ES2575508T3 - CAFs de duocarmicina que presentan una mejora en la actividad antitumoral in vivo - Google Patents

CAFs de duocarmicina que presentan una mejora en la actividad antitumoral in vivo Download PDF

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Willem DOKTER
Peter Johannes GOEDINGS
Gijsbertus Franciscus Maria Verheijden
Patrick Henry Beusker
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en la que Ac anti-HER2 es un anticuerpo o fragmento de anticuerpo anti-HER2, n es 0-3, m representa una RAF media de 1 a 4, R1 se selecciona entre**Fórmula** y es 1-16, y R2 15 se selecciona entre**Fórmula** para su uso en el tratamiento de tumores sólidos humanos que expresan HER2, en donde el tumor sólido humano es HER2 por IHQ 2+ o 1+.

Description

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DESCRIPCION
CAFs de duocarmicina que presentan una mejora en la actividad antitumoral in vivo Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a conjugados anticuerpo-farmaco (CAFs) que contienen duocarmicina para su uso en el tratamiento de tumores solidos y neoplasias hematologicas humanas que expresan el receptor 2 del factor de crecimiento epidermico humano (HER2), en particular, cancer de mama, cancer gastrico, cancer de vejiga, cancer de ovario, cancer de pulmon, cancer de prostata, cancer pancreatico, cancer colorrectal, cancer de celulas escamosas de cabeza y cuello, osteosarcoma y leucemia linfoblastica aguda.
Antecedentes de la presente invencion
Los anticuerpos se han conjugado en diversos farmacos citotoxicos, incluyendo moleculas pequenas que alquilatan o reticulan ADN (p. ej., duocarmicinas y calicheamicinas o d^eros de pirrolobenzodiazepina, respectivamente), o alteran los microtubulos (p. ej., maitansinoides y auristatinas) o se unen al ADN (p. ej., antraciclinas). Uno de estos CAFs comprende un anticuerpo anti-CD33 humanizado conjugado a calicheamicina - Mylotarg™ (gemtuzumab ozogamicina, Wyeth) - se aprobo en el ano 2000 para la leucemia mieloide aguda. En 2011, la Administracion de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (AAM) aprobo Adcetris™ (brentuximab vedotina, Seattle Genetics), un CAF que comprende un anticuerpo quimerico contra CD30 conjugado a monometil auristatina E (MMAE) para el tratamiento del linfoma de Hodgkin y el linfoma anaplasico de celulas grandes.
Las duocarmicinas, aisladas primero de un caldo de cultivo de especies Streptomyces, son miembros de una familia de antibioticos antitumorales que incluyen duocarmicina A, duocarmicina SA, y CC-1065. Estos agentes extremadamente potentes derivan supuestamente su actividad biologica a partir de una capacidad para secuenciar selectivamente el alquilato de ADN en la posicion N3 de adenina en el surco menor, que inicia una cascada de acontecimientos que producen la muerte celular del tumor.
El documento WO2011/133039A desvela una serie de nuevos analogos del agente alquilante de ADN CC-1065 y CAFs orientados selectivamente a HER2 de los mismos. En el Ejemplo 15, un numero de conjugados de trastuzumabduocarmicina se ensayaron contra N87 (es decir, xenoinjertos HER2 por IHQ (inmunohistoquimica) 3+ en tumor gastrico) en ratones desnudos. Los resultados se muestran en las Figuras 4A, 4B y 4C. Tras el tratamiento con una dosis unica de 12 mg/kg IV, los seis CAFs redujeron el volumen tumoral y mejoraron la supervivencia en comparacion con el propio anticuerpo trastuzumab y el vehiculo de control, sin afectar negativamente al peso corporal. Se concluyo que los conjugados que contienen un enlazador relativamente corto poseen una mejor eficacia (antitumoral) que el conjugado correspondiente con un enlazador relativamente largo, y se demostro que tanto la naturaleza del enlazador como la naturaleza del farmaco poseen tambien un efecto sobre la eficacia.
El cancer de mama sigue siendo la neoplasia maligna mas comun entre las mujeres de todo el mundo. El cancer de mama es una enfermedad heterogenea, que exhibe un amplio intervalo de comportamientos clinicos y pronosticos. El cancer de mama es un crecimiento maligno anormal de las celulas epiteliales de los lobulos o conductos de la leche de las glandulas mamarias. El tejido canceroso puede localizarse exclusivamente en el lugar de origen (cancer in situ) o puede haberse invadido por la membrana basal en el tejido circundante (cancer invasivo). El cancer metastasico se produce tan pronto como las celulas cancerosas se han expandido a traves de los vasos linfaticos y sanguineos a otros organos. La diferenciacion histologica y caracterizacion de las celulas del cancer de mama se llevan a cabo con el uso de biomarcadores.
La clasificacion molecular del cancer de mama en las decisiones terapeuticas consiste principalmente en la evaluation del receptor de estrogenos (RE), receptor de progesterona (RP), y estado de expresion del receptor 2 del factor de crecimiento epidermico humano (HER2). Esto implica que pueden diferenciarse tres tipos a nivel mundial de cancer de mama: (1) tejido de cancer de mama con expresion del receptor hormonal (RE o RP) sin sobreexpresion de HER2, (2) tejido de cancer de mama con sobreexpresion de HER2, con o sin expresion del receptor hormonal (RH), y (3) tejido de cancer de mama que no presenta expresion del receptor hormonal o receptor HER2 terapeuticamente relevante, el denominado cancer de mama triple negativo (CMTN).
Los pacientes con cancer de mama con receptor hormonal (RH) en estado positivo de tejido canceroso (aprox. 6070 % de todos los pacientes con cancer de mama) presentan un mejor pronostico que aquellos con o sin un estado de receptor hormonal minimo. Por el contrario, los pacientes cuyo tumor presenta una IHQ 3+ o IHQ 2+/HISF (hibridacion in situ fluorescente) en estado positivo (se produce en aproximadamente el 20 % de todos los casos de cancer de mama) tienen un peor pronostico en comparacion con los pacientes con cancer de mama cuyos tumores presentan un grado inferior de expresion en la membrana de HER2 o una tasa de amplification negativa por HISF. Ahora que los pacientes con receptor hormonal positivo y tejido de cancer de mama que sobreexpresa HER2 tienen la option de una terapia de orientation selectiva, el cancer de mama triple negativo implica el peor pronostico, ya que solo la quimioterapia con eficacia limitada esta disponible para estos pacientes cuyo tumor es RE, RP y HER2 negativo.
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Herceptin™ (trastuzumab), un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado recombinante contra HER2, se aprobo en los EE. UU. por la AAM en 1998 para el tratamiento con adyuvantes en el cancer de mama que sobreexpresa HER2 y para el tratamiento del cancer de mama y cancer gastrico metastasico que sobreexpresan HER2, es dedr, HER2 por IHQ 3+ o HER2 por IHQ 2+/HISF positivo. El farmaco se aprobo en Europa por la AEM en el ano 2000.
Los estudios clinicos con pacientes que padecen enfermedad de cancer de mama metastasico han demostrado que solo existe eficacia clinica relevante del tratamiento con trastuzumab si el paciente posee un tumor con sobreexpresion de HER2 por IHQ o amplificacion genica positiva por HISF. Por este motivo, los algoritmos del ensayo de HER2 actuales se dirigen a la identificacion de aquellos pacientes con mas probabilidades de lograr un beneficio significativo a partir de la orientacion selectiva a HER2. Mientras que la expresion en la membrana de HER2 es biologicamente un continuo de una sobreexpresion baja a elevada, aprobada por los ensayos por IHQ, como HercepTest™ (Dako, Glostrup, Dinamarca), categoriza el estado de HER2 en una puntuacion semicuantitativa que fluctua de 0 a 3+. Se asigna una puntuacion por IHQ de 3+ si existe una fuerte tincion en la membrana circunferencial en >10 % de las celulas cancerosas. Se asigna una amplificacion genica positiva por HISF si la tasa de amplificacion relativa al centromero es > 2,0. Se identifican a los pacientes que podrian beneficiarse del tratamiento con trastuzumab u otros agentes de orientacion selectiva a HER2. Un analisis de 6.556 canceres de mama revelo que aproximadamente el 92 % de los tumores con una puntuacion de 3+ para HER2 tuvieron una amplificacion genica positiva por HISF. En cambio, se observo la amplificacion de HER2 a tasas inferiores en tumores con puntuaciones de 2+ (23,3 %), 1+ (7,4 %), y 0 (4,1 %). Con la amplificacion de HER2 como un indicador de riesgo establecido de la respuesta a los agentes orientados selectivamente a HER2, el algoritmo actual exige ensayos por HISF de tumores con una puntuacion para HER2 por IHQ de 2+.
Ado-trastuzumab emtansina o trastuzumab emtansina (Kadcyla™, T-DM1) es un CAF en el que trastuzumab se conjuga al agente citotoxico anti-tubulina maitansina DM1. T-DM1 presenta actividad antitumoral en modelos de xenoinjertos tumorales que no responden a la terapia con trastuzumab como agente unico. En el ensayo en Fase 3 EMILIA, los pacientes con cancer de mama avanzado HER2 positivo, tratados previamente con trastuzumab y un taxano, se asignaron al azar para recibir T-DM1 o lapatinib mas capecitabina. El tratamiento con T-DM1 efectuo un tiempo de supervivencia libre de progresion y global significativamente mayor en comparacion con el tratamiento del grupo de control.
Kadcyla™ (T-DM1) se aprobo en los EE. UU. por la AAM en febrero de 2013 para el tratamiento de pacientes con cancer de mama metastasico HER2 positivo que recibieron tratamiento previo con trastuzumab y un taxano. El farmaco se aprobo en Japon por el MSTB (Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar) en septiembre de 2013 y en Europa por la AEM en noviembre de 2013. El regimen aprobado en la actualidad comprende una dosificacion de 3,6 mg/kg de peso corporal IV cada tres semanas. Se investiga una dosificacion de 2,4 mg/kg de peso corporal IV semanal en un estudio en curso en Fase II con una combinacion de T-DM1 y capecitabina para la 2a linea de tratamiento para pacientes con cancer de mama o cancer gastrico y en un estudio en curso en Fase III que investiga T-DM1 contra un taxano como 2a linea de tratamiento para pacientes con cancer gastrico. Un estudio en Fase III tambien se encuentra en desarrollo para la combinacion de T-DM1 con pertuzumab para el tratamiento de pacientes con cancer de mama metastasico o localmente avanzado HER2 positivo.
A pesar de la mejora que la introduccion de T-DM1 en la practica clinica trajo con trastuzumab para el tratamiento de cancer de mama metastasico HER2 positivo, el uso de T-DM1 se asocia con un numero de efectos secundarios graves, principalmente trombocitopenia, hepatotoxicidad, y neuropatia (degeneracion axonal irreversible). Ademas, ni trastuzumab ni T-DM1 se autorizan para el tratamiento de tumores solidos humanos y neoplasias hematologicas con expresion de HER2 moderada o baja, es decir IHQ 2+ o 1+ y/o estado de amplificacion de HER2 negativo por HISF del tejido canceroso.
En analogia del cancer de mama, la expresion de HER2 indica un pobre pronostico para pacientes con cancer de ovario (A. Berchuck et al., 1990, Cancer Res., 50, 4087-4091; H. Meden y W. Kuhn, 1997, Eur. J. Obstet. & Gynecol. Reprod. Biol., 71, 173-1.79). Las celulas SKOV3 se obtienen a partir del liquido asdtico de un paciente con adenocarcinoma ovarico. Esta linea celular sobreexpresa HER2 y se emplea con frecuencia para la investigacion exploratoria in vitro e in vivo de agentes que se orientan selectivamente a HER2. Trastuzumab y pertuzumab poseen varios efectos anticancerosos en esta linea celular (N. Gaborit et al., 2011, J. Biol. Chem., 286, 13, 11337-11345). Hasta ahora, la monoterapia con los anticuerpos trastuzumab y pertuzumab anti-HER2 poseia una eficacia modesta (G. M. Mantia Smaldone et al., 2011, Cancer Management Res. 3, 25-38; S. P. Langdon et al., 2010, Expert Opin. Biol. Ther. 10:7, 1113-1120). El efecto antitumoral se aumenta notablemente si un anticuerpo orientado selectivamente a HER2 se combina con quimioterapia (S. Makhija et al., 2010, J. Clin. Oncol., 28:7, 1215-1223; I. Ray-Coquard et al., 2008, Clin. Ovarian Cancer, 1:1,54-59).
Ademas, existe una gran necesidad medica para el tratamiento de la enfermedad de cancer de vejiga en estadio terminal. La quimioterapia, p. ej., la combinacion de cisplatino y gemcitabina para el cancer de vejiga avanzado o metastasico, ha limitado la eficacia, ya que efectua en el medio una tasa de respuesta inferior al 50 %, mientras que los pacientes tienen un tiempo de supervivencia global de 6 a 12 meses. En caso de resistencia a la quimioterapia no existe ninguna opcion de tratamiento convencional. La positividad de HER2 se asocio significativamente con la reduccion completa de las tasas de respuesta (50 % frente a 81, p = 0,026) tras la quimiorradiacion (A. Chakravarti
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En caso de adenocarcinoma de cancer de pulmon de celulas no pequenas invasivo, la mutacion y amplificacion de HER2 se relacionan con un resultado desfavorable (M. Suzuki et al., 2014, Lung Cancer,

http://dx.doi.org/1.0.1.016/j.lungca.2014.10.014). En pacientes con cancer de pulmon con mutacion de HER2, podria efectuarse una tasa de control de la enfermedad del 93 % con terapias a base de trastuzumab (J. Mazieres et al., 2013, J. Clin. Oncol., 31:16, 1997-2004). La quimiorresistencia del cancer de pulmon se asocia a menudo con la expresion potenciada de HER2 (C.-M. Tsai et al., 1993, J. Natl. Cancer Inst., 85:11, 897-901; Z. Calikusu et al., 2009, J. Exp. Clin. Cancer Res., 28:97) y la resistencia a los inhibidores de la tirosina quinasa se relaciona con la amplificacion potenciada de HER2 (K. Takezawa et al., 2012, Cancer Discov. 2(10), 922-33).
Los pacientes con cancer de prostata precoz o avanzado reciben en su mayoria una terapia orientada selectivamente al receptor de androgenos. Existe una estrecha relacion de las funciones de senalizacion del receptor de androgenos y HER2 (F.-N. Hsu et al., 2011, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 300:E902-E908; L. Chen et al., 2011, Clin. Cancer Res., 17(19), 6218-28). La activacion de HER2 suprime la expresion del receptor de androgenos (C. Cai et al., 2009, Cancer Res., 69(12), 5202-5209), el aumento de la expresion de HER2 se asocia con la progresion, rapida proliferacion y pobre diagnostico de APE.
(S. Minner et al., 2010, Clin. Cancer Res., 16(5), 1553-1560; S. F. Shariat et al., 2007, Clin. Cancer Res., 13(18), 5377-84). El aumento de la expresion de HER2 parece estar implicado en la progresion a la independencia de androgenos en aproximadamente una cuarta parte de los casos de cancer de prostata (J. M. S Bartlett et al., 2005, J. Pathol., 205, 522-529).
El cancer pancreatico es uno de los tumores solidos humanos mas letales debido a su inicio insidioso y resistencia a la terapia. Gemcitabina o la combinacion de 5-FU, leucovorina, irinotecan y oxaliplatino puede ayudar a prolongar la vida en pacientes con enfermedad avanzada (H. Burris y A. M. Storniolo, 1997, Eur. J. Cancer 33(1):S18-S22; T. Conroy et al., 2011, N. Engl J. Med. 364(19): 1817-1825). Mas recientemente, se informo que la expresion de HER2 tambien es predominante en el cancer pancreatico con una proportion igual del 10 % designada como HER2 2+ y 3+. Basandose en este hecho, el tratamiento orientado selectivamente a HER2 que comprende trastuzumab se considera una option viable en esta poblacion de pacientes sobre la base de los efectos observados en modelos preclinicos [C. Larbouret et al., 2012, Neoplasia 14 (2), 121-130).
Empleando metodos de tincion y puntuacion aceptados, se observo la sobreexpresion de HER2 en aproximadamente el 6 % de pacientes con cancer colorrectal (CCR) (A. N. Seo et al., 2014, PLoS ONE, 9(5): e98528). Basandose en esto, el tratamiento orientado selectivamente a HER2 puede ser eficaz en este subgrupo de pacientes con CCR. Dos ensayos clinicos han investigado el beneficio de la terapia de combinacion que contiene trastuzumab en CCR avanzado o metastasico, y se observaron respuestas clinicas en estos ensayos que proporcionan evidencia de la eficacia del tratamiento (R. K. Ramanathan et al., 2004, Cancer Invest. 22(6): 858- 865; J. Clark et al., 2003, Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 22: resena 3584). Ademas, un estudio sugirio la inclusion de la terapia con trastuzumab como parte de regimenes de tratamiento para pacientes con CCR resistentes a cetuximab (anticuerpo monoclonal anti-RFCE) (A. Bertotti et al., 2011, Cancer Discov. 1(6): 508-523).
La gestion del cancer o carcinoma de celulas escamosas de cabeza y cuello avanzado (CCECC) consiste en una terapia de modalidad multiple con cirugia, radiation y quimioterapia. Beckhardt et al. describieron la elevada sobreexpresion de HER2 en el 16 % de las muestras de linea celular, y la expresion moderada y baja de HER2 en el 31 % y 35 % de las muestras, respectivamente (R. N. Beckhardt et al., 1995, Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 121:1265-1270). Esto ilustra el posible potencial terapeutico del tratamiento con trastuzumab en CCECC.
En 1999, Gorlick et al. describieron la sobreexpresion de HER2 en 20 de 47 muestras de osteosarcoma, y demostraron que estos pacientes presentaron una pobre respuesta a la terapia y una disminucion de la tasa de supervivencia en comparacion con pacientes cuyos tumores no sobreexpresaron este antigeno (R. Gorlick et al., 1999, J. Clin. Oncol. 17:2781-8). Por consiguiente, HER2 surgio como un candidato prometedor para la terapia biologica diana en esta indication. Los hallazgos recientes de la investigation clinica empleando trastuzumab indican que el tratamiento anti-HER2 puede administrarse de forma segura en combinacion con quimioterapia basada en antraciclina y dexrazoxano (D. Ebb et al., 2012, J. Clin. Oncol. 30 (20), 2545-2551).
Ademas, la sobreexpresion de HER2 se observa en aproximadamente un tercio de los pacientes con leucemia linfoblastica aguda (LLA), aun mas frecuente en presencia de la translocation Filadelfia. La inhibition de HER2 induce la apoptosis de las celulas de leucemia in vitro (M. E. Irwin et al., 2013, PLoS ONE., 8:8, e70608). En un estudio en Fase II, se demostro que el tratamiento con trastuzumab en pacientes adultos con LLA B refractarios o recidivantes con sobreexpresion de HER2 en linfocitos B malignos produjo una tasa de respuesta global del 13 %, lo
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que muestra la respuesta de esta enfermedad con respecto a un agente orientado selectivamente a HER2 (P. Chevalier et al., Blood, 2012, DOI 10.1182/blood-2081).
Por consiguiente, existe una necesidad de nuevas terapias orientadas selectivamente a HER2, en particular, para el tratamiento de pacientes con tumores y neoplasias que presentan (i) un estado moderado o bajo por IHQ, y/o (ii) un estado por HISF negativo, y/o (iii) un estado negativo del receptor hormonal (RH) del tejido canceroso. En particular, se requieren nuevas terapias aprobadas reguladoras para el tratamiento diana del cancer de mama triple negativo (CMTN).
Breve descripcion de la presente invencion
La presente invencion se refiere a conjugados anticuerpo-farmaco (CAFs) que contienen duocarmicina para su uso en el tratamiento de tumores solidos humanos que expresan HER2, en el que el tumor solido humano es HER2 por IHQ 2+ o 1+, en particular, cancer de mama, cancer gastrico, cancer de vejiga, cancer de ovario, cancer de pulmon, cancer de prostata, cancer pancreatico, cancer colorrectal, cancer de celulas escamosas de cabeza y cuello, osteosarcoma y leucemia linfoblastica aguda.
Breve descripcion de los dibujos
Figura 1. Actividad antitumoral de SYD985 en comparacion con T-DM1 en el modelo de XPD MAXF-1162 (cancer de mama, adenocarcinoma, HER2 por IHQ 3+, HER2 positivo por HISF) (OIC: Oncotest).
Figura 2. Actividad antitumoral de SYD985 en comparacion con T-DM1 en el modelo de XPD HBCx-34 (cancer de mama, carcinoma ductal, HER2 por IHQ 2+, HeR2 negativo por HISF, RE y RP positivos) (OIC: XenTech). Figura 3. Actividad antitumoral de SYD985 en comparacion con T-DM1 en el modelo de XPD MAXF 449 (cancer de mama, carcinoma ductal invasivo, HER2 por IHQ 1+, HER2 negativo por HISF, RE y RP negativos, es decir, cancer de mama triple negativo) (OIC: Oncotest).
Figura 4. Actividad antitumoral de SYD985 en comparacion con T-DM1 en el modelo de XPD HBCx-10 (cancer de mama, adenocarcinoma ductal, HER2 por IHQ 1+, HER2 negativo por HISF, RE y RP negativos, es decir, cancer de mama triple negativo) (OIC: XenTech).
Figura 5. Actividad antitumoral de SYD985 en comparacion con T-DM1 en el modelo de XPD MAXF-MX1 (cancer de mama, carcinoma ductal invasivo, HER2 por IHQ 1+, HER2 negativo por HISF, RE y RP negativos, es decir, cancer de mama triple negativo) (OIC: Oncotest).
Figura 6. Actividad antitumoral de SYD985 en comparacion con T-DM1 en el modelo de XPD ST313 (cancer de mama, HER2 por IHQ 2+, HER2 negativo para HISF, RE y RP positivos) (OIC: Start).
Figura 7. Actividad antitumoral de SYD985 en comparacion con T-DM1 en el modelo de XPD GXA3057 (cancer gastrico, HER2 por IHQ 1+, HER2 negativo por HISF) (OIC: Oncotest).
Figura 8. Actividad antitumoral de SYD985 en comparacion con T-DM1 en el modelo de XPD GXA3067 (cancer gastrico, HER2 por IHQ 2+, HER2 positivo por HISF) (OIC: Oncotest).
Figura 9. Actividad antitumoral de SYD985 en comparacion con T-DM1 en el modelo de XPD GXA3054 (cancer gastrico, HER2 por IHQ 3+, HER2 positivo por HISF) (OIC: Oncotest).
Figura 10. Actividad antitumoral de SYD985 en comparacion con T-DM1 en el modelo de XPD GXA3038 (cancer gastrico, HER2 por IHQ 2+, HER2 negativo por HISF) (OIC: Oncotest).
Figura 11. Actividad antitumoral de SYD985 en el modelo de XPD bXf439 (cancer de vejiga, HER2 por IHQ 3+, HER2 positivo por HISF) (OIC: Oncotest).
Figura 12. Actividad antitumoral de SYD983 en el modelo de xenoinjerto derivado de la linea celular SKOV3 (cancer de ovario, HER2 por IHQ 2+, HER2 positivo por HISF) (OIC: Piedmont).
Descripcion detallada de la presente invencion
La presente invencion se refiere a CAFs que contienen duocarmicina para su uso en el tratamiento de tumores solidos humanos que expresan HER2, en el que el tumor solido humano es HER2 por IHQ 2 + o 1+.
En una realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de formula (I)
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en la que
5 Ac anti-HER2 es un anticuerpo o fragmento de anticuerpo anti-HER2, n es 0-3, preferentemente 0-1,
m representa una RAF media (relacion de anticuerpo a farmaco) de 1 a 4, R1 se selecciona entre
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y es 1-16, y
R2 se selecciona entre
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para su uso en el tratamiento de tumores solidos humanos que expresan HER2, en el que el tumor solido humano es HER2 por IHQ 2 + o 1+.
20 En otra realizacion, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula (I), en la que Ac anti-HER2 es un anticuerpo o fragmento de anticuerpo anti-HER2, n es 0-1, m representa una RAF media de 1 a 4, preferentemente de 2 a 3, R1 se selecciona entre
imagen4
imagen5
En una realizacion adicional, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula (I), en la que el Ac anti- HER2 es un anticuerpo monoclonal anti-HER2, n es 0-1, m representa una RAF media de 2 a 3, preferentemente 2,5 a 2,9, R1 se selecciona entre
10
H
y es 1-4, y R2 se selecciona entre
15
imagen6
En otra realizacion, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula (I), en la que el Ac anti-HER2 es trastuzumab o un biosimilar del mismo, n es 0-1, m representa una RAF media de 2 a 3, preferentemente 2,5 a 2,9, R1 se selecciona entre
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y es 1-4, y R2 se selecciona entre
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En una realizacion preferente, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula (II), que comprende trastuzumab o un biosimilar del mismo
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El compuesto de formula (II) referido como SYD985 en la presente memoria descriptiva presenta una RAF media de 2,6 a 2,9. SYD983 de formula (II) presenta una RAF media de 2,0.
En las formulas estructurales mostradas en la presente memoria descriptiva, n representa un numero entero de 0 a 3, mientras que m representa una relacion de anticuerpo a farmaco (RAF) media de 1 a 4. Como se conoce adecuadamente en la materia, RAF y la distribucion de carga del farmaco pueden determinarse, por ejemplo, utilizando cromatografia de interaccion hidrofoba (CIH) o cromatografia Kquida de alto rendimiento en fase inversa (CLAT-FI). CIH resulta particularmente adecuada para determinar el promedio de RAF.
Ejemplos de tumores solidos humanos que pueden tratarse segun la presente invencion son cancer de mama, cancer gastrico, cancer de vejiga, cancer de ovario, cancer de pulmon, cancer de prostata, cancer pancreatico, cancer colorrectal, cancer de celulas escamosas de cabeza y cuello, y osteosarcoma, en particular, cancer de mama, cancer gastrico, cancer de vejiga, cancer de ovario, cancer de pulmon y cancer de prostata, mas particularmente, cancer de mama, cancer gastrico, y cancer de vejiga (vease tambien S. Scholl et al., 2001, Ann. Oncol., 12(1): S81-S87). Un ejemplo de neoplasia hematologica que no se trata segun la presente invencion reivindicada es leucemia linfoblastica aguda (LLA). El alcance de la presente invencion, sin embargo, no se limita a estos ejemplos especificos.
En una realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de formula (I) o (II) para su uso en el tratamiento del cancer de mama, cancer gastrico o cancer de vejiga, particularmente, cancer de mama o cancer gastrico, especialmente cancer de mama. Dicho cancer de mama, es un receptor hormonal (RE y/o RP) positivo o negativo, ventajosamente RE y RP negativos.
La presente invencion proporciona un compuesto de formula (I) o (II) para su uso en el tratamiento de tumores solidos humanos que muestran expresion moderada o baja de HER2 (es decir, HER2 por IHQ 2+ o 1+).
En otra realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de formula (I) o (II) para su uso en el tratamiento de tumores solidos humanos sin amplificacion genica de HER2 (es decir, hER2 negativo por HISF).
De manera inesperada, los presentes inventores han hallado que los compuestos de CAF que contienen duocarmicina de la presente invencion pueden utilizarse en particular para el tratamiento de tumores solidos humanos, especialmente cancer de mama y cancer gastrico, con una expresion moderada o baja de HER2 (es decir,
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HER2 por IHQ 2+ o 1+) y posiblemente sin amplificacion genica de HER2 (es dedr, HER2 negativo por HISF). Ni trastuzumab ni T-DM1 obtuvieron la aprobacion de comercializacion para el tratamiento en pacientes con este tipo de tumores. Es mas, como se muestra en los siguientes Ejemplos y Figuras del presente documento, T-DM1 carece de eficacia en este tipo de tumores. Por consiguiente, los compuestos de CAF que contienen duocarmicina de la presente invention pueden utilizarse para el tratamiento de grupos de pacientes para los que no existe actualmente una terapia disponible orientada selectivamente a HER2. Los compuestos de CAF que contienen duocarmicina que se ensayaron en ratones con xenoinjerto N87 (es decir HER2 por IHQ 3+ en tumor gastrico) en el Ejemplo 15 del documento WO2011/133039A demostraron de hecho eficacia tras una dosis unica IV de 12 mg/kg. No obstante, no hay nada en este documento que sugiera al experto en la materia ensayar - y mucho menos esperar encontrar eficacia - en tumores que expresan HER2 en menor grado (es decir, HER2 por IHQ 2+ o 1+) y/o sin amplificacion genica de HER2 (es decir, HER2 negativo por HISF), en una dosis de 3 mg/kg.
Sorprendentemente, los presentes inventores hallaron que los compuestos de CAF que contienen duocarmicina de formula (I) o (II) muestran una mejora de la actividad antitumoral in vivo en modelos de tumores animales en comparacion con T-DM1 (veanse los Ejemplos y las Figuras) y trastuzumab cuando se administran a la misma dosis. En particular, se descubrio que la mejora era mayor en modelos tumorales con el menor grado de expresion de HER2 (es decir, HER2 por IHQ 1+), en particular en el cancer de mama (triple negativo) y cancer gastrico.
En una realization ventajosa de la presente invencion, el tumor solido humano es cancer de mama o cancer gastrico que muestra la expresion moderada o baja de HER2 (es decir, HER2 por IHQ 2+ o 1+) sin amplificacion genica de HeR2 (es decir, HER2 negativo por HISF).
En una realizacion particularmente ventajosa de la presente invencion, el tumor solido humano es cancer de mama triple negativo (es decir, HER2 por IHQ 2+ o 1+, HER2 negativo por HISF, RE y RP negativos).
Generalmente, la actividad antitumoral se evalua por primera vez en lineas celulares tumorales (humanas) in vitro seguido por la evaluation in vivo. La actividad antitumoral de los CAFs en el alcance de la presente invencion se evalua ventajosamente en modelos animales, normalmente ratones inmunodeficientes con un xenoinjerto subcutaneo. El xenoinjerto o bien puede ser una linea celular tumoral (humana) o un tumor (primario) derivado del paciente. Preferentemente, el modelo animal es un modelo de xenoinjerto de tumor derivado de paciente (XDP).
Los tumores humanos en modelos de XPD conservan las caracteristicas biologicas del tumor original como se evaluo mediante examen microscopico. Los modelos de XPD se utilizan ahora rutinariamente en muchas instituciones academicas y se ofrecen comercialmente en una serie de organizaciones de investigacion por contrato (OIC), incluyendo Jackson Lab (EE. UU.), Oncotest (Alemania), Molecular Response (EE. UU.), Charles River (EE. Uu.), Oncodesign (Francia), XenTech (Francia), Champions Oncology (EE. Uu.), y Start (EE.UU.). Muchos han demostrado la retention de caracteristicas morfologicas e inmunohistoquimicas del tumor humano original en el xenoinjerto. Ademas de la estrecha relation con lo que respecta a las caracteristicas biologicas, los modelos de XPD tienen un valor diagnostico muy bueno para el resultado clinico terapeutico. En general, se podria afirmar que los informes de diferentes fuentes indican al menos 90 % de la replication correcta de la respuesta a la terapia en XPD en comparacion con respecto al del paciente, tanto en terminos de sensibilidad como de resistencia del tumor a la terapia (sitio web Champions Oncology,
http://www.championsoncology.com/translational-oncology- solutions/predictive-value; Fiebig et al., 1984, Behring Inst. Mitt. 74:343-352; Hidalgo et al., 2011, Mol. Cancer Ther. 10:1311-1316).
Segun la presente invencion, el anticuerpo o fragmento de anticuerpo anti-HER2 puede ser cualquier anticuerpo o fragmento de anticuerpo capaz de unirse a HER2, p. ej., un anticuerpo IgG1 que posee las regiones determinantes de la complementariedad (RDCs) de trastuzumab o un anticuerpo que muestra la union competitiva con trastuzumab. Un anticuerpo preferente es un anticuerpo monoclonal anti-HER2. Un anticuerpo monoclonal particularmente preferente es trastuzumab o un biosimilar del mismo.
Los compuestos conjugados anticuerpo-farmaco (CAF) de formula (I) y (II) segun la presente invencion tienen el enlazador-farmaco conjugado al anticuerpo a traves del atomo S de un residuo de cisteina, es decir, son conjugados anticuerpo-farmaco unidos a cisteina. El residuo de cisteina puede ser o bien un residuo de cisteina natural que esta presente en la cadena pesada y/o ligera del anticuerpo (Ac) y forma enlaces disulfuro intercatenarios, o un residuo de cisteina desarrollado por ingenieria genetica que se introduce en el Ac en una o mas posiciones adecuadas en la cadena pesada y/o ligera. La presente invencion esta particularmente concebida con respecto a los compuestos de CAF, en los que el enlazador-farmaco se conjuga a traves de enlaces disulfuro intercatenarios de Acs, mas particularmente Acs monoclonales (AMs). Los anticuerpos de diferentes clases de anticuerpos contienen diferentes numeros de enlaces disulfuro intercatenarios. Por ejemplo, los anticuerpos IgG1 poseen generalmente cuatro enlaces disulfuro intercatenarios, los cuatro situados en la region de bisagra, y tras la reduction (parcial) de los enlaces disulfuro, el enlazador-farmaco se une al azar a los grupos tiol libres.
Los compuestos de formula (I) y (II) para su uso segun la presente invencion pueden obtenerse de acuerdo con los metodos y procedimientos conocidos adecuadamente por un experto en la materia. La conjugation a traves de enlaces disulfuro intercatenarios puede producirse tras la reduccion total o parcial de dichos enlaces disulfuro. Los
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metodos adecuados para preparar dichos compuestos pueden hallarse en la descripcion y ejemplos del documento WO2011/133039A del solicitante. En particular, el Ejemplo 15 del documento WO2011/133039A describe la reduccion parcial de trastuzumab para generar 2 grupos tiol libres por AM y la conjugacion con un numero de enlazadores-farmacos a CAFs con una RAF media de aprox. 2. Los expertos en la materia entienden facilmente la obtencion de CAFs con una RAF media del a 4. Los Ejemplos 7 y 8 del documento WO2005/084390A describen la reduccion parcial, la reduccion parcial/reoxidacion parcial, y las estrategias de reduccion completa de la carga (parcial) de los anticuerpos con el enlazador-farmaco vcMMAE.
El estado de IHQ e HISF del tejido tumoral se determina por ensayos, procedimientos y equipos conocidos. Segun la presente invencion, la amplificacion genica de HER2 puede medirse utilizando fluorescencia (HISF) o cromogenica (HISC) o cualquier otro en un ensayo de hibridacion in situ. Se disponen comercialmente ensayos adecuados para la determinacion del estado de la expresion en la membrana de HER2 del tejido tumoral como HercepTest™ (Dako Denmark). Otros ensayos por IHQ para HER2 se comercializan en Ventana Medical Systems (anti-HER2/neu de PATHWAY), BioGenex Laboratories (HER2/neu de InSite™), y Leica Biosystems (HER2 por IHQ de Bond Oracle™). Los ensayos por HISF/HISC pueden obtenerse en Abbott Molecular (kit de sonda ADN HER2 de PathVysion), Life Technologies (Kit HER2 por HISC de SPOT-Light®), Dako Denmark (Kit HER2 por HISC de PharmDx™), Dako Denmark (kit HER2 por HISF de PharmDx™), y Ventana Medical Systems (coctel de sonda de ADN HER2 por HIS dual de INFORM). HISF positivo significa una relacion de amplificacion de HISF > 2,0 (p. ej., mediante el kit de ensayo HER2 por HISF de Dako pharmDx™). HISF negativo significa una relacion de amplificacion de HISF < 2,0.
Los tumores que expresan HER2, HER2 por IHQ 2+ o 1+, que pueden tratarse ventajosamente segun la presente invencion son cancer de mama y cancer gastrico, en particular, cancer de mama, mas particularmente, cancer de mama negativo triple. Inesperadamente, los presentes inventores han descubierto que los compuestos de CAF segun la presente invencion eran eficaces, en particular, en modelos de XPD con cancer de mama que son HER2 por IHQ 2+ o 1+ e HISF negativo, en modelos de XPD con cancer de mama triple negativo, y en modelos de XPD con cancer gastrico que son HER2 por IHQ 2+ o 1+ e HISF negativo, como se muestra en los siguientes Ejemplos y Figuras del presente documento. En vista del hecho de que los modelos de XPD tienen un valor diagnostico muy bueno para el resultado clinico terapeutico, estos hallazgos ofrecen sobre todo una nueva opcion de tratamiento orientado selectivamente a HER2 para los canceres de mama y gastricos para los que actualmente no existe tal opcion de tratamiento disponible aprobado.
La presente invencion tambien se refiere al uso de un compuesto de formula (I) o (II) para el tratamiento de pacientes con tumores solidos humanos que expresan HER2, que son HER2 por IHQ 2+ o 1+ y que son posiblemente HER2 negativo por HISF como se ha descrito en el presente documento previamente.
La presente invencion se refiere ademas al uso de una combination de un compuesto de formula (I) o (II) con un anticuerpo terapeutico y/o un agente quimioterapeutico, para el tratamiento de tumores solidos humanos que expresan HER2, que son HER2 por IHQ 2+ o 1+, mas particularmente para el tratamiento del cancer de mama triple negativo.
En una realization de la presente invencion, el anticuerpo terapeutico es pertuzumab, bevacizumab, ramucirumab o trastuzumab y el agente quimioterapeutico es i) un taxano, en particular, docetaxel, paclitaxel, nab-paclitaxel, o cabazitaxel, ii) un inhibidor mitotico, en particular, eribulina, vinorelbina o vinblastina, iii) un agente que dana el ADN, en particular, 5-fluoro-uracilo, capecitabina, gemcitabina, temozolomida, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, ciclofosfamida o ifosfamida, iv) un antifolato, particularmente pemetrexed o metotrexato, v) una antraciclina , en particular, mitoxantrona, doxorrubicina, doxorrubicina liposomal, epirubicina, daunorrubicina o valrubicina, mas particularmente doxorrubicina, vi) un inhibidor mTOR (diana de rapamicina en mamifero), en particular, temsirolimus o everolimus, vii) un inhibidor de la topo-isomerasa, particularmente, irinotecan o topotecan, viii ) un inhibidor de la tirosina quinasa, particularmente, gefitinib, erlotinib, pazopanib, crizotinib, lapatinib o afatinib, ix) un agente modulador del receptor de androgenos, especialmente enzalutamida o abiraterona acetato, x) una hormona esteroide, particularmente prednisona, xi) un agente terapeutico hormonal, en particular, tamoxifeno, xii) un inhibidor de la aromatasa o un agente modificador de esteroides, en particular, anastrozol, letrozol, fulvestrant o exemestano, o xiii) un inhibidor de PARP, en particular, olaparib. El experto en la materia no tendra dificultad en seleccionar terapias de combinacion adecuadas para su uso en el tratamiento de tumores solidos humanos y neoplasias hematologicas que expresan HER2.
En otra realizacion de la presente invencion, el anticuerpo terapeutico es pertuzumab y el agente quimioterapeutico es un taxano, en particular, docetaxel o paclitaxel, o una antraciclina, en particular, doxorrubicina, epirubicina, daunorrubicina o valrubicina, mas particularmente doxombicina.
La presente invencion se refiere ademas al uso de una combinacion de un compuesto de formula (I) o (II) con otro CAF, como por ejemplo T-DM1, para el tratamiento de tumores solidos humanos que expresan HER2, que son HER2 por IHQ 2+ o 1+.
La presente invencion se refiere ademas a una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o (II) o una combinacion con un anticuerpo terapeutico y/o un agente quimioterapeutico de los mismos como se
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ha descrito en el presente documento previamente, y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
Las formulaciones farmaceuticas tipicas de protemas terapeuticas, tales como anticuerpos monoclonales y conjugados anticuerpo-farmaco (monoclonales) tienen forma de polvos o tortas liofilizados, que requieren disolucion (acuosa) (es decir, reconstitucion) antes de la infusion intravenosa, o soluciones congeladas (acuosas), que requieren descongelacion antes de su uso. En particular, de acuerdo con la presente invencion, la composicion farmaceutica se proporciona en forma de torta liofilizada.
Los excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados para la inclusion en la composicion farmaceutica (antes de la liofilizacion) segun la presente invencion incluyen soluciones tampon (p. ej., citrato, histidina o sales que contienen succinato en agua), lioprotectores (p. ej. sacarosa, trehalosa), modificadores de la tonicidad (p. ej., cloruro de sodio), tensioactivos (p. ej., polisorbato), y agentes de carga (p. ej., manitol, glicina). Los excipientes utilizados para las formulaciones proteicas liofilizadas se seleccionan por su capacidad para prevenir la desnaturalizacion de la proteina durante el proceso de liofilizacion asi como durante el almacenamiento.
La formulacion de multiples dosis en polvo liofilizada esteril de Herceptin™ contiene 440 mg de trastuzumab, 400 mg de a,a-trehalosa dihidrato, 9,9 mg de L-histidina. HCl, 6,4 mg de L-histidina, y 1,8 mg de polisorbato 20, USP. La reconstitucion con 20 ml de agua bacteriostatica o esteril para inyeccion (ABPI o AEPI) proporciona una solucion de multiples dosis que contiene 21 mg/ml de trastuzumab en un pH de aproximadamente 6. La formulacion de uso unico en polvo liofilizada esteril de Kadcyla™ contiene despues de la reconstitucion 20 mg/ml de ado-trastuzumab emtansina, 0,02 % p/v de polisorbato 20, 10 mM de succinato de sodio, y 6 % p/v de sacarosa con un pH de 5,0.
Una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de formula (I) o (II) para su uso segun la presente invencion se encuentra en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal, en particular en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg, mas particularmente en el intervalo de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal. Este ultimo intervalo corresponde aproximadamente a una dosis fija en el intervalo de 20 a 800 mg del compuesto de CAF. El compuesto de la presente invencion se administra semanalmente, cada dos semanas, cada tres semanas o mensualmente, por ejemplo semanalmente durante las primeras 12 semanas y luego cada tres semanas hasta la progresion de la enfermedad. Pueden utilizarse regimenes de tratamiento alternativos en funcion de la gravedad de la enfermedad, edad del paciente, compuesto que se va a administrar, y otros factores considerados apropiados por el medico tratante.
Ejemplos
Ensayo de amplification genica de HER2 en XPD
La amplificacion del gen HER2 se determino mediante hibridacion in situ (HIS) en especimenes de tejido de cancer de mama humano embebido en parafina y fijado con formalina empleando los ensayos aprobados por la AAM de Ventana Medical Systems (coctel de sonda de ADN HER2 por HiS dual de INFORM) o Abbott Molecular (kit de sonda de ADN HER2 PathVysion). Los protocolos utilizados se detallaron por los proveedores de los ensayos.
Tincion de HER2 por IHQ en XPD
Se prepararon las secciones de tejidos de las muestras del xenoinjerto tumoral embebido en parafina y fijado con formalina. HER2 se unio utilizando un Ac apropiado, por ejemplo un anticuerpo policlonal HER2 de conejo anti- humano (DAKO Cat n.° A0485) y se detecto por un Ac secundario adecuado, por ejemplo IgG de cabra anti-conejo biotinilada (JacksonImmuno research, Cat n.° 111-065-04) y un kit ABC Biozol (Cat n.° VeC-PK-4000). La tincion se evaluo semicuantitativamente en un microscopio apto, por ejemplo empleando un microscopio Zeiss Axiovert 35. La tincion se interpreto como la inmunorreactividad, basandose en el numero de celulas tumorales tenidas asi como la completitud y la intensidad de la tincion de la membrana.
0: <10 % de las celulas tumorales exhiben tincion membranosa.
1: >10 % de las celulas tumorales exhiben tincion membranosa, pero tincion incompleta de la superficie.
2: >10 % de las celulas tumorales exhiben tincion membranosa debil o moderada distribuida por toda la superficie.
3: >30 % de las celulas tumorales exhiben una fuerte tincion membranosa distribuida por toda la superficie.
Los portaobjetos tumorales del control HER2 positivo (IHQ 3+) y HER2 negativo (IHQ 0) conocidos se incluyeron en cada procedimiento de tincion de HER2.
Estudios en animales de XPD y xenoinjerto derivado de la linea celular
Todos los estudios con animales se aprobaron por los comites eticos animales locales y se realizaron segun las normas eticas locales de experimentation animal. Se utilizaron ratones nu/nu hembra inmunodeficientes (4-6 semanas de vida) o ratones ISC de un criador de animales profesional como Harlan o Charles River y la
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aleatorizacion se realizo segun los protocolos detallados de los respectivos OIC, segun se describe por ejemplo por Fiebig et al. en Cancer Genomics & Proteomics 4:197-210, 1997.
En todos los estudios de XPD de cancer de mama y gastrico se realizaron pruebas de SYD985 comparativas con respecto a T-DM1, ya que este ultimo CAF se aprobo para el tratamiento de pacientes con cancer de mama metastasico HER2 positivo y la aprobacion para T-DM1 en el cancer gastrico HER2 positivo se esta llevando a cabo actualmente. Los estudios realizados en otras indicaciones (vejiga y ovarios) se llevaron a cabo utilizando solo SYD985, ya que T-DM1 no es un farmaco aprobado en estas indicaciones. Los ratones se trataron con un vehiculo, 3 mg/kg de SYD985 o 3 mg/kg de T-DM1 en todos los modelos de XPD de mama (Figuras 1-6) y con un vehiculo, 10 mg/kg de SYD985 o 10 mg/kg de T-DM1 en todos los modelos de XPD gastricos (Figuras 7-10). Los ratones se trataron con un vehiculo o 10 mg/kg de SYD985 en el modelo de XPD de vejiga (Figura 11) y con un vehiculo o 15 mg/kg de SYD983 en el modelo de xenoinjerto ovarico derivado de la linea celular (Figura 12). Todos los tratamientos se llevaron a cabo en el dia 0 con una dosis unica, inyeccion IV en la vena de la cola. Los datos, representados como el volumen medio del tumor ± DE, consisten en 6-8 animales por grupo experimental. El peso corporal y el tamano del tumor se midieron dos veces por semana. El volumen tumoral se determino mediante una medicion bidimensional con calibradores. Los criterios finales incluyeron entre otros un volumen tumoral >2.000 mm3 o una perdida de peso corporal >30 %. El tamano del tumor de cada animal se proceso utilizando GraphPad Prism. Los resultados se muestran en las Figuras 1 a 12.
Primer estudio clinico con seres humanos
Un primer estudio en fase I de dos partes con seres humanos (con grupos expandidos) con el conjugado anticuerpo- farmaco SYD985 (trastuzumab vc-seco-DUBA) se esta llevando a cabo para evaluar la seguridad, la farmacocinetica y la eficacia en pacientes con tumores solidos metastasicos o localmente avanzados (es decir, NCT02277717). La Parte I es la parte de escalada de dosis en la que se administra una dosis baja de SYD985 a tres pacientes con cancer (mujeres u hombres con tumores solidos de cualquier origen). Si se tolera bien, se administrara una dosis mayor de SYD985 a otros tres pacientes con cancer. Esto continuara hasta que ya no sea seguro aumentar aun mas la dosis. En la parte II del estudio, varios grupos de pacientes con un tipo especifico de cancer (incluyendo tumores de mama y gastricos) recibiran la dosis de SYD985 seleccionada para un mayor desarrollo. Todos los pacientes de ambas partes del estudio (se estima que se inscribiran un total de 76 pacientes) recibiran infusiones (intravenosas) de SYD985 cada tres semanas hasta la progresion del cancer o hasta que se desarrolle toxicidad inaceptable

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    imagen1
    5
    en la que
    Ac anti-HER2 es un anticuerpo o fragmento de anticuerpo anti-HER2, n es 0-3, m representa una RAF media de 1 a 4,
    10 R1 se selecciona entre
    imagen2
    y es 1-16, y
    15 R2 se selecciona entre
    imagen3
    para su uso en el tratamiento de tumores solidos humanos que expresan HER2, en donde el tumor solido 20 humano es HER2 por IHQ 2+ o 1+.
  2. 2. Un compuesto para su uso segun la reivindicacion 1, en el que Ac anti-HER2 es un anticuerpo o fragmento de anticuerpo anti-HER2, n es 0-1,
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    m representa una RAF media de 1 a 4, R1 se selecciona entre
    imagen4
    y es 1-16, y
    R2 se selecciona entre
    imagen5
  3. 3. Un compuesto para su uso segun las reivindicaciones 1 o 2 de formula (II)
    imagen6
  4. 4. Un compuesto para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el tumor solido humano que expresa HER2 un es cancer de mama, cancer gastrico, cancer de vejiga, cancer de ovario, cancer de pulmon, cancer de prostata, cancer pancreatico, cancer colorrectal, cancer de celulas escamosas de cabeza y cuello u osteosarcoma.
  5. 5. Un compuesto para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el tumor solido humano que expresa HER2 es cancer de mama o cancer gastrico.
  6. 6. Un compuesto para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el cancer de mama es un receptor hormonal positivo o negativo.
  7. 7. Un compuesto para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el tumor solido humano es HER2 negativo por HISF.
  8. 8. Un compuesto para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el tumor solido humano es cancer de mama triple negativo. 9
  9. 9. Una combinacion de un compuesto para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 con un anticuerpo terapeutico y/o un agente quimioterapeutico, para su uso en el tratamiento de tumores solidos humanos que expresan HER2.
  10. 10. Una combinacion para su uso segun la reivindicacion 9, para su uso en el tratamiento del cancer de mama, particularmente cancer de mama triple negativo.
  11. 11. Una combinacion para su uso segun las reivindicaciones 9 o 10, en la que el anticuerpo terapeutico es 5 pertuzumab y el agente quimioterapeutico es un taxano, en particular docetaxel o paclitaxel, o una antraciclina, en
    particular doxorrubicina, epirubicina, daunorrubicina o valrubicina.
  12. 12. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una combinacion para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, y uno o
    10 mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
  13. 13. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 12 en forma de un polvo liofilizado o una solucion congelada.
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