JPS6245593A - 抗腫瘍剤の白金錯体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、式 （式中、ｌ？１　はアミン、ベンジル、シアノ、から成
る群より選ばれたものであり、！？２は水素及びアルキ
ル（Ｃｓ−Ｃｓ）から成る群より選ばれたものであり、
Ｒｓはアミン、ヒドラジノ、ジアルキルア＃／（’＋−
Ｃｓ）、ニトロアミノ、アルキル（ＣＩ−〇、）、フェ
ニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、フ
ェニルアミノ、ベンジルアミノ、アルキルアミノＣＣ１
−Ｃ３）、アルキルチオ（ＣＩ−Ｃ５）、ジフェニルア
ミノ、２−チェニルメチルアミノ、２−フラニルメチル
アミノ、２，３及び４−ピリジニルメチルアミノ及び−
Ｎｌｌ　（Ｃ１ｌ、）ｎＮ　（Ｃ，７／、　）２（ここ
で、ｎは２−４の整数である）から成る群より選ばれた
ものであり、Ｒ４は水素及びベンジルから成る群より選
ばれたものであり、七ｔ７てＬ及びＬ′は同じであるか
又は相異なり、そしてハライド、ナイトレイト（ｎ１ｔ
ｒａｔｅ　）、サルフエイト（ｓｕ−１ｊ’ａｔｅ）、
グルクロン酸の如き一塩基性有機酸から成る群より選ば
れたものであり、又はＬ及びＬ′は一緒になって、マロ
ン酸、シュウ酸、メチルマロン酸、コノ−りｖ、１゜１
−シクロブタンジカルボン酸又はタルトン咳（ｔａｒｔ
ｏｎｉｃ　ａ、ｃｉｄ　）の如き二塩基性有機酸である
ことができる） により表わすことができるイ→俵化合４勿の白金キレ−
）　（ｐｌａｔｉｎ′１４ｍ　ｃｈｅｌａｔｅｓ　）に
関する。 本発明の化合物はキレート化されていない化合物を水性
媒体中でテトラクロロ白金酸カリウムで１２−４８時間
処理することにより製造することができる。 本発明の新規なキレート化された化合物は下記試験によ
り決定される如き移植されたマウス腫瘍（ｔｒａｎｓｐ
ｌａｎ、ｔｅｄ　ｑｎ、ｏｕｓｅ　ｔｕｒｎｏｒｓ　）
の増殖を抑制する性質を廟する。 リンパ性白血病（Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ　１ｅｕｋｅ
？ｎ、ｉａ　）　ｐ゛３８８３ ８８試験動物は最小１８１ｉ’ですべて３ｙの７１差内
にある重量のすべで１種類の性のＢＤＦ／１マウスであ
った。試験群当り５匹又は６匹の動物を使用した。腫瘍
移動はリン・母性白血病Ｐ３８８の細胞１０６個を含有
する布薄な腹水流体０．５　ｒｎｌの腹腔内注入によっ
た。試験化合物を種々の投与景で独瘍接柚に対してｉ、
５．９日目に腹腔内に投与した。動物の重量を測定し、
そして生存動物は３０日間辿常の基準で記録された。生
存時間中央値（ｍｅｄｉａｎ　ｓｗｒｖｉｖａｌ　ｔｉ
ｍｅ　）及び処理した（Ｔ）／対照（Ｃ゛）動物に対す
る生存時間の割合を計算した。正の対照化合物（ｐｏｓ
ｉｔｉｖｅ　ｅｏｎ−ｔｒｏｌ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ　）
は１．４−ジヒドロキシ−５゜８−ビス（［２−（２−
ヒドロキシエチルアミノ）エチル〕アミン〕アントラキ
ノンニ塩岐塩又はシスプラチン（Ｃ１５ｐｔａｔ　ｉｎ
’　）であった。本発明の代懺的化合物に対するこの試
験の結果は表１に示されている。 本発明のこの観点は問題の新規な組成物、及び１日当り
体の表面積ゼ当り約１ｍｑ乃至約１．２　ｇ　ｍの範囲
の量で投与されるとき哺乳動物における白血病及び関連
した癌（ｃａｎｃｅｒｓ　）の退行（ｒｅｇｒｅ−ｓｓ
ｉｏｎ　）及び／又は緩和（ｐａｌｌｉａｔｉｏｎ　）
を誘発する方法を含む。種々の大きさ及び種本の動物及
び人間に対する投与量（η／ぜ表面積を基準として）の
相互関係は、カンサーへモセラピーレボーツ、第５０巻
、第４号２１９−２４４頁、１９６６年５月号（Ｃａｎ
ｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、Ｒｅｐ、　、　５０　。 ４４　、２１９−２４４　、　Ｍａｙ　１９６６　）に
おいてマウス、ラット、ハムスター、ドッグ、モンキー
及びヒトにおける抗腫瘍剤の毒性の定量的比較（Ｑｕａ
ｎｔｉｔｉｖｔｔ　Ｃｏｔｎｐａｒｉｓｏｎ　ｏｆ　Ｔ
ｏｘｉｃｉｔｙ　ｏｆＡｎｔｉｃａｎｃｅｒ　Ａｇｅｎ
ｔｓ　ｉｎ　Ａｒｏｕｓｅ、　Ｒａｔ、ｌｌａｍｓｔｅ
ｒ。 ｆｒｏｇ、Ｍｏｎｋｅｙ　ａｎｄ　Ｍａｎ　）と題する
論文においてフライライヒ、イー・ジエイ等（Ｆｒｅｉ
ｒｅｉｃｈ。 Ｅ、Ｊ、、　ｅｔα１８．）により述べられている。最
適の好ましい投与計画は約３　ＴＭ／　／　ｍ’　７日
乃至約２００■／ｍ“７日であり、そして、約７ｏゆの
体重の被験体に対して全量で約５η乃至約３６０ワの活
性化合物が２４時間の期間に投与されるような投与単位
が使用される。この投与計画は最適の治療反応を与える
ように調節することができる。たとえば、いくつかに分
割した投与量（Ｓｅｗｅｒαｌ　ｄｉ−ｖｉｄｅｄ　ｄ
ｏｓｅｓ　）を日々に投与することができ、又は該投与
量は治療状況の吸水により指示された通りに釣り合わせ
て減少させることができる。活性化合物は静脈内、筋肉
内又は皮下）江山で投力することができる。 活性化合物は非経口的に又は腹腔内に投Ｊ−ｉすること
ができる。ヒドロキングロピルセルロースの如き表面活
性剤と適当に混合した水の活性化合物の溶゛敵又は分散
液をｆＡ製することができる。分散液ハグリセロール、
液体ポリエチレングリコール及びその混合物中に及び油
中にｍ８　ＦＬＵすることもできる。貯蔵及び使用の通
常の条件下ではこれらの調製物は微生物の増殖を防止す
るために保存剤を含有する。 注射可能な使用に好適な製薬学的形態は、無１：ｉ’、
ｉの水性溶液又は分散液及び無菌の注射可能な溶液又は
分散液を処方箋に応じて調合するだめの無菌の粉末を含
む。すべての場合に、その形態は無菌でなければならず
そして容易に注射可能でちる程度に流動性でなければな
らない。それは製造及び貯蔵の条件下に安定でなければ
ならず、そしてバクテリア及びカビ（ｆｌｌｔｕ；ｙｉ
　）の如き微生物の汚染作用に対して保存されなければ
ならない。担体は、たとえば、水、エタノール、ポリオ
ール（たとえハ、グリセロール、プロピレングリコール
及び液体ン１！リエチレンダリコール等）、そのｄ当な
混合物及び植物油を含翁する溶媒又は分散媒体であるこ
とができる。たとえば、レシチンの如きコーティングの
使用、分散液のｊ場合の必要な４′Ｍ径の保持及び表面
活性剤の使用によって正しい流動性を保持することがで
きる。微生物の作用の防止は抗バクテリア剤及び抗力と
ｉ？す（ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ　ａｇｅｎｔｓ　）、た
とえば、ノξラベン類（ｐａｒａｂｅη８）、クロロブ
タノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等に
より行なうことができる。多くの場合に、等眼側、たと
えば糖又は塩化す）　ＩＪウムを含むことが好ましい。 注射可能な組成物の長期の吸収は吸収遅延剤、たとえば
モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの本組成物
における使用により生じさせることができる。無菌の注
射可能な溶液は必要な址の活性化合吻合、必要に応じて
上記した種々の他の成分と共に適当な溶媒中に配合し、
続いて濾過による無＆４化により調製することができる
。一般に、分散液は、塩基性分散媒体及び上記した成分
からの必要な他の成分を官有する無菌のビヒクル中ＶＣ
種々の無菌化された活性成分を配合することにより調製
される。無菌の注射可能な溶液の製造のための無菌の粉
末の場合には、好ましい製造法は、前もって無菌濾過さ
れたその溶液から活性成分十追加の所望の成分の粉末を
生じるＡ生乾燥及び凍結乾燥法である。 本明細において使用された“製薬学的に許容し得る担体
゛は任意の］つすべての溶媒、分散媒体、コーティング
、抗バクテリア剤及び抗カビ剤、等眼側及び吸収遅延剤
等を包含する。製薬学的に活性１：な物質に対するかか
る媒体及び剤の使用は当業界では周知されている。慣用
の媒体又は剤が活性成分と不適合性である場合を除いて
、治療用組成物における一七の使用が意図される。補助
的活性成分を組成物中に配合することもできる。 投与を容易にするだめ及び投与の均一性のためにｊ′＋
Ｌ位投与形態（ｄｏｓａｇｅ　ｕｎｉｔ　ｆｏｒｔｎ　
）において非経口組成物を処方することは特に有利であ
る。 不明細居において使用した投与単位形態とは、処理され
るべきｕｌｎ乳動物被験体に対する一単位投与量（ｕｎ
ｉｔａｒｙ　ｄｏｓａｇｅｓ　）として適した物理的に
別４０単位を指し、各単位は必要な製薬学的担体と共に
所望の治療効果を生Ｌ−るようにｇｉ算された所定の％
ｊの活性物質を合有する。本発明の新規な投与単位形態
に対する明細は（ａ）活廿物質の独特の特性及び達成さ
れるべき特定の治療効果及び（ｂ）身体の健康が本明細
書中に詳細に記載されている通り損なわれている疾患の
状態を有する生きている被験体における疾患の処置のた
めのかかる活性物質を配合する技術の固有の限界により
支配され且つ、それに直接依存する。 主活性成分は先に開示されたθ［］＜投与単位形態にお
いて適当な製薬学的にｔ′！；容し得る担体と共に有効
量で便利で且つ効果的な投与ができるように配合される
。単位投与形態（ｕｎｉｔ　ｄｏｓａｇｅ　ｆｏｒ−ｍ
、）は、たとえば、デフ２フ〜乃至約２１１好ましくは
約５〜乃〒約３６０！ηの量にお・いて主活性化ｆ５物
を官有することができる。割合で表わして、活＋ｔ′Ｕ
ゴし合物は、一般にＡ！’Ｊ　２　”！　／　ｄ担体乃
至、１づ１０　ｏ　１１・ｓ’／ゴ担体において存在す
る。補助活好成分をｆ３イ」する組成物のη）合に投与
量は通常の投与量（ｕｓｕａｌｄｏｓｅ　）及び該成分
の投す方式を参照することＶこより決定される。 癌の退行及び緩和は、たとえば、腹腔内役鳥を使用して
達成される。単一の静脈内投与量（Ｓ　ｉ−ｎｇｌｅ　
１ｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ　ｄｏｓａｇｅｓ　）を投与す
るか又は日用ｉｉ二を蘇返して（ｒｅｐｅａ、ｔｅｄ　
ｄａｉｌｙ　ｄｏｓａ−ｑｅｓ　）投与することができ
る。約５日又はｉｏ日まで日用量を、＋ｌ・返して投与
すれば十分なことが多い。１日１１’（（ｏｎｅ　ｄａ
ｉｌｙ　ｄｏｓａｇｅ　）又は１回賛（ｏｎｅ　ｄｏｓ
ｅ　）を隔日に又はそれより少ない頻度で投与すること
も可能である。投与計画から理解され得る通り、投与さ
れる主活性成分の址は癌を持っている宿主に対して細胞
毒性の過剰の翁害々副作用の不存在下に白血病等の退行
及び緩和を助長するのに十分なｈｌである。本明細簀ｒ
：ｐにおいて使用された癌疾患（ｃａｎｃｅｒ　ｄｅｓ
ｅａｓｅ　）は白血病の如き血液癌（ｂｌｏｏｄ　ｒｎ
ａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ　）　Ｍびに色素癌（ｔｎｅｌ
ａｎｏ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　）、’Ｊｈｍ　（ｌｕｎ
ｇｃａｒｃｉｎｏｍａｓ　）及び乳ｉ　（ｎｔａｎｎｎ
ａｒ’ｙ　ｔｕｍｏｒｓ　）の如き他の光実性癌（５ｏ
ｌｉｄ　ｙｎａｔｉｇｎａｎｃｉｅｓ　）及び非充実性
ｊｌ　（ｎｏｎ−ｓｏｌｉｄ　ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅ
ｓ　）を意味する。退行及び緩和とは肺部の増ダ直を阻
止すること又は遅姑させること或いは処１６をしない場
合の疾患の進行に比較して疾７…の他の発現（’／／２
αｎ１−Ｊ’ｅｓｔａｔｉｏｎ　）を意味する。 本発明全下記の特定的実施例により更に詳細に絣、明す
る。 実施例１ Ｎ−ｔ’：３−（ジメチルアミノ）ｆロビル〕ヒドラジ
ンカルボキシミドアεドの塩化白金との化合１−アミノ
−３−（３−ジメチルアミノグロビル）グアニジンニ臭
化水系酸塩、９５３７１Ｖを７．ｔ（２０ｍｌ中に俗解
ｔ、、そしてナトリウムメトギンド３２４　ｍ９を加え
、わしいてテトシクロロＦ」金

【設カリウム１．２４５
．９を加えた。得られる＃液を一夜１ｆｔ拌しそして治
過により固体を回収して、Ｍｒ望のイー１ルχ物７３０
〜を得る。 実施例１の方法に従い、そして商業的に入手＋ｉ〕龍で
めるか又は文献記載の化合物である示された＠ｉｌ駆体
奢使用し、そして成る場合（・ごは共ｈ）ｉ媒としてジ
メチルホルムアミドを侵＃ｉ＋　して、衣Ｕに見１■つ
にＮれる実施廿ＩＪ２−１４の４丁ミ旬又！Ｉ必を替Ｊ
】責した。 −゛−゛−＼− 実施例１５ 物（１：１） 水１５ｙｎｌ中のテアニル尿素３０６　！１１９及びテ
トラクロロ白金咳カリウム１．２４５９の溶液を一夜攪
拌した。固形分を集め、水で洗浄し、そし”Ｃ乾燥して
所望の生成物４００ｒＱをイ：＋る。 実施例１５の方法に従い、成る場合には出発物質を可溶
化するためにＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用しそ
して商業的に入手可能であるか又は文献記載の化合物で
ある示されたにＬ％体を使用して、＆Ｉｎに見出される
実記例１６−２２の生成物を製造した。 実施例２３ Ｎ−アミノ−Ｎ′−メチルグアニジン塩酸塩の３７４　
Ｆ、９の部分を０．　Ｉ　Ｎ水酸化ナトリウム３０ｍ１
中に溶解した。この溶液にテトラクロロ白金酸カリウム
１．２４５．９を加えた。この懸濁液を室温で一夜攪拌
し、次いで固形分を集め、水で洗浄しそして乾燥して所
望の生成物７１０〜、融点２１５℃（分解）を与える。 実施例２４ ４−クロロベンゾニトリル５５．０３Ｆ、チオアセタミ
ド７５．１３．９及びジメチルポルムアミド６００　ｍ
ｌを水浴中で急冷しながら乾燥した塩化水素ガスで飽和
した。次いで混合物をｉｏｏ’ｃの油浴上でゆっくりと
蒸留した。液体が除去されると、水性炭酸水素ナトリウ
ムを加えた。固体を集め、ソシてトルエンから再結晶し
て、４−クロロチオベンザミド４８．．３５．９が黄色
の結晶として得られる。 ４−クロロチオベンザミドの１７．１６．？の部分をア
セトン８０ｔｎｌ中に溶解し、そしてヨウ化メチル１５
．１４Ｆを加えた。混合物を２時間攪拌し、次いで固形
分を集め、アセトンで洗浄し、そし、て乾燥シて、４−
クロロベンゼンカルボキンミドチオ敵、メチルエステル
、ヨウ化水素ｔ＊塩２１３ｇを得る。 エタノール２５ｍ／中のヒドラジン水和物２．５　ｍｉ
の冷溶液に、上記メチルエステル１５．６８　＆を加え
た。この混合物を水浴中で１５時間、次いで′−１（温
で２５時間攪拌し、次いでＩ濾過した。Ｕ液を無水エー
テル５００　ｍｌに加え、そして−夜冷（東した。 固形分を集め、エーテルで洗ａ１シ、ぞして乾燥しで、
４−クロロベンゼンカルボキンミドｔ′１２ヒドラジド
−ヨウ化水素酸塩１１３ｇを得た。 上記ヒドラジドのａＯＯ■の部分を硝酸銀４ｉｉ６．８
■と一緒にして、実施例１５に記載の如くして反応させ
て、所望の生成物９４４■を得た。 実施例２５ 物（１：１） 水３０　ｍｌ及びエタノール１０ｍＡ”ｔ’の４−クロ
ロベンゼンカルボキシミド酸ヒドラジド−ヨウ化水素酸
塩５．９５　、！ｉ’の懸濁液に、水１０１ｎ７！中の
硝酸銀１３９ｇの溶液を加えた。混合物を攪拌し、次い
でυｊ過した。ｐ液のｐＨを水酸化ナトリウムで６．０
に調節し、次いで塩酸で２に調節し、次いでい過し、蒸
発乾固した。残留を水２０ゴ中に溶解しそして一夜冷凍
した。固形労金エタノールから次いでアセトンから再結
晶し、そして乾燥して、対応する一塩酸塩訪専体３０４
ｙを得る。この化合物をエタノール５−を添加して、実
施例１５に記載の如くして反応させて、所望の生成物３
１７７７ダを得た。 実施例２６ ジメチルホルムアミド６０〇−中のアニソニトリル（ａ
ｎｉｓｏｎ、１ｔｒｉｌｅ　）　５３．２６　、！ｉ’
及びチオアセタミド６０１０ｇの混合物を水浴中で冷却
しながら乾燥塩化水素ガスで飽和した。次いで混合物を
１００′Ｃの油浴上で蒸留した。液体を除去した後、水
性炭酸水素ナトリウムを加えそして固体を集めそしてト
ルエンから再結晶して、４−メトキ・／チオベンザミド
５０．４７　ｇが黄色固体として得られた。 ４−メトキシチオベノザミドの１６．７＆の部分を４−
メトギシベ／ゼンカルポキンミドチオ岐メチルエステル
−ヨウ化水’ＡＩ”＆塩に転化し、更に実施例２４の方
法によって４−メトキノベンゼンカルボキンミド酸ヒド
ラジド−ヨウ化水素酸塩に転化した。次いでこのヒドラ
ジドを実施例２５の方法により最終生成物に転化して１
．２６　ｇを得た。 実施例２７ 水５０　ｔｒｏｔ中白金中白−キレート例１）１ミリモ
ルの懸濁液に、硝酸銀２ミリモルを加える。混合物を３
時Ｊｕｌ　ｔｔ拌し次いで許過する。ｐ液を蒸発乾固し
て所望の生成物を得る。 有機数品導体を得るために、ニトロ誘導体を二塩基Ｅ牧
のカリウム塩１モル当ユ、又は−塩基ｒシのカリウム塩
２モル当星と水性媒体中で攪拌する。 特拍−出願人　アメリカン・サイアナミド・力／ノぐニ
ー 代理人弁理士／］・ｆ＋Ｉ　ｌｉｔ平吉　″。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１はアミノ、ベンジル、シアノ、−ＣＯＮ
   Ｈ＿２、−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ＿３）＿２及び▲数式、化学式
   、表等があります▼から成る群より選ばれたものであり
   、Ｒ＿２は水素及びアルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）から成
   る群より選ばれたものであり、Ｒ＿３はアミノ、ヒドラ
   ジノ、ジアルキルアミノ（Ｃ＿１−Ｃ＿３）、ニトロア
   ミノ、アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）、フェニル、ｐ−ク
   ロロフェニル、ｐ−メトキ シフェニル、フェニルアミノ、ベンジルア ミノ、アルキルアミノ（Ｃ＿１−Ｃ＿３）、アルキルチ
   オ（Ｃ＿１−Ｃ＿３）、ジフェニルアミノ、２−チエニ
   ルメチルアミノ、２−フラ ニルメチルアミノ、２，３及び４−ピリジ ニルメチルアミノ及び−ＮＨ（ＣＨ＿２）ｎＮ（ＣＨ＿
   ３）＿２（ここで、ｎは２−４の整数である）から 成る群より選ばれたものであり、Ｒ＿４は水素及びベン
   ジルから成る群より選ばれたも のであり、そしてＬ及びＬ′は同じである か又は相異なり、そしてハライド、ナイト レイト、サルフェイト、グルクロン酸の如 き一塩基性有機酸から成る群より選ばれた ものであり、又はＬ及びＬ′は一緒になつ てマロン酸、シュウ酸、メチルマロン酸、 コハク酸、１，１−シクロブタンジカルボ ン酸又はタルトン酸の如き二塩基性有機酸 であることができる） の化合物から選ばれた化合物。 ２、化合物ヒドラジンカルボキシミドアミドの塩化白金
   との化合物（１：１）である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ３、カルボンイミドジヒドラジドの塩化白金との化合物
   （１：１）である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、Ｎ−メチルヒドラジンカルボキシミドアミドの塩化
   白金との化合物（１：１）である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ５、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジンジカルボキシミドアミ
   ドの塩化白金との化合物（１：１）である特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ６、Ｎ−（２−チエニルメチル）ヒドラジンカルボキシ
   ミドアミドの塩化白金との化合物（１：１）である特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ７、１−メチルヒドラジンカルボキシミドアミドの塩化
   白金との化合物（１：１）である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ８、Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ヒドラジン−カルボ
   キシミドアミドの塩化白金との化合物（１：１）である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９、エタンイミド酸ヒドラジドの塩化白金との化合物（
   １：１）である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１はアミノ、ベンジル、シアノ、−ＣＯＮ
   Ｈ＿２、−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ＿３）＿２及び▲数式、化学式
   、表等があります▼から成る群より選ばれたものであり
   、Ｒ＿２は水素及びアルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）から成
   る群より選ばれたものであり、Ｒ＿３はアミノ、ヒドラ
   ジノ、ジアルキルアミノ（Ｃ＿１−Ｃ＿３）、ニトロア
   ミノ、アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）、フェニル、ｐ−ク
   ロロフェニル、Ｐ−メトキ シフェニル、フェニルアミノ、ベンジルア ミノ、アルキルアミノ（Ｃ＿１−Ｃ＿３）、アルキルチ
   オ（Ｃ＿１−Ｃ＿３）、ジフェニルアミノ、２−チエニ
   ルメチルアミノ、２−フラニル メチルアミノ、２，３及び４−ピリジニル メチルアミノ及び−ＮＨ（ＣＨ＿２）ｎＮ（ＣＨ＿３）
   ＿２（ここで、ｎは２−４の整数である）から 成る群より選ばれたものであり、Ｒ＿４は水素及びベン
   ジルから成る群より選ばれたも のであり、そしてＬ及びＬ′は同じである か又は相異なり、そしてハライド、ナイト レイト、サルフェイト、グルクロン酸の如 き一塩基性有機酸から成る群より選ばれた ものであり、又はＬ及びＬ′は一緒になつ てマロン酸、シュウ酸、メチルマロン酸、 コハク酸、１，１−シクロブタンジカルボ ン酸又はタルトン酸の如き二塩基性有機酸 であることができる） の化合物から選ばれた化合物約３ｍｇ／ｍ＾３乃至約２
   ００ｍｇ／ｍ＾３を製薬学的に許容し得る担体と共に含
   有して成る投与単位形態にある組成物。