JPH02108693A - 白金（４）ジアミン錯体 - Google Patents
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【発明の詳細な説明】
本発明は白金（ＩＶ）ジアミン錯体並びにこの化合物の
製造法、この種の化合物を含有する抗腫瘍作用をもつ調
製剤及び抗腫瘍作用をもつ成形調製剤に関する。
製造法、この種の化合物を含有する抗腫瘍作用をもつ調
製剤及び抗腫瘍作用をもつ成形調製剤に関する。
要するに本発明は式３
３、少くとも式３
の白金（■）ジアミン錯体、並びに該化合物の製造法及
び該化合物を含む抗腫瘍作用をもつ調製剤に関する。更
に本発明は該化合物を含有する成形調製剤も包含する。
び該化合物を含む抗腫瘍作用をもつ調製剤に関する。更
に本発明は該化合物を含有する成形調製剤も包含する。
凡そ２０年前に、米国の生化学者Ｂ、ローゼンバーグ（
Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ）は、ンスージアミンジクロル白金
（ンスー白金）が非常に強力な抗腫瘍活性を示すという
ことを発見した二Ｂ、ローゼンバーグ、Ｌ、７７ン・カ
ンノ（ｖａｎ Ｃａｍｐ） 、Ｊ 、 トロスコ（Ｔ
ｒｏｓｋｏ）及びＶ、Ｈ，マンソア（Ｍａｎ−ｓｏｕ
ｒ） 、不−チャ−（Ｎａｔｕｒｅ） 、 ２２２．３
８５〜３８６ （＋９６９よ。そのうちこの化合物は、
他の抗腫瘍剤との組合せにおいて、特に子宮及び精巣の
腫瘍の処置に重要な用途のあることが発見された。しか
しながらシス−白金は多くの非常に望ましくない副作用
を有する。それは患者に吐き気と共に深刻な嘔吐を引き
起こす。更にそれは腎臓、骨髄及び神経に毒性を示し、
聴覚に損傷を引き起こす。ここに例えばり、Ｔｈ、スレ
イシュ７ア（Ｓ １ｅｉｊｆｅｒ） 、Ｓ 、メイジャ
（Ｍｅｉｊｅｒ）及びＭ、Ｈ，？ルダー（Ｍｕｌｄｅｒ
） 、シスプラチン（Ｃ１ｓｐｌａｔｉｎ） ：臨床
応用と腎臓毒性の総説（ＡＲｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｃ１ｉ
ｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｒｅ
ｎａｌ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ） 、ファーム瞼ウィークプ
ル（Ｐｈａ−ｒｍ、 Ｗｅｅｋｆｌ、）、 ［サイ （
Ｓｃｉ、）］ １９８５；７ ： ２３７〜２４４頁
を参照のこと。１９７０年代の初頭以来、シス−白金の
作用機構について及びより高い抗腫瘍活性及び／又は今
日まで敏感でなかった腫瘍に対する活性を有する同族体
、毒性副作用の軽減した同族体及び／又は改良された物
理的及び薬理学的性質を有する同族体の開発について多
くの研究が批界的に行なわれてきた。
Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ）は、ンスージアミンジクロル白金
（ンスー白金）が非常に強力な抗腫瘍活性を示すという
ことを発見した二Ｂ、ローゼンバーグ、Ｌ、７７ン・カ
ンノ（ｖａｎ Ｃａｍｐ） 、Ｊ 、 トロスコ（Ｔ
ｒｏｓｋｏ）及びＶ、Ｈ，マンソア（Ｍａｎ−ｓｏｕ
ｒ） 、不−チャ−（Ｎａｔｕｒｅ） 、 ２２２．３
８５〜３８６ （＋９６９よ。そのうちこの化合物は、
他の抗腫瘍剤との組合せにおいて、特に子宮及び精巣の
腫瘍の処置に重要な用途のあることが発見された。しか
しながらシス−白金は多くの非常に望ましくない副作用
を有する。それは患者に吐き気と共に深刻な嘔吐を引き
起こす。更にそれは腎臓、骨髄及び神経に毒性を示し、
聴覚に損傷を引き起こす。ここに例えばり、Ｔｈ、スレ
イシュ７ア（Ｓ １ｅｉｊｆｅｒ） 、Ｓ 、メイジャ
（Ｍｅｉｊｅｒ）及びＭ、Ｈ，？ルダー（Ｍｕｌｄｅｒ
） 、シスプラチン（Ｃ１ｓｐｌａｔｉｎ） ：臨床
応用と腎臓毒性の総説（ＡＲｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｃ１ｉ
ｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｒｅ
ｎａｌ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ） 、ファーム瞼ウィークプ
ル（Ｐｈａ−ｒｍ、 Ｗｅｅｋｆｌ、）、 ［サイ （
Ｓｃｉ、）］ １９８５；７ ： ２３７〜２４４頁
を参照のこと。１９７０年代の初頭以来、シス−白金の
作用機構について及びより高い抗腫瘍活性及び／又は今
日まで敏感でなかった腫瘍に対する活性を有する同族体
、毒性副作用の軽減した同族体及び／又は改良された物
理的及び薬理学的性質を有する同族体の開発について多
くの研究が批界的に行なわれてきた。
多数の白金ジアミン錯体が文献から公知である。
しかしながら、改良された特性を有する新しい抗腫瘍剤
、特にシス−白金に耐性のある又は耐性が発現されつつ
ある腫瘍に対して活性のある化合物に関する要求は以前
大きい。ここに例えば２つの最近の総説文献及びそれに
言及されている参考文献を参照することができる： Ｅ
、Ｗ、スターン（ｓ Ｌｅｒｎ） 、新しい白金抗腫瘍
剤の探索（ＴｈｅＳｅａｒｃｈ ｆｏｒ Ｎｅｗ
Ｐ ｌａｔｉｎｕｍ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ａｇ
ｅｎ−ｔｓ） ：進歩、問題及び展望（Ｐｒｏｇｒｅｓ
ｓ、 Ｐｒｏｂｌｅｍｓａｎｄ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ）
、マリノψニコリニ（Ｍａｒｉｎ。
、特にシス−白金に耐性のある又は耐性が発現されつつ
ある腫瘍に対して活性のある化合物に関する要求は以前
大きい。ここに例えば２つの最近の総説文献及びそれに
言及されている参考文献を参照することができる： Ｅ
、Ｗ、スターン（ｓ Ｌｅｒｎ） 、新しい白金抗腫瘍
剤の探索（ＴｈｅＳｅａｒｃｈ ｆｏｒ Ｎｅｗ
Ｐ ｌａｔｉｎｕｍ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ａｇ
ｅｎ−ｔｓ） ：進歩、問題及び展望（Ｐｒｏｇｒｅｓ
ｓ、 Ｐｒｏｂｌｅｍｓａｎｄ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ）
、マリノψニコリニ（Ｍａｒｉｎ。
Ｎ １ｃｏｌｉｎｉ）編、ガンの化学療法における白金
及び他の金属配位化合物（Ｐ ｌａｔｉｎｕｍ ａｎｄ
’ＯＬｈｅｒＭｅｔａｌ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ
Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｉｎ ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏ
ｔｈｅｒａｐｙ）より、マーチヌス・ニジョク出版（Ｍ
ａｒＬｉｎｕｓ Ｎｉｇｈｏｆｆ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎ
ｇ、 Ｂｏｓｔｏｎ。
及び他の金属配位化合物（Ｐ ｌａｔｉｎｕｍ ａｎｄ
’ＯＬｈｅｒＭｅｔａｌ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ
Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｉｎ ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏ
ｔｈｅｒａｐｙ）より、マーチヌス・ニジョク出版（Ｍ
ａｒＬｉｎｕｓ Ｎｉｇｈｏｆｆ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎ
ｇ、 Ｂｏｓｔｏｎ。
ＤｏｒｄｒｅｃｈＬ、 Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）、ｌ５Ｂ
Ｎ ０−８９８３８−３５８−７．１９８８．５１９〜
５２６頁、Ｈ，Ａ、マイネス（Ｍｅｉｎｅｍａ） 、ガ
ンの駆除のための白金化合物（Ｐ ｌａＬｉｎａｖｅｒ
ｂｉｎｄｉｎｇｅｎｔｅｒｂｅｓｔｒｉｊｄｉｎｇ ｖ
ａｎ Ｋａｎｋｅｒ） ：合成、特性及び構造活性の関
係（Ｓ ｙｎｔｈａｒｅ、 Ｅ ｉｇｅｎｓｈａｐｐｅ
ｎ ｅｎ ５ｔｒｕｃｔｕｒ−ａｃｔｉｖｉｔｅｉｔｓ
ｒｅｌａｔｉｅｓ） 、ファーム０ウイークプル、１２
３ （１９８８）、５４９−５５２頁。
Ｎ ０−８９８３８−３５８−７．１９８８．５１９〜
５２６頁、Ｈ，Ａ、マイネス（Ｍｅｉｎｅｍａ） 、ガ
ンの駆除のための白金化合物（Ｐ ｌａＬｉｎａｖｅｒ
ｂｉｎｄｉｎｇｅｎｔｅｒｂｅｓｔｒｉｊｄｉｎｇ ｖ
ａｎ Ｋａｎｋｅｒ） ：合成、特性及び構造活性の関
係（Ｓ ｙｎｔｈａｒｅ、 Ｅ ｉｇｅｎｓｈａｐｐｅ
ｎ ｅｎ ５ｔｒｕｃｔｕｒ−ａｃｔｉｖｉｔｅｉｔｓ
ｒｅｌａｔｉｅｓ） 、ファーム０ウイークプル、１２
３ （１９８８）、５４９−５５２頁。
ジアミン白金錯体は、独国特許願第７９．０４７４０号
に記述され、式ｌ Ｒ。
に記述され、式ｌ Ｒ。
［式中、Ｒ１及びＲ２は互いに独立に水素原子或いは置
換又は未置換のアルキル、シクロアルキル、アリール又
はアラルキル基を表わし、一方Ｒ，及びＲ２はそれらが
結合する炭素原子と一緒になって置換又は未置換のシク
ロアルキル基であることができ、Ｒ１及びＲ４は互いに
独立に水素原子或いは置換又は未置換のアルキル、アリ
ール又はアラルキル基を表わし、モしてＸはアニオン性
基を表わす〕 で特徴づけられる。
換又は未置換のアルキル、シクロアルキル、アリール又
はアラルキル基を表わし、一方Ｒ，及びＲ２はそれらが
結合する炭素原子と一緒になって置換又は未置換のシク
ロアルキル基であることができ、Ｒ１及びＲ４は互いに
独立に水素原子或いは置換又は未置換のアルキル、アリ
ール又はアラルキル基を表わし、モしてＸはアニオン性
基を表わす〕 で特徴づけられる。
ジアミン白金錯体は独国特許願第８２．０４０６７号か
ら公知であり、式１ Ｒ３ ［式中、Ｒ＋及びＲ２は両方がエチル基を表わし或いは
それらが結合する炭素原子と一緒になってフェニル基を
表わしくここに実施例はそれがフェニル基でなくてシク
ロアルキル基を意味していることを示していることが指
摘される）、Ｒ３及びＲ１は両方が水素原子を表わし、
そして各Ｘはクロルアセテート又はナイトレート基を表
わし、或いは開基Ｘは一緒になってマロネート基、エチ
ルマロネート基、ヒドロキシマロネート基、カルボキシ
フタレート基、シクロブタン−１，１−ジカルボキシレ
ート基又はオキシレート基、或いはこれらの基の１つの
ナトリウム塩を表わす］ によって特徴づけられる。
ら公知であり、式１ Ｒ３ ［式中、Ｒ＋及びＲ２は両方がエチル基を表わし或いは
それらが結合する炭素原子と一緒になってフェニル基を
表わしくここに実施例はそれがフェニル基でなくてシク
ロアルキル基を意味していることを示していることが指
摘される）、Ｒ３及びＲ１は両方が水素原子を表わし、
そして各Ｘはクロルアセテート又はナイトレート基を表
わし、或いは開基Ｘは一緒になってマロネート基、エチ
ルマロネート基、ヒドロキシマロネート基、カルボキシ
フタレート基、シクロブタン−１，１−ジカルボキシレ
ート基又はオキシレート基、或いはこれらの基の１つの
ナトリウム塩を表わす］ によって特徴づけられる。
国立ガン研究所（ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃ
ｅｒ Ｉ ｎ−５ｔｉｔｕｔｅ、 Ｂｅｔｈｅｓｄａ、
Ｕ Ｓ Ａ）及び欧州ガン処置研究機構（ｔｈｅ Ｅ
ｕｒｏｐｅａｎ ＯｒｇａｎｉｚａＬｉｏｎ ｆｏｒ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍ
ｅｎｔ ｏｒ Ｃａｎｃｅｒ。
ｅｒ Ｉ ｎ−５ｔｉｔｕｔｅ、 Ｂｅｔｈｅｓｄａ、
Ｕ Ｓ Ａ）及び欧州ガン処置研究機構（ｔｈｅ Ｅ
ｕｒｏｐｅａｎ ＯｒｇａｎｉｚａＬｉｏｎ ｆｏｒ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍ
ｅｎｔ ｏｒ Ｃａｎｃｅｒ。
Ｂ ｒｕｓｓｅｌｓ、 Ｂ ｅｌｇｉｕｍ）によって行
なわれた強力な研究は、これらの化合物がガンに対して
高い治療活性を示すということを示した。これらの錯体
は、公知である且つ実際に使用されているガンを駆除す
るための他の白金錯体と比べて、これらの錯体は低い腎
臓毒性を有する。
なわれた強力な研究は、これらの化合物がガンに対して
高い治療活性を示すということを示した。これらの錯体
は、公知である且つ実際に使用されているガンを駆除す
るための他の白金錯体と比べて、これらの錯体は低い腎
臓毒性を有する。
抗腫瘍作用を有する白金錯体は、オランダ国特許願第８
０．０００３２号、現在オランダ国特許第１８１．４３
４号から公知であり、式２１式中、Ｒ１及びＲ２は互い
に独立に水素原子或いは置換又は未置換アルキル、シク
ロアルキル、アリール又はアラルキル基を表わし、一方
Ｒ。
０．０００３２号、現在オランダ国特許第１８１．４３
４号から公知であり、式２１式中、Ｒ１及びＲ２は互い
に独立に水素原子或いは置換又は未置換アルキル、シク
ロアルキル、アリール又はアラルキル基を表わし、一方
Ｒ。
及びＲ７はそれらが結合する炭素原子と一緒になって置
換又は未置換シクロアルキル基を形成することができ、
Ｒ３及びＲ６は互いに独立に水素原子或いは置換又は未
置換アルキル又はアラルキル基を表わし、モしてＸ及び
Ｙは同一の又は異なるアニオン性基を表わす］ を有する。これらの化合物は、多くの種類のガンに対し
て作用を示し且つ低下した腎臓毒性も示す。
換又は未置換シクロアルキル基を形成することができ、
Ｒ３及びＲ６は互いに独立に水素原子或いは置換又は未
置換アルキル又はアラルキル基を表わし、モしてＸ及び
Ｙは同一の又は異なるアニオン性基を表わす］ を有する。これらの化合物は、多くの種類のガンに対し
て作用を示し且つ低下した腎臓毒性も示す。
今回式３
の化合物がシス−ジアミンジクロル白金（シス−白金）
に対して耐性になった腫瘍細胞に対して驚くほど良好な
作用を有することが発見された。
に対して耐性になった腫瘍細胞に対して驚くほど良好な
作用を有することが発見された。
式３の化合物は多様な腫瘍に対して極だった活性を示す
。腫瘍にかかっているマウスでの実験から、処置したマ
ウスの生存期間（Ｔ）は未処置のマウスのそれ（Ｃ）と
比べてかなり増大することは明らかである。１２５より
大きい又は等しいＴ／ｅ Ｘ１００％（Ｔ／Ｃ％）の
場合かなりの治療活性があると言える。
。腫瘍にかかっているマウスでの実験から、処置したマ
ウスの生存期間（Ｔ）は未処置のマウスのそれ（Ｃ）と
比べてかなり増大することは明らかである。１２５より
大きい又は等しいＴ／ｅ Ｘ１００％（Ｔ／Ｃ％）の
場合かなりの治療活性があると言える。
ＬＩ２１０白血病の場合、最大のＴ／Ｃ（％）はＩ ９
３ （４ｍｇ／に９）であり、一方対照実験においてシ
ス−白金は最大Ｔ／Ｃ（％）１３８（６ｍｇ／に９）を
達成し；ＢＩ３黒色腫の場合最大工／Ｃ（％）が１６３
（０，８ｍｇ／ｋｇ）であり、一方シスー白金は最大
Ｔ／Ｃ（％）１７１（１，６ｍｇ／に９）を達成し、そ
して皮下（ｓ、ｃ、）で埋植し且つ静脈内（ｉ、ｖ、）
で処置したＭ５０７６肉腫の場合最大Ｔ／Ｃ（％） ｌ
２６（３ｍｇ／ｋｇ）が見出され、一方シスー白金は
最大Ｔ／Ｃ（％）１３５ （４１１１９／ｋｇ）を与え
た。
３ （４ｍｇ／に９）であり、一方対照実験においてシ
ス−白金は最大Ｔ／Ｃ（％）１３８（６ｍｇ／に９）を
達成し；ＢＩ３黒色腫の場合最大工／Ｃ（％）が１６３
（０，８ｍｇ／ｋｇ）であり、一方シスー白金は最大
Ｔ／Ｃ（％）１７１（１，６ｍｇ／に９）を達成し、そ
して皮下（ｓ、ｃ、）で埋植し且つ静脈内（ｉ、ｖ、）
で処置したＭ５０７６肉腫の場合最大Ｔ／Ｃ（％） ｌ
２６（３ｍｇ／ｋｇ）が見出され、一方シスー白金は
最大Ｔ／Ｃ（％）１３５ （４１１１９／ｋｇ）を与え
た。
本化合物が、ンスー白金に対して耐性のある人間の子宮
ガン（Ａ２７８０）の細胞系統（Ａ２７８０／１２４及
び２７８０／ＤＤＰ）に対して抗腫瘍作用を示すという
ことは特に興味ある。ここに基準は細胞生長禁止濃度の
比ＩＣ，。Ａ２７８０／ＤＤＰ対ＩＣ，。Ａ２７８０が
≦４．０であるということである。本化合物の場合、見
出された比はそれぞれ３．３及び３．６であった。シス
−白金の場合、対応する値はそれぞれ１０及び１２゜６
である。
ガン（Ａ２７８０）の細胞系統（Ａ２７８０／１２４及
び２７８０／ＤＤＰ）に対して抗腫瘍作用を示すという
ことは特に興味ある。ここに基準は細胞生長禁止濃度の
比ＩＣ，。Ａ２７８０／ＤＤＰ対ＩＣ，。Ａ２７８０が
≦４．０であるということである。本化合物の場合、見
出された比はそれぞれ３．３及び３．６であった。シス
−白金の場合、対応する値はそれぞれ１０及び１２゜６
である。
得られる活性化合物は公知の方法により薬理学的調製剤
に加工することができる。この場合には通常の添加剤が
使用できる。
に加工することができる。この場合には通常の添加剤が
使用できる。
本発明による活性化合物は公知の方法での製造すること
ができる。製造法を次の実施例に例示する。
ができる。製造法を次の実施例に例示する。
実施例 Ｉａ
シス−ジクロール−１，１−ビス（アミノメチル）シク
ロペンタン−白金（［） Ｋ２Ｐ ｔ ｅ ｌ ４３５−５ｇ（０，０８６モル）
及び１．１−ビス（アミノメチル）シクロペンタン・２
ＨＣＩ塩１７．２ｙを蒸留水２００ｍ１２に溶解し を
二 。
ロペンタン−白金（［） Ｋ２Ｐ ｔ ｅ ｌ ４３５−５ｇ（０，０８６モル）
及び１．１−ビス（アミノメチル）シクロペンタン・２
ＨＣＩ塩１７．２ｙを蒸留水２００ｍ１２に溶解し を
二 。
この溶液を９０〜９５℃に暖めた。
Ｎａ０８６．９９の、蒸留水７０ｍＱ中溶液全溶液Ｈ＜
７となるような速度で添加した（最終ｐＨ＝７．５）。
７となるような速度で添加した（最終ｐＨ＝７．５）。
生成した固体物質を吸引炉別し、蒸留水（５０ｍＱ ）
及びアセトン（２５ｍ１２）でゆすいだ。乾燥した固体
物質を６００〜８００ｍＱの液体ＮＨ，中に入れた。そ
して不溶性画分を炉別しｔ；。ＮＨ。
及びアセトン（２５ｍ１２）でゆすいだ。乾燥した固体
物質を６００〜８００ｍＱの液体ＮＨ，中に入れた。そ
して不溶性画分を炉別しｔ；。ＮＨ。
を蒸発させた後、生成物を２Ｎ ＭＣＩ （５０ｍ１
２）及び蒸留水（ＪＯＯｍｇ）で洗浄した。次いでデシ
ケータ中ＫＯＨにより乾燥した。
２）及び蒸留水（ＪＯＯｍｇ）で洗浄した。次いでデシ
ケータ中ＫＯＨにより乾燥した。
乾燥重量：２３９（６８％）
元素分析（重量％）
計算値Ｃ：２１．３３ Ｈ：４．０９ Ｎ ニア、
ｌｌ実験値Ｃ：２１．２５ Ｈ：４．１３ Ｎ ニ
ア、２７’Ｈ−ＮＭＲ： ＤＭＳＯ−ｄ、中ＴＭＳ基準
、ｐｐｍ（パリアンＴ−６０） ＣＨ２（ｒｉｎｇ） ： ｌ 、４６ＣＨ！ （ＮＨ
り： ２．１８ ＮＨ！ ：４．９０（サテライト４．３０及
び５．５０） 実施例 Ｉｂ テトラクロル−１，１−ビス（アミノメチル）シクロペ
ンタン白金（ＩＶ） シス−ジクロル−■、１−ビス（アミノメチル）シクロ
ペンタン白金（Ｉ［）３ｇ （０，００８モル）を蒸留
水４０ｍＱに懸濁させた。
ｌｌ実験値Ｃ：２１．２５ Ｈ：４．１３ Ｎ ニ
ア、２７’Ｈ−ＮＭＲ： ＤＭＳＯ−ｄ、中ＴＭＳ基準
、ｐｐｍ（パリアンＴ−６０） ＣＨ２（ｒｉｎｇ） ： ｌ 、４６ＣＨ！ （ＮＨ
り： ２．１８ ＮＨ！ ：４．９０（サテライト４．３０及
び５．５０） 実施例 Ｉｂ テトラクロル−１，１−ビス（アミノメチル）シクロペ
ンタン白金（ＩＶ） シス−ジクロル−■、１−ビス（アミノメチル）シクロ
ペンタン白金（Ｉ［）３ｇ （０，００８モル）を蒸留
水４０ｍＱに懸濁させた。
この懸濁液を７０℃まで暖め、次いで塩素ガスを撹拌し
ながら１時間通じた。
ながら１時間通じた。
反応混合物に空気を通じて過剰な塩素ガスを除去した（
温度−７０°Ｃ）。
温度−７０°Ｃ）。
反応混合物を冷却し、固体物質を吸引炉別し、蒸留水で
洗浄し、そして減圧下にＫＯＨで乾燥した。黄色の固体
物質２．６９ （７３％）を得た。
洗浄し、そして減圧下にＫＯＨで乾燥した。黄色の固体
物質２．６９ （７３％）を得た。
元素分析（重量％）
計算値： Ｃ：１８．０８ Ｈ：３．４７ Ｎ ：
６．０２実験値： Ｃ：１８．０６ Ｈ：３．４６
Ｎ ：６．１４’Ｈ−ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ−
ｄｂ中ＴＭＳ基準、ｐｐｍ （パリアンＴ−６０） ＣＨ，（ｒｉｎｇ） ： １．５０ＣＨ，（ＮＨ
ｚ） ：１２３ ＮＨ，： ６．８０（６，３３及び７．２０にサテライ
ト） シス−スル７アトートランスージクロルー１． １−ビ
ス（アミノメチル）シクロペンタン白金（ｒＶ）テトラ
クロル−１，１−ビス（アミノメチル）シクロペンタン
白金（■）３゜５９ （０，００７５モル）を蒸留水
１１０ｍＱ中に懸濁させた。この懸濁液に硫酸銀２．２
１９ （０，００７モル）を添加し、混合物を光を断
って２４時間撹拌した。
６．０２実験値： Ｃ：１８．０６ Ｈ：３．４６
Ｎ ：６．１４’Ｈ−ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ−
ｄｂ中ＴＭＳ基準、ｐｐｍ （パリアンＴ−６０） ＣＨ，（ｒｉｎｇ） ： １．５０ＣＨ，（ＮＨ
ｚ） ：１２３ ＮＨ，： ６．８０（６，３３及び７．２０にサテライ
ト） シス−スル７アトートランスージクロルー１． １−ビ
ス（アミノメチル）シクロペンタン白金（ｒＶ）テトラ
クロル−１，１−ビス（アミノメチル）シクロペンタン
白金（■）３゜５９ （０，００７５モル）を蒸留水
１１０ｍＱ中に懸濁させた。この懸濁液に硫酸銀２．２
１９ （０，００７モル）を添加し、混合物を光を断
って２４時間撹拌した。
生成したＡｇＣ１を炉別し、蒸留水（２０ｍｆｆ）でゆ
すいだ。
すいだ。
明黄色の炉液を減圧下に蒸発させた。この結果黄色の固
体物質３．０ｇ （８１％）を得た。
体物質３．０ｇ （８１％）を得た。
元素分析（重量％）
計算値、２Ｈ２０：
Ｃ：１５．９８ Ｈ：３．８３ Ｎ：５．３２
Ｐｔ：３７．０７Ｃ１：１３．４７ ０：１８．２４
Ｓ：６．０９実験値： Ｃ：１６．０５ Ｈ：３．９４ Ｎ ：５．３５
Ｐ ｔ：３６．９９ｃ １：１３．６５ ０ ：１８
．０８ Ｓ ＝６．０９’Ｈ−ＮＭＲ： Ｄ、０中ト
レメチルシリルプロパン実施例 １ｃ スルホン酸Ｎａ基準、ｐｐｍ （パリアンＴ−６０）Ｃ
Ｈ，（ｒｉｎｇ） ： １．６３ＣＨｚ（ＮＨｘ
） ：２−２．６ Ｈ！Ｏ／Ｄ、Ｏ： ４．７３ 上述した化合物の生物学的作用を以下のように決定した
： 試験管内細胞毒性 Ｂ１６−ＦＩＯネズミ黒色腫、ＨＣＴ−１１６人間のコ
ロン（ｃｏｌｏｎ）ガン、Ａ２７８０人間の子宮ガン、
及びシス−白金に対して耐性のあるＡ２７８０の２つの
亜系統からなる細胞系統パネルを用いて、白金錯体の錯
体毒性作用を試験管内で評価した。Ｌ−グルタミン２ミ
リモル２、ピルビン酸ナトリウム２．０６ミリモル、イ
ンシュリン（０，２６単位／ＩＩＱ）、ペニシリン／ス
トレプトマイシン（それぞれ１０単位／ｍ１２及び１０
ｍｃｇ／ｍＱ ） 、ＭＥＭ非必須アミノ酸（０，６重
量％、ギブコ（Ｇ １ｂｃｏ） ）及び胎生の血清（ハ
イクロン（Ｈｙｃｌｏｎｅ） １０重量％を補充したア
ール塩（Ｅａｒｌｅ’ｓ ５ａｌｔ） （ギブコ）を
含むアールの最小必須媒体の培地中にＢ１６−ＦＩＯ細
胞系統を保持した。またＬ−グルタミン２ミリモル、Ｌ
−セリン０．１２ミリモル、アスパラギン０．１７ミリ
モル、ピルビン酸ナトリウム１．５ミリモル、ＭＥＭ必
須アミノ酸（０，６２５重量％、ギブコ）、ＭＥＭ非必
１（７ミ／ ＊（０、６７重量％、キンコ）、ＭＥＭビ
タミン（０，６％、ギプコ）、胎生の血清（１０重量％
、ハイクロン）及びペニシリン／ストレプトマイシン（
それぞれｌＯ単位／ｍＱ及び１０１１１０ｇ／ｍＱ ）
を補充したマックコイ（Ｍ ｃＣｏｙ）５Ａ媒体中でＨ
ＣＴ−１１６細胞を培養した。また胎生の血清（１０重
量％、ハイクロン）Ｌ−グルタミン及びストレプトマイ
シン２ミリモルを補充したＲＰＭＩ培養１６４０ （ギ
プコ研究所）中でＡ２７８０細胞系統を培養した。すべ
ての細胞系統は５容量％のＣＯ３と高大気湿度を有する
培養器中３７°Ｃで培養した。
Ｐｔ：３７．０７Ｃ１：１３．４７ ０：１８．２４
Ｓ：６．０９実験値： Ｃ：１６．０５ Ｈ：３．９４ Ｎ ：５．３５
Ｐ ｔ：３６．９９ｃ １：１３．６５ ０ ：１８
．０８ Ｓ ＝６．０９’Ｈ−ＮＭＲ： Ｄ、０中ト
レメチルシリルプロパン実施例 １ｃ スルホン酸Ｎａ基準、ｐｐｍ （パリアンＴ−６０）Ｃ
Ｈ，（ｒｉｎｇ） ： １．６３ＣＨｚ（ＮＨｘ
） ：２−２．６ Ｈ！Ｏ／Ｄ、Ｏ： ４．７３ 上述した化合物の生物学的作用を以下のように決定した
： 試験管内細胞毒性 Ｂ１６−ＦＩＯネズミ黒色腫、ＨＣＴ−１１６人間のコ
ロン（ｃｏｌｏｎ）ガン、Ａ２７８０人間の子宮ガン、
及びシス−白金に対して耐性のあるＡ２７８０の２つの
亜系統からなる細胞系統パネルを用いて、白金錯体の錯
体毒性作用を試験管内で評価した。Ｌ−グルタミン２ミ
リモル２、ピルビン酸ナトリウム２．０６ミリモル、イ
ンシュリン（０，２６単位／ＩＩＱ）、ペニシリン／ス
トレプトマイシン（それぞれ１０単位／ｍ１２及び１０
ｍｃｇ／ｍＱ ） 、ＭＥＭ非必須アミノ酸（０，６重
量％、ギブコ（Ｇ １ｂｃｏ） ）及び胎生の血清（ハ
イクロン（Ｈｙｃｌｏｎｅ） １０重量％を補充したア
ール塩（Ｅａｒｌｅ’ｓ ５ａｌｔ） （ギブコ）を
含むアールの最小必須媒体の培地中にＢ１６−ＦＩＯ細
胞系統を保持した。またＬ−グルタミン２ミリモル、Ｌ
−セリン０．１２ミリモル、アスパラギン０．１７ミリ
モル、ピルビン酸ナトリウム１．５ミリモル、ＭＥＭ必
須アミノ酸（０，６２５重量％、ギブコ）、ＭＥＭ非必
１（７ミ／ ＊（０、６７重量％、キンコ）、ＭＥＭビ
タミン（０，６％、ギプコ）、胎生の血清（１０重量％
、ハイクロン）及びペニシリン／ストレプトマイシン（
それぞれｌＯ単位／ｍＱ及び１０１１１０ｇ／ｍＱ ）
を補充したマックコイ（Ｍ ｃＣｏｙ）５Ａ媒体中でＨ
ＣＴ−１１６細胞を培養した。また胎生の血清（１０重
量％、ハイクロン）Ｌ−グルタミン及びストレプトマイ
シン２ミリモルを補充したＲＰＭＩ培養１６４０ （ギ
プコ研究所）中でＡ２７８０細胞系統を培養した。すべ
ての細胞系統は５容量％のＣＯ３と高大気湿度を有する
培養器中３７°Ｃで培養した。
対数的に生長する細胞を穏やかなトリズシン化で収穫し
、９６のウェルをもつミクロ力価板［コスタ−（Ｃｏｓ
ｅｒ） ］に４０００の細胞を添加した。
、９６のウェルをもつミクロ力価板［コスタ−（Ｃｏｓ
ｅｒ） ］に４０００の細胞を添加した。
この板を５容量％ＣＯ３中３７°Ｃで一夜培養し、細胞
を板に付着させた。次いで細胞を白金錯体又はシス−白
金で処置し、７２時間培養した。次いで板をひっくり返
し、振って媒体、薬理学的活性化合物及びゆるく離れた
細胞を除去した。燐酸塩緩衝の生理学的食塩溶液中ホル
マリン（１０％）を添加し、細胞を１０分間固定した。
を板に付着させた。次いで細胞を白金錯体又はシス−白
金で処置し、７２時間培養した。次いで板をひっくり返
し、振って媒体、薬理学的活性化合物及びゆるく離れた
細胞を除去した。燐酸塩緩衝の生理学的食塩溶液中ホル
マリン（１０％）を添加し、細胞を１０分間固定した。
固定剤（ｆ １ｘａｔ １ｖｅ）を除去し、板を空気中
で乾燥し、０゜００７５重量％結晶バイオレットを用い
て１５分間着色し、２回洗浄し、空気中で乾燥した。ス
ポットをＯ，１Ｍ酢酸／エタノール（１：１）０．２ｍ
Ｑで可溶性にし、ダイナチク（Ｄ ｙｎａＬｅｃｈ）
Ｍ Ｒ６００型ミクロ力価板読みとり機の助けを借りて
光学密度を決定した。ＩＣ，。値（細胞の生長を５０％
禁止するｍｃｇ ／ ｍＱ単位の濃度）を吸光度のデー
タの直線回帰（ｌｉｎｅａｒ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）
分析の助けを借りて計算した。
で乾燥し、０゜００７５重量％結晶バイオレットを用い
て１５分間着色し、２回洗浄し、空気中で乾燥した。ス
ポットをＯ，１Ｍ酢酸／エタノール（１：１）０．２ｍ
Ｑで可溶性にし、ダイナチク（Ｄ ｙｎａＬｅｃｈ）
Ｍ Ｒ６００型ミクロ力価板読みとり機の助けを借りて
光学密度を決定した。ＩＣ，。値（細胞の生長を５０％
禁止するｍｃｇ ／ ｍＱ単位の濃度）を吸光度のデー
タの直線回帰（ｌｉｎｅａｒ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）
分析の助けを借りて計算した。
試験管内細胞毒性の結果を第Ａ表に示す。問題の化合物
はすべての５つの細胞系統に対して細胞毒性であった。
はすべての５つの細胞系統に対して細胞毒性であった。
しかしながら最も重要な事実は、シス−白金に耐性のあ
るＡ２７８０人間の子宮ガンの亜系統（Ａ２７８０／１
２４及びＡ２７８０／ＤＤＰ）がＩＣ，。比≦４．０か
ら理解しうるように本化合物に耐えなかったことである
。
るＡ２７８０人間の子宮ガンの亜系統（Ａ２７８０／１
２４及びＡ２７８０／ＤＤＰ）がＩＣ，。比≦４．０か
ら理解しうるように本化合物に耐えなかったことである
。
ＬＩ２１０ネズミ白血病に対する活性
ＬＩ２１０ネズミ白血病に対する抗腫瘍作用について白
金錯体を検討した。体重２０ｇのＣＤＦ１マウスに、Ｌ
１２１０白血病の腹水細胞１０’個を腹腔内に接種した
。活性錯体の投与は腫瘍の腹腔内接種後の日から開始し
た。錯体は種々の量で腹腔内注射により投与した。各投
与量に対して６匹のマウス群を用い、それを処置日に１
回の錯体投与量で処置した。この実験には、生理学的食
塩溶液で処置した１０匹のマウスの対照群も含ませた。
金錯体を検討した。体重２０ｇのＣＤＦ１マウスに、Ｌ
１２１０白血病の腹水細胞１０’個を腹腔内に接種した
。活性錯体の投与は腫瘍の腹腔内接種後の日から開始し
た。錯体は種々の量で腹腔内注射により投与した。各投
与量に対して６匹のマウス群を用い、それを処置日に１
回の錯体投与量で処置した。この実験には、生理学的食
塩溶液で処置した１０匹のマウスの対照群も含ませた。
シス−ジアミンジクロル白金（シス−白金）で処置しｔ
ごマウスも正の対照群として包含させた。
ごマウスも正の対照群として包含させた。
処置前にマウスを秤量し、１５又は１６日日日再び秤量
し、そして体重の平均的変化を毒性の尺度として採用し
た。動物を死亡に関して継続して評価し、３０日後に実
験を終了した。腫瘍活性を、活性錯体で処置した群の平
均生存期間の、生理学的食塩溶液で処置した対照群の平
均生存期間に対する比の１００倍であるＴ／Ｃ％に基づ
いて決定した。生理学的食塩溶液で処置したマウスは普
通平均７日間の生存期間を示した。Ｔ／Ｃ？１２５％の
場合に、化合物は活性として見なされる。
し、そして体重の平均的変化を毒性の尺度として採用し
た。動物を死亡に関して継続して評価し、３０日後に実
験を終了した。腫瘍活性を、活性錯体で処置した群の平
均生存期間の、生理学的食塩溶液で処置した対照群の平
均生存期間に対する比の１００倍であるＴ／Ｃ％に基づ
いて決定した。生理学的食塩溶液で処置したマウスは普
通平均７日間の生存期間を示した。Ｔ／Ｃ？１２５％の
場合に、化合物は活性として見なされる。
第８表はＬ１２１０ネズミ白血病に対する抗腫瘍に関す
る錯体の評価を要約する。実験した各投薬量に対して得
られたＴ／Ｃ％が示される。問題の本化合物は検討した
すべての投薬量において活性であり、最大のＴ／Ｃは４
ｍｇ／ｋｇの投薬量において１９３％であった。
る錯体の評価を要約する。実験した各投薬量に対して得
られたＴ／Ｃ％が示される。問題の本化合物は検討した
すべての投薬量において活性であり、最大のＴ／Ｃは４
ｍｇ／ｋｇの投薬量において１９３％であった。
第 Ｂ 表
Ｌ１２１０不ズミ白血病の禁止
化合物 投薬量＊ Ｔ／Ｃ％シス−白金
４ １３１ｔｏ １３
８ ＴＮＯ−４０２，５１７９ 木投薬量は１日１回腹腔内投与したｍｇ／ｋｇ量。
４ １３１ｔｏ １３
８ ＴＮＯ−４０２，５１７９ 木投薬量は１日１回腹腔内投与したｍｇ／ｋｇ量。
ＢＩ３黒色腫に対する活性
本活性化合物を、ＢＩ３黒色腫に対する抗＠瘍作用に対
して評価した。群当り１０匹のＢＤＦ。
して評価した。群当り１０匹のＢＤＦ。
に、ＢＩ３黒色腫の１０％（ｗ／ｖ）均一組織懸濁液０
．５ｍＱを腹腔内接種した。活性化合物を用いる腹腔内
処置を接種後１日日に開始し、９日間全体にわたって継
続した。生理学的食塩溶液で処置した対照群及びシス−
白金で処置した群も核実験に含ませた。マウスを生存に
対して毎日評価し、試験を６０日後に終了した。活性剤
で処置したマウスの平均生存期間の、対照群のそれに対
する比Ｔ／Ｃ％を抗腫瘍作用に対する尺度とした。
．５ｍＱを腹腔内接種した。活性化合物を用いる腹腔内
処置を接種後１日日に開始し、９日間全体にわたって継
続した。生理学的食塩溶液で処置した対照群及びシス−
白金で処置した群も核実験に含ませた。マウスを生存に
対して毎日評価し、試験を６０日後に終了した。活性剤
で処置したマウスの平均生存期間の、対照群のそれに対
する比Ｔ／Ｃ％を抗腫瘍作用に対する尺度とした。
Ｔ／Ｃ％１２５％を有する化合物は活性と見なされる。
金属錯体に対する試験結果を第０表に要約する。
これには各投薬量で達成されたＴ／Ｃ％を示す。
本活性化合物は注射当り０．４．０，８及び１゜６ｍｇ
／ｋｇで活性であり、最大のＴ／Ｃ％は注射当り０．８
ｍｇ／ｋｇの投薬量で１６３％であった。
／ｋｇで活性であり、最大のＴ／Ｃ％は注射当り０．８
ｍｇ／ｋｇの投薬量で１６３％であった。
第 Ｃ表
ＢＩ３黒色腫の禁止
化合物 投薬量本 Ｔ／Ｃ％シス−白金
０．４ １１７０．８ １３７ １．６ １７１ ２．４ １４６ 本化合物 ０．２ １２７０．４
１３７ ０．８ １６３ １．６ １３９ ２．４ ８３ ＊投薬量は１〜９日に腹腔内投与したｍｇ／に９ ／注
射の量。
０．４ １１７０．８ １３７ １．６ １７１ ２．４ １４６ 本化合物 ０．２ １２７０．４
１３７ ０．８ １６３ １．６ １３９ ２．４ ８３ ＊投薬量は１〜９日に腹腔内投与したｍｇ／に９ ／注
射の量。
Ｍ５０７６の細網細胞肉腫に対する作用皮下に埋植した
Ｍ５０７６肉腫に対する抗腫瘍作用も錯体について評価
した。群当り８匹のＢＤＦ１マウスに、Ｍ５０７６腫瘍
の断片を皮下接種した。このマウスを埋植後５日目から
始めて且つ９．１３及び１７７日目も静脈内的に処置し
た。
Ｍ５０７６肉腫に対する抗腫瘍作用も錯体について評価
した。群当り８匹のＢＤＦ１マウスに、Ｍ５０７６腫瘍
の断片を皮下接種した。このマウスを埋植後５日目から
始めて且つ９．１３及び１７７日目も静脈内的に処置し
た。
従って全体で４回の処置を行なった。錯体について４つ
の投薬量を試験した。生理学的食塩溶液で処置した対照
群及びシス−白金で処置した群もこの実験に含ませた。
の投薬量を試験した。生理学的食塩溶液で処置した対照
群及びシス−白金で処置した群もこの実験に含ませた。
マウスを生存に関して評価し、試験を７５〜８０日後に
終了した。抗腫瘍作用を、ａ）未処置のマウスに対する
活性化合物で処置したマウスの平均生存期間（Ｔ／Ｃ％
）及びｂ）皮下に埋植した腫瘍が未処置のマウスに比し
て活性化合物で処置したマウスにおいて１ｇの重量に対
する平均時間（Ｔ−Ｃ）に基づいて決定した。化合物は
Ｔ／Ｃ≧１２５％又はＴ−０２１３日を与える場合活性
と見なされる。
終了した。抗腫瘍作用を、ａ）未処置のマウスに対する
活性化合物で処置したマウスの平均生存期間（Ｔ／Ｃ％
）及びｂ）皮下に埋植した腫瘍が未処置のマウスに比し
て活性化合物で処置したマウスにおいて１ｇの重量に対
する平均時間（Ｔ−Ｃ）に基づいて決定した。化合物は
Ｔ／Ｃ≧１２５％又はＴ−０２１３日を与える場合活性
と見なされる。
白金錯体を用いての試験結果を第り表に要約する。表に
は試験した各投薬量に足すいるＴ／Ｃ％及びＴ−Ｃを示
しである。問題の化合物は注射当り３及び４１１１９／
ｋｇで活性であり、それぞれ１２６及び１２５％のＴ／
Ｃ％値並びに１６．８及び２０．３日のＴ−Ｃ値を与え
た。
は試験した各投薬量に足すいるＴ／Ｃ％及びＴ−Ｃを示
しである。問題の化合物は注射当り３及び４１１１９／
ｋｇで活性であり、それぞれ１２６及び１２５％のＴ／
Ｃ％値並びに１６．８及び２０．３日のＴ−Ｃ値を与え
た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式３ ▲数式、化学式、表等があります▼￥３￥ の白金（IV）ジアミン錯体。 ２、式４ ▲数式、化学式、表等があります▼￥４￥ の化合物をＫ＿２ＰｔＣｌ＿４と反応させ、反応生成物
を塩素化し、そして硫酸銀と反応させる式３▲数式、化
学式、表等があります▼￥３￥ の化合物の製造法。 ３、少くとも式３ ▲数式、化学式、表等があります▼￥３￥ の化合物を活性化合物として含有する抗腫瘍作用を有す
る調製剤。 ４、式３ ▲数式、化学式、表等があります▼￥３￥ の化合物を含有する抗腫瘍作用を有する成形調製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8802149A NL8802149A (nl) | 1988-08-31 | 1988-08-31 | Platina-(iv)diaminecomplex, werkwijze voor het bereiden van deze verbinding, preparaat met anti-tumor werking, dat ten minste een platinaverbinding bevat, alsmede gevormde preparaten met anti-tumor werking. |
| NL8802149 | 1988-08-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02108693A true JPH02108693A (ja) | 1990-04-20 |
Family
ID=19852834
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1221854A Pending JPH02108693A (ja) | 1988-08-31 | 1989-08-30 | 白金（４）ジアミン錯体 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0357108A3 (ja) |
| JP (1) | JPH02108693A (ja) |
| KR (1) | KR900003187A (ja) |
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| FI (1) | FI893877A (ja) |
| HU (1) | HU203246B (ja) |
| IL (1) | IL91087A0 (ja) |
| NL (1) | NL8802149A (ja) |
| NO (1) | NO893483L (ja) |
| NZ (1) | NZ230127A (ja) |
| OA (1) | OA09128A (ja) |
| PT (1) | PT91568A (ja) |
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| ZA (1) | ZA895865B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010026711A1 (ja) * | 2008-09-03 | 2010-03-11 | ユニーテック株式会社 | 白金錯体及びそれを含む医薬組成物 |
| WO2010082503A1 (ja) * | 2009-01-19 | 2010-07-22 | ユニーテック株式会社 | 金錯体及びそれを含む医薬組成物 |
| WO2013011858A1 (ja) * | 2011-07-15 | 2013-01-24 | ユニーテック株式会社 | ４価白金錯体及びそれを含む医薬組成物 |
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| US5196555A (en) * | 1989-10-17 | 1993-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Water and solvent soluble axial hydroxy and mono- and di- carboxylic acid derivatives having high tumor activity |
| NZ237443A (en) * | 1990-04-10 | 1993-11-25 | Asta Medica Ag | Phenalkylethylenediamine and aminomethyltetra hydroisoquinoline derivatives, platinum (ii) and (iv) complexes, methods of preparation and pharmaceutical compositions |
| US5238955A (en) * | 1990-04-10 | 1993-08-24 | Asta Pharma Ag | Ethylene-substituted phenylalkylethylenediamine-platinum (II or IV) derivatives and phenylalkylethylenediamines |
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| NL8204067A (nl) * | 1982-10-21 | 1984-05-16 | Tno | Platina-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk platinadiaminecomplex voor de behandeling van kanker, alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel. |
| NL181434C (nl) * | 1980-01-03 | 1987-08-17 | Tno | Platina(iv)-diamine-complexen, alsmede hun bereiding en toepassing. |
| NL8302115A (nl) * | 1983-06-14 | 1985-01-02 | Tno | Platina-diamine complexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk platina-diamine complex voor de behandeling van kanker, alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel. |
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-
1989
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