, benzoyl eller substitueret 15 benzoyl, hvor substituenten er lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen, amino eller nitro, R1 er lavere al kyl eller lavere alkoxy, og R er lavere al kyl, eller R og R udgør sammen med det nitrogenatom, 1 2 hvortil R og R er bundet, pyrrolidin, 2- eller 3-lavere alkyl-20 pyrrolidin, piperidin, 2-, 3- eller 4-lavere alkylpiperidin, 2,6-di-lavere alkylpiperidin, piperazin, 4-substitueret piperazin, hvori substituenten er udvalgt fra gruppen omfattende Cj_g-alkyl, Cjgcarb-alkoxy, phenyl, methylphenyl, methoxyphenyl, halogenphenyl, nitrophenyl og benzoyl, eller er azepin, 2-, 3- eller 4-lavere alkylazepin, 25 morpholin, thiomorpholin, thiomorpholin-l-oxid eller thiomorpholin-1,1-dioxid, 18 KENDETEGNET ved, at man omsætter N -substitueret mitomycin C med formlen
30 O η s— oconh2 H21 JTl O NR 35 hvori R har den ovenfor angivne betydning, med et chlorformimidiniumsalt med formlen 5 DK 168708 B1 Θ 2J^N=CHC1C1 R-" 1 9 hvori R og R har den ovenfor angivne betydning, i nærvær af en tertiær amin.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at omsætningen udføres i et polært aprot opløsningsmiddel.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at omsætningen udføres i et opløsningsmiddel med formlen 15 j; NCHO R2"'· 1 2 20 hvor R og R har den ovenfor i krav 1 angivne betydning.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1-3, KENDETEGNET ved, at omsætningen udføres i nærvær af triethylamin.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1-4, KENDETEGNET ved, at omsætningen udføres i et temperaturinterval fra -50 til 20°C i et tidsrum fra fem minutter til én time.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 4-5, KENDETEGNET ved, at man 30 fremstiller 7-[(dimethylamino)methylen]amino-9a-methoxymitosan ved at omsætte mitomycin C og Ν,Ν-dimethylformimidiniumchlorid i N,N-di-methylformamid.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 4-5, KENDETEGNET ved, at man frem- 35 stiller 7-(l-pyrrolidinylmethylen)amino-9a-methoxymitosan ved at omsætte mitomycin C og pyrrolidinylformimidiniumchlorid i N-formylpyr-rolidin. DK 168708 B1
8. Fremgangsmåde ifølge krav 4-5, KENDETEGNET ved, at man fremstiller 7-(l-piperidinylmethylen)amino-9a-methoxymitosan ved at omsætte mitomycin C og piperidinylformimidiniumchlorid i N-formylpiperidin.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 4-5, KENDETEGNET ved, at man frem stiller 7-[(diisopropylamino)methylen]amino-9a-methoxymitosan ved at omsætte mitomycin C og Ν,Ν-diisopropylformimidiniumchlorid i N,N-di -i sopropylformamid.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 4-5, KENDETEGNET ved, at man frem stiller 7-(thiomorpholin-l-ylmethylen)amino-9a-methoxymitosan ved at omsætte mitomycin C og thiomorpholinylformimidiniumchlorid i N-for-mylthiomorpholin. 15 20 25
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/728,650 US4652644A (en) | 1985-04-29 | 1985-04-29 | Process for preparation of N7 -amidino substituted mitomycin C derivatives |
| US72865085 | 1985-04-29 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK193786D0 DK193786D0 (da) | 1986-04-28 |
| DK193786A DK193786A (da) | 1986-10-30 |
| DK168708B1 true DK168708B1 (da) | 1994-05-24 |
Family
ID=24927725
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK193786A DK168708B1 (da) | 1985-04-29 | 1986-04-28 | Fremgangsmåde til fremstilling af N7-amidinosubstituerede mitomycin C-derivater |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4652644A (da) |
| KR (1) | KR910002080B1 (da) |
| CN (1) | CN1020731C (da) |
| AR (1) | AR242210A1 (da) |
| AT (1) | AT394724B (da) |
| CA (1) | CA1247617A (da) |
| CS (1) | CS271331B2 (da) |
| DD (1) | DD258011A5 (da) |
| DK (1) | DK168708B1 (da) |
| ES (1) | ES8706685A1 (da) |
| FI (1) | FI83519C (da) |
| GR (1) | GR861152B (da) |
| HU (1) | HU194243B (da) |
| IT (1) | IT1208605B (da) |
| LU (1) | LU86411A1 (da) |
| NO (1) | NO164543C (da) |
| OA (1) | OA08243A (da) |
| PT (1) | PT82471B (da) |
| SU (1) | SU1436881A3 (da) |
| YU (1) | YU45778B (da) |
| ZW (1) | ZW5386A1 (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6354380A (ja) * | 1986-08-26 | 1988-03-08 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | マイトマイシン誘導体 |
| JPH0867676A (ja) * | 1994-03-30 | 1996-03-12 | Eisai Kagaku Kk | 保護アミノチアゾリル酢酸誘導体 |
| JP3202960B2 (ja) * | 1998-02-17 | 2001-08-27 | 大塚化学株式会社 | ハロゲン化剤及び水酸基のハロゲン化方法 |
| CN104710426B (zh) * | 2014-12-12 | 2017-08-01 | 常州大学 | 苯并吡咯里西啶生物碱及其制备方法和用途 |
| CN104478885B (zh) * | 2014-12-12 | 2017-08-01 | 常州大学 | 9‑氨基‑9a‑烯丙基苯并吡咯里西啶生物碱的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1135270B (it) * | 1980-04-12 | 1986-08-20 | Erba Farmitalia | 3-amidino-ansamicine |
| US4487769A (en) * | 1982-06-04 | 1984-12-11 | Bristol-Myers Company | Amidines |
| US4567256A (en) * | 1983-05-09 | 1986-01-28 | Bristol-Myers Company | Amidine process |
-
1985
- 1985-04-29 US US06/728,650 patent/US4652644A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-02-11 CA CA000501609A patent/CA1247617A/en not_active Expired
- 1986-02-28 KR KR1019860001449A patent/KR910002080B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-03-04 ZW ZW53/86A patent/ZW5386A1/xx unknown
- 1986-03-13 CN CN86101611A patent/CN1020731C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1986-03-13 AR AR86303372A patent/AR242210A1/es active
- 1986-04-17 AT AT0101886A patent/AT394724B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-24 FI FI861720A patent/FI83519C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-04-25 OA OA58844A patent/OA08243A/xx unknown
- 1986-04-28 PT PT82471A patent/PT82471B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-04-28 ES ES554469A patent/ES8706685A1/es not_active Expired
- 1986-04-28 IT IT8620228A patent/IT1208605B/it active
- 1986-04-28 DK DK193786A patent/DK168708B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-04-28 NO NO861652A patent/NO164543C/no unknown
- 1986-04-28 LU LU86411A patent/LU86411A1/fr unknown
- 1986-04-28 DD DD86289675A patent/DD258011A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-28 SU SU864027308A patent/SU1436881A3/ru active
- 1986-04-29 CS CS863117A patent/CS271331B2/cs unknown
- 1986-04-29 GR GR861152A patent/GR861152B/el unknown
- 1986-04-29 YU YU70086A patent/YU45778B/sh unknown
- 1986-04-29 HU HU861783A patent/HU194243B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS271331B2 (en) | 1990-09-12 |
| FI861720A0 (fi) | 1986-04-24 |
| IT1208605B (it) | 1989-07-10 |
| AT394724B (de) | 1992-06-10 |
| ES8706685A1 (es) | 1987-07-01 |
| HU194243B (en) | 1988-01-28 |
| GR861152B (en) | 1986-09-02 |
| KR860008201A (ko) | 1986-11-12 |
| US4652644A (en) | 1987-03-24 |
| NO861652L (no) | 1986-10-30 |
| OA08243A (fr) | 1987-10-30 |
| YU70086A (en) | 1987-12-31 |
| FI83519C (fi) | 1991-07-25 |
| DK193786D0 (da) | 1986-04-28 |
| CN1020731C (zh) | 1993-05-19 |
| NO164543C (no) | 1990-10-17 |
| HUT40665A (en) | 1987-01-28 |
| FI83519B (fi) | 1991-04-15 |
| CN86101611A (zh) | 1986-12-17 |
| ATA101886A (de) | 1991-11-15 |
| IT8620228A0 (it) | 1986-04-28 |
| AR242210A1 (es) | 1993-03-31 |
| PT82471A (en) | 1986-05-01 |
| CS311786A2 (en) | 1989-12-13 |
| YU45778B (sh) | 1992-07-20 |
| ES554469A0 (es) | 1987-07-01 |
| NO164543B (no) | 1990-07-09 |
| DD258011A5 (de) | 1988-07-06 |
| DK193786A (da) | 1986-10-30 |
| KR910002080B1 (ko) | 1991-04-03 |
| CA1247617A (en) | 1988-12-28 |
| ZW5386A1 (en) | 1986-10-01 |
| PT82471B (pt) | 1988-10-14 |
| FI861720A (fi) | 1986-10-30 |
| SU1436881A3 (ru) | 1988-11-07 |
| LU86411A1 (fr) | 1986-11-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA3128062A1 (en) | Benzopyridone heterocyclic compound and use thereof | |
| KR102073797B1 (ko) | 단백질 키나제 저해제로서의 아미노피리다지논 화합물 | |
| US5346901A (en) | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents | |
| CN110546151A (zh) | 凋亡诱导剂 | |
| CZ279289B6 (cs) | Pyrazolopyrimidinonové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití těchto sloučenin | |
| CN114539223B (zh) | 一种含芳基并氮杂七元环类化合物及其制备方法与应用 | |
| CN115197225B (zh) | 一种五元杂环并喹唑啉酮类化合物及其制备方法 | |
| US20100222356A1 (en) | Furazano '3, 4-B! Pyrazines and Their Use as Anti-Tumor Agents | |
| US20240270753A1 (en) | Heterocyclic compound for inhibiting shp2 activity, preparation method therefor and use thereof | |
| US4866180A (en) | Amino disulfide thiol exchange products | |
| IE831320L (en) | Amidine derivatives of mitomycins | |
| DK168708B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af N7-amidinosubstituerede mitomycin C-derivater | |
| AU2022379782A1 (en) | Synthesis, preparation method and use of shp2 and cdk4/6 dual-target inhibitory compound | |
| EP0103381B1 (en) | Substituted anthra(1,9-cd)pyrazol-6(2h)-ones | |
| CA3186568A1 (en) | Salt of dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone derivative, preparation method therefor, and use thereof | |
| DK169477B1 (da) | Acylaminomitosaner og fremgangsmåde til fremstilling deraf | |
| US5574037A (en) | Amino 1,3,5-triazine derivatives as agents for cardiovascular system | |
| US20210179628A1 (en) | Inhibiting deubiquitinase usp25 and usp28 | |
| US3531482A (en) | Pyrazolo(1,5-c)quinazolines | |
| US4814445A (en) | Process for preparing mitomycin analogs | |
| AU2021262977B2 (en) | Compounds containing benzosultam | |
| EP2313413B1 (en) | Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives | |
| IE860086L (en) | Piperazinyl ergolines | |
| US4691023A (en) | Amino disulfides | |
| US4927943A (en) | Substituted 7-oxomitosanes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |