PT679656E - Melhoramentos em complexos de platina - Google Patents
Melhoramentos em complexos de platina Download PDFInfo
- Publication number
- PT679656E PT679656E PT95302629T PT95302629T PT679656E PT 679656 E PT679656 E PT 679656E PT 95302629 T PT95302629 T PT 95302629T PT 95302629 T PT95302629 T PT 95302629T PT 679656 E PT679656 E PT 679656E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- complex according
- complexes
- ptcl
- complex
- hydrogen
- Prior art date
Links
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical class [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002577 pseudohalo group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910019032 PtCl2 Inorganic materials 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(diethylamino)-3-(diethyliminiumyl)-3h-xanthen-9-yl]-5-sulfobenzene-1-sulfonate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710178035 Chorismate synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710152694 Cysteine synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- JCAFGYWSIWYMOX-UHFFFAOYSA-N n-(1h-indol-5-yl)benzamide Chemical compound C=1C=C2NC=CC2=CC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1 JCAFGYWSIWYMOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N platinum(4+) Chemical class [Pt+4] NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- MYXKPFMQWULLOH-UHFFFAOYSA-M tetramethylazanium;hydroxide;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[OH-].C[N+](C)(C)C MYXKPFMQWULLOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Materials For Photolithography (AREA)
Description
DESCRIÇÃO "MELHORAMENTOS EM COMPLEXOS DE PLATINA" A presente invenção relaciona-se com melhoramentos em complexos de platina e mais especialmente relaciona-se com complexos de platina que têm actividade contra células cancerosas. A actividade de muitos complexos de platina(II) e de platina (IV) contra células cancerosas está descrita na literatura de patentes e académica. Apesar de esta actividade ter sido publicada há mais de vinte anos, ainda só há dois desses complexos aprovados como fármacos, e mantém-se a necessidade de novos complexos com actividade significativa e/ou um espectro de actividade mais amplo, ou de oferta de quimioterapias alternativas. O nosso Pedido de Patente europeia N2 0328274 descreve certos complexos carboxilato de Pt(IV). Estes complexos estão indicados para utilização como substâncias antitumorais de administração oral.
Proporciona-se agora novos complexos dicarboxilato de Pt(IV) de fórmula geral I,
OtHR3
R 1ΜΠ.2 ‘X 02cr4 1
I
em que X é um átomo de halogéneo, especialmente cloro, um pseudo-halogéneo, por exemplo um grupo acetato ou hidroxilo, R1 e R2 são hidrogénio, alquilo ou ciclo-alquilo em Cl até C6 com cadeia linear ou ramificada, arilo ou r1-NH2 é um doador de azoto heterocíclico, por exemplo piridina, e R^ e R2 podem ser iguais ou diferentes um do outro, R2 e R4 são hidrogénio, alquilo ou ciclo-alquilo em Ci até C5 com cadeia linear ou ramificada ou arilo, por exemplo fenilo, e R2 e R^ podem ser iguais ou diferentes um do outro, e r5 é hidrogénio, metilo ou etilo. e tendo a estrutura cis, trans, cis.
Numa forma de realização, a invenção proporciona complexos sintéticos de fórmula geral I. A invenção proporciona adicionalmente um processo para a preparação de complexos de fórmula I, compreendendo a reacção de um complexo de fórmula II, O2CR3
II em que R^ até R^ são como definidos acima, e é um halogéneo ou pseudo-halogéneo, com um reagente incorporando o grupo -OR^ em que R^ é como definido acima, 11a presença de ume base.
Os complexos de fórmula II são conhecidos e podem ser preparados tal como descrito no EP-A-0328274. 2 Γ Ο processo pode ser realizado num solvente tal como água ou solventes orgânicos polares tais como acetonitrilo, dimetilformamida ou dimetilacetamida, ou suas misturas e a uma temperatura na gama desde cerca da temperatura ambiente até cerca de 70°C, dependendo da solubilidade dos reagentes. Se necessário, pode utilizar-se uma atmosfera inerte.
Os complexos de fórmula I possuem actividade em ensaios correntes in vitro e em certos ensaios in vivo que indicam a sua adequação para o tratamento do cancro.
Os complexos da invenção podem ser utilizados, de acordo com a invenção, como um componente activo de uma composição farmacêutica compreendendo um complexo de fórmula I, em mistura com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. A invenção também inclui a utilização de complexos de fórmula I, para a preparação de um medicamento para o tratamento do cancro.
Os complexos activos podem ser administrados na forma de composições farmacêuticas formuladas de acordo com princípios bem conhecidos e incorporando o complexo, preferencialmente na forma de dosagem unitária, em combinação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Essas composições podem estar na forma de soluções ou suspensões para injecção, ou ser ima cápsula, comprimido, drageia, ou outra composição sólida ou como uma solução ou suspensão para administração oral, ou formuladas em pessários ou supositórios, ou uma forma de libertação controlada de qualquer das formulações acima referidas. Os diluentes, veículos, excipientes e outros componentes adequados são conhecidos. Também pode ser desejável formular uma composição para administração tópica tal como uma pomada ou um creme, ou para administração como um penso transdérmico.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem conter dosagens determinadas de acordo com métodos 3 t Γ farmacológicos conhecidos, adequadamente para proporcionar compostos activos na gama de dosagem em seres humanos desde 0,1 até 100 mg/kg de peso corporal por dia, numa dose unitária única ou em diversas doses unitárias mais pequenas. As gamas de dosagem preferidas são de 1 até 30 mg/kg de peso corporal por dia.
Os complexos da invenção podem ser administrados sós ou em combinação com outro agente quimioterapêutico, tal como cisplatina, como um tratamento único ou como regime de tratamento ou como parte de terapêutica combinada com outros fármacos para superar ou diminuir efeitos secundários ou para aumentar a biodisponibilidade, ou em combinação com outras terapêuticas tais como tratamento com radição. A invenção será agora descrita apenas a título exemplificativo. EXEMPLO 1 c,t,C-[PtCl(OMe)(O2CC3H7)2NH3(C-C6H11NH2)]
Caracterização:
IV RMN % Pt-OCH3 δ 2,92
Difracção por raios X (cristal único)
Análise Elementar C H N Cl Teórica 32,63 6,03 5,08 6,44 Encontrada 32,69 5,82 4,88 6,64 Síntese:
Preparou-se uma solução de metóxido de sódio em metanol (0,1 M) . A esta solução (36 mL, 3,6 mmol) adicionou-se c,t,c-[PtCl2(O2CC3H7)2NH3(C-C6H11NH2)1 (2 9- 3,6 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. O precipitado de cloreto de sódio foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado até à secura a pressão reduzida. O resíduo foi 4 retomado em etanol absoluto, filtrado e reevaporado mais duas vezes. 0 óleo residual cristalizou quando em repouso. 0 sólido foi recolhido por filtração, lavado com um pouco de etanol, depois com éter dietílico e seco ao ar. 0 produto foi finalmente seco sob vácuo.
Rendimento: 0,5 g (25%) 0 complexo também foi preparado por reacção do material de partida complexo de platina com CS2CO3 em metanol, isto ilustra o princípio de que a escolha da base não é crítica para a formulação do produto uma vez que o nucleófilo que entra é normalmente fornecido pelo solvente. No caso de solventes fracamente coordenantes tais como dimetilacetamida a base (e.g. 0H“) pode então actuar também como o nucleófilo na formação do produto. EXEMPLO 2 C, t, c-[Pt (OH) 2 (OAC) 2NH3 (C-C6H11NH2) ]
Caracterização:
IV
HPLC
Análise Elementar C H N Teórica 25,91 5,22 6, 05 Encontrada 25,78 5,20 5, 98 Síntese: A uma solução c,t,c-[PtCl2(OAC2)2NH3(C-C6H11NH2)] (1,31 g, 2,62 mmol) em dimetilacetamida (10 mL) adicionou-se hidróxido de sódio aquoso (1,0 M, 5,38 mL, 5,38 mmol). Algum do complexo de partida precipitou da solução ao misturar-se. A mistura foi agitada e aquecida a 60°C durante Lrês horas. A mistura foi deixada arrefecer e diluída com água (ca. de 50 mL) . 0 precipitado amarelo pálido foi recolhido por filtração e lavado com água. 0 produto foi seco sob vácuo.
Rendimento: 0,42 g (35%) 5
EXEMPLO 3 c,t,c-[PtCl(OH)(O2CC5H11)2(Í-C3H7NH2)21
Caracterização:
IV
HPLC
Análise Elementar C H N Cl Teórica 36,27 6,94 4,70 5,96 Encontrada 36,47 7,18 4,73 5,59 Síntese:
Agitou-se o complexo c,t,c-[PtCl2(O2CC5H11)2(Í-C3H7NH2)2\ (0,5 g, 0,81 mmol) numa mistura 50:50% em volume de acetonitrilo e água (ca. de 100 mL) para dar uma solução amarela pálida, adicionou-se solução de hidróxido de potássio (1,0 M, 0,84 mL, 0,84 mmol). Após agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente a solução foi filtrada e o produto sólido lavado com água. O produto foi seco sob vácuo.
Rendimento: 0,27 g (57%) EXEMPLO 4 C,t,C-[PtCl(OH)(OAc)2(Í-C3H7NH2)2l
Caracterização: TV
HPLC
Análise Elementar C H N Cl Teórica 24,82 5,21 5,79 7,34 Encontrada 25,11 4,88 5,65 7,46 Síntese:
Agitou-se o complexo c, L, c- [PtCl2 (OAc) 2 (Í-C3II7NH2) 2 ] (0,5 g, 1,0 mmol) numa mistura 50:50% em volume de acetonitrilo e água (ca. de 20 mL) . Adicionou-se solução de hidróxido de potássio (1,0 M, 1,3 mL, 1,3 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após agitação durante 3 horas a solução 6 Γ u, t foi evaporada a pressão reduzida até o produto começar a precipitar. A solução foi então deixada em repouso durante ca. de 1 hora para permitir que o produto recristalizasse. A mistura foi filtrada e o produto lavado com um pouco de água e seco sob vácuo.
Rendimento: 0,19 g (39%) EXEMPLO 5 c, t, c-[PtCl (OH) 2 (OAc) 2 (Í-C3H7NH2) 2]
Carac teri zação:
Análise Elementar C H N Teórica 25,81 5,63 6, 02 Encontrada 25,72 5,63 6, 04 Síntese: A uma solução de pentahidrato de hidróxido de tetrametilamónio (0,476 g, 2,63 mmol) em acetonitrilo (4 mL) adicionou-se c, t,c-[PtCl2(OAc)2(Í-C3H7NH2)2] (0,66 g, 1,21 mmol). A mistura foi agitada durante 20 minutos. Os materiais de partida dissolveram-se para dar uma solução cor de laranja da qual precipitou vim sólido amarelo pálido. O sólido foi recolhido por filtração e lavado com acetonitrilo (60 mL) e depois com éter dietílico. O produto foi seco sob vácuo.
Rendimento: 0,54 g (89%)
Este produto também foi preparado por tratamento de uma solução de c, t, c- [PtCl2(OAc)2(i-C3H7NH2)2] em metanol/água com um excesso de resina de permuta iónica AG 1-X8 na forma de hidróxido. Após agitação da mistura de um dia para o outro a resina foi removida por filtração. O filtrado foi evaporado até à secura a pressão reduzida e o resíduo tratado com metanol/éter dietílico. O produto solidificou e foi recolhido por filtração e seco sob vácuo. 7
EXEMPLO 6 c, t,c-[PtCl(OH) (OAc)2NH3 (c-C6HnNH2> 1
Caracterização:
IV
HPLC
Análise Elementar C H N Cl Teórica 24,92 4,81 5,82 7,37 Exemplo 6 H2O 24,02 5,05 5,61 7,11 Encontrada 24,13 5,00 5,52 7,35 Síntese:
Dissolveu-se complexo c, t, c-[PtCl2 (OAc) 2NH3 (c-C6HnNH2) ] (1,0 g, 2 mmol) numa mistura 75:25% em volume de acetonitrilo e água (ca. de 150 mL) . Adicionou-se solução de hidróxido de potássio (1 M, 3 mL, 3 mmol) e a solução foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A solução foi evaporada a pressão reduzida até o produto começar a precipitar. A solução foi então deixada em repouso durante 15 minutos para completar a cristalização. 0 produto foi recolhido por filtração e lavado com água. 0 produto foi seco sob vácuo.
Rendimento: 0,32 g (33%) EXEMPLO 7 c,t,c-[Pt(OH)(OMe)(OAc)2(Í-C3H7NH2)21
Caracterização: IV RMN 1H Pt-0CH3 δ Análise Elementar C H N Teórica 27,56 5,89 5,84 Encontrada 28,16 6,00 5,76 Síntese:
Suspendeu-se o complexo c,t,c-[PtCl2(OAc)2(Í-C3H7NH2)2l (0,5 g, 1 mmol) em metanol seco e adicionou-se gota a gota 8 t t metóxido de sódio em metanol (solução a 25%, 0,43 g, 2 mmol) . Todos os sólidos se dissolveram e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas sob azoto. 0 solvente foi removido por evaporação a pressão reduzida e o resíduo foi retomado em diclorometano. A mistura foi filtrada para remover cloreto de sódio e a adição de éter dietílico ao filtrado deu um sólido amarelo. Este sólido foi recristalizado de metanol/acetato de etilo. (No decurso da reacção de síntese com humidade atmosférica conduz à conversão do complexo di-metoxo no produto mono-metoxo-mono-hidroxo).
Rendimento: 0,28 g (60%) O ensaio biológico in vitro foi realizado utilizando linhas celulares derivadas de carcinomas do ovário humanos e mantidas no Institute of Câncer Research, Sutton, Inglaterra (ver C. A. Hills e colaboradores, Br. J. Câncer 59, 527-534 (1989)). Células em monocamadas foram tripsinizadas e cultivadas em placas de microtitulação com 96 poços a uma densidade de 1 x 10^ células/poço em 200 μΒ de meio de cultura. As células foram incubadas de um dia para o outro e os compostos de teste foram adicionados aos poços em triplicado a várias concentrações durante um total de 48 a 96 horas. Para análise de toxicidade após exposição ao fármaco, as células foram fixadas com ácido tricloroacético e coradas para determinação do teor de proteína celular por incubação durante 30 minutos com 0,4% (p/v) de sulfo-rodamina B (SRB) dissolvida em ácido acético a 1%. 0 corante não ligado foi removido por lavagens com ácido acético a 1%, e o corante ligado foi extraído com tampão Tris 10 mM. A quantidade de corante na solução foi quantificada por absorvância a 564 nm. A Tabela 1 apresenta os resultados da IC50 em μΜ. 9
f U
TABELA
w *rl Φ >
VH c o ft ω
•H T3
O
!<C β cn o T3 (ti
-P I—l β to Q) P g 10
Os compostos da invenção foram então testados in vivo em murganhos com tumores Adj/PC6. 0 ensaio com Adj/PC6 foi realizado tal como descrito por P. M. Goddard et al. apresentado no Sixth NCI-EORTC Symposium on New Drugs in Câncer Therapy 1989, que é um desenvolvimento do método de base descrito por T. A. Connors et al . , Chem. Biol. Interact. 5, 415 (1972). Os animais foram sacrificados quanto moribundos. Os compostos foram administrados parentericamente (ip) ou oralmente (po), ou no caso do composto do Exemplo 2, iv a doses de 2,5, 5, 10 e 20 mg/kg (4 animais por grupo de dosagem).
No ensaio, determinou-se os valores de LD50 e ED90 em mg/kg de peso corporal pelo modo convencional. O índice terapêutico (IT) foi calculado como a razão entre LD50 e ED90, e os resultados estão apresentados a seguir. TABELA 2
Composto i.p. _P-Q-_ i. V. LD50 ED90 IT LD50 ED90 IT LD50 ED90 IT Exemplo 1 17,5 2,6 6,7 Exemplo 2 17,5 4,2 4,2 670 42 16 14 <2,5 >5,6
Os resultados dos ensaios in vitro e in vivo indicam que os complexos da invenção possuem actividade útil contra células cancerosas. O índice terapêutico superior para o produto do Exemplo 2 quando administrado por via oral em comparação com a administração parentérica indica potencial para administração oral.
Lisboa, 11 de Setembro de 2001
O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
11
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕES Corrplexos de Pt (IV) de fórmula geral I,em que X é um átomo de halogéneo, ou um pseudo-halogéneo, R1 e R2 são hidrogénio, alquilo ou ciclo-alquilo em Ci até Cç com cadeia linear ou ramificada, arilo ou R^NH2 é um doador de azoto heterocíclico, e R^- e R2 podem ser iguais ou diferentes um do outro, R3 e R4 são hidrogénio, alquilo ou ciclo-alquilo em Ci até C5 com cadeia linear ou ramificada ou arilo, e R3 e R4 podem ser iguais ou diferentes um do outro, e r5 é hidrogénio, metilo ou etilo, e tendo a estrutura cis, trans, cis. Complexos de acordo com a reivinvidação 1, em que X é cloro ou acetato ou hidroxilo e um de R3· e R2 é hidrogénio. Complexos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R3 e R4 são metilo. Complexo de acordo com a reivindicação 1 que é c, t, c-[PtCl(OMe)(O2CC3H7)2NH3(C-C6H11NH2)] Complexo de acordo com a reivindicação 1 que é c, t,c-[Pt(OH)2(OAc)2NH3(C-C6H11NH2)] Complexo de acordo com a reivindicação 1 que é c,t,c-[PtCl(OH)(O2CC5H11)2(Í-C3H7NH2)2] Complexo de acordo com a reivindicação 1 que é c,t,c-[PtCl(OH)(OAc)2(Í-C3H7NH2)2l Complexo de acordo com a reivindicação 1 que é c,t,c-[PtCl(OH)(OAc)2NH3(C-C6H11NH2)] Complexo de acordo com a reivindicação 1 que é c, fc,c-[Pt(OH)(OMe)(OAc)2(Í-C3H7NH2)2l Processo para a preparação de um complexo de acordo com a reivindicação 1, compreendendo a reacção de um complexo de fórmula II,em que R^· até são como definidos na reivindicação 1, e χΐ é um halogéneo ou pseudo-halogéneo, com um reagente incorporando o grupo -OR^ em que R5 é como definido na reivindicação 1, na presença de uma base. Composição farmacêutica para tratamento de células cancerosas, compreendendo como componente activo um complexo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9, 2 em mistura com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 11 de Setembro de 2001 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL3
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9408218A GB9408218D0 (en) | 1994-04-26 | 1994-04-26 | Improvements in platinum complexes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT679656E true PT679656E (pt) | 2001-12-28 |
Family
ID=10754111
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT95302629T PT679656E (pt) | 1994-04-26 | 1995-04-20 | Melhoramentos em complexos de platina |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5519155A (pt) |
| EP (1) | EP0679656B1 (pt) |
| JP (1) | JPH0840892A (pt) |
| AT (1) | ATE205216T1 (pt) |
| AU (1) | AU692521B2 (pt) |
| CA (1) | CA2147567C (pt) |
| DE (1) | DE69522490T2 (pt) |
| DK (1) | DK0679656T3 (pt) |
| ES (1) | ES2162897T3 (pt) |
| GB (1) | GB9408218D0 (pt) |
| GR (1) | GR3036538T3 (pt) |
| PT (1) | PT679656E (pt) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9502799D0 (en) * | 1995-02-14 | 1995-04-05 | Johnson Matthey Plc | Improvements in platinum complexes |
| CA2385528C (en) | 1999-10-01 | 2013-12-10 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| GB0011903D0 (en) * | 2000-05-18 | 2000-07-05 | Astrazeneca Ab | Combination chemotherapy |
| US7138520B2 (en) * | 2003-01-13 | 2006-11-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Coordination complexes having tethered therapeutic agents and/or targeting moieties, and methods of making and using the same |
| ES2308451T3 (es) | 2004-02-18 | 2008-12-01 | Gpc Biotech Ag | Satraplatino para el tratamiento de tumores resistentes o refractarios. |
| EP2298291A3 (en) | 2004-06-18 | 2011-08-03 | Agennix USA Inc. | Kinase inhibitors for treating cancers |
| WO2006019760A1 (en) * | 2004-07-14 | 2006-02-23 | Gpc Biotech Ag | Variable-dose packaging system |
| US8168661B2 (en) * | 2006-11-06 | 2012-05-01 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US8178564B2 (en) * | 2006-11-06 | 2012-05-15 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US8173686B2 (en) | 2006-11-06 | 2012-05-08 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US8168662B1 (en) | 2006-11-06 | 2012-05-01 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US20110033528A1 (en) * | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized picoplatin oral dosage form |
| TW200916094A (en) * | 2007-06-27 | 2009-04-16 | Poniard Pharmaceuticals Inc | Stabilized picoplatin dosage form |
| US20100260832A1 (en) * | 2007-06-27 | 2010-10-14 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for ovarian cancer |
| US20100310661A1 (en) * | 2007-07-16 | 2010-12-09 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Oral formulations for picoplatin |
| WO2009032172A2 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Platinum compositions as treatment for oct-related cancers |
| AU2009210734A1 (en) * | 2008-02-08 | 2009-08-13 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Picoplatin and amrubicin to treat lung cancer |
| US9265747B2 (en) | 2008-08-26 | 2016-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Platinum (IV) complexes for use in dual mode pharmaceutical therapy |
| WO2010149666A1 (en) | 2009-06-22 | 2010-12-29 | Medexis S.A. | Methods for treating neoplasia |
| US20120238488A1 (en) | 2009-09-08 | 2012-09-20 | Konstantinos Alevizopoulos | Compounds and methods for treating neoplasia |
| WO2012013816A1 (en) | 2010-07-30 | 2012-02-02 | Medexis S.A. | Compounds and methods for treating neoplasia |
| BR112013033078A2 (pt) | 2011-06-21 | 2017-01-24 | Massachusetts Inst Technology | partícula, composição farmacêutica, conjunto para o tratamento do câncer e método para o tratamento do câncer em um paciente |
| US8729286B2 (en) | 2012-05-10 | 2014-05-20 | Massachusetts Institute Of Technology | Platinum compounds as treatment for cancers, and related methods, kits, and compositions |
| WO2014160216A2 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Dual targeting anticancer agents |
| WO2014165782A2 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Compositions, methods, and kits comprising platinum compounds associated with a ligand comprising a targeting moiety |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE113054T1 (de) * | 1988-02-02 | 1994-11-15 | Johnson Matthey Inc | Pt(iv) komplexe. |
-
1994
- 1994-04-26 GB GB9408218A patent/GB9408218D0/en active Pending
-
1995
- 1995-04-20 DK DK95302629T patent/DK0679656T3/da active
- 1995-04-20 PT PT95302629T patent/PT679656E/pt unknown
- 1995-04-20 AT AT95302629T patent/ATE205216T1/de active
- 1995-04-20 ES ES95302629T patent/ES2162897T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-20 EP EP95302629A patent/EP0679656B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-20 DE DE69522490T patent/DE69522490T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-21 CA CA002147567A patent/CA2147567C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-24 AU AU17661/95A patent/AU692521B2/en not_active Expired
- 1995-04-25 JP JP7100870A patent/JPH0840892A/ja active Pending
- 1995-04-25 US US08/428,444 patent/US5519155A/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-09-06 GR GR20010401212T patent/GR3036538T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU692521B2 (en) | 1998-06-11 |
| US5519155A (en) | 1996-05-21 |
| CA2147567A1 (en) | 1995-10-27 |
| ES2162897T3 (es) | 2002-01-16 |
| GB9408218D0 (en) | 1994-06-15 |
| AU1766195A (en) | 1995-11-02 |
| ATE205216T1 (de) | 2001-09-15 |
| EP0679656A1 (en) | 1995-11-02 |
| CA2147567C (en) | 2006-01-17 |
| EP0679656B1 (en) | 2001-09-05 |
| GR3036538T3 (en) | 2001-12-31 |
| DE69522490D1 (de) | 2001-10-11 |
| DE69522490T2 (de) | 2002-05-16 |
| JPH0840892A (ja) | 1996-02-13 |
| DK0679656T3 (da) | 2001-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT679656E (pt) | Melhoramentos em complexos de platina | |
| US5194645A (en) | Trans-pt (iv) compounds | |
| CZ288912B6 (cs) | Komplex platiny v oxidačním čísle IV, způsob přípravy tohoto komplexu, tento komplex jako léčivo a farmaceutická kompozice tento komplex obsahující | |
| PT84896B (pt) | Processo para a preparacao de analogos de distamicina a com accao antineoplastica e anti-viral e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| KR20030024426A (ko) | 쿠커비투릴 유도체를 주인 분자로서 포함하고 있는 내포화합물 및 이를 포함한 약제학적 조성물 | |
| PT727430E (pt) | Complexos de platina | |
| KR860001865B1 (ko) | 2'-데옥시-5-치환 우리딘 유도체의 제조방법 | |
| EP2824108B1 (en) | Tetracyclic anthraquinone derivatives | |
| HU228940B1 (en) | Platinum complex, its preparation and therapeutic application | |
| SU917699A3 (ru) | Способ получени N @ -глюкофуранозид-6-ил-N @ -нитрозомочевины | |
| HU193339B (en) | Process for producing amino-anthracene-dion-platinum-complexes | |
| ES2198580T3 (es) | Nuevas sales de compuestos anionicos de ru (iii), utilizados como agentes antimetastasicos y antineoplasticos. | |
| JPH02108693A (ja) | 白金（４）ジアミン錯体 | |
| CZ2011626A3 (cs) | Dichlorido komplexy platiny s halogenderiváty 7-azaindolu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii | |
| EP1473298B1 (en) | Supermolecular carboplatinum derivatives, their preparation and pharmaceutical composition containing them as active ingredient and applications of the compositions | |
| WO2013115157A1 (ja) | アミノ糖連結抗がん性貴金属錯体 | |
| PT1607399E (pt) | Bis-(n,n'-bis-(2-haloetil)amino)fosforamidatos como agentes antitumorais | |
| US4935443A (en) | N-substituted-3-nitro-4-(ureidooxymethyl)-benzenesulfonamides as radiation enhancers | |
| JPH0194A (ja) | 新規有機白金錯体 | |
| JPS6245593A (ja) | 抗腫瘍剤の白金錯体 | |
| JPH01272592A (ja) | 新規白金含有化合物および悪性腫瘍治療剤 | |
| JPH02134395A (ja) | 新規な白金錯体および抗腫瘍剤 | |
| JPS61197547A (ja) | 新規２−ニトロソベンゾフエノン誘導体 | |
| JPS6251653A (ja) | 新規２−ニトロソベンゾフエノン誘導体 | |
| BR112017027850B1 (pt) | Composto, composição farmacêutica e uso de um composto |