ES2308451T3 - Satraplatino para el tratamiento de tumores resistentes o refractarios. - Google Patents
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Abstract
Uso de un compuesto de estructura (Ver fórmula) para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un cáncer o tumor resistente o refractario a un taxano.
Description
Satraplatino para el tratamiento de tumores
resistentes o refractados.
La resistencia farmacológica clínica es un
problema importante que debe resolverse para que la quimioterapia
pueda convertirse en curativa para la mayoría de pacientes con
cáncer. En muchos de los cánceres comunes (por ejemplo, cáncer de
pulmón de células no pequeñas, testicular y de ovarios), en más del
50% de los casos se puede esperar una reducción volumétrica
sustancial del tumor mediante quimioterapia convencional. En otros
casos, los porcentajes de respuesta son inferiores; sólo el
10-20% de los pacientes que presentan carcinoma de
células renales, cánceres pancreáticos o de esófago responden al
tratamiento. En casi todos los casos, la resistencia farmacológica
se desarrolla rápidamente y a menudo es fatal. Si esta resistencia
pudiera tratarse, prevenirse o superarse, supondría un avance
importante.
La resistencia clínica del tumor a la
quimioterapia puede ser intrínseca o adquirida. La resistencia
intrínseca ya existe en el momento de la diagnosis en tumores que no
responden a la quimioterapia de primera línea. La resistencia
adquirida se da en tumores que a menudo responden muy bien al
tratamiento inicial, pero que desarrollan resistencia en el
transcurso del tratamiento, o en la recurrencia del tumor, mostrando
un fenotipo totalmente diferente. Pueden convertirse en resistentes
tanto a los fármacos ya utilizados como a nuevos agentes con
diferentes estructuras y mecanismos de acción.
Los compuestos de platino están entre los
agentes quimioterapéuticos más activos disponibles para el
tratamiento de varios tumores, incluidos los carcinomas testiculares
y de ovario. El uso de algunos de estos compuestos, por ejemplo el
cisplatino, está limitado por consideraciones toxicológicas y de
resistencia. Con el objetivo de superar estas limitaciones, se
iniciaron proyectos para descubrir nuevos compuestos de platino que
no compartan esas características del cisplatino. El satraplatino
(JM216), un complejo de platino (Pt) IV, fue uno de los compuestos
que se identificaron. El satraplatino tiene ventajas sobre el
cisplatino ya que presenta biodisponibilidad oral y un perfil de
seguridad favorable, como por ejemplo la ausencia de toxicidad
renal y neurológica. El satraplatino se ha mostrado activo en
pacientes con carcinoma de próstata, de ovario y SCL. En un ensayo
clínico de fase II-III sobre pacientes con carcinoma
de próstata refractario a terapia hormonal (CPRH), la combinación
de satraplatino y prednisona se mostró más activa que la prednisona
en monoterapia (ASCO 2003). El tratamiento estándar actual del CPRH
es principalmente paliativo e incluye tratamientos de quimioterapia
de primera línea con agentes como la estramustina, mitoxantrona y
taxanos, siendo el docetaxol cada vez más utilizado como agente
quimioterapéutico de primera línea.
Dada la prevalencia de la resistencia
farmacológica clínica del cáncer y sus consecuencias directas sobre
los pacientes con cáncer, es deseable disponer de tratamientos para
tumores resistentes a los agentes terapéuticos de primera línea. En
el presente documento se proporcionan dichos tratamientos.
La presente invención se refiere al uso de un
compuesto de estructura
\vskip1.000000\baselineskip
para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de un cáncer o tumor
resistente o refractario a un taxano. Dicho tratamiento puede
resultar en la muerte o en la inhibición del crecimiento de las
células
tumorales.
En una realización particular, la resistencia o
la capacidad de refracción de dicho cáncer o tumor está mediada por
la tubulina. También puede estar mediada por multiresistencia
farmacológica, por ejemplo, multiresistencia farmacológica mediada
por la expresión de un transportador ABC.
El taxano respecto al cual el cáncer o tumor es
resistente o refractario puede ser paclitaxel. Alternativamente,
puede ser docetaxel.
En una realización preferida, el tumor
resistente o refractario al taxano comprende un tumor sólido. Por
ejemplo, el tumor sólido puede seleccionarse entre: cáncer de mama,
cáncer del cuello del útero, cáncer colorrectal, cáncer peritoneal,
cáncer de ovario, cáncer de bronquios, cáncer de pulmón de células
pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer gástrico,
de próstata, y de cabeza y cuello, o sus metástasis.
Alternativamente, el tumor puede comprender un tumor
hematológico.
En una realización particular del uso según la
invención, el tratamiento incluye la administración adicional de
una cantidad efectiva de otro ingrediente farmacéutico. Dicho
ingrediente farmacéutico adicional puede ser una composición
terapéutica antiemética o antidiarreica. También puede ser un agente
que supere un mecanismo específico de resistencia farmacológica.
Además, puede ser otro agente terapéutico anticáncer.
En determinadas realizaciones particulares, los
tumores resistentes a un taxano incluyen aquellos para los cuales
la resistencia está mediada por multiresistencia farmacológica.
Dicha multiresistencia farmacológica puede estar mediada por un
dominio de unión a ATP (ABC) transportador como, por ejemplo,
glicoproteína P (P-gp). Los agentes terapéuticos no
basados en platino para los cuales la resistencia está mediada por
P-gp comprenden: alcaloides vinca (vinblastina),
antraciclinas (adriamicina), epipodofilotoxinas (etopósido), taxanos
(paclitaxel, docetaxel), antibióticos (actinomicina D y gramicidina
D), fármacos antimicrotúbulos (colquicina), inhibidores de la
síntesis de proteínas (puromicina), péptidos tóxicos (valinomicina),
inhibidores de la topoisomerasa I (topotecán), intercalantes de ADN
(bromuro de etidio) y antimitóticos.
Figura 1. Satraplatino (JM216) y algunos de sus
metabolitos según Raynaud et al 1996.
En el presente documento se describe el uso de
satraplatino para la preparación de una composición farmacéutica
para el tratamiento de un cáncer resistente o refractario a taxano.
La presente invención se basa, al menos en parte, en el
descubrimiento del solicitante de que la efectividad del
satraplatino se mantiene en células proliferativas como por ejemplo
en células tumorales resistentes a taxano. Significativamente, el
solicitante ha demostrado que el satraplatino puede vencer la
resistencia farmacológica mediada por múltiples mecanismos
diferentes. Cada uno de estos mecanismos de resistencia proporciona
resistencia al tumor contra varios fármacos. Gracias al
descubrimiento del solicitante, los pacientes con tumores
resistentes a un taxano pueden beneficiarse del tratamiento según
el uso descrito en el presente documento.
Por los términos "administrado",
"administración", "administrar" un compuesto se entiende
proporcionar principalmente cualquier compuesto con el uso descrito
en el presente documento a un individuo que necesita
tratamiento.
El término "alquilo" se refiere a grupos
hidrocarburo saturados de cadena lineal o ramificada, opcionalmente
sustituidos y de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono,
preferiblemente de 1 a aproximadamente 7 átomos de carbono.
Ejemplos de alquilo comprenden, sin suponer una limitación, metilo,
etilo, n-propilo, i-propilo,
n-butilo, s-butilo,
t-butilo, n-pentilo, y
s-pentilo. Además, el término incluye tanto grupos
alquilo sustituidos como no sustituidos, éstos últimos se refieren
a compuestos alquilo con uno o más sustituyentes hidrógeno
reemplazados por, pero sin suponer una limitación, halógeno,
hidroxilo, carbonilo, alcóxido, éster, éter, ciano, fosforilo,
amino, amino, amido, sulfihidrilo, tioalquilo, tioéster, sulfonilo,
nitro, heterociclo, arilo o heteroarilo. Para el experto en la
materia será evidente que los grupos sustituidos pueden estar a su
vez sustituidos cuando sea necesario.
El término "cicloalquilo" se refiere a
sistemas cíclicos hidrocarburo saturados opcionalmente sustituidos,
preferiblemente que comprenden de 3 a 7 átomos de carbono por
anillo. Ejemplos de dichos grupos son ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo,
ciclododecilo, y adamantilo. Los ejemplos de los sustituyentes
comprenden uno o más grupos alquilo como se describe arriba, o uno o
más de los grupos descritos arriba como sustituyentes de grupos
alquilo.
El término "cantidad efectiva" se refiere a
la cantidad del compuesto objeto de la invención que provocará la
respuesta biológica, fisiológica, farmacológica, terapéutica o
médica de una célula, tejido, sistema, organismo, animal,
individuo, paciente o humano tratado por el investigador,
farmacólogo, farmacéutico, veterinario, médico, u otros
profesionales sanitarios, por ejemplo, para aliviar los
efectos/síntomas de desórdenes celulares proliferativos como, por
ejemplo, un cáncer o tumor, o para matar o inhibir el crecimiento de
una célula proliferativa, como por ejemplo una célula tumoral.
El término "tratado adicionalmente",
"administrar adicionalmente" o "administrado
adicionalmente", se refiere a que los diferentes agentes
terapéuticos pueden administrarse conjuntamente, alternativamente o
intermitentemente. Dicha administración adicional puede estar
separada temporal o espacialmente, por ejemplo a diferentes horas,
en diferentes días o utilizarse diferentes modos o rutas de
administración.
El término "halógeno" o "halo" se
refiere a fluor, cloro, bromo y yodo.
El término "IC50", tal como se utiliza en
el presente documento, se refiere a concentraciones a las que se
inhibe en un 50% un fenotipo o respuesta mesurable, por ejemplo el
crecimiento de células como, por ejemplo, las células tumorales.
Los valores de IC50 se pueden estimar a partir de una curva
dosis-respuesta adecuada, por ejemplo a simple
vista o mediante el uso de un programa de ordenador estadístico o
para el ajuste de funciones. Los valores IC50 se pueden determinar
con más precisión utilizando un análisis de regresión
no-linear.
El término "individuo", tal como se utiliza
en el presente documento, se refiere a un organismo multicelular,
por ejemplo un animal como, por ejemplo, un mamífero,
preferiblemente un primate. Además de los primates, como por
ejemplo los humanos, también pueden tratarse otros mamíferos según
el método descrito en el presente documento. Por ejemplo, pueden
utilizarse mamíferos que incluyen, pero no se limitan a, especies de
vacas, ovejas, cabras, caballos, gatos, cerdos de guinea, ratas u
otros bovinos, ovinos, equinos, caninos, felinos, roedores o
múridos.
El término "metabolito", tal como se
utiliza en el presente documento, se refiere a cualquier sustancia
producida en el metabolismo o por un proceso metabólico. En el
presente documento "metabolismo" se refiere a las diferentes
reacciones físicas/químicas/bioquímicas/farmacológicas involucradas
en la transformación de moléculas o compuestos químicos que tienen
lugar en la célula, tejido, sistema, organismo, animal, individuo,
paciente o humano.
El término "profármaco", tal como se
utiliza en el presente documento, se refiere a un agente que se
convierte in vivo en el principio farmacéuticamente activo
original. Los profármacos son útiles a menudo ya que, en algunas
situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el fármaco
original. Los profármacos pueden, por ejemplo, presentar
biodisponibilidad oral mientras que el fármaco original no. El
profármaco también puede presentar una mejor solubilidad en
composiciones farmacéuticas que el fármaco original. Un profármaco
puede convertirse en el fármaco original mediante varios mecanismos,
incluyendo procesos enzimáticos e hidrólisis metabólicas. Ver
Gangwar et al., "Prodrug, molecular structure and
percutaneous delivery", Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs,
[Symp.] Fecha del congreso 1976, 409-21. (1977);
Nathwani y Wood, "Penicillins: a current review of their clinical
pharmacology and therapeutic use", Drugs 45(6):
866-94 (1993); Sinhababu y Thakker, "Prodrugs of
anticancer agents", Adv. Drug Delivery Rev. 19(2):
241-273 (1996); Stella et al., "Prodrugs.
Do they have advantages in clinical practice?", Drugs
29(5): 455-73 (1985); Tan et al.
"Development and optimization of anti-HIV
nucleoside analogs and prodrugs: A review of their cellular
pharmacology, structure-activity relationships and
pharmacokinetics", Adv. Drug Delivery Rev.
39(1-3): 117-151 (1999).
Tal como se utiliza en el presente documento, el
término "desorden proliferativo" incluye un desorden que
afecta a procesos de crecimiento, diferenciación, o proliferación
celular. Tal como se utiliza en el presente documento, un
"proceso de crecimiento, diferenciación, o proliferación
celular" es un proceso mediante el cual una célula aumenta de
número, tamaño o contenido, mediante el cual una célula desarrolla
un grupo de características especializadas que la diferencia de
otras células, o mediante el cual una célula se acerca o aleja de
un lugar o estímulo en particular. Un proceso de crecimiento,
diferenciación, o proliferación celular incluye el transporte y
degradación de aminoácidos y otros procesos metabólicos de la
célula. Un desorden de proliferación celular puede estar
caracterizado por un crecimiento, proliferación, diferenciación, o
migración celular regulados de manera aberrante. Los desordenes de
proliferación celular incluyen enfermedades o desordenes
tumorogénicos. Tal como se emplea en el presente documento, un
"desorden o enfermedad tumorogénica" comprende una enfermedad
o desorden caracterizado por un crecimiento, proliferación,
diferenciación, adhesión, o migración celular regulados de manera
aberrante, que pueden resultar en la producción o en una tendencia a
la producción de tumores. Tal como se utiliza en el presente
documento, un "tumor" incluye una masa de tejido benigna o
maligna. Los ejemplos de desórdenes de crecimiento o proliferación
celular comprenden, pero no se limitan a, cáncer, por ejemplo,
carcinoma, sarcoma, o leucemia, ejemplos de los cuales comprenden,
pero no se limitan a, cáncer de colon, ovarios, pulmones, mama,
endometrio, útero, hepático, gastrointestinal, próstata, y cerebro;
tumorogénesis y metástasis; displasia esquelética; y desordenes
hematopoyéticos y/o mieloproliferativos.
Según la presente invención, el agente
quimioterapéutico basado en platino es satraplatino, o un metabolito
de satraplatino. La estructura del satraplatino (JM216) es:
El satraplatino puede sintetizarse según el
método descrito en las patentes US 5.072.011 y US 5.244.919 o
mediante el procedimiento descrito en la patente US 6.518.428
debidamente modificado.
Al administrar satraplatino a una célula, animal
o paciente humano, pueden formarse varios metabolitos con platino
relacionados. El término "metabolito", tal como se utiliza en
el presente documento, también incluye una sustancia derivada de un
fármaco, modificada en el cuerpo o en la célula mediante procesos
físicos, químicos, biológicos o bioquímicos después de la
administración del fármaco. La Figura 1 (tomada de Raynaud et
al. 1996 Cancer Chemother Phamacol 38:155-162)
muestra ejemplos de metabolitos de satraplatino (JM216), y
representa JM118, JM383, JM518, JM559 y JM149. Como resultará
evidente para el experto en la materia, al metabolizarse el
satraplatino después de su administración a una célula, animal o
humano, pueden formarse otras moléculas que contengan platino, y
tales metabolitos también se incluyen en el alcance de la protección
de la presente invención. Los metabolitos adecuados pueden formarse
en el interior de la célula, animal o humano tratado mediante
transformaciones biológicas o bioquímicas. Alternativamente, dichos
metabolitos pueden formarse primero en el exterior de la célula
tratada (por ejemplo en el tracto gastrointestinal), o pueden
formarse mediante reacciones sintéticas a partir de productos de
partida adecuados y administrado directamente a la célula, animal o
humano a tratar. Por ejemplo, el JM118 puede sintetizarse según el
procedimiento descrito en EP 147926, GB 2.060.615 y US 4.329.299, o
puede formarse mediante la biotransformación de JM216 en una etapa
de fermentación por separado.
El satraplatino difiere notablemente del
cisplatino ya que presenta biodisponibilidad oral y un perfil de
seguridad favorable, como por ejemplo la ausencia de toxicidad renal
y neurológica. Además, el satraplatino y el cisplatino no muestran
patrones de resistencia cruzada (Cancer Res, 53,2581; Br J Cancer
68, 240). En el presente documento demostramos que la eficacia del
satraplatino y de su metabolito se mantiene en células tumorales
resistentes a cisplatino (Ejemplo 4).
La resistencia a taxanos como pacitaxel y
docetaxol es un problema importante en todos los regímenes
quimioterapéuticos que utilizan estos fármacos. Los taxanos ejercen
su acción citotóxica uniéndose a la tubulina, y por lo tanto
provocando la formación de microtúbulos inusualmente estables. El
bloqueo resultante de la mitosis activa el control de huso mitótico
("mitotic spindle checkpoint") provocando la apoptosis. También
se han descrito otros mecanismos que median la apoptosis a través
de rutas independientes de la disfunción microtubular que
comprenden procesos moleculares regulados por la activación de la
quinasa de control de división celular 2 (cdc-2),
la fosforilación de BCL-2 y la inducción de
interleuquina 1\beta (IL-1\beta) y el factor de
necrosis tumoral \alpha (TNF-\alpha). Además,
los taxanos han mostrado ejercer actividad antitumoral a través de
mecanismos diferentes a la activación directa de la cascada de la
apoptosis. Estos mecanismos incluyen una producción reducida de
metaloproteinasas y la inhibición de la proliferación y motilidad de
las células endoteliales, con la consecuente inhibición de la
angiogéne-
sis.
sis.
Como muestran los Ejemplos, los solicitantes han
demostrado que los compuestos basados en platino según la presente
invención, incluyendo el satraplatino (JM216), mantienen su eficacia
terapéutica en líneas de células tumorales resistentes a taxanos.
En otras palabras, que las líneas de células tumorales que son
resistentes al tratamiento con taxano no muestran resistencia a los
compuestos basados en platino objeto de la presente invención. Así,
la presente invención se refiere al uso del satraplatino (JM216) en
el tratamiento de tumores resistentes a taxanos.
El término "taxano" incluye cualquier
miembro de la familia de los terpenos, incluyendo, pero sin
limitarse a paclitaxel (Taxol) y docetaxel (Taxotere), que en
último término proceden del tejo del pacífico, Taxus
brevifolia, y que presentan actividad contra ciertos tumores, en
particular tumores de mama, pulmón y ovario (ver, por ejemplo,
Pazdur et al. Cancer Treat Res. 1993.19:3 5 1; Bissery et
al. Cancer Res. 199151:4845). Los taxanos preferidos para los
métodos y productos farmacéuticos descritos en el presente documento
son paclitaxel, docetaxel, paclitaxel desoxigenado,
TL-139 y sus derivados. Ver Annu. Rev. Med.
48:353-374 (1997).
El término "taxano", tal como se utiliza en
el presente documento, incluye terpenos, tanto los modificados de
manera natural y sus especies relacionadas, como los terpenos
sintetizados químicamente y sus derivados, incluyendo los
compuestos desoxigenados de paclitaxel, como por ejemplo los
descritos en las patentes US 5.440.056 y US 4.942.184 que se
comercializan con el nombre de TAXOL® por
Bristol-Myers Oncology. Pacitaxel ha sido
autorizado en Estados Unidos para uso clínico en el tratamiento de
cáncer de ovario refractario (Markman et al., Yale Journal
of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann.
Intern. Med., 111:273, 1989). También es efectivo para la
quimioterapia de muchos tipos de neoplasmas incluyendo el de mama
(Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991) y ha
sido aprobado para el tratamiento de cáncer de mama. Es un candidato
potencial para el tratamiento de neoplasmas en la piel (Einzig
et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46) y de carcinomas
de cabeza y cuello (Forastire et al. Sem. Oncol.,
20:56,1990). El compuesto también ha mostrado potencial para el
tratamiento de la enfermedad renal policística (Woo et al,
Nature, 368:750, 1994), cáncer de pulmón y malaria. El docetaxel
(N-debenzoil-N-tert-butoxicarbonil-10-descetil
paclitaxel) se produce bajo la marca de TAXOTERE® por
Rhone-Poulenc Rorer S.A. Además, en "Synthesis and
Anticancer Activity of Taxol other Derivatives," D. G. 1.
Kingston et al., Studies in Organic Chemistry, vol. 26 de
"New Trends in Natural Products Chemistry" (1986),
Atta-ur Rabman, P.W. le Quesne, Eds. (Elvesier,
Amsterdam 1986), pp 219-235, los cuales se
incorporan por referencia en la presente descripción, se describen
otros taxanos. En la patente US 6.380.405, que también se incorpora
a la presente descripción por referencia, también se describen otros
taxanos.
El uso descrito en el presente documento es
aplicable en el tratamiento de tumores resistentes al tratamiento
con algún taxano, independientemente del mecanismo de resistencia.
Los mecanismos conocidos mediante los que puede desarrollarse
resistencia al taxano comprenden, por ejemplo, cambios moleculares
en las moléculas objetivo, es decir,
\alpha-tubulina y/o
\beta-tubulina, sobreregulación de la
glicoproteína P (gen de multiresistencia farmacológica
MDR-1), cambios en las proteínas reguladoras y de
control de la mitosis, cambios en las membranas celulares,
sobreexpresión de la interleuquina 6 (IL-6; Clin
Cancer Res (1999) 5, 3445-3453; Cytokine (2002) 17,
234-242), sobreexpresión de la interleuquina 8
(IL-8 Clin Cancer Res (1999)
5,3445-3453; Cancer Res (1996) 56,
1303-1308) o la sobreexpresión de la proteína
quimiotáctica de monocitos 1 (MCP-1;
(MCP-1; Clin Cancer Res (1999) 5,
3445-3453), cambios en los niveles de los factores
ácidos y básicos de crecimiento de fibroblastos, de los factores
transmembrana, como por ejemplo p185 (HER2; Oncogene (1996) 13,
1359-1365) o EGFR (Oncogene (2000) 19,
6550-6565; Bioessays (2000) 22,
673-680), cambios en las moléculas de adhesión,
tales como integrina b1 (Oncogene (2001) 20,
4995-5004), cambios en las moléculas de
mantenimiento, como por ejemplo la
glutationa-S-transferasa y/o
glutationa peroxidasa (Jpn J Clin Oncol (1996) 26,
1-5), cambios en moléculas involucradas en la
señalización molecular, tales como el factor de repuesta interferón
9, moléculas involucradas en la señalización NF-kB,
moléculas involucradas en la ruta de supervivencia
PI-3 quinasa/AKT, actividad RAP-1
quinasa, PKC \alpha/\beta o PKC \beta/\beta2 y a través de
proteínas nucleares, tales como la anexina nuclear IV, la proteína J
controlada por metilación de la familia j de las proteínas de ADN,
timidilato sintetasa o c-jun.
Otro mecanismo conocido que confiere resistencia
a taxanos es, por ejemplo, los cambios en las proteínas del control
mitótico y de regulación de la apoptosis. Estos cambios en las
proteínas del control mitótico y de regulación de la apoptosis
incluyen la sobreexpresión de Bcl-2 (Cancer
Chemother Pharmacol (2000) 46, 329-337; Leukemia
(1997) 11, 253-257) y la sobreexpresión de
Bcl-xL (Cancer Res (1997) 57,
1109-1115; Leukemia (1997) 11,
253-257). La sobreexpresión de Bcl-2
puede estar provocada por el estradiol (Breast Cancer Res Treat
(1999) 42,73-81).
La resistencia a los taxanos también puede estar
provocada por cambios en la membrana celular. Estos cambios
comprenden cambios en la proporción ácido graso metilénico:metilo
(CancerRes (1996) 56, 3461-3467), cambios en la
proporción de colina:metilo (CancerRes (1996)56,
3461-3467) y cambios en la permeabilidad de la
membrana celular (J Cell Biol (1986) 102,
1522-1531).
Otros mecanismos conocidos que generan
resistencia a los taxanos son los cambios en los factores ácidos y
básicos de crecimiento de los fibroblastos (Proc Natl Acad Sci USA
(2000) 97, 8658-8663), moléculas involucradas en la
señalización celular, tales como el factor de respuesta interferón 9
(Cancer Res (2001) 61, 6540-6547), moléculas
involucradas en la señalización NF-\kappaB
(Surgery (1991) 130, 143-150), moléculas
involucradas en la ruta de supervivencia PI-3
quinasa/AKT (Oncogene (2001) 20, 4995-5004), la
actividad RAF-1 quinasa (Anticancer Drugs (2000)
11, 439-443; Chemotherapy (2000) 46,
327-334), PKC \alpha/\beta (Int J Cancer (1993)
54'' 302-308) o PKC \beta/\beta2 (Int J Cancer
(2001) 93, 179-184, Anticancer Drugs (1997) 8,
189-198).
La resistencia a los taxanos también puede estar
provocada por cambios en las proteínas nucleares, por ejemplo la
anexina nuclear IV (Br J Cancer (2000) 83, 83-88),
la proteína J controlada por metilación de la familia J de
proteínas de ADN (Cancer Res (2001) 61, 4258-4265),
timidilato sintetasa (Anticancer Drugs (1997) 8,
189-198) o c-jun (Anticancer Drugs
(1997) 8, 189-198), a través de factores paracrinos,
por ejemplo LPS (J Leukoc Biol (1996) 59,280-286),
HIF-1 (Mech Dev (1998) 73, 117-123),
VEGF (Mech Dev (1998) 73, 117-123) y la ausencia de
disminución de bcl-XL en cultivos esferoides (Cancer
Res (1997) 57, 2388-2393).
Los solicitantes han demostrado que los agentes
basados en platino objetos de la invención son efectivos en el
tratamiento de tumores resistentes en los que la resistencia está
mediada por al menos uno de los siguientes tres mecanismos:
multiresistencia farmacológica, tubulinas y topoisomerasa I. Esta
sección describe estos tres mecanismos de resistencia y agentes
terapéuticos para los cuales la resistencia surge a través de al
menos uno de estos mecanismos. El experto en la materia extraerá que
las células tumorales pueden ser resistentes a un agente
quimioterapéutico a través de más de un mecanismo. La resistencia de
las células tumorales al paclitaxel puede estar mediada a través de
multiresistencia farmacológica, o alternativamente o adicionalmente,
a través de mutación(es) de la
tubulina.
tubulina.
Los microtúbulos son estructuras filamentosas
intracelulares presentes en todas células eucariotas. Como
componentes de diferentes orgánulos tales como los husos mitóticos,
centríolos, cuerpos basales, cilios, flagelos, axopodos y el
citoesqueleto, los microtúbulos están involucrados en muchas
funciones celulares que incluyen el movimiento de los cromosomas
durante la mitosis, la motilidad celular, transporte organular,
citoquinesis, formación de la placa ecuatorial, el mantenimiento de
la forma celular y la orientación de la deposición de
microfibrillas celulares en las paredes celulares de las células
vegetales en desarrollo. El componente mayoritario de los
microtúbulos es la tubulina, una proteína compuesta de dos
subunidades llamadas alfa y beta. Una propiedad importante de la
tubulina en las células es su capacidad para formar microtúbulos o
para despolimerizar en las condiciones apropiadas. Este proceso
también puede tener lugar in vitro utilizando tubulina
aislada.
Los microtúbulos juegan un papel crítico en la
división celular como componentes del huso mitótico, un orgánulo
que está involucrado en la disposición exacta de los cromosomas
entre los dos nuevos núcleos de la célula que se divide. Varios
fármacos previenen la división celular uniéndose a la tubulina o a
los microtúbulos. Los fármacos anticáncer que actúan mediante este
mecanismo comprenden a los alcaloides vincristina y vinblastina, y
los fármacos basados en taxanos paclitaxel y docetaxel (ver, por
ejemplo, E. K. Rowinsky y R. C. Donehower, Pharmacology and
Therapeutics, 52, 35-84 (1991)). Otros compuestos
antitubulina activos en células de mamífero incluyen bencimidazoles
como el nocodazol, y productos naturales como la colquicina,
podofilotoxina, epitilonas, y las combrestatinas.
Los agentes terapéuticos no basados en platino
pueden ejercer sus actividades mediante, por ejemplo, la unión a
una \alpha- tubulina, una \beta-tubulina o a
ambas, y/o la estabilización de microtúbulos previniendo su
despolimerización. Otros modos de acción incluyen la
infra-regulación de la expresión de dichas proteínas
tubulares, o la unión con otras proteínas involucradas en el
control de la expresión, actividad o función de la tubulina,
modificando la actividad de dichas proteínas.
En una realización particular, la resistencia de
las células tumorales a un taxano está mediada por la tubulina. Por
"mediada por la tubulina", se entiende que comprende que la
tubulina esté involucrada directa o indirectamente. Por ejemplo, la
resistencia puede surgir debido a una mutación de la tubulina, con
lo que la tubulina estaría involucrada directamente.
Alternativamente, la resistencia puede surgir debido a alteraciones
en cualquier lugar de la célula que afecte a la tubulina y/o los
microtúbulos. Estas alteraciones pueden ser mutaciones en genes que
afectan el nivel o patrón de expresión de la tubulina, o mutaciones
en genes que afectan a la unión de microtúbulos en general. Los
mamíferos expresan 6 genes de la tubulina \alpha- y 6 de la
tubulina \beta-, cada uno de los cuales puede mediar la
resistencia farmacológica.
Concretamente, la resistencia del tumor a
agentes terapéuticos no basados en platino mediada por la tubulina
puede estar provocada por cambios en las moléculas de tubulina. Por
ejemplo, los cambios moleculares comprenden mutaciones, tales como
mutaciones puntuales, deleciones o insertos, diferentes
eliminaciones u otros cambios a nivel de gen, mensaje o proteína.
En realizaciones particulares, dichos cambios moleculares pueden
residir en los aminoácidos 250-300 de la
\beta-tubulina, o puede influir en los nucleótidos
810 y/o 1092 del gen de la \beta-tubulina. Por
ejemplo, y sin que suponga una limitación, la línea celular
1A9-PTX10 de carcinoma de ovario humano resistente
a paclitaxel muta en los residuos de los aminoácidos \beta270 y
\beta364 de la \beta-tubulina (ver, Giannakakou
et al., 1997). En otro ejemplo, dos líneas celulares de
cáncer humano resistentes a epotilona adquieren mutaciones
\beta-tubulina en los residuos de los aminoácidos
\beta274 y \beta282, respectivamente (ver Giannakakou et
al., 2000). Se cree que estas mutaciones influyen en la unión
de los fármacos a las tubulinas. Alternativamente, las mutaciones en
las tubulinas que provocan resistencia farmacológica también pueden
ser alteraciones que afecten a la unión de los microtúbulos. Se ha
demostrado que este cambio en la unión de los microtúbulos compensa
el efecto de los fármacos al disminuir la unión de los microtúbulos
en comparación con los controles naturales (Minotti, A. M., Barlow,
S. B., and Cabral, F. (1991) J Biol Chem 266,
3987-3994). Para el experto resultará también
evidente que los cambios moleculares en las moléculas de
\alpha-tubulina también generarán resistencia a
ciertos compuestos. La solicitud WO 00/71752 describe una amplia
variedad de cambios moleculares en las moléculas de tubulina y la
resistencia de la célula a ciertos compuestos quimioterapéuticos
que conlleva dichos cambios moleculares.
La resistencia del tumor a agentes terapéuticos
no basados en platino mediada por tubulina también puede estar
provocada por alteraciones del patrón de expresión tanto de la
\alpha-tubulina como de la
\beta-tubulina, o de ambas. Por ejemplo, varios
laboratorios han proporcionado pruebas de que los cambios en la
expresión de los genes específicos de la
\beta-tubulina están asociados con la resistencia
al paclitaxel en cultivos de líneas celulares tumorales (Haber, M.,
Burkhart, C. A., Regl, D. L., Madafiglio, J., Norris, M. D., y
Horwitz, S. B. (1995) J BioL Chem. 270, 31269-75;
Jaffrezou, J. P., Dumontet, C., Deny, W. B., Duran, G., Chen, G.,
Tsuchiya, E., Wilson, L., Jordan, M. A., y Sikic, B.I. (1995)
Oncology Res. 7,517-27; Kavallaris, M., Kuo, D. Y.
S., Burkhart, C. A., RegI, D. L., Norris, M.D., Haber, M., y
Horwitz, S. B. (1997) J Clin.Invest. 100, 1282-93;
y Ranganathan, S., Dexter, D. W., Benetatos, C. A., y Hudes, G. R.
(1998) Biochi,. Biophys. Acta 1395, 237-245).
La resistencia del tumor mediada por tubulina a
agentes terapéuticos no basados en platino también puede estar
provocada por el incremento del contenido total de tubulina de la
célula, un incremento en el contenido de
\alpha-tubulina o en la expresión de diferentes
variantes electroforéticas de \alpha-tubulina.
Adicionalmente, la resistencia puede estar provocada por
alteraciones en la movilidad electroforética de las subunidades
\beta-tubulina, la sobreexpresión del gen
H\beta2 tubulina, la sobreexpresión del gen H\beta3 tubulina,
la sobreexpresión del gen H\beta4 tubulina, la sobreexpresión del
gen H\beta4a tubulina o la sobreexpresión del gen H\beta5
tubulina.
La resistencia del tumor mediada por tubulina a
agentes terapéuticos no basados en platino también puede estar
provocada por la modificación postranslacional de la tubulina, como
por ejemplo el aumento de la acetilación de la
\alpha-tubulina (Jpn J Cancer Res (85)
290-297), a través de proteínas que regulan la
actividad de los microtúbulos al interaccionar con dímeros de
tubulina o microtúbulos polimerizados. Dichas proteínas incluyen,
pero no se limitan a, estamina (Mol Cell Biol (1999) 19,
2242-2250) y MAP4 (Biochem Pharmacol (2001) 62,
1469-1480).
Los agentes quimioterapéuticos para los cuales
la resistencia está mediada, al menos en parte, por la tubulina
comprenden, taxanos (paclitaxel, docetaxel y sus derivados),
alcaloides vinca (vinblastina, vincristina, vindesina y
vinorelbina), epotilonas (epotilona A, epotilona B y
discodermolida), nocodazol, colquicina, derivados de colquicina,
alocolquicina, Halicondrina B, dolstatina 10, maytansina, rizoxina,
tiocolquicina, tritilcisterina, estramustina y nocodazol. Ver WO
03/099210 y Giannakakou et al., 2000. Otros agentes
terapéuticos para los cuales la resistencia está mediada, al menos
en parte, por la tubulina, incluyen la colquicina, curacina,
combretastatinas, criptoficinas, dolastatina, auristatina PHE,
simplostatina 1, eleuterobina, halicondrina B, halimida,
hemiasterlinas, laulimalida, maytansinoides,
PC-SPES, pelorusida A, resveratrol,
S-alilmercaptocisteina (SAMC), espongistatinas,
taxanos, vitilovuamida, 2-metoxiestradiol
(2-ME2), A-289099,
A-293620/A-318315,
ABT-751/E7010, las series ANG 600,
anhidrovinblastina (AVLB), AVE806, bivatuzumab mertansina,
BMS-247550, BMS-310705, cantuzumab
mertansina, combretastatina, el profármaco de combretastatina
A-4 (CA4P), CP248/CP461,
D-24851/D-64131, dolastatina 10,
E7389,BP0906, FR182877, HMN-214,
huN901-DM1/BB-10901TAP,
ILX-651, KOS-862, LY355703,
mebendazol, MLN591DM1, My9-6-DM1,
NPI-2352 and NPI-2358,
Oxi-4503, R440, SB-715992,
SDX-103, T67/T607, trastuzumab-DM1,
TZT-1027, vinflunina, ZD6126,
ZK-EPO.
Los agentes quimioterapéuticos para los cuales
la resistencia está mediada, al menos en parte, por la tubulina son
taxanos, incluyendo, sin suponer una limitación paclitaxel y
docetaxel (Taxotere), que en último término proceden del tejo del
pacífico, Taxus brevifolia, y que presentan actividad contra
ciertos tumores, en particular tumores de mama y de ovario (Ver,
por ejemplo, Pazdur et al. Cancer Treat Res.1993.19:3 5 1;
Bissery et al. Cancer Res. 1991 51:4845).
En otra realización de la invención, la
resistencia de las células tumorales a un agente terapéutico no
basado en platino está mediada por la multiresistencia
farmacológica. El término "multiresistencia farmacológica
(MDR)", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere
a un mecanismo específico que limita la acumulación en la célula de
un extenso tipo de compuestos hidrofóbicos ligeramente catiónicos.
Dichos compuestos tienen diferentes estructuras y mecanismos de
acción, aunque todos ellos están influenciados por este
mecanismo.
Los modelos experimentales demuestran que la
multiresistencia farmacológica puede estar causada por el
incremento de la expresión de los transportadores del dominio de
unión a ATP (ABC), que actúan como canales mediados por ATP. Estos
canales transportan activamente fuera de la célula a una amplia
variedad de fármacos anticáncer y citotóxicos, más concretamente
fármacos naturales hidrofóbicos. En mamíferos, la superfamilia de
transportadores ABC incluye los transportadores de glicoproteína
(-gp, ABCB1) (genes MDR1 y MDR3 en humano), la subfamilia MRP
(compuesta por seis miembros, por ejemplo MRP1 (ABCC1)), y la
proteína de exportación de las sales biliares (ABCB11; Cancer Res
(1998) 58, 4160-4167), MDR-3 (Nature
Rev Cancer (2002) 2,48-58), Proteína de resistencia
del pulmón (LRP) y proteína de cáncer de mama resistente (BCRP,
ABCG2). Ver Kondratov et al., 2001 y sus referencias; Cancer
Res (1993) 53, 747-754; J Biol Chem (1995) 270,
31269-31275; Leukemia (1994) 8,
465-475; Biochem Pharmacol (1997)
53,461-470). Estas proteínas pueden reconocer y
transportar varios sustratos con diversas estructuras químicas,
incluyendo muchos fármacos anticáncer. La sobreexpresión de
P-gp es la causa más común de MDR. La MDR también
se ha atribuido a otras causas, por ejemplo a cambios en la
topoisomerasa II, la proteína quinasa C y a enzimas glutatión
transferasa concretos. Ver Endicott y Ling, 1989.
Los usos descritos en el presente documento son
útiles en el tratamiento de tumores resistentes a taxanos, en los
que la causa de la resistencia es, al menos parcialmente, la MDR. En
una realización preferida, la resistencia farmacológica del tumor
está mediada por la sobreexpresión de un transportador ABC. En otra
realización preferida, la resistencia farmacológica del tumor está
mediada por la sobreexpresión de P-gp. Existen
muchos mecanismos que pueden provocar la sobrexpresión de
P-gp, incluyendo la amplificación del gen
MDR-1 (Anticancer Res (2002) 22,
2199-2203), el incremento de la transcripción del
gen MDR-1 (J Clin Invest (1995) 95,
2205-2214; Cancer Lett (1999) 146,
195-199; Clin Cancer Res (1999) 5,
3445-3453; Anticancer Res (2002) 22,
2199-2203), que puede estar mediado por factores de
transcripción tales como el RGP8.5 (Nat Genet 2001 (27),
23-29), los mecanismos que implican cambios en la
eficacia traslacional de MDR-1 (Anticancer Res
(2002) 22, 2199-2203), mutaciones en el gen
MDR-1 (Cell (1988) 53, 519-529; Proc
Natl Acad Sci USA (1991) 88, 7289-7293; Proc Natl
Acad Sci USA (1992) 89, 4564-4568) y la reordenación
de los cromosomas que implica al gen MDR-1 y que
resulta en la formación de genes híbridos (J Clin Invest (1997) 99,
1947-1957).
Los agentes terapéuticos para los cuales la
resistencia se origina a través de la acción de la
P-gp incluyen, pero no se limitan a: los alcaloides
vinca (por ejemplo vinblastina), las antraciclinas (por ejemplo
adriamicina, doxorubicina), las epipodofilotoxinas (por ejemplo
etopósido), los taxanos (por ejemplo, paclitaxel, docetaxel), los
antibióticos (por ejemplo actinomicina D y gramicidina D), fármacos
antimicrotúbulo (por ejemplo colquicina), inhibidores de la
síntesis de las proteínas (por ejemplo, puromicina), péptidos
tóxicos (e.g., valinomicina), inhibidores de la topoisomerasa (por
ejemplo, topotecan), intercalantes de ADN (por ejemplo bromuro de
etidio) y antimitóticos. Ver WO 99/20791.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización de la invención, los
compuestos basados en platino descritos en el presente documento
matan células tumorales resistentes a agentes terapéuticos no
basados en platino. La viabilidad de una célula tumoral puede
determinarse mediante cualquiera de los métodos presentes en estado
de la técnica. Por ejemplo, se puede utilizar el ensayo
colorimétrico de citotoxicidad descrito para el cribado de fármacos
anticáncer en Shekan et al., J. Natl. Cancer, Inst.
82:1107-12 (1990). Como ejemplo adicional, se puede
determinar la viabilidad de una célula tumoral poniendo en contacto
la célula con un tinte y observándola al microscopio. Se puede
observar que las células viables mantienen intacta la membrana y no
se tiñen, mientras que las células muertas o agonizantes con
membranas degradadas se tiñen. La incorporación del tinte en la
célula indica que la célula está muerta. El azul de triptano es
útil como tinte para estos propósitos.
La composición de ejemplo que contiene platino
preparada según el uso de la presente invención puede provocar
apoptosis, un tipo de muerte celular, en células tumorales
resistentes. La apoptosis se reconoce por un patrón característico
de cambios morfológicos, bioquímicos y moleculares. Las células que
sufren la apoptosis se muestran fragmentadas y con forma esférica.
También se puede observar que se desprenden del plato de cultivo.
Los cambios morfológicos incluyen un patrón característico de
condensación de la cromatina y del citoplasma que es fácilmente
identificable al microscopio. Cuando las células apoptópicas se
tiñen con un tinte de ADN, por ejemplo H33258, muestran un núcleo
condensado y punteado característico en vez del núcleo normal
homogéneo y esférico.
Una característica típica de la apoptosis es la
endonucleolísis, un cambio molecular en el que el ADN nuclear
inicialmente se degrada en las regiones de los conectores de los
nucleosomas creando fragmentos equivalentes a nucleosomas simples y
múltiples. Cuando estos nucleosomas se someten a electroforesis en
gel, revelan unas series de bandas de ADN que en el gel están
localizadas aproximadamente a la misma distancia las unas de las
otras. La diferencia de tamaño entre dos bandas adyacentes es
aproximadamente la longitud de un nucleosoma, es decir 120 pares de
bases. Esta disposición característica de las bandas de ADN se
denomina patrón de fragmentación de ADN e indica la apoptosis de la
célula. Las células apoptópicas también pueden identificarse
mediante métodos citométricos de flujo basados en la medición del
contenido celular de ADN, del incremento de sensibilidad del ADN a
la desnaturalización, o de las alteraciones de las propiedades de
refracción de la luz. Estos métodos son conocidos en el estado de
la técnica anterior. Sin embargo, hay que tener en cuenta que los
tipos de muerte celular programada, incluyendo la apoptosis, pueden
seguir diferentes mecanismos o presentar otros fenotipos o
propiedades distintas a las descritas. En tales casos, estos
mecanismos también pueden caracterizarse, clasificarse o
considerarse como "apoptosis".
La citotoxicidad también puede medirse
utilizando el ensayo SRB según Shekan et al (J Natl Cancer
Inst (1990) 82, 1107-112), como se describe en los
ejemplos.
En el Capítulo 15 del Handbook of Fluorescent
Probes and Research Products (Molecular Probes Handbook), que se
incorpora en su totalidad por referencia en el presente documento,
se describen ensayos adicionales para la viabilidad celular.
En otra realización de la invención, los
compuestos basados en platino descritos en el presente documento
inhiben el crecimiento de células tumorales resistentes a agentes
terapéuticos no basados en platino. La inhibición del crecimiento
de células tumorales resistentes provocada por un compuesto basado
en platino puede ser parcial (frenando el crecimiento celular) o
completa (por ejemplo bloqueando las células en un punto concreto
del ciclo celular). El crecimiento celular puede medirse mediante
cualquier técnica presente en el estado de la técnica. Dichas
técnicas comprenden, por ejemplo, ensayos MTT (basado en la
reducción de la sal de tetrazolilo, bromuro de
3-[4,5-dimetiltiazol-2-ilo]-2,5-difeniltetrazol),
y el ensayo PicoGreen que utiliza el tinte para ADN del mismo
nombre, ambos descritos en Torrance, et al., Nat.
Biotech.19:940-945 (2001). Otros ensayos sobre la
proliferación/crecimiento celular están descritos en el Capítulo 15
del Handbook of Fluorescent Probes and Research Products (Molecular
Probes Handbook).
La evolución de la enfermedad, el cáncer o el
tumor en respuesta al tratamiento con los compuestos basados en
platino descritos puede monitorizarse mediante cualquier técnica
estándar conocida. Por ejemplo, el tamaño del tumor puede
monitorizarse y comprobarse con el objeto de observar si ha habido
una reducción del tamaño del tumor en respuesta al tratamiento. La
monitorización y la comprobación puede llevarse a cabo a través de
varios medios que incluyen biopsias, inspección directa,
microscopía, técnicas por imágenes totales o parciales del cuerpo y
escáneres, y mediante varios métodos de diagnóstico y/o prognóstico
moleculares que incluyen aquellos que utilizan marcadores tumorales
específicos o mutaciones.
Los compuestos basados en platino descritos son
útiles en el tratamiento de desórdenes proliferativos resistentes a
agentes terapéuticos no basados en platino. El término "desorden
proliferativo" también es conocido en el estado de la técnica y
comprende además cualquier desorden en un animal caracterizado por
la proliferación aberrante, o no deseada, de un subgrupo de células
de un animal. El cáncer y los tumores son desordenes proliferativos.
En general, las células que están comprendidas o que derivan de un
tumor se entienden como células proliferativas, normalmente como
células hiperproliferativas, y en otras circunstancias, una célula
tumoral puede ser displásica, o puede haber proliferado.
Los tumores resistentes o refractarios al
tratamiento con varios agentes quimioterapéuticos pueden mejorar
con el tratamiento que comprende el uso descrito en el presente
documento. Los tumores apropiados pueden ser tumores sólidos, que
son cánceres de tejidos del cuerpo diferentes a aquellos de la
sangre, la médula ósea, o el sistema linfático. Los tumores
preferidos son los que muestran resistencia a los agentes
quimioterapéuticos no basados en platino. Los tumores apropiados
pueden comprender también tumores hematológicos, como por ejemplo
leucemia y linfomas. Leucemia es un término general que engloba
enfermedades malignas caracterizadas por la proliferación de
glóbulos blancos sanguíneos modificados malignamente. Las
enfermedades que se desarrollan en el tejido linfático se denominan
linfomas.
Los tumores sólidos pueden seleccionarse de
entre el grupo formado por: cáncer de hígado, cáncer de estómago,
cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de
próstata, cáncer de piel, cáncer renal, cáncer de huesos, cáncer de
piel, cáncer del cuello del útero, cáncer de ovario, cáncer de
pulmón, cáncer de bronquios, cáncer de pulmón de células pequeñas,
cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer gástrico, de
próstata, de páncreas, y de cabeza y cuello.
Los tumores hematológicos pueden ser leucemia,
como por ejemplo leucemia mieloide aguda (AML), leucemia
linfocítica aguda (ALL), leucemia aguda, leucemia promielocítica
aguda, leucemia granulocítica crónica (CGL), leucemia crónica,
leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mieloide crónica (CML),
leucemia mielomonocítica crónica, leucemia linfoblástica aguda
común, leucemia eosinófila, eritroleucemia, linfoma extranodal,
linfoma folicular, leucemia de células pilosas, leucemia
monocítica, y leucemia prolinfocítica.
Los tumores hematológicos también pueden ser
linfomas, como por ejemplo linfomas de células B, linfoma de
Burkitt, linfoma cutáneo de células T, linfoma de alto grado,
linfoma de Hodgkin, Linfoma no Hodgkin, linfoma de grado bajo,
linfoma linfoblástico, linfoma de células del manto, linfoma de zona
marginal, linfomas de tejido linfoide asociado a mucosas (MALT),
linfomas de células T, linfomas periféricos de células T, mieloma
múltiple, trombocitemia esencial, mieloma extramedular, y sarcoma
granulocítico.
Los tumores resistentes o refractarios a taxanos
comprenden, por ejemplo, cáncer de mama, cáncer del cuello del
útero, cáncer colorrectal, cáncer peritoneal, cáncer de ovario,
cáncer de bronquios, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer
de pulmón de células no pequeñas, cáncer gástrico, de próstata, y de
cabeza y cuello, incluyendo carcinomas recurrentes de células
escamosas o sus metástasis.
El término "resistente", tal como se
utiliza en el presente documento, comprende tanto parcial como
totalmente resistente. Así, un tumor que sólo es parcialmente
resistente a taxanos puede tratarse con el compuesto basado en
platino descrito. De hecho, en ciertas realizaciones de la invención
puede ser beneficioso tratar un tumor si se sospecha de su
resistencia, aunque no haya sido detectada todavía o incluso aunque
aún no la haya desarrollado. En estos casos, puede preverse la
co-administración, la terapia en combinación o el
régimen de tratamiento, utilizando a la vez el compuesto basado en
platino descrito y el agente terapéutico no basado en platino
apropiado. En otras realizaciones de los aspectos de la presente
invención, los compuestos basados en platino descritos serán útiles
para el tratamiento de individuos que sufren cáncer o un tumor que
ha sido tratado previamente con un taxano. En dichas realizaciones,
la resistencia o la capacidad de refracción del tumor o cáncer al
agente terapéutico no basado en platino puede determinarse a
posteriori o incluso no determinarse.
Las líneas celulares que pueden utilizarse para
evaluar si los compuestos descritos en el presente documento tienen
actividad citotóxica contra líneas celulares con resistencia
farmacológica comprenden, pero no se limitan a, líneas celulares
1A9-PTX10 y 1A9PTX22 de tubulina mutada y
resistentes a taxano y su línea de células sensibles 1A9 (J Biol
Chem (1997) 272, 17118-17124), la línea celular
NCl-Adr resistente que sobreexpresa
P-gp resistente a adriamicina (Vickers et
al., 1989. Mol Endocrinology 3 (1):157-164), las
líneas celulares CEM/C1 y CEM/C2 resistentes y su línea celular
sensible CBM (Kapoor et al., 1995. Oncology Research 7;
83-95), la línea celular HNE1-T3
que sobreexpresa TWIST y su línea celular sensible (Oncogene (2004)
23, 474-482), las líneas celulares de tumor de
ovario humano SKOV-3 y SKOV-3
resistentes a paclitaxel (Clin Cancer Res (2003) 9,
2778-2785), la línea celular HT29/MIT de carcinoma
de colon resistente a mitoxantrona y su línea celular sensible HT29
(Cancer Res (2001) 61, 6034-6037), y la línea
celular de cancer de mama MCF-7/VP resistente a
etopósido y su línea celular sensible MCF-7 (Cancer
Res (1994) 54, 152-158; Int J Cancer (1997) 71,
35-41).
Los compuestos basados en platino descritos
también se suponen útiles en el tratamiento de otros tipos de
desordenes proliferativos que comprenden desordenes proliferativos
caracterizados por ser benignos. Tales desordenes también se
conocen como "citoproliferativos" o "hiperproliferativos",
en los que las células se generan por el organismo a una velocidad
anormalmente alta. Tales desordenes comprenden, pero no se limitan
a, los siguientes: hemangiomatosis en recién nacidos, esclerosis
múltiple secundaria progresiva, enfermedad mielodegenerativa
progresiva crónica, neurofibromatosis, ganglioneuromatosis,
formación de queloides, enfermedad ósea de Paget, enfermedad
fibrocística de mama, fibrosis de Peronies y Duputren, restenosis y
cirrosis.
Las composiciones farmacéuticas preparadas según
el uso reivindicado pueden co-administrarse, por
ejemplo, en la misma o en diferentes formulaciones, con varios
fármacos diferentes. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas
pueden utilizarse como parte de un régimen de tratamiento en el que
se combinan con otros agentes quimioterapéuticos que incluyen
agentes terapéuticos anticáncer que inhiben el crecimiento del
cáncer, agentes anti-angiogénesis y agentes
anti-metastásicos. Las composiciones farmacéuticas
también pueden combinarse con inmunomoduladores.
Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas
se co-administran con un agente que resiste y/o
vence un mecanismo de resistencia farmacológica específico. En este
contexto, un "mecanismo de resistencia farmacológica
específico" se refiere a cualquier mecanismo fisiológico o
celular que provoca que un cáncer, tumor, célula cancerosa o célula
tumoral se convierta en resistente a un agente terapéutico
anticáncer, pero el mecanismo de dicha resistencia farmacológica
puede superarse, es decir puede vencer la resistencia, administrando
los compuestos, agentes o agentes farmacéuticos adecuados. Por
ejemplo, cuando la resistencia farmacológica de un tumor está
provocada por un incremento del flujo del fármaco evacuado por una
sobreexpresión de las bombas dependientes de ATP como la
P-glicoproteína, pueden utilizarse agentes que
invierten el flujo excesivo del fármaco a través de la
glicoproteína P en combinación con las composiciones farmacéuticas
descritas para el tratamiento de tumores resistentes. Por lo tanto,
las composiciones farmacéuticas pueden
co-administrarse con un agente que supere un
mecanismo específico de resistencia farmacológica. Más
preferiblemente, dicho mecanismo de resistencia farmacológica es un
incremento del flujo de fármaco evacuado por los transportadores
con dominios de unión a ATP. Dichos agentes farmacológicos
apropiados comprenden, por ejemplo, fenotiazinas, verapamilo,
tamoxifeno, quinidina, fenotiazinas, ciclosporina A,
metilendioximetanfetamina, metilendioxietilanfetamina,
parametoxianfetamina, pervilleina F, PSC 833 y LY335979, entre
otros. Para información general sobre las consideraciones
farmacológicas del uso clínico de los inhibidores de la
glicoproteína P, ver Lum et al., Drug Resist. Clin. Onc.
Hemat., 9: 319-336 (1995); Schinkel et al.,
Eur. J. Cancer, 31A: 1295-1298 (1995).
Uno de los fármacos que pueden combinarse con
las composiciones farmacéuticas descritas es el
PSC-833 (Valspodar), un análogo de la ciclosporina.
Se ha observado que el PSC-833 es un inhibidor de la
P-gp 10 veces más potente que la ciclosporina, sin
provocar efectos secundarios de nefrotoxicidad e inmunosupresión.
Aunque los estudios de fase I y II de la combinación sobre
diferentes tipos de tumores mostraron que el PSC-833
tiene un marcado efecto en la farmacocinética de la quimioterapia
administrada en combinación, este efecto puede modularse mediante
la disminución de la dosis de quimioterapia administrada.
En otra realización particular, cuando la
resistencia farmacológica de un tumor se debe a una mutación en la
\beta-tubulina, se pueden utilizar agentes
terapéuticos contra el cáncer con objetivos celulares diferentes a
los microtúbulos en combinación con las composiciones
farmacéuticas.
En otra realización particular, el compuesto
basado en platino descrito se administra a un paciente al que
también se le administra un agente antiemético. Los agentes
antieméticos incluyen cualquier agente antiemético conocido por el
experto en la materia, y comprenden, aunque no se limitan a,
antagonistas del receptor de la serotina-3, como el
granisatron, ondasetron y tropisetron, los antagonistas del receptor
NK1, antihistamínicos como la cinnaricina, ciclicina y prometacina,
antagonistas del receptor H2 de la histamina como la ranitidina
(Zantac), fenotiacina como la clorpromacina, droperidol,
haloperidol, metotrimeprazina, perfenacina, trifluorperacina y
proclorperacina, domperidona, y metoclopramida.
En otras realizaciones particulares, el
compuesto basado en platino descrito se administra a un paciente
que también está siendo tratado con un antidiarreico como la
loperamida, corticosteroides como la cortisona, hormona del
crecimiento o factor de crecimiento tales como GCSF o
eritropoyetina, diuréticos como la furosamida, analgésicos
esteroides o no esteroides como los opiáceos, por ejemplo morfina, o
paracetamol o antihiperuricémicos como el alopurinol.
En otras realizaciones particulares, el
compuesto basado en platino descrito se administra a un paciente
que también está siendo tratado con trombocitos, eritrocitos o con
sangre completa.
En otras realizaciones particulares, el
compuesto basado en platino descrito se administra a un paciente
que también está siendo tratado con células madre de la médula
ósea.
El término "coadministrar" o
"coadministrado", tal como se utiliza en el presente documento,
comprende la administración de dos o más agentes terapéuticos
distintos de manera concomitante, consecutiva o intermitente en
todos los aspectos descritos en el presente documento o en el uso de
la invención. Así, los compuestos basados en platino descritos
pueden administrarse a un paciente que los necesite antes, después o
conjuntamente con uno o más agentes terapéuticos. En una
realización particular, dos o más agentes terapéuticos se formulan
conjuntamente en una sola píldora con el compuesto basado en platino
descrito.
El uso descrito en el presente documento o el
uso según la presente invención pueden combinarse con otros
tratamientos de cáncer, tales como la radioterapia, cirugía,
inmunoterapia.
\vskip1.000000\baselineskip
Las composiciones descritas en el presente
documento pueden formularse y administrarse para el tratamiento de
individuos con cáncer resistente a un agente terapéutico no basado
en platino de cualquier modo mediante el que se ponga en contacto
el principio activo con el objetivo de la acción del agente en el
cuerpo de dicho individuo, por ejemplo un mamífero. Se pueden
administrar mediante cualquiera de los medios habituales utilizados
con fármacos, tanto como principio activo en monoterapia o en
terapia combinada con otros principios activos, por ejemplo
mediante la administración adicional de otro principio activo
diferente. Se pueden administrar solos, pero generalmente se
administran con un portador farmacéutico seleccionado en función de
la ruta de administración elegida y la práctica habitual
farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas para el uso de
la invención pueden formularse de manera convencional utilizando
uno o más portadores o excipientes fisiológicamente aceptables. Las
composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento
puedes formularse para varias rutas de administración incluyendo la
administración sistémica, tópica o localizada. En Remmington's
Pharmaceutical Sciences, Meade Publishing Co., Easton, PA. pueden
encontrarse técnicas y formulaciones generales. Cuando la
administración es sistémica, el sistema de administración preferida
es la inyección, que comprende intramuscular, intravenosa,
intraperitoneal, y subcutánea (i.m., i.v., i.p., e i.c.,
respectivamente). Las composiciones farmacéuticas descritas en el
presente documento para inyección pueden formularse en soluciones
líquidas, preferiblemente en tampones fisiológicamente aceptables
como por ejemplo en solución de Hank o en solución de Ringer.
Además, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en forma
sólida para ser redisueltas o suspendidas inmediatamente antes de su
uso. También se contemplan las formas liofilizadas.
La vía de administración más preferida es la
oral. Cuando se administran oralmente, las composiciones
farmacéuticas pueden ser, por ejemplo, formas unitarias de
dosificación como comprimidos o cápsulas preparadas con los medios
convencionales y con excipientes farmacéuticamente aceptables (por
ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o
hidroxipropil metilcelulosa); agente de relleno (por ejemplo,
lactosa, celulosa microcristalina o hidrogenofosfato de calcio);
lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o dióxido de
silicio); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o
almidón-glicolato de sodio); o humectantes (por
ejemplo, laurilsulfato de sodio). Los comprimidos pueden recubrirse
mediante los métodos convencionales conocidos en la técnica. Los
preparados líquidos para administración oral pueden ser, por
ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse
como un polvo seco para reconstitución con agua u otro vehículo
apropiado antes de su uso. Dichos preparados líquidos pueden
prepararse mediante métodos convencionales con aditivos
farmacéuticamente aceptables como por ejemplo agentes de suspensión
(por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas
hidrogenadas comestibles); agentes emulsionantes (por ejemplo,
lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de
almendras, esteres aceitosos, alcohol etílico o aceites vegetales
fraccionados); y conservantes (por ejemplo,
p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido
sórbico). Cuando sea apropiado, los preparados pueden comprender
sales tampón, agentes saborizantes, colorantes y edulcorantes.
Los preparados para administración oral pueden
formularse convenientemente para proporcionar la liberación
controlada del principio activo. Para administración bucal, las
composiciones terapéuticas pueden ser comprimidos o comprimidos
para disolver en la boca formulados de manera convencional. Para la
administración por inhalación, las composiciones para el uso de la
presente invención se pueden liberar apropiadamente en forma de
spray aerosol desde un recipiente presurizado o un nebulizador, con
el uso del propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano,
triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u
otro gas que sea adecuado. En el caso de un aerosol presurizado la
unidad de dosificación puede determinarse mediante una válvula que
libera una cantidad exacta. Las cápsulas y cartuchos de, por
ejemplo, gelatina para utilizar en un inhalador o insuflador pueden
formularse conteniendo una mezcla en polvo de los agentes
terapéuticos y una base en polvo adecuada, como por ejemplo lactosa
o almidón.
Las composiciones farmacéuticas preparadas de
acuerdo con el uso reivindicado pueden formularse para la
administración parenteral mediante inyección, por ejemplo, mediante
inyección de bolo o la infusión continua. Las formulaciones
inyectables pueden presentarse en formas de dosificación unitarias,
por ejemplo, en ampollas o en recipientes
multi-dosis, con un conservante. Las composiciones
pueden presentarse en forma de suspensiones, soluciones o
emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden comprender
agentes de formulación como, por ejemplo, agentes de suspensión,
estabilización y/o dispersión. Alternativamente, el ingrediente
activo puede estar en forma de polvo para su reconstitución antes
de su uso con el vehículo apropiado, por ejemplo, agua estéril
libre de pirógenos.
Además de las formulaciones descritas
previamente, las composiciones farmacéuticas también pueden
formularse como reservorio. Estas formulaciones de liberación
prolongada pueden administrarse mediante implante (por ejemplo
subcutáneo o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. Así
por ejemplo, las composiciones terapéuticas pueden formularse con
materiales poliméricos o hidrofóbicos apropiados (por ejemplo como
emulsión en un aceite adecuado) o con resinas de intercambio
iónico, o como derivados de baja solubilidad, por ejemplo, como una
sal de baja solubilidad.
La administración sistémica también puede ser
transmucosa o transdérmica. Para la administración transmucosa o
transdérmica se utilizan permeabilizantes en la formulación que sean
apropiados para la barrera que ha de atravesar. Dichos
permeabilizantes son conocidos de manera general en la técnica, e
incluyen, por ejemplo, sales biliares y derivados del ácido
fusídico para la administración transmucosa. Además, se pueden
utilizar detergentes para facilitar la permeación. La
administración transmucosa puede realizarse mediante sprays nasales
o supositorios. Para administración tópica, las composiciones
descritas en el presente documento se formulan como pomadas,
bálsamos, geles, o cremas, de la manera habitual en la técnica.
Localmente puede utilizarse una solución de lavado para tratar una
herida o inflamación y acelerar su curación. Para administración
oral, las composiciones terapéuticas se formulan como formas de
administración oral convencionales como por ejemplo, cápsulas,
pastillas, y tónicos.
Si se desea, las composiciones farmacéuticas
pueden presentarse en un contenedor o dispensador que puede
comprender una o más dosis unitarias que contengan el principio
activo. El contenedor puede comprender, por ejemplo, una película
metálica o plástica, como un blister. El contenedor o dispensador
puede ir acompañado de instrucciones para la administración. En
otras realizaciones particulares, el contenedor o dispensador puede
estar envuelto en una caja exterior.
Una composición farmacéutica también puede
formularse como de liberación controlada y/o constante. Dichas
formulaciones de liberación controlada y/o constante pueden
comprender medios o dispositivos de liberación conocidos para los
expertos en la materia, por ejemplo los descritos en las patentes US
Nos: 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 4.008.719;
4.710.384; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543;
5.639.476; 5.354.556; y 5.733.566. Las composiciones farmacéuticas
pueden utilizarse para proporcionar una liberación constante o
retardada de uno o más de los principios activos utilizando, por
ejemplo, hidropropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas,
geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos
multi-capa, micropartículas, liposomas,
microesferas, o similares, o sus combinaciones en diferentes
proporciones para proporcionar el perfil de liberación deseado. Las
formulaciones de liberación constante conocidas por el experto en la
materia, incluidas las descritas en el presente documento, pueden
seleccionarse fácilmente para el uso con las composiciones
farmacéuticas. Así, formas de dosificación unitaria apropiadas para
administración oral son, por ejemplo, pero sin limitar a,
pastillas, cápsulas, cápsulas de gel, comprimidos oblongos, polvo y
similares, que estén adaptadas para liberación constante.
Las composiciones farmacéuticas pueden
formularse en forma neutra o de sal. Las sales farmacéuticamente
aceptables incluyen las sales de adición ácida y se preparan con
ácidos inorgánicos como, por ejemplo, los ácidos fosfórico o
clorhídrico, o ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido acético,
oxálico, tartárico, mandélico, y similares. Las sales preparadas
con los grupos carboxílicos libres también pueden modificarse con
bases inorgánicas, por ejemplo, hidróxidos de sodio, potasio,
amonio, calcio o hierro, y bases orgánicas como la isopropilamina,
trimetilamina, histidina, procaína y similares.
La dosis administrada será una cantidad
terapéuticamente efectiva del compuesto, suficiente para conseguir
la de los síntomas del cáncer o tumor y que, por supuesto, variará
en función de factores ya conocidos, como las características
farmacodinámicas del principio activo concreto y su modo y vía de
administración; edad, sexo, salud y peso del individuo; la
naturaleza y intensidad de los síntomas; el tipo de tratamiento
concurrente, frecuencia del tratamiento y el efecto deseado.
La toxicidad y la eficacia terapéutica de las
composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento
pueden determinarse mediante procedimientos habituales en farmacia
de cultivo celular o experimentación animal, por ejemplo, para
determinar el LD50 (la dosis letal para el 50% de la población) y la
ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en el 50% de la
población). La proporción entre las dosis de los efectos tóxico y
terapéutico es el índice terapéutico y puede expresarse como la
relación LD50/ED50. Los agentes terapéuticos preferidos son los que
poseen índices terapéuticos mayores. Aunque pueden utilizarse
composiciones terapéuticas que muestren efectos secundarios
tóxicos, se debe llevar cuidado de diseñar un sistema de liberación
que proporcione los agentes terapéuticos de manera precisa en el
lugar donde está el tejido afectado para minimizar potenciales
daños a células no infectadas y, por lo tanto, reducir efectos
secundarios.
Los datos obtenidos a partir de ensayos con
cultivos celulares y de estudios animales pueden utilizarse para la
formulación de un intervalo de dosificación en humanos.
Preferiblemente, la dosis está entre un intervalo de
concentraciones variables que incluyen la ED50 con toxicidad nula o
leve. La dosis puede variar dentro de este intervalo dependiendo de
la forma farmacéutica utilizada y la vía de administración. Para
algunos de los principios activos utilizados en el procedimiento
descrito en el presente documento, la dosis terapéuticamente
efectiva puede estimarse inicialmente a partir de ensayos de
cultivos celulares. La dosis puede formularse en modelos animales
para conseguir un intervalo de concentración circulante en plasma
que comprenda la IC50 (es decir, la concentración del principio
activo de prueba que consigue la mitad de la inhibición total de
los síntomas o de la inhibición de la actividad bioquímica)
determinada en cultivos celulares. Dicha información puede
utilizarse para determinar las dosis en humanos de manera más
precisa. Los niveles en plasma pueden medirse, por ejemplo,
mediante cromatografía líquida de alto rendimiento.
Se entiende que las dosis apropiadas de los
principios activos dependerán de varios factores conocidos por los
expertos en la materia, por ejemplo, el médico. La(s) dosis
de la molécula pequeña variará, por ejemplo, en función de la
identidad, tamaño, y condición del sujeto o muestra tratado, además
en función de la vía por la que se administra la composición si es
preciso, el efecto terapéutico que el profesional médico desee
conseguir sobre los objetivos terapéuticos, por ejemplo el ácido
nucleico o polipéptido que regula las causas, los síntomas o los
efectos de la enfermedad.
Ejemplos de dosis comprenden cantidades de
miligramo o microgramo de la molécula pequeña por kilogramo del
peso del sujeto o de la muestra, por ejemplo, desde aproximadamente
1 microgramo por kilogramo a aproximadamente 500 miligramos por
kilogramo, desde aproximadamente 100 microgramos por kilogramo a
aproximadamente 50 miligramos por kilogramo, o desde
aproximadamente 1 miligramo por kilogramo a aproximadamente 5
miligramos por kilogramo. El experto en la materia apreciará que
las dosis también pueden calcularse en base a la superficie
corporal. Una persona de 70 kg tiene una superficie corporal
aproximada de 1,8 metros cuadrados. Las dosis comprenden cantidades
de miligramo o microgramo de la molécula pequeña por unidad de
superficie corporal del sujeto o muestra, por ejemplo desde
aproximadamente 50 microgramos por metro cuadrado a aproximadamente
15 gramos por metro cuadrado, desde aproximadamente 5 miligramos
por metro cuadrado a aproximadamente 1,5 gramos por metro cuadrado,
o desde aproximadamente 50 miligramos por metro cuadrado a
aproximadamente 150 miligramos por metro cuadrado.
Los aspectos prácticos de la presente invención
son, excepto cuando se especifica lo contrario, técnicas comunes de
biología celular, cultivo celular, biología molecular, biología
transgénica, microbiología, ADN recombinante, e inmunología, que
son parte de los conocimientos del experto en la materia. Dichas
técnicas se explican con detalle en la literatura. Ver, por
ejemplo, Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2nd Ed., ed. por
Sambrook, Fritsch and Maniatis (Cold Spring Harbor Laboratory
Press:1989); DNA Cloning, Volúmenes I y II (D. N. Glover ed.,
1985); Oligonucleotide Synthesis (M. J. Gait ed., 1984); Mullis
et al. Patente US No: 4,683,195; Nucleic Acid Hybridization
(B. D. Hames & S. J. Higgins eds. 1984); Transcription And
Translation (B. D. Hames & S. J. Higgins eds. 1984); Culture Of
Animal Cells (R. I. Freshney, Alan R. Liss, Inc., 1987);
Immobilized Cells And Enzymes (IRL Press, 1986); B. Perbal, A
Practical Guide To Molecular Cloning (1984); los tratados, Methods
In Enzymology (Academic Press, Inc., N.Y.); Gene Transfer Vectors
For Mammalian Cells (J. H. Miller and M. P. Calos eds., 1987, Cold
Spring Harbor Laboratory); Methods In Enzymology, Vols. 154 y 155
(Wu et al. eds.), Immunochemical Methods In Cell And
Molecular Biology (Mayer and Walker, eds., Academic Press, London,
1987); Handbook Of Experimental Immunology, Volúmenes
I-IV (D. M. Weir and C. C. Blackwell, eds., 1986);
Manipulating the Mouse Embryo, (Cold Spring Harbor Laboratory Press,
Cold Spring Harbor, N.Y., 1986).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Sorprendentemente, se observó que los compuestos
basados en platino descritos en el presente documento fueron útiles
en la inhibición o la muerte de células tumorales resistentes a
otros agentes quimioterapéuticos, en las que dicha resistencia está
mediada por la glicoproteína P.
Las células que expresan la glicoproteína P
(sublínea resistente NCL-Adr) se mostraron muy
resistentes a la adriamicina en ausencia de verapamilo, pero se
mantuvieron sensibles en presencia de verapamilo, un inhibidor de
la glicoproteína P (la resistencia relativa fue 115 veces superior).
Después del tratamiento con JM216 y JM118 no se observó cambio en
la resistencia relativa (la resistencia relativa en los experimentos
fue de entre 1,0 y 1,5 veces).
Se utilizó la sublínea NCI-Adr
resistente que expresa glicoproteína P (Vickers et al., 1989.
Mol Endocrinology 3 (1):157-164).
3000-15.000 células/pocillo se pusieron en contacto
con los compuestos a ensayar durante 48 horas a varias
concentraciones en presencia o ausencia de verapamilo a 12,5
\mug/ml para calcular los valores de IC50 que se muestran en la
Tabla 1. La citotoxicidad se midió utilizando el ensayo SRB según lo
descrito en Shekan et al (J Natl Cancer Inst (1990)
82,1107-112). Las células se sembraron en 96
bandejas de pocillos 24 horas antes de la adición del compuesto.
Cuando se especifica, éstas fueron expuestas a verapamilo durante 4
horas antes de la adición del compuesto y posteriormente durante el
periodo de tratamiento (48 horas). El ensayo terminó con la adición
de TCA frio en una concentración final del 10% y las bandejas se
incubaron durante una hora a 4ºC. A continuación, las bandejas se
lavaron 5 veces con agua y se añadieron 100 \mul de una solución
de Sulforhodamina B (4%) a cada pocillo. Después se incubó la
bandeja durante 10 minutos a temperatura ambiente antes de retirar
el tinte sobrante mediante un lavado con ácido acético 1%. El tinte
incorporado se solubilizó con 10 mM de base Trizma y se midió la
absorbancia a OD570.
\vskip1.000000\baselineskip
Sorprendentemente, se observó que los compuestos
basados en platino descritos en el presente documento fueron útiles
en la inhibición o la muerte de células tumorales resistentes a
otros agentes quimioterapéuticos, en las que dicha resistencia está
mediada por la tubulina.
Las células con tubulina mutada
(1A9-PTX10) se mostraron muy resistentes al
paclitaxel y al taxotere - la resistencia relativa en los
experimentos fue de entre 37 y 142 veces superior - todavía se
mantienen sensibles al tratamiento con JM216, JM118, y JM383 - la
resistencia relativa en los experimentos se mantuvo entre 0,9 y
3,9. La línea celular 1A9 sensible no mutada se utilizó como
control.
La línea celular 1A9-PTX10 de
carcinoma humano de ovario resistente a paclitaxel con tubulina
mutada y su línea sensible 1A9 derivaron de la línea celular A2780
de carcinoma humano de ovario (J Biol Chem (1997) 272,
17118-17124). Se pusieron en contacto entre
1000-4000 con los compuestos ensayados durante 48
horas a varias concentraciones para calcular los valores de IC50
que se muestran en la Tabla 1. La citotoxicidad se midió mediante
el ensayo SRB según lo descrito por Shekan et al. (J Natl
Cancer Inst (1990) 82, 1107-112) (Ver Ejemplo
1A).
Ejemplo comparativo
2
Sorprendentemente, en un ejemplo comparativo se
observó que los compuestos basados en platino descritos en el
presente documento fueron útiles en la inhibición o la muerte de
células tumorales resistentes a otros agentes quimioterapéuticos,
en las que dicha resistencia está mediada por la topoisomerasa
I.
Las células con tubulina mutada (CEM/C2) se
mostraron muy resistentes a paclitaxel y a taxotere - la
resistencia relativa en los experimentos fue de entre 1280 y 1775
veces superior - todavía se mantienen sensibles al tratamiento con
JM216, JM118, y JM383 - la resistencia relativa en los experimentos
se mantuvo entre 0,48 y 0,82 veces. La línea celular CEM sensible
no mutada se utilizó como control.
Las células CEM/C2 resistentes a campotecina se
generaron a partir de la línea celular CCRF/CEM de linfoblastoide T
de leucemia mediante la selección en presencia de campotecina in
vitro (Kapoor et al., 1995. Oncology Research 7;
83-95, ATCC).
Los efectos del satraplatino y sus metabolitos
se evaluaron en las células CCRF/CEM y CEM/C2 utilizando el ensayo
de viabilidad de calceína (Molecular Probes) adaptado a citometria
de flujo. Las células se sembraron en frascos T-25
en presencia o ausencia del compuesto y se incubaron durante 48
horas antes de la terminación del ensayo. Las células se lavaron
dos veces con PBS y se incubaron en 200 \mul de una solución de
calceína AM (0,3 nM)/PBS durante 90 minutos a 37ºC. Las células se
lavaron una vez con PBS antes de determinar la fluorescencia en un
citómetro de flujo FACScan.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
3
Sorprendentemente, se observó que los compuestos
basados en platino descritos en el presente documento fueron útiles
en la inhibición o la muerte de células tumorales resistentes a
otros agentes quimioterapéuticos, en las que dicha resistencia está
mediada por transportadores con dominios de unión a ATP.
Se utilizó la línea celular HT29/MIT de
carcinoma de colon resistente a mitoxantrona (Perego et al,
Cancer Res, 61,6034). La generación de resistencia en estas células
está asociada con la sobreregulación de la proteína de resistencia
de carcinoma de mama (BCRP; ABCG2). La línea celular sensible HT29
se utilizó como control.
Se pusieron en contacto 2000 células/pocillo con
los compuestos a ensayar durante 48 horas a varias concentraciones
para calcular los valores de IC50 que se muestran en la Tabla 3 a
continuación. La citotoxicidad se midió utilizando el ensayo SRB
según lo descrito en Shekan et al (J Natl Cancer Inst (1990)
82, 1107-112) (Ver Ejemplo 1A). Las células
HT29/MIT eran altamente resistentes a la mitoxantrona- La
resistencia relativa en los experimentos varió entre 105 y 239 -
todavía continuaron siendo sensibles al tratamiento con satraplatino
y JM118 - la resistencia relativa en los experimentos fue de entre
1,2 y 2,0 veces.
Se utilizó la línea celular
MCF-7/VP de cáncer de mama resistente a etopósido
(Schneider et al. Cancer Res. 54, 152). El desarrollo de la
resistencia farmacológica en esta línea celular está asociado con la
sobreregulación de la proteína 1 de multiresistencia farmacológica
(MRP1; ABCC1; Schneider et al, Cancer Res, 54, 152;
Perez-Soler et al, Int J Cancer, 71,35). La
línea celular sensible MCF-7 se utilizó como
control.
Se pusieron en contacto 2000 células/pocillo con
los compuestos a ensayar durante 48 horas a varias concentraciones
para calcular los valores de IC50 que se muestran en la Tabla 3.
Como anteriormente, la citotoxicidad se midió utilizando el ensayo
SRB según lo descrito en Shekan et al. (J. Natl. Cancer Inst.
(1990) 82, 1107-112) (Ver Ejemplo 1A). Las células
MCF-7/VP eran altamente resistentes a etopósido - la
resistencia relativa en tres experimentos mostró ser > a 20
veces - todavía continuaron siendo sensibles al tratamiento con
satraplatino y JM118 - la resistencia relativa en los experimentos
fue de entre 1,0 y 1,8.
Ejemplo comparativo
4
Sorprendentemente, en un ejemplo comparativo se
observó que los compuestos basados en platino descritos en el
presente documento fueron útiles en la inhibición o la muerte de
células tumorales resistentes a otros compuestos con platino, por
ejemplo el cisplatino.
La Línea celular A129 cp80 (proporcionada por
Tito Fojo, NIH; Biochem Pharmacol 52, 1855) que deriva de la A2780
de carcinoma de ovario, se mostró muy resistentes al cisplatino - la
resistencia relativa en los experimentos fue de entre 80 y 106
veces superior - todavía se mantienen sensibles al tratamiento con
JM216, JM118, y JM383 - la resistencia relativa en los experimentos
se mantuvo entre 0,19 y 2,59 (Tabla 1). La línea celular A129
sensible no mutada se utilizó como control.
Se pusieron en contacto
1000-5000 células/pocillo con los compuestos a
ensayar durante 48 horas a varias concentraciones para calcular los
valores de IC50 que se muestran en la Tabla 3. La citotoxicidad se
midió utilizando el ensayo SRB según lo descrito en Shekan et
al y el Ejemplo (1A).
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Claims (18)
1. Uso de un compuesto de estructura
para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de un cáncer o tumor
resistente o refractario a un
taxano.
2. Uso según la reivindicación 1, donde el
tratamiento provoca la muerte o la inhibición del crecimiento de
células tumorales.
3. Uso según las reivindicaciones 1 ó 2, donde
la resistencia o la capacidad de refracción del cáncer o tumor está
mediada por la tubulina.
4. Uso según las reivindicaciones 1 ó 2, donde
la resistencia o capacidad de refracción del cáncer o tumor está
mediada por multiresistencia farmacológica.
5. Uso según la reivindicación 4, donde la
multiresistencia farmacológica está mediada por la sobreexpresión
de un transportador ABC.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-5, donde el taxano es paclitaxel.
7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-5, donde el taxano es docetaxel.
8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-7, donde el tumor comprende un tumor sólido.
9. Uso según la reivindicación 8, donde el tumor
sólido se selecciona entre: cáncer de mama, cáncer del cuello del
útero, cáncer colorrectal, cáncer peritoneal, cáncer de ovario,
cáncer de bronquios, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer
de pulmón de células no pequeñas, cáncer gástrico, de próstata, y de
cabeza y cuello, o sus metástasis.
10. Uso según la reivindicación 9, donde dicho
tumor sólido es cáncer de próstata.
11. Uso según la reivindicación 9, donde dicho
tumor sólido es cáncer de mama.
12. Uso según la reivindicación 9, donde dicho
tumor sólido es cáncer de ovario.
13. Uso según la reivindicación 9, donde dicho
tumor sólido es cáncer de pulmón de células no pequeñas.
14. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-7, donde el tumor comprende un tumor
hematológico.
15. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-14, donde dicho tratamiento incluye la
administración adicional de una cantidad efectiva de otro
ingrediente farmacéutico.
16. Uso según la reivindicación 15, donde el
otro ingrediente farmacéutico es una composición terapéutica
antiemética o antidiarreica.
17. Uso según la reivindicación 15, donde el
otro ingrediente farmacéutico es un agente que evita un mecanismo
de resistencia farmacológica específico.
18. Uso según la reivindicación 15, donde el
otro ingrediente farmacéutico es otro agente terapéutico contra el
cáncer.
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