JP5677970B2 - 新規ｃｃ−１０６５類似体およびその複合体 - Google Patents

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Description

発明の分野
本発明は、ＤＮＡ結合アルキル化剤ＣＣ−１０６５の新規な類似体およびその複合体に関する。さらに、本発明は上記薬剤および複合体を調製するための中間体に関する。複合体は、１以上の活性化段階の後におよび／または複合体により制御された速度および時間に亘りその（複数の）ペイロード（payload）を放出するように設計され、それによって上記ＤＮＡアルキル化剤の１種以上を選択的に送達および／または制御可能に放出する。上記薬剤、複合体および中間体は、望ましくない（細胞）増殖を特徴とする疾病を治療するために用いることができる。例としては、本発明の薬剤および複合体は腫瘍の治療に用いることができる。
発明の背景
ストレプトミセス（Streptomyces）種の培養ブロスから最初に単離されたデュオカルマイシンは、ＣＣ−１０６５をも含む抗腫瘍抗生物質ファミリーのメンバーである。これらの非常に強力な薬剤は、マイナーグルーブ中のアデニンのＮ３でＤＮＡを配列選択的にアルキル化する能力からその生物活性を得ると言われており、これはアポトーシス細胞死機序で終結する一連の現象を開始する1。
ＣＣ−１０６５は非常に強力な細胞毒性を示すが、重篤な遅発性肝毒性のために臨床では使用されないだろう2。この所見はＣＣ−１０６５の合成類似体の開発をもたらし（ＣＣ−１０６５誘導体については、例えば、Aristoff et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 6234；Boger et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 2207；Boger et al., Chem. Rev. 1997, 97, 787；Milbank et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 649；Atwell et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 3400；Wang et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 1541；Boger et al., Bioorg. Med. Chem. Lett 2001, 11, 2021；Parrish et al., Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 3815；Daniell et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 177；Tichenor et al., J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 15683；Purnell et al., Bioorg. Med. Chem. 2006, 16, 5677；Bando and Sugiyama, Acc. Chem. Res. 2006, 39, 935；Tichenor et al., Nat. Prod. Rep. 2008, 25, 220；MacMillan et al., J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 1187；Tietze et al., Anti-Cancer Agents Med. Chem. 2009, 9, 304；Gauss et al., Tetrahedron 2009, 65, 6591；EP 0154445；WO 88/04659；WO 90/02746；WO 97/12862；WO 97/32850；WO 97/45411；WO 98/52925；WO 99/19298； WO 01/83482；WO 02/067937；WO 02/067930；WO 02/068412；WO 03/022806；WO 2004/101767；WO 2006/043839；およびWO 2007/051081を参照されたい）、これらは一般的に同様の細胞毒性を示すが、肝毒性は低減された。しかしながらこれらの薬剤（および一般的な細胞毒性薬）の選択性はそれでも、ある程度の部分が腫瘍細胞と正常細胞の増殖速度の差に基づくために、これらの誘導体は腫瘍細胞に対する十分な選択性に欠け、そのためそれらは比較的高い増殖速度を示す正常細胞にも影響を及ぼす。これは典型的に重篤な副作用を引き起こす。胃腸管毒性や骨髄毒性などの用量を制限する副作用のために、腫瘍を完全に根絶する薬物濃度が達成できない。さらに、腫瘍は長期間にわたる治療の後に、抗癌剤に対する耐性を生じる可能性がある。現在の薬物開発においては、従って、腫瘍部位への細胞毒性薬の標的化を、主要目的のうちの１つと考えることができる。
腫瘍細胞または腫瘍組織に対する高い選択性を得るための１つの有望なアプローチは、標的として役立つ腫瘍関連抗原、受容体および他の受容性部分の存在を利用することである。このような標的は、上方制御されてもよく、あるいは腫瘍組織中または他の組織に密接に関連する組織、たとえば新生血管組織にある程度特異的に存在していてもよく、それにより効果的な標的化を達成する。多くの標的が特定されかつ確認されており、標的を特定し確認するためのいくつかの方法が開発されている3。リガンド、例えばこのような腫瘍関連抗原、受容体または他の受容性部分に対する抗体または抗体断片を治療剤と結合させることによって、この薬剤は、腫瘍組織を選択的に標的とすることができる。
腫瘍細胞または腫瘍組織に対する選択性を得るための他の有望なアプローチは、腫瘍関連酵素の存在を利用することである。腫瘍部位に主に局在する酵素は、腫瘍の内部またはその近傍において、毒性薬物と直接または間接に結合した酵素基質からなる薬理学的に不活性なプロドラッグを、対応する薬物に転換させることができる。この概念により、高濃度の毒性抗癌剤を、腫瘍部位で選択的に生じさせることができる。用量が十分に高ければ、すべての腫瘍細胞を死滅させることができ、これは薬物耐性腫瘍細胞の発生を低下させる。
酵素は、たとえば抗体指向性酵素プロドラッグ療法（ＡＤＥＰＴ）4、ポリマー指向性酵素プロドラッグ療法（ＰＤＥＰＴ，polymer-directed enzyme prodrug therapy）若しくは高分子指向性酵素プロドラッグ療法（ＭＤＥＰＴ，macromolecular-directed enzyme prodrug therapy）5、ウイルス指向性酵素プロドラッグ療法（ＶＤＥＰＴ）6、または遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法（ＧＤＥＰＴ，gene-directed enzyme prodrug therapy）7によっても、標的細胞または標的組織の近傍またはその内部に輸送される。ＡＤＥＰＴについては、たとえば非毒性プロドラッグは、標的細胞の表面に対して予め標的化された抗体−酵素複合体により、これらの標的細胞の表面で細胞毒性化合物に選択的に変換される。
腫瘍細胞または腫瘍組織に対する選択性を得るためのさらに他の有望なアプローチは、高い透過性および保持（ＥＰＲ）効果を利用することである。このＥＰＲ効果によって、大形の高分子に透過性亢進を導く不連続な内皮と有効な腫瘍リンパ排液不足とを伴う血管形成性の腫瘍脈管構造の組織崩壊性病態の結果として、固形腫瘍中に受動的に蓄積する8。治療剤を直接または間接に高分子に結合させることにより、上記薬剤は、腫瘍組織に対して選択的に標的化される。
効果的な標的化に加えて、標的化された細胞毒性剤の複合体を腫瘍治療に首尾よく適用するための他の重要な基準は、腫瘍部位で１つ以上の薬剤が複合体から効果的に放出されること、および複合体が非細胞毒性であるか、または非常に弱い細胞毒性しか有していないのに対し、その細胞毒性剤自体は非常に強力な細胞毒性を示すことである。理想的には、これが、腫瘍部位でのみ細胞毒性分子の生成をもたらし、結果的に未標的化細胞毒性剤に対して非常に大きな治療指数をもたらす。成功裏に標的化された複合体についての別の重要な基準は、複合体が適切な薬理学的性質、たとえば循環内での十分な安定性、低い凝集傾向および良好な水溶性を必ず有するということである。薬物および／またはリンカーの適切な水溶性および親水性は改善された薬理学的性質に寄与しうる。
ＣＣ−１０６５のいくつかの複合体および誘導体が記載されている（ＣＣ−１０６５ 誘導体の複合体については、たとえば、Suzawa et al., Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 2175；Jeffrey et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 1344；Wang et al., Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 7854；Tietze et al., Chem. Eur. J. 2007, 13, 4396；Tietze et al., Chem. Eur. J. 2008, 14, 2811；Tietze et al., ChemMedChem 2008, 3, 1946；Li et al., Tetrahedron Lett. 2009, 50, 2932；WO 91/16324；WO 94/04535；WO 95/31971；US 5,475,092；US 5,585,499；US 5,646,298；WO 97/07097；WO 97/44000；US 5,739,350；WO 98/11101；WO 98/25898；US 5,843,937；US 5,846,545；WO 02/059122；WO 02/30894；WO 03/086318；WO 2005/103040；WO 2005/112919；WO 2006/002895；WO 2006/110476；WO 2007/038658；WO 2007/059404；WO 2008/083312；WO 2008/103693；WO 2009/026274；およびWO 2009/064908を参照されたい）。これらの複合体において、上記の１つ以上の好ましい性質が最適ではない。
従って、高い細胞毒性指数（すなわち、（複合体のＩＣ50）／（親薬物のＩＣ50））を示し、強力な細胞毒性と有利な薬理学的性質を有するＣＣ−１０６５誘導体を含み、且つ効果的にＣＣ−１０６５誘導体を放出するＣＣ−１０６５誘導体の複合体には、明らかな要求がなお存在する。 発明の概要
本発明は、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物：
Figure 0005677970
またはその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物により上記必要性を満たす（ここで
ＤＢはＤＮＡ結合部分であり、以下からなる群から選択される
Figure 0005677970
Ｒ1は脱離基であり；
Ｒ2，Ｒ2'，Ｒ3，Ｒ3'，Ｒ4，Ｒ4'，Ｒ12およびＲ19は独立してＨ，ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ2，Ｎ3，ＮＯ2，ＮＯ，ＣＦ3，ＣＮ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ2，Ｃ（Ｏ）Ｈ，Ｃ（Ｏ）ＯＨ，ハロゲン，Ｒa，ＳＲa，Ｓ（Ｏ）Ｒa，Ｓ（Ｏ）2Ｒa，Ｓ（Ｏ）ＯＲa，Ｓ（Ｏ）2ＯＲa，ＯＳ（Ｏ）Ｒa，ＯＳ（Ｏ）2Ｒa，ＯＳ（Ｏ）ＯＲa，ＯＳ（Ｏ）2ＯＲa，ＯＲa，ＮＨＲa，Ｎ（Ｒa）Ｒb，+Ｎ（Ｒa）（Ｒb）Ｒc，Ｐ（Ｏ）（ＯＲa）（ＯＲb），ＯＰ（Ｏ）（ＯＲa）（ＯＲb），ＳｉＲaＲbＲc，Ｃ（Ｏ）Ｒa，Ｃ（Ｏ）ＯＲa，Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｒb，ＯＣ（Ｏ）Ｒa，ＯＣ（Ｏ）ＯＲa，ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｒb，Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｒb，Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）ＯＲbおよびＮ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒb）Ｒcから選択される、
（Ｒa，Ｒb，およびＲcは独立してＨおよび任意に置換されたＣ1-3アルキルまたはＣ1-3へテロアルキルから選択される）
またはＲ3＋Ｒ3'および／若しくはＲ4＋Ｒ4'は独立して、＝Ｏ，＝Ｓ，＝ＮＯＲ18，＝Ｃ（Ｒ18）Ｒ18'および＝ＮＲ18から選択され（Ｒ18およびＲ18'は独立してＨおよび任意に置換されたＣ1-3アルキルから選択される）、Ｒ2，Ｒ2'，Ｒ3，Ｒ3'，Ｒ4，Ｒ4'およびＲ12の２つ以上は任意に１つ以上の結合により結合して１つ以上の任意に置換された炭素環および／またはヘテロ環を形成し；
Ｘ2はＯ、Ｃ（Ｒ14）（Ｒ14'）およびＮＲ14'から選択される（Ｒ14およびＲ14'はＲ7の定義と同じ意味を有し独立して選択される、またはＲ14'およびＲ7'は、Ｒ7'およびＲ14'を有すると指定される原子間の二重結合の結果存在しない）；
Ｒ5，Ｒ5'，Ｒ6，Ｒ6'，Ｒ7，およびＲ7'は独立してＨ，ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ2，Ｎ3，ＮＯ2，ＮＯ，ＣＦ3，ＣＮ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ2，Ｃ（Ｏ）Ｈ，Ｃ（Ｏ）ＯＨ，ハロゲン，Ｒe，ＳＲe，Ｓ（Ｏ）Ｒe，Ｓ（Ｏ）2Ｒe，Ｓ（Ｏ）ＯＲe，Ｓ（Ｏ）2ＯＲe，ＯＳ（Ｏ）Ｒe，ＯＳ（Ｏ）2Ｒe，ＯＳ（Ｏ）ＯＲe，ＯＳ（Ｏ）2ＯＲe，ＯＲe，ＮＨＲe，Ｎ（Ｒe）Ｒf，+Ｎ（Ｒe）（Ｒf）Ｒg，Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）（ＯＲf），ＯＰ（Ｏ）（ＯＲe）（ＯＲf），ＳｉＲeＲfＲg，Ｃ（Ｏ）Ｒe，Ｃ（Ｏ）ＯＲe，Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒe）Ｒf，ＯＣ（Ｏ）Ｒe，ＯＣ（Ｏ）ＯＲe，ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒe）Ｒf，Ｎ（Ｒe）Ｃ（Ｏ）Ｒf，Ｎ（Ｒe）Ｃ（Ｏ）ＯＲf，Ｎ（Ｒe）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒf）Ｒgおよび水溶性基から選択される、
（Ｒe、ＲfおよびＲgは独立してＨおよび任意に置換された（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）eeＣＨ2ＣＨ2Ｘ13Ｒe1，Ｃ1-15アルキル，Ｃ1-15へテロアルキル，Ｃ3-15シクロアルキル，Ｃ1-15ヘテロシクロアルキル，Ｃ5-15アリールまたはＣ1-15ヘテロアリールから選択され（ｅｅは１から１０００まで選択され、Ｘ13はＯ，Ｓ，およびＮＲf1から選択される）（Ｒf1およびＲe1は独立してＨおよびＣ1-3アルキルから選択される）、Ｒe，Ｒfおよび／またはＲgにおける任意の置換基の１つ以上は任意に水溶性基であり、Ｒe，ＲfおよびＲgの２つ以上は任意に１つ以上の結合により結合して１つ以上の任意に置換された炭素環および／またはヘテロ環を形成する）
またはＲ5＋Ｒ5'および／若しくはＲ6＋Ｒ6'および／若しくはＲ7＋Ｒ7'は独立して、＝Ｏ，＝Ｓ，＝ＮＯＲe3，＝Ｃ（Ｒe3）Ｒe4および＝ＮＲe3から選択されるか（Ｒe3およびＲe4は独立してＨおよび任意に置換されたＣ1-3アルキルから選択される）、またはＲ5'＋Ｒ6'および／若しくはＲ6'＋Ｒ7'および／若しくはＲ7'＋Ｒ14'は、Ｒ5'およびＲ6'，および／若しくはＲ6'およびＲ7'，および／若しくはＲ7'およびＲ14'をそれぞれ有すると指定された原子間の二重結合の結果存在せず、Ｒ5，Ｒ5'，Ｒ6，Ｒ6'，Ｒ7，Ｒ7'，Ｒ14，およびＲ14'の２つ以上は任意に１つ以上の結合により結合して１つ以上の任意に置換された炭素環および／またはヘテロ環を形成し；
Ｘ1はＯ，Ｓ，およびＮＲ13から選択され（Ｒ13はＨおよび任意に置換されたＣ1-8アルキルまたはＣ1-8へテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない）；
Ｘ3はＯ，Ｓ，Ｃ（Ｒ15）Ｒ15'，−Ｃ（Ｒ15）（Ｒ15'）−Ｃ（Ｒ15''）（Ｒ15'''）−，−Ｎ（Ｒ15）−Ｎ（Ｒ15'）−，−Ｃ（Ｒ15）（Ｒ15'）−Ｎ（Ｒ15''）−，−Ｎ（Ｒ15''）−Ｃ（Ｒ15）（Ｒ15'）−，−Ｃ（Ｒ15）（Ｒ15'）−Ｏ−，−Ｏ−Ｃ（Ｒ15）（Ｒ15'）−，−Ｃ（Ｒ15）（Ｒ15'）−Ｓ−，−Ｓ−Ｃ（Ｒ15）（Ｒ15'）−，−Ｃ（Ｒ15）＝Ｃ（Ｒ15'）−，＝Ｃ（Ｒ15）−Ｃ（Ｒ15'）＝，−Ｎ＝Ｃ（Ｒ15'）−，＝Ｎ−Ｃ（Ｒ15'）＝，−Ｃ（Ｒ15）＝Ｎ−，＝Ｃ（Ｒ15）−Ｎ＝，−Ｎ＝Ｎ−，＝Ｎ−Ｎ＝，ＣＲ15，ＮおよびＮＲ15から選択されるか、またはＤＢ１およびＤＢ２において-Ｘ3-は-Ｘ3aおよびＸ3b-を示し（Ｘ3aはＸ34に結合し、二重結合がＸ34とＸ4との間に存在し、Ｘ3bはＸ11に結合する）（Ｘ3aは独立してＨおよび任意に置換された（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）eeＣＨ2ＣＨ2Ｘ13Ｒe1，Ｃ1-8アルキルまたはＣ1-8ヘテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない）；
Ｘ4はＯ，Ｓ，Ｃ（Ｒ16）Ｒ16'，ＮＲ16，ＮおよびＣＲ16から選択され；
Ｘ5はＯ，Ｓ，Ｃ（Ｒ17）Ｒ17'，ＮＯＲ17およびＮＲ17から選択され（Ｒ17およびＲ17'は独立してＨおよび任意に置換されたＣ1-8アルキルまたはＣ1-8へテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない）；
Ｘ6はＣＲ11，ＣＲ11（Ｒ11'），Ｎ，ＮＲ11，ＯおよびＳから選択され；
Ｘ7はＣＲ8，ＣＲ8（Ｒ8'），Ｎ，ＮＲ8，ＯおよびＳから選択され；
Ｘ8はＣＲ9，ＣＲ9（Ｒ9'），Ｎ，ＮＲ9，ＯおよびＳから選択され；
Ｘ9はＣＲ10，ＣＲ10（Ｒ10'），Ｎ，ＮＲ10，ＯおよびＳから選択され；
Ｘ10はＣＲ20，ＣＲ20（Ｒ20'），Ｎ，ＮＲ20，ＯおよびＳから選択され；
Ｘ11はＣ，ＣＲ21およびＮから選択される、またはＸ11-Ｘ3bはＣＲ21，ＣＲ21（Ｒ21'），Ｎ，ＮＲ21，ＯおよびＳから選択され；
Ｘ12はＣ，ＣＲ22およびＮから選択され；
Ｘ6*，Ｘ7*，Ｘ8*，Ｘ9*，Ｘ10*およびＸ11*はそれぞれＸ6，Ｘ7，Ｘ8，Ｘ9，Ｘ10およびＸ11の定義と同じ意味を有し、独立して選択され；
Ｘ34はＣ，ＣＲ23およびＮから選択され；
ＤＢ６およびＤＢ７においてＸ11*の環Ｂ原子は環Ａの環原子に、ＤＢ６およびＤＢ７において環Ａと環Ｂとが単結合により直接結合するように結合し；
Figure 0005677970
は、示す結合が単結合または非集積の、任意に非局在化した二重結合でありうることを意味し；
Ｒ8，Ｒ8'，Ｒ9，Ｒ9'，Ｒ10，Ｒ10'，Ｒ11，Ｒ11'，Ｒ15，Ｒ15'，Ｒ15''，Ｒ15'''，Ｒ16，Ｒ16'，Ｒ20，Ｒ20'，Ｒ21，Ｒ21'，Ｒ22およびＲ23はそれぞれ独立してＨ，ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ2，Ｎ3，ＮＯ2，ＮＯ，ＣＦ3，ＣＮ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ2，Ｃ（Ｏ）Ｈ，Ｃ（Ｏ）ＯＨ，ハロゲン，Ｒh，ＳＲh，Ｓ（Ｏ）Ｒh，Ｓ（Ｏ）2Ｒh，Ｓ（Ｏ）ＯＲh，Ｓ（Ｏ）2ＯＲh，ＯＳ（Ｏ）Ｒh，ＯＳ（Ｏ）2Ｒh，ＯＳ（Ｏ）ＯＲh，ＯＳ（Ｏ）2ＯＲh，ＯＲh，ＮＨＲh，Ｎ（Ｒh）Ｒi，+Ｎ（Ｒh）（Ｒi）Ｒj，Ｐ（Ｏ）（ＯＲh）（ＯＲi），ＯＰ（Ｏ）（ＯＲh）（ＯＲi），ＳｉＲhＲiＲj，Ｃ（Ｏ）Ｒh，Ｃ（Ｏ）ＯＲh，Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒh）Ｒi，ＯＣ（Ｏ）Ｒh，ＯＣ（Ｏ）ＯＲh，ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒh）Ｒi，Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）Ｒi，Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）ＯＲi，Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒi）Ｒj，および水溶性基から選択され、
（Ｒh，ＲiおよびＲjは独立してＨおよび任意に置換された（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）eeＣＨ2ＣＨ2Ｘ13Ｒe1，Ｃ1-15アルキル，Ｃ1-15へテロアルキル，Ｃ3-15シクロアルキル，Ｃ1-15へテロシクロアルキル，Ｃ5-15アリールまたはＣ1-15ヘテロアリールから選択され、Ｒh，Ｒiおよび／またはＲjにおける任意の置換基の１つ以上は任意に水溶性基であり、Ｒh，ＲiおよびＲjの２つ以上は任意に１つ以上の結合により結合して１つ以上の任意に置換された炭素環および／またはヘテロ環を形成する）
またはＲ8＋Ｒ8'および／若しくはＲ9＋Ｒ9’および／若しくはＲ10＋Ｒ10'および／若しくはＲ11＋Ｒ11'および／若しくはＲ15＋Ｒ15'および／若しくはＲ15''＋Ｒ15'''および／若しくはＲ16＋Ｒ16'および／若しくはＲ20＋Ｒ20'および／若しくはＲ21＋Ｒ21'は独立して＝Ｏ，＝Ｓ，＝ＮＯＲh1，＝Ｃ（Ｒh1）Ｒh2および＝ＮＲh1から選択され（Ｒh1およびＲh2は独立してＨおよび任意に置換されたＣ1-3アルキルから選択される）、Ｒ8，Ｒ8'，Ｒ9，Ｒ9'，Ｒ10，Ｒ10'，Ｒ11，Ｒ11'，Ｒ15，Ｒ15'，Ｒ15''，Ｒ15'''，Ｒ16，Ｒ16'，Ｒ20，Ｒ20'，Ｒ21，Ｒ21'，Ｒ22およびＲ23の２つ以上は任意に１つ以上の結合により結合して１つ以上の任意に置換された炭素環および／またはヘテロ環を形成し；
Ｒ8bおよびＲ9bは独立して選択されてＲ8と同じ意味を有する、ただしこれらはあらゆる他の置換基と結合してはならない；
Ｒ4およびＲ4'の１つ並びにＲ16およびＲ16'の１つは任意に１つ以上の結合により結合して１つ以上の任意に置換された炭素環および／またはヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ2，Ｒ2'，Ｒ3およびＲ3'の１つ並びにＲ5およびＲ5'の１つは任意に１つ以上の結合により結合して１つ以上の任意に置換された炭素環および／またはヘテロ環を形成してもよく；並びに
ａおよびｂは独立して０および１から選択される。
さらなる態様において、本発明は式（Ｉ’）または（ＩＩ’）の化合物：
Figure 0005677970
に関し、これらは、セコ化合物である式（Ｉ）および（ＩＩ）の対応する化合物から転位と付随するＨ-Ｒ1の脱離により生じる（図１）。上記シクロプロピル環を含有する類似体は活性種であると考えられ、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物からインビボで上記転位を経て生じるとされている。
より具体的な実施形態において、本発明は上記した式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に関し、ここで
ａ）ＤＢ部分はＤＡ１，ＤＡ２，ＤＡ１’またはＤＡ２’部分を含まず；および
ｂ）ＤＢ１における環Ｂはヘテロ環であり；および
ｃ）ＤＢ１におけるＸ3が-Ｘ3aおよびＸ3b-を表しかつＢが芳香族であるときは、上記環Ｂ上の２つの隣接する置換基は結合して、上記環Ｂに縮合する任意に置換された炭素環またはヘテロ環を形成し；および
ｄ）ＤＢ２におけるＸ3が-Ｘ3aおよびＸ3b-を表しかつＢが芳香族であるときは、上記環Ｂ上の２つの隣接する置換基は結合して、上記環Ｂに縮合する任意に置換されたヘテロ環、上記環Ｂに縮合する任意に置換された非芳香族炭素環、または置換された芳香族炭素環（上記環Ｂに縮合し、かつ結合している少なくとも１つの置換基はヒドロキシ基，第１級アミノ基若しくは第２級アミノ基を含み、上記第１級若しくは第２級アミンは芳香環系における環原子でもアミドの一部でもない）を形成し；
ｅ）ＤＢ２における環Ａが６員環芳香環であるときは、環Ｂ上の置換基は結合せずに環Ｂに縮合する環を形成せず；および
ｆ）ＤＢ８における環Ａ上の２つの隣接する置換基は結合して上記環Ａに縮合する任意に置換された炭素環またはヘテロ環を形成して二環式部分を形成し、これにはさらなる環は結合せず；および
ｇ）ＤＢ９における環Ａと上記環Ａに縮合するあらゆる環は少なくとも２つの環ヘテロ原子を有する。
さらなる実施形態において、本発明は上記した式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物に関し、ここで置換基Ｒ1，Ｒ5，Ｒ5'，Ｒ6，Ｒ6'，Ｒ7，Ｒ7'，Ｒ14，Ｒ14'，Ｒ8，Ｒ8'，Ｒ9，Ｒ9'，Ｒ10，Ｒ10'，Ｒ11，Ｒ11'，Ｒ15，Ｒ15'，Ｒ15''，Ｒ15'''，Ｒ16，Ｒ16'，Ｒ20，Ｒ20'，Ｒ21，Ｒ21'，Ｒ22，およびＲ23の少なくとも１つはＸ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)ffＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分を含み（ここでｆｆは１から１０００まで選択され、各Ｘ14は独立して以下
Figure 0005677970
から選択される）、上記置換基の結合部位に直接結合によりまたは当該置換基の一部である部分を介して結合し、ジスルフィド、ヒドラゾン、ヒドラジド、エステル、天然アミノ酸または少なくとも１種の天然アミノ酸を含有するペプチドは含まず、並びにＤＢ１における環Ｂがすべて炭素の環で、Ｘ3がＯまたはＮＲ15で、Ｘ4がＣＨで、Ｘ34がＣであり、上記式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物において１つのＸ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ffＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分のみが存在しおよび当該部分がＲ6，Ｒ7，Ｒ8，Ｒ10またはＲ15の一部であるときは、ｂ＝１およびｆｆ≧５である。
本発明は式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物またはこれらの結合体（ｆｆは１０００よりも大きい）を包含する。
さらなる実施形態において、本発明は上記した式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に関し、ここで置換基Ｒ1，Ｒ5，Ｒ5'，Ｒ6，Ｒ6'，Ｒ7，Ｒ7'，Ｒ14，Ｒ14'，Ｒ8，Ｒ8'，Ｒ9，Ｒ9'，Ｒ10，Ｒ10'，Ｒ11，Ｒ11'，Ｒ15，Ｒ15'，Ｒ15''，Ｒ15'''，Ｒ16，Ｒ16'，Ｒ20，Ｒ20'，Ｒ21，Ｒ21'，Ｒ22およびＲ23の少なくとも１つがトリアゾール部分を含む。
-Ｘ3-が部分ＤＢ１およびＤＢ２において-Ｘ3aおよびＸ3b-を表す場合は、これらの部分は以下の構造：
Figure 0005677970
により実際に表されることが理解される。
他の態様において、本発明は式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉ’）または（ＩＩ’）の化合物の結合体に関する。
さらに他の態様において、本発明は式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 0005677970
またはその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物に関する
（ここで
Ｖ2は存在しないかまたは官能基部分であり；
各Ｌ2は独立して、存在しないかまたはＶ2をＬに連結する連結基であり；
各Ｌは独立して、存在しないかまたはＬ2を１つ以上のＶ1および／若しくはＹに連結する連結基であり；
各Ｖ1は独立して、存在しない、または条件的に切断可能な若しくは条件的に変換可能な部分であって化学的、光化学的、物理的、生物学的若しくは酵素的方法で切断若しくは変換されてよく；
各Ｙは独立して、存在しない、または自己脱離スペーサー系であって１つ以上の自己脱離スペーサーを含み、かつＶ1、場合によりＬ、および１つ以上のＺと連結し；
各ｐおよびｑは分岐度を示す数で、それぞれ独立して正の整数であり；
ｚはＺについての結合部位の合計数以下である正の整数であり；
各Ｚは独立して上で定義した式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉ’）または（ＩＩ’）の化合物であって、ここでＸ1，Ｒ5，Ｒ5'，Ｒ6，Ｒ6'，Ｒ7，Ｒ7'，Ｒ14，Ｒ14'，Ｒ8，Ｒ8'，Ｒ9，Ｒ9'，Ｒ10，Ｒ10'，Ｒ11，Ｒ11'，Ｒ15，Ｒ15'，Ｒ15''，Ｒ15'''，Ｒ16，Ｒ16'，Ｒ20，Ｒ20'，Ｒ21，Ｒ21'，Ｒ22およびＲ23の１つ以上は任意にさらに式（Ｖ）により置換されてもよく、または式（Ｖ）の置換基であってよく：
Figure 0005677970
（ここで、各Ｖ2'，Ｌ2'，Ｌ'，Ｖ1'，Ｙ'，Ｚ'，p'，q'およびz'はそれぞれ、Ｖ2，Ｌ2，Ｌ，Ｖ1，Ｙ，Ｚ，p，qおよびzの定義と同じ意味を有しかつ独立して選択され、式（Ｖ）の１つ以上の置換基は独立してＹ'によりＸ1，Ｒ5，Ｒ5'，Ｒ6，Ｒ6'，Ｒ7，Ｒ7'，Ｒ14，Ｒ14'，Ｒ8，Ｒ8'，Ｒ9，Ｒ9'，Ｒ10，Ｒ10'，Ｒ11，Ｒ11'，Ｒ15，Ｒ15'，Ｒ15''，Ｒ15'''，Ｒ16，Ｒ16'，Ｒ20，Ｒ20'，Ｒ21，Ｒ21'，Ｒ22，Ｒ23の１つ以上におよび／またはこれらＲ置換基を有している１つ以上の原子に結合する）
各Ｚは独立して、Ｘ1、またはＲ5，Ｒ5'，Ｒ6，Ｒ6'，Ｒ7，Ｒ7'，Ｒ14，Ｒ14'，Ｒ8，Ｒ8'，Ｒ9，Ｒ9'，Ｒ10，Ｒ10'，Ｒ11，Ｒ11'，Ｒ15，Ｒ15'，Ｒ15''，Ｒ15'''，Ｒ16，Ｒ16'，Ｒ20，Ｒ20'，Ｒ21，Ｒ21'，Ｒ22，Ｒ23における原子、またはこれらＲ置換基のいずれかを有している原子を通じてＹに結合し；並びに
少なくともＶ2かＶ1は存在する）。
式（ＩＩＩ）の化合物においてＶ2またはＶ1は存在する必要があることに注意する。しかしながら、Ｚにおいて任意に存在する式（Ｖ）の１つ以上の部分においては、各Ｖ2'およびＶ1'は独立して選択され存在しないかまたは存在する。
さらなる態様において、本発明は式（ＩＩＩ）の化合物に関し、ここでＶ2は存在しかつ標的化部分であるように選択され、および少なくとも１つの式（Ｖ）の基（Ｖ1'部分を有し、かつ１つのＸ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ggＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分（ここでｇｇは３から１０００まで選択され、各Ｘ14は独立して以下
Figure 0005677970
から選択される）を有するＶ2'，Ｌ2'またはＬ'のいずれかを含む）が存在し、または当該式（Ｖ）の基は少なくとも２つのＸ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ggＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分（ここで各Ｘ14は独立して選択される）を含む。
式（ＩＩＩ）の化合物に存在しうる-ＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分における別個のＸ14部分は、独立して選択されることに注意する。
さらに、ｚは重合度を示すものでなく、したがって複数の部分Ｚが互いに結合していることを示さないことに注意する。
さらに、ＹまたはＹ'が、特定の置換基Ｒ自体にではなくこのＲ置換基を有する原子に結合する場合には、原子価則を満たすために必要であるならばこの置換基Ｒは存在しないことを意味することに注意する。
さらに、たとえば-ＣＨ2ＣＨ2Ｘ14におけるＸ14が以下
Figure 0005677970
を表す際には、-ＣＨ2ＣＨ2Ｘ14を-ＣＨ2ＣＨＸ14として読むべきであることに注意する。
本発明は、式（ＩＶ）の化合物：
Figure 0005677970
またはその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物にも関し、ここで
ＲＭは活性部分であり、Ｌ，Ｖ1，Ｙ，Ｚ，ｐおよびｚは上で定義した通りであるが、ただしＬはここではＲＭを１つ以上のＶ1および／またはＹに連結しており、Ｖ1，ＹおよびＺは保護基を有してよく、上で定義した通りＺにおいて任意に存在する１つ以上のＶ2'-Ｌ2'部分は任意に独立して活性部分であるＲＭ'であってもよく、また（ＩＶ）に１を超える活性部分がある場合には、いくつかのまたはすべての反応部分は同一であるか異なる。これらの式（ＩＶ）の連結物質の結合体は式（ＩＩＩ）の化合物についての中間体であるとみなしてもよいし、みなしてはならない。
さらなる態様において、本発明は式（ＩＩＩ）の化合物に関し、ここでＲＭはハロゲン化カルバモイル、ハロゲン化アシル、活性エステル、無水物、α−ハロアセチル、α−ハロアセトアミド、マレイミド、イソシアナート、イソチオシアナート、ジスルフィド、チオール、ヒドラジン、ヒドラジド、スルホニルクロリド、アルデヒド、メチルケトン、ビニルスルホン、ハロメチルおよびメチルスルホナートから選択される活性部分であり、Ｚの一部である式（Ｖ）の少なくとも１つの基はＶ1'部分を有し、およびＸ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ggＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分（ｇｇは３から１０００まで選択され、各Ｘ14は独立して以下
Figure 0005677970
から選択される）を有するＶ2'，Ｌ2'またはＬ'のいずれかを含み、または当該式（Ｖ）の基は少なくとも２つのＸ14ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分（各Ｘ14は独立して選択される）を含む。これら式（ＩＶ）の連結物質の結合体は式（ＩＩＩ）の化合物についての中間体であるとみなしてもよいし、みなしてはならない。
本発明は、光学異性体的に純粋なおよび／またはジアステレオマー的に純粋な式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物、並びに式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物の光学異性体混合物および／またはジアステレオマー混合物に関する。本発明は式（Ｉ）〜（ＩＶ）の純粋な化合物、および式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物の異性体混合物に関する。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物並びにそれらの結合体は新規デュオカルマイシン誘導体に相当し、好ましくは新規なＤＮＡ結合部分を有する、および／または好ましくはＤＮＡ結合部分において、若しくはＤＮＡ結合部分かＤＮＡアルキル化部分上の置換基において、若しくは式（Ｉ）か式（ＩＩ）の化合物に結合する切断可能なリンカーの１つ以上において選択された位置にヘテロ原子を有する。これらの修飾は従来技術に従来技術からのデュオカルマイシン誘導体と比較して薬理学的特性と細胞毒性活性を改善するように設計されている。
１つの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は新規のＤＮＡ結合部分を有する。あらゆる理論に制約されないが、これら新規のＤＮＡ結合部分は、従来技術から知られるＣＣ−１０６５類似体におけるＤＮＡ結合部分と同様の様式で結合することにより、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の細胞毒性活性に寄与するようである。新規のＤＮＡ結合部はより水溶性であるだろうし、高められた結合親和力を有するだろうし、および／またはたとえば肝臓においてより容易に代謝されて、従来技術からの同様の化合物に対して改善された薬理学特性、たとえば改善された治療係数を有する式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物をもたらすだろう。
他の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物はトリアゾール部分を有する。あらゆる理論に制約されないが、ヘテロ芳香族部分は、標的細胞のＤＮＡへの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の結合に寄与するように分子内に取り込まれることができ、その結果この化合物の活性を改善している。同じ効果が他の（ヘテロ）芳香族部分、たとえばフェニル環によっても達成されうるが、トリアゾール部分は、比較的極性基（他の（ヘテロ）芳香族部分に対して）であり、これは式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物並びにその結合体の高められた薬理学特性（たとえば水溶性、親水性、凝集挙動）をもたらしうるというさらなる利点を有する。
他の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、オリゴエチレングリコール若しくはポリエチレングリコール部分またはその誘導体を含有する。このオリゴノエチレングリコールまたはポリエチレングリコール部分は分岐しているかまたは直鎖であってよい。あらゆる理論に制約されないが、この部分は式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に取り込まれて、たとえば化合物の物理化学的性質、生物物理学的性質、薬理学的性質および／または薬物動態学的性質たとえば水溶性および凝集挙動を改善するだろう。さらに、オリゴエチレングリコールまたはポリエチレングリコール部分の親水性質のために、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、たとえば多剤耐性腫瘍細胞に対してより細胞毒性でありうる。この化合物は排出ポンプの不適当な基質（bad substrate）だからである。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が複合体中に取り込まれる場合に、オリゴエチレングリコール部分またはポリエチレングリコール部分は、プロ部分（promoiety），すなわち式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に結合してその性質を変えて上記式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物からインビボで（部分的に）除去される部分と、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物の残部との間に位置するか、またはプロ部分の結合部位とやや向かい合う場所に位置してもよく、したがって式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の残部は当該プロ部分とオリゴエチレングリコール部分またはポリエチレングリコール部分との間に置かれる。後者の状況は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の疎水性（芳香族）コア構造がその周囲の状況、たとえば水性環境との好ましくない相互作用からさらに保護され、それによりたとえば凝集体形成の量が低減するという利点を有しうる。
他の実施形態において、本発明は上記実施形態のうち１つによる式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の複合体またはその誘導体に関する。これら複合体は１つ以上のプロ部分を有する。
他の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の複合体は、オリゴエチレングリコール部分またはポリエチレングリコール部分またはその誘導体を含むインビボで切断可能プロ部分である第１のプロ部分、および少なくとも１つの標的化部分を有する第２のプロ部分の少なくとも２つのプロ部分を含む。このような複合体は、標的化部分とオリゴエチレングリコールまたはポリエチレングリコール含有部分との間に位置する式（Ｉ）または（ＩＩ）またはその誘導体比較的疎水性のコア構造を有することにより、コア構造をその環境との考えられうる好ましくない相互作用から保護する。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物を用いる標的化放出および制御放出用途を含む、ドラッグデリバリーシステムにおける用途に適する。
図１はセコ化合物のシクロプロピル含有化合物への転位を示す。 図２はアルキル化部分４ａ−４ｋの合成を描く。 図３はアルキル化部分８ａ−８ｄの合成を示す。 図４はアルキル化部分１２および１６の合成を示す。 図５は７置換インドリジンを含有するデュオカルマイシンの合成を示す。 図６は６置換インドリジンを含有するデュオカルマイシンの合成を示す。 図７は化合物１１０の合成を示す。 図８は７−アザベンゾフランを含有するデュオカルマイシンの合成を示す。 図９は化合物１１２の合成を示す。 図１０はリンカー−試剤複合体１１４の合成を示す。 図１１はリンカー−試剤複合体１１５の合成を示す。 図１２はリンカー−試剤複合体１１６の合成を示す。 図１３−１はリンカー−試剤複合体１１７および１１８を示す。 図１３−２はリンカー−試剤複合体１１９および１２０を示す。
定義
他に定義しない限り、本明細書中で用いるすべての技術用語および科学用語は当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書で用いる「抗体」という用語は、完全長免疫グロブリン分子、完全長免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、または完全長免疫グロブリン分子の誘導体若しくはその活性部分、すなわち、対象の標的（この標的は、それに限定されないが腫瘍細胞を含む）の抗原またはその部分と免疫特異的に結合する抗原結合部位を含む分子を指す。免疫グロブリンは、免疫グロブリン分子の任意のタイプ（たとえば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡおよびＩｇＹ）、部類（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）または下位部類のものであってよい。免疫グロブリンは、任意の種、例えばヒト、齧歯動物（例えば、マウス、ラットまたはハムスター）、ロバ、ヒツジ、ウサギ、ヤギ、モルモット、ラクダ、ウマ、ウシまたはニワトリから得ることができるが、ヒト、マウスまたはウサギ由来のものが好ましい。本発明で有用な抗体には、これらに限定されないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二重特異性抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体若しくはキメラ抗体、一本鎖抗体、Ｆｖ断片、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ発現ライブラリーによって産生される断片、抗イディオタイプ抗体、ＣＤＲ、および対象の抗原と免疫特異的に結合する上記のいずれかのエピトープ結合断片が含まれる。
「脱離基」という語は、置換反応において他の基により置換されうる基を指す。このような脱離基は当該技術分野においてよく知られており、例は、限定されないが、ハロゲン化物（フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、アジド、スルホン酸塩（たとえば任意に置換されたＣ1-6アルカンスルホナート、たとえばメタンスルホナートおよびトリフルオロメタンスルホナート、または任意に置換されたＣ7-12アルキルベンゼンスルホナート、たとえばｐ−トルエンスルホナート）、スクシンイミド−Ｎ−オキシド、ｐ−ニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、テトラフルオロフェノキシド、カルボキシラート、アミノカルボキシラート（カルバマート）およびアルキルカルボキシラート（カルボナート）を含む。飽和炭素での置換には、ハロゲン化物およびスルホナートが好ましい脱離基である。カルボニル炭素での置換には、ハロゲン化物、スクシンイミド−Ｎ−オキシド、ｐ−ニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、テトラフルオロフェノキシド、カルボキシラート、またはアルコキシカルボキシラート（カルボナート）がたとえば脱離基として用いられうる。また「脱離基」という語は、脱離反応、たとえば電子カスケード反応またはスピロ環化反応の結果として脱離する基も指す。この場合は、ハロゲン化物、スルホナート、アジド、アミノカルボキシラート（カルバマート）またはアルコキシカルボキシラート（カルボナート）がたとえば脱離基として用いられうる。したがって、（多重）自己脱離により複合体から放出される物質またはその誘導体は、この定義によれば脱離基として定義される。
「活性エステル」という語は、エステル部分のアルコキシ気が優れた脱離基である官能基を指す。このようなアルコキシ基の例は、限定されないが、スクシンイミド−Ｎ−オキシド、ｐ−ニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、テトラフルオロフェノキシド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、および同程度の脱離能を有する基を含む。未置換のアルキルに基づくアルコキシ基、たとえばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、およびt-ブトキシは優れた脱離基とは見なされず、従って、メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステルおよびt-ブチルエステルは活性エステルとしては考えない。
本明細書中の「反応性部分」という語は、比較的穏和な条件下で第２の官能基と反応することができ、反応性部分の事前の官能基化を必要としない官能基を指す。反応性部分と上記第２の官能基との間の反応はいくらかの熱、圧力、触媒、酸および／または塩基の使用を必要とするのみであろう。反応性部分の例は、限定されないが、カルバモイルハライド、ハロゲン化アシル、活性エステル、無水物、α−ハロアセチル、α−ハロアセトアミド、マレイミド、イソシアナート、イソチオシアナート、ジスルフィド、チオール、ヒドラジン、ヒドラジド、スルホニルクロリド、アルデヒド、メチルケトン、ビニルスルホン、ハロメチルおよびメチルスルホナートを含む。
「プロ部分」という語は式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に結合してその性質を変化させ、および式（Ｉ）または（ＩＩ）の上記化合物からインビボで（部分的に）除去される部分を指す。
「水溶性基」という語は、水性環境下で十分に溶媒和し、結合する化合物に改善された水溶性を与える官能基を指す。水溶性基の例は、限定されないが、ポリアルコール、直鎖または環状サッカライド、第一級、第二級、第三級または第四級アミンおよびポリアミン、スルファート基、スルホナート基、スルフィナート基、カルボキシラート基、ホスファート基、ホスホナート基、ホスフィナート基、アスコルバート基、ポリエチレングリコールを含むグリコールおよびポリエーテルを含む。好ましい水溶性基は第一級、第二級、第三級および第四級アミン、カルボキシラート、ホスファート、-（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）yyＣＨ2ＣＨ2Ｘ17Ｒyy、-（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）yyＣＨ2ＣＨ2Ｘ17-、-Ｘ17（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）yyＣＨ2ＣＨ2-、グリコール、オリゴエチレングリコールおよびポリエチレングリコール（ここでyyは１から１０００まで選択され、Ｘ17はＯ、ＳおよびＮＲzzから選択され、ＮＲzzおよびＲyyは独立してＨおよびＣ1-3アルキルから選択される）である。
「置換」という語は、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」等に対する形容詞として用いる場合には、（水素についての置換により導入される）１つ以上の置換基を含む。典型的な置換基は、限定されないが、ＯＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲk、＝Ｎ−ＯＲk、ＳＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＯ、Ｎ3、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、ＮＣＳ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｒk、ＳＲk、Ｓ（Ｏ）Ｒk、Ｓ（Ｏ）ＯＲk、Ｓ（Ｏ）2Ｒk、Ｓ（Ｏ）2ＯＲk、ＯＳ（Ｏ）Ｒk、ＯＳ（Ｏ）ＯＲk、ＯＳ（Ｏ）2Ｒk、ＯＳ（Ｏ）2ＯＲk、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒk）Ｒ1、ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒk）Ｒ1、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒk）Ｒ1、ＯＳ（Ｏ）2Ｎ（Ｒk）Ｒ1、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲk）（ＯＲ1）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲk）（ＯＲ1）、ＯＲk、ＮＨＲk、Ｎ（Ｒk）Ｒ1、+Ｎ（Ｒk）（Ｒ1）Ｒm、Ｓｉ（Ｒk）（Ｒ1）（Ｒm）、Ｃ（Ｏ）Ｒk、Ｃ（Ｏ）ＯＲk、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒk）Ｒ1、ＯＣ（Ｏ）Ｒk、ＯＣ（Ｏ）ＯＲk、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒk）Ｒ1、Ｎ（Ｒk）Ｃ（Ｏ）Ｒ1、Ｎ（Ｒk）Ｃ（Ｏ）ＯＲ1、Ｎ（Ｒk）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ1）Ｒm、水溶性基、およびこれら置換基のチオ誘導体、並びにこれら置換基のいずれものプロトン化した、荷電したおよび脱プロトン化した形態（ここで、Ｒk、ＲlおよびＲmは独立して、Ｈおよび任意に置換された-（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）yyＣＨ2ＣＨ2Ｘ17Ｒyy、Ｃ1-15アルキル、Ｃ1-15へテロアルキル、Ｃ3-15シクロアルキル、Ｃ1-15へテロシクロアルキル、Ｃ5-15アリール若しくはＣ1-15ヘテロアリールまたはその組み合わせから選択される（ここでｙｙが１から１０００まで選択され、Ｘ17は独立して、Ｏ、ＳおよびＮＲzzから選択され、ＲzzおよびＲyyは独立して、ＨおよびＣ1-3アルキルから選択され、Ｒk、ＲlおよびＲmの２つ以上は任意に１つ以上の結合により結合して１つ以上の任意に置換された炭素環および／またはヘテロ環を形成する））。１を超える置換基が存在する場合は、各置換基は独立して選択される。２つ以上の置換基は、１つ以上の連結結合（単結合、二重結合若しくは三重結合でありうる、または共鳴構造が可能である場合には、上記結合の結合次数は２つ以上のこれらの共鳴構造において異なりうる）によって、それぞれの置換基における１つ以上の水素原子の置き換えにより互いに結合しうる。したがって２つの置換基は１つ以上の環の形成のもとに結合しうる。
置換基が「１つ以上の結合により結合して１つ以上の任意に置換された炭素環および／またはヘテロ環を形成する」であろう場合には、このことは、１つ以上の連結結合によるそれぞれの置換基における１つ以上の水素原子の置き換えを通じて置換基が互いに結合しうることを意味する。
本明細書で用いられる「アリール」という語は、５ないし２４個の環炭素原子を有する炭素環式芳香族置換基を指し、これは荷電しているか非荷電であり、また１つの環または互いに縮合した２つ以上の環からなりうる。アリール基の例は、限定されないが、フェニル、ナフチルおよびアントラセニルを含む。
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」という語は、１ないし２４個の環炭素原子と少なくとも１つの環ヘテロ原子、たとえば酸素、窒素、硫黄、ケイ素またはリン（ここで窒素および硫黄は任意に酸化されていてもよく、また窒素は任意に４級化していてもよい）を有し、これは単環または互いに縮合した２以上の環からなりうる。ヘテロ原子は直接的に互いに結合しうる。ヘテロアリール基の例は、限定されないが、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チエニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、キノキサリニル、イソキノリルおよびキノリルを含む。１つの実施形態において、ヘテロアリール基は１ないし４個のヘテロ原子を有する。「Ｃ1ヘテロアリール基」は、ヘテロ芳香族基の環系に１つのみの炭素が存在する（つまり、任意の置換基における炭素原子は数に入れない）ことを意味することに注意する必要がある。このようなヘテロ芳香族基の例はテトラゾリル基である。
また、「アリール」および「ヘテロアリール」基は、１つ以上の非芳香族環がアリール若しくはヘテロアリール環または環系に縮合した環系も含む。
本明細書で用いられる「アルキル」という語は、直鎖または分岐の、飽和または不飽和ヒドロカルビル置換基を指す。アルキル基の例は、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デシル、イソプロピル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニルおよび１−ブチニルを含む。
本明細書で用いられる「ヘテロアルキル」という語は、直鎖または分岐の、飽和または不飽和のヒドロカルビル置換基を指し、ここで少なくとも１つの炭素原子はヘテロ原子、たとえば酸素、窒素、硫黄、ケイ素またはリンにより置き換えられる（窒素および硫黄は任意に酸化されていてよく、窒素は任意に４級化してよい）。ヘテロ原子は直接的に互いに結合していてもよい。例は、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、メチルオキシメチル、エチルオキシメチル、メチルオキシエチル、エチルオキシエチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、エチルチオエチルおよびメチルチオエチルを含む。
本明細書で用いられる「シクロアルキル」という語は、飽和または不飽和の非芳香族環状ヒドロカルビル置換基であって、単環または互いに縮合した２以上の環から成りうるものを指す。例は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル、デカリニルおよび１，４−シクロヘキサジエニルを含む。
本明細書で用いられる「ヘテロシクロアルキル」という語は、飽和または不飽和の非芳香族環状ヒドロカルビル置換基であって、単環または互いに縮合した２以上の環からなってよく、ここで環の１つにおいて少なくとも１つの炭素がヘテロ原子、たとえば酸素、窒素、硫黄、ケイ素またはリンにより置き換えられているものを指す（ここで窒素および硫黄は任意に酸化されていてよく、窒素は任意に４級化されてもよい）。ヘテロ原子は互いに直接的に結合してもよい。例は、限定されないが、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニルおよびモルホリニルを含む。「Ｃ1ヘテロシクロアルキル基」とは、ヘテロシクロアルカンの環系に１つのみの炭素が存在する（つまり、任意の置換基における炭素原子は数に入れない）ことを意味することに注意する必要がある。
「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」等が含みうる炭素原子の数を上記用語に先立つ記号により示す。すなわち、Ｃ1-10アルキルはこのアルキルが１から１０個の炭素原子を有しうる（つまり、任意の置換基における炭素原子は数に入れない）ことを意味する。
本明細書で「炭素環」という語は、飽和または不飽和のシクロアルカンまたはアレーン部分であることを指し、ここで「シクロアルカン」および「アレーン」という語をそれぞれ、上で定義した「シクロアルキル」および「アリール」置換基の親部分として定義する。
本明細書の「ヘテロ環」という語は飽和または不飽和のヘテロシクロアルカンまたはヘテロアレーン部分を指し、ここで「ヘテロシクロアルカン」および「ヘテロアレーン」という語をそれぞれ、上で定義した「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロアリール」の親部分として定義する。
たとえば「アルキル」に対立するものとしての「アルキレン」における「−イル（yl）」に対立する接尾語「−イレン（ylene）」は、たとえば上記「アルキレン」は、少なくとも１つ以上の二重結合または２つ以上の単結合により１つ以上の他の部分に結合する二価（または多価）の部分であり、たとえば上記「アルキル」における１つの単結合により１つの部分に結合する一価の基であるものと対立する。したがって「アルキレン」という語は直鎖または分岐の、飽和または不飽和のヒドロカルビレン部分を指し；本明細書で用いる「ヘテロアルキレン」という語は直鎖または分岐の飽和または不飽和のヒドロカルビレン部分を指し、ここで少なくとも１つの炭素はヘテロ原子により置き換えられており；本明細書で用いる「アリーレン」という語は炭素環式芳香族部分を指して、これは１つの環または互いに縮合した２つ以上の環からなってよく；本明細書で用いる「ヘテロアリーレン」という語は炭素環式芳香族部分を指し、これは１つの環または互いに縮合した２つ以上の環からなってよく、ここで環の１つにおける少なくとも１つの炭素はヘテロ原子により置き換えられており；本明細書で用いる「シクロアルキレン」という語は飽和または不飽和の非芳香族環状ヒドロカルビレン部分を指し、これは１つの環または互いに縮合した２つ以上の環からなってよく；本明細書で用いる「ヘテロシクロアルキレン」という語は飽和または不飽和の非芳香族環状ヒドロカルビレン部分を指し、これは１つの環または互いに縮合した２つ以上の環からなってよく、ここで環の１つにおける少なくとも１つの炭素はヘテロ原子により置き換えられている。典型的な二価の部分は上で一価の基に与えた例であって１つの水素原子を除去したものを含む。
「ポリアルキレン」、「ポリヘテロアルキレン」、「ポリアリーレン」、「ポリヘテロアリーレン」、「ポリシクロアルキレン」、「ポリヘテロシクロアルキレン」等における接頭辞「ポリ」は、たとえばアルキレン部分のような「−イレン」部分の２つ以上が互いに結合して、隣接する部分に２つ以上の結合部分を有する飽和または不飽和の多価部分を形成することを示す。同様に、たとえばオリゴエチレングリコールにおける接頭辞「オリゴ」は２つ以上のエチレングリコール部分が互いに結合して飽和または不飽和の多価部分を形成することを示す。接頭辞「オリゴ」と「ポリ」間の差は、接頭辞「オリゴ」は比較的少数の繰り返し単位を示すのに最も頻繁に用いられる一方で、接頭辞「ポリ」は通常比較的多数の繰り返し単位を指すということである。
本発明のいくつかの化合物はキラル中心および／若しくは二重結合を有し、並びに／または互変異性体若しくはアトロプ異性体を有してもよく；あらゆる組成において互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体および幾何学異性体のうち２種以上の異性体の混合物、並びに個々の異性体（互変異性体およびアトロプ異性体を含む）は本発明の範囲内に含まれる。「異性体」という語を用いるときは、文脈が他を指示しない限り、アトロプ異性体変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性および幾何学異性体またはこれら異性体の２種以上の混合物を指す。
「ペプチド模倣」という語は、アミノ酸またはペプチドの一般的な化学構造とは異なるが、天然に存在するアミノ酸またはペプチドと同様の方法で機能する構造を有する基または部分を示す。したがってペプチド模倣は、アミノ酸模倣またはペプチド模倣である。
「非天然アミノ酸」という語は天然に存在するアミノ酸のＤ立体異性体を示すことを意図する。
本明細書における「結合」という語は２つの原子間の共有結合性連結を指し、単結合、二重結合または三重結合を示してよく、または共鳴構造が可能な場合は、当該結合の結合次数は２つ以上のこれら共鳴構造において異なるであろう。たとえば、結合が芳香環の一部であるときは、結合は１つの共鳴構造においては単結合であり、他の共鳴構造においては二重結合であろう。「二重結合」または「三重結合」が２つの原子間に存在すると記載するときは、この二重結合または三重結合は局在化していてもよいし、一方この二重結合または三重結合は非局在化していてもよく、これは１つまたはいくつかの共鳴構造において二重結合または三重結合が２つの原子間に実際に存在していることをただ意味する一方で、結合次数は１つ以上の共鳴構造においては異なりうる。同時に、１つの共鳴構造において単結合として記された結合は他の共鳴構造においては二重結合でありうる。
本発明の化合物は、当該化合物を構成する１つ以上の原子において同位体原子の自然にない割合も含むことができる。それが放射性であってもなくても、本発明の化合物のすべての同位体の種類は本発明の範囲内に包含されることを意図する。
本明細書で用いる「薬学的に活性な塩」という語句は、本発明の化合物の薬学的に許容される有機塩または無機塩を指す。１つ以上の塩基性基、たとえばアミン基を含む化合物については、酸付加塩を形成することができる。１つ以上の酸性基、たとえばカルボン酸基を含む化合物については、塩基付加塩を形成することができる。酸性基と塩基性基の両方を含む化合物については、さらに、両性イオンを塩として得ることができる。本発明の化合物が複数の荷電原子または基を含む場合には、複数の（異なる）対イオンを有してもよい。
「薬学的に許容される溶媒和物」という語句は、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合を指す。薬学的に許容される溶媒和物を形成する溶媒の例は、限定されないが、水、イソプロピルアルコール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチルおよび酢酸を含む。
以下の「複合体」という語は、文脈で他に指示しない限り、式（ＩＩＩ）の化合物または式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）若しくはその誘導体の化合物の複合体を指す。
以下の「リンカー試剤複合体」という語は、文脈で他に指示しない限り、式（ＩＶ）の化合物を指す。
以下の「試剤」という語は、文脈で他に指示しない限り、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉ’）または（ＩＩ’）の化合物を指す。
部分、たとえばＤＮＡ結合部分またはＤＮＡ−アルキル化部分の「コア」または「コア構造」という語は、当該部分を示す式からすべてのＲ置換基が除かれた際に残る構造を指す。
「標的化部分」という語は、標的部位または近くで、標的細胞上、標的細胞の中若しくはその近くまたは標的組織若しくは器官（の近傍）の中に特異的にまたは比較的過剰に存在する部分、例えば受容体、受容体複合物、基質、抗原決定基若しくは他の受容性部分と特異的に結合するかまたは反応的に会合若しくは錯体をつくる、またはその性質に基づく他のメカニズムにより、たとえばＥＰＲ効果を通じて標的部分に複合体を向けることができるあらゆる部分を指す。標的化部分の例には、限定されないが、アプタマー、抗体若しくは抗体断片若しくは誘導体、ポリマー、デンドリマー、レクチン、生物反応修飾物質、酵素、ビタミン、増殖因子、ステロイド、糖残基、オリゴ糖残基、担体タンパク質およびホルモンまたはその任意の組合せを含む。
「化合物の薬理学特性を改善する部分」という語句は、より優れた治療効果が得られるように本発明の化合物の薬理学特性（たとえば薬理学的、薬物動態学的、物理学的および生物薬剤学的性質）を変える部分を指す。当該部分は、たとえば水溶性を高める、循環時間を長くする、または治療指数を高める、または免疫原性を低下させることができる。
「連結基」という語は化合物の構造要素を指し、これはこの化合物の１つの構造要素を当該化合物の１つ以上の他の構造要素に連結する。
「分岐度を示す数」という語句を、右括弧の隣の下付きの数字が括弧内のいくつのユニット部分が対応する左括弧のすぐ左の部分とそれぞれ直接結合しているかを示すのに用いる。例えば、Ａ-（Ｂ）b（ｂは分岐度を示す数字である）は、ｂ単位のＢがすべて直接Ａに結合していることを意味する。これは、ｂが２のときに式はＢ−Ａ−Ｂとなることを意味する。
「重合度を示す数」という語は、右括弧の隣の下付きの数字が括弧内のいくつの単位部分が互いに結合しているかを示すのに用いる。例えば、Ａ-（Ｂ）b（ｂは重合度を示す数字である）は、ｂが２のときに式はＡ−Ｂ−Ｂとなることを意味する。
「単一放出スペーサー」という語は、自己犠牲によって、１つの部分を放出することができる自己脱離スペーサーを指す。
「多重放出スペーサー」という語は、（繰り返しの）自己犠牲によって、２つ以上の部分を放出できる自己脱離スペーサーを指す。
「電子カスケードスペーサー」という語は、１つ以上の１，２＋２ｎ電子カスケード脱離（ｎ≧１）を通じて自己脱離しうる分岐のまたは分岐しない自己脱離スペーサーを指す。
「ω−アミノアミノカルボニル環化スペーサー」という語は、環状尿素（ureum）誘導体の生成のもとでの環化プロセスによって脱離しうる自己脱離スペーサーを指す。
「スペーサー系」という語は、単一自己脱離スペーサー部分、あるいは互いに結合した２つ以上の同一または異なる自己脱離スペーサー部分を指す。スペーサー系は分岐していても分岐していなくてもよく、かつＺ並びにＶ1および任意にＬのための１つ以上の結合部位を含んでいてもよい。
本明細書およびその特許請求の範囲では、動詞「含む（comprise）」、「有する（have）」、「含有する（contain）」およびその活用を、その限定されない意味において、「含まれる」、「有した」または「含有した」という項目を含み、さらに具体的に言及されない事項を排除するものでないことを意味するように用いる。加えて、不定冠詞「a」または「an」によるある要素への指示は、文脈が唯一の要素が存在することを明確に必要としない限り、１を超える当該要素が存在する可能性を排除しない。したがって、不定冠詞「a」または「an」は通常「少なくとも１つ」を意味する。
本記載を通じての一般構造および特許請求の範囲において、構造要素を明示するために文字を用いる。これらの文字のいくつかは原子、たとえばＣ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｋ、Ｂ、Ｆ、Ｓ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＩおよびＹを示すと誤解されうる。混乱を避けるため、これらの文字が原子を示すものではないときは、これらを太字体で示す。
１つ以上の形容詞および／または形容詞句がある名詞に対して存在する場合、すなわちａ）一連の名詞の最初かまたはｂ）一連の名詞の中ほどのどこかに存在し、上記名詞と形容詞が一緒に「および（and）」または「または（or）」という単語が先行する場合、文脈において他に指示しない限り、その形容詞は、上記名詞に係るだけでなく、すべての以下の名詞に独立して係るものとする。このことは、例えば語句「任意に置換されたＣ1-4アルキル、Ｃ1-4ヘテロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはＣ1-7ヘテロシクロアルキル」は、「任意に置換されたＣ1-4アルキル、任意に置換されたＣ1-4ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ3-7シクロアルキルまたは任意に置換されたＣ1-7ヘテロシクロアルキル」と読むべきであり、並びに語句「Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヘテロアルキル、および任意に置換されたＣ3-7シクロアルキル、Ｃ5-8アリールまたはＣ1-7ヘテロシクロアルキルは、「Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヘテロアルキル、および任意に置換されたＣ3-7シクロアルキル、任意に置換されたＣ5-8アリールまたは任意に置換されたＣ1-7ヘテロシクロアルキル」と読むべきであることを意味する。
本記載を通じておよび特許請求の範囲において、分子構造式またはその一部を図示する。このような図において従来通り原子間の結合は線で示し、場合によって、立体化学を指示するために、太字または破線または楔形線で示している。一般に、スペースで終わる線（「結合していない」端）、すなわちそれに結合する別の線または特定の原子を有しないある末端においてはＣＨ3基を示す。これは、本発明の化合物を示す図について当てはまる。本発明の化合物の構造要素を示すこれら構造式について、スペースで終わる線は、化合物の他の構造要素の結合位置を示すこともある。これは、「結合していない」線に対して垂直におよび交差する波線で示されている。
さらに、構造およびその一部は、構造が左から右へ読まれると想定して図示されており、たとえば式（ＩＩＩ）の化合物の図において、文脈が他に示さない限り、Ｖ2（存在する場合）は当該構造またはその一部の左側に位置し、Ｚは当該構造またはその一部の右側に位置することを意味する。
以下の略記を本明細書で用い、示す定義を有する：Ａｃ：アセチル；ＡＩＢＮ：２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）；Ｂｎ：ベンジル；Ｂｏｃ＝tert−ブチルオキシカルボニル；ＣＢＩ：１，２，９，９a−テトラヒドロシクロプロパ［c］ベンズ［e］インドール−４−オン；ＤＡＢＣＯ：１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンカデ−７−エン；ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＣＭ；ジクロロメタン；ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤｉＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド；ＥＤＡＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；ＥｔＯＡＣ：エチルアセタート；Ｆｍｏｃ＝９−フルオレニルメチルオキシカルボニル；ＨＡＴＵ：２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートメタンアミニウム；ＨＯＢｔ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＰＮＰＣｌ＝p−ニトロフェニルクロロホルマート；ｐｐｍ：１００万分の１；ｐｙ：ピリジン；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＦＡＡ：トリフルオロ酢酸無水物；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴｓＯＨ：p−トルエンスルホン酸；ＴｓＣｌ：p−トルエンスルホニルクロリド；およびＴＴＭＳＳ：トリス（トリメチルシリル）シラン。
試剤、リンカー−試剤複合体および複合体
本発明は、ＤＮＡアルキル化試剤ＣＣ−１０６５の新規な類似体に関する。本発明の試剤は、望ましくない（細胞）増殖を特徴とする疾患を治療するのに用いられると考えられる。たとえば、本発明の試剤は、腫瘍、癌、自己免疫疾患または感染症を治療するのに用いることができる。
本発明の複合体は、１の態様において、当該複合体が１種以上の試剤に変換されうるか、１種以上の上記試剤に変換されることを引き起こすであろう特定の標的部位に対して式（Ｉ）および（ＩＩ）の標的化試剤を用いることが可能であると考えられる。さらに本発明は、たとえば物理化学的性質、生物薬剤学的性質、薬理学的性質および／または薬物動態学的性質を高める目的で、複合体から上記試剤のうち１種以上の（非特異的な）制御放出における用途を見出すことができる。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物およびその複合体は、新規なデュオカルマイシン誘導体に相当し、好ましくは新規なＤＮＡ結合部分を有しおよび／または好ましくはＤＮＡ結合部分にいて若しくはＤＮＡ結合部分かＤＮＡアルキル化部分の置換基において、または式（Ｉ）か（ＩＩ）の化合物に結合する切断可能なリンカーのうち１種以上において選択された位置にヘテロ原子を有する。これらの変更は従来技術によるデュオカルマイシン誘導体と比較して薬理学特性と細胞毒性活性とを改善するように設計されている。
１つの実施形態において、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は新規なＤＮＡ結合部分を有する。あらゆる理論に拘束されないが、これら新規のＤＮＡ結合部分は、従来技術により知られるＣＣ−１０６５類似体におけるＤＮＡ結合部分と同様の様式でＤＮＡに結合することにより、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の細胞毒性活性の一因となりうる。新規のＤＮＡ結合部はより水溶性であるだろうし、高められた結合親和性を有するだろうし、および／またはたとえば肝臓においてより容易に代謝されて、従来技術による類似化合物と比較して、改善された薬理学特性、たとえば高められた治療係数を有する式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物をもたらすだろう。
他の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物はトリアゾール部分を有する。あらゆる理論に拘束されないが、このヘテロ芳香族部分は、標的細胞のＤＮＡへの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の結合に寄与するように分子内に取り込まれることができ、その結果上記化合物の活性を改善している。同じ効果が他の（ヘテロ）芳香族部分、たとえばフェニル環によっても達成されうるが、トリアゾール部分は、（他の（ヘテロ）芳香族部分と比較して）比較的極性である基であり、これは式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物並びにその複合体の高められた薬理学特性（たとえば水溶性、親水性、凝集挙動）をもたらしうるというさらなる利点を有する。
他の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、オリゴエチレングリコール部分若しくはポリエチレングリコール部分またはその誘導体を有する。上記オリゴエチレングリコール部分またはポリエチレングリコール部分は、分岐していても直鎖であってもよい。いかなる理論にも拘束されないが、この部分は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物中に組み込まれていてよく、たとえば当該化合物の物理化学的性質、生物物理学的性質、薬理学的性質および／または薬物動態学的性質、例として水溶性および凝集挙動を改善させる。さらに、オリゴエチレングリコール部分またはポリエチレングリコール部分の親水性に起因して、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、たとえば、この化合物が流出ポンプにとって不適当な基質（bad substrate）であるため、多剤耐性の腫瘍細胞に対してより細胞毒でありうる。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が複合体中に組み込まれる場合に、オリゴエチレングリコール部分またはポリエチレングリコール部分は、プロ部分（promoiety），すなわち式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に結合してその性質を変えて上記式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物からインビボで（部分的に）除去される部分と、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物の残部との間に位置するか、またはプロ部分の結合部位とやや向かい合う場所に位置してもよく、したがって式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の残部は当該プロ部分とオリゴエチレングリコール部分またはポリエチレングリコール部分との間に置かれる。後者の状況は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の疎水性（芳香族）コア構造がその周囲の状況、たとえば水性環境との好ましくない相互作用からさらに保護され、それによりたとえば凝集体形成の量が低減するという利点を有しうる。
他の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の複合体およびその誘導体に関する。これらの複合体は１つ以上のプロ部分を有する。
他の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の複合体は、第１のプロ部分がオリゴエチレングリコール部分若しくはポリエチレングリコール部分またはその誘導体を含むインビボで切断可能なプロ部分であり、第２のプロ部分が少なくとも１つの標的化部分を含む少なくとも２つのプロ部分を有する。このような複合体は、標的化プロ部分とオリゴエチレングリコールまたはポリエチレングリコールを有するプロ部分との間に位置する式（Ｉ）または（ＩＩ）またはその誘導体の比較的疎水性のコア構造を有し、それにより、コア構造をその環境との考えられうる好ましくない相互作用から保護する。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、ドラッグデリバリー目的、たとえば式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物を用いる薬物標的化および制御放出用途に好適である。
試剤
１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物：
Figure 0005677970
またはその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物を提供する
（ここで
ＤＢはＤＮＡ結合部分であり、以下からなる群から選択される
Figure 0005677970
Ｒ1は脱離基であり；
Ｒ2，Ｒ2'，Ｒ3，Ｒ3'，Ｒ4，Ｒ4'，Ｒ12およびＲ19は独立して、Ｈ，ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ2，Ｎ3，ＮＯ2，ＮＯ，ＣＦ3，ＣＮ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ2，Ｃ（Ｏ）Ｈ，Ｃ（Ｏ）ＯＨ，ハロゲン，Ｒa，ＳＲa，Ｓ（Ｏ）Ｒa，Ｓ（Ｏ）2Ｒa，Ｓ（Ｏ）ＯＲa，Ｓ（Ｏ）2ＯＲa，ＯＳ（Ｏ）Ｒa，ＯＳ（Ｏ）2Ｒa，ＯＳ（Ｏ）ＯＲa，ＯＳ（Ｏ）2ＯＲa，ＯＲa，ＮＨＲa，Ｎ（Ｒa）Ｒb，+Ｎ（Ｒa）（Ｒb）Ｒc，Ｐ（Ｏ）（ＯＲa）（ＯＲb），ＯＰ（Ｏ）（ＯＲa）（ＯＲb），ＳｉＲaＲbＲc，Ｃ（Ｏ）Ｒa，Ｃ（Ｏ）ＯＲa，Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｒb，ＯＣ（Ｏ）Ｒa，ＯＣ（Ｏ）ＯＲa，ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｒb，Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｒb，Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）ＯＲbおよびＮ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒb）Ｒcから選択され、
（Ｒa，Ｒb，およびＲcは独立して、Ｈおよび任意に置換されたＣ1-3アルキルまたはＣ1-3へテロアルキルから選択される）
またはＲ3＋Ｒ3'および／若しくはＲ4＋Ｒ4'は独立して、＝Ｏ，＝Ｓ，＝ＮＯＲ18，＝Ｃ（Ｒ18）Ｒ18'および＝ＮＲ18から選択され（Ｒ18およびＲ18'は独立して、Ｈおよび任意に置換されたＣ1-3アルキルから選択される）、Ｒ2，Ｒ2'，Ｒ3，Ｒ3'，Ｒ4，Ｒ4'およびＲ12のうち２つ以上は任意に１つ以上の結合により結合して１つ以上の任意に置換された炭素環および／またはヘテロ環を形成し；
Ｘ2はＯ、Ｃ（Ｒ14）（Ｒ14'）およびＮＲ14'から選択され（Ｒ14およびＲ14'はＲ7の定義と同じ意味を有し独立して選択される、またはＲ14'およびＲ7'は、Ｒ7'およびＲ14'を有すると指定される原子間の二重結合の結果存在しない）；
Ｒ5，Ｒ5'，Ｒ6，Ｒ6'，Ｒ7，およびＲ7'は独立して、Ｈ，ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ2，Ｎ3，ＮＯ2，ＮＯ，ＣＦ3，ＣＮ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ2，Ｃ（Ｏ）Ｈ，Ｃ（Ｏ）ＯＨ，ハロゲン，Ｒe，ＳＲe，Ｓ（Ｏ）Ｒe，Ｓ（Ｏ）2Ｒe，Ｓ（Ｏ）ＯＲe，Ｓ（Ｏ）2ＯＲe，ＯＳ（Ｏ）Ｒe，ＯＳ（Ｏ）2Ｒe，ＯＳ（Ｏ）ＯＲe，ＯＳ（Ｏ）2ＯＲe，ＯＲe，ＮＨＲe，Ｎ（Ｒe）Ｒf，+Ｎ（Ｒe）（Ｒf）Ｒg，Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）（ＯＲf），ＯＰ（Ｏ）（ＯＲe）（ＯＲf），ＳｉＲeＲfＲg，Ｃ（Ｏ）Ｒe，Ｃ（Ｏ）ＯＲe，Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒe）Ｒf，ＯＣ（Ｏ）Ｒe，ＯＣ（Ｏ）ＯＲe，ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒe）Ｒf，Ｎ（Ｒe）Ｃ（Ｏ）Ｒf，Ｎ（Ｒe）Ｃ（Ｏ）ＯＲf，Ｎ（Ｒe）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒf）Ｒgおよび水溶性基から選択され、
（Ｒe、ＲfおよびＲgは独立して、Ｈおよび任意に置換された（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）eeＣＨ2ＣＨ2Ｘ13Ｒe1，Ｃ1-15アルキル，Ｃ1-15へテロアルキル，Ｃ3-15シクロアルキル，Ｃ1-15ヘテロシクロアルキル，Ｃ5-15アリールまたはＣ1-15ヘテロアリールから選択され（ｅｅは１ないし１０００から選択され、Ｘ13はＯ，Ｓ，およびＮＲf1から選択される）（Ｒf1およびＲe1は独立して、ＨおよびＣ1-3アルキルから選択される）、Ｒe，Ｒfおよび／またはＲgにおける任意の置換基のうち１つ以上は任意に水溶性基であり、Ｒe，ＲfおよびＲgのうち２つ以上は任意に１つ以上の結合により結合して１つ以上の任意に置換された炭素環および／またはヘテロ環を形成する）
またはＲ5＋Ｒ5'および／若しくはＲ6＋Ｒ6'および／若しくはＲ7＋Ｒ7'は独立して、＝Ｏ，＝Ｓ，＝ＮＯＲe3，＝Ｃ（Ｒe3）Ｒe4および＝ＮＲe3から選択されるか（Ｒe3およびＲe4は独立して、Ｈおよび任意に置換されたＣ1-3アルキルから選択される）、またはＲ5'＋Ｒ6'および／若しくはＲ6'＋Ｒ7'および／若しくはＲ7'＋Ｒ14'は、Ｒ5'およびＲ6'，および／若しくはＲ6'およびＲ7'，および／若しくはＲ7'およびＲ14'をそれぞれ有すると指定された原子間の二重結合の結果存在せず、Ｒ5，Ｒ5'，Ｒ6，Ｒ6'，Ｒ7，Ｒ7'，Ｒ14，およびＲ14'のうち２つ以上は任意に１つ以上の結合により結合して１つ以上の任意に置換された炭素環および／またはヘテロ環を形成し；
Ｘ1はＯ，Ｓ，およびＮＲ13から選択され（Ｒ13はＨおよび任意に置換されたＣ1-8アルキルまたはＣ1-8へテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない）；
Ｘ3はＯ，Ｓ，Ｃ（Ｒ15）Ｒ15'，−Ｃ（Ｒ15）（Ｒ15'）−Ｃ（Ｒ15''）（Ｒ１５'''）−，−Ｎ（Ｒ15）−Ｎ（Ｒ15'）−，−Ｃ（Ｒ15）（Ｒ15'）−Ｎ（Ｒ15''）−，−Ｎ（Ｒ15''）−Ｃ（Ｒ15）（Ｒ15'）−，−Ｃ（Ｒ15）（Ｒ15'）−Ｏ−，−Ｏ−Ｃ（Ｒ15）（Ｒ15'）−，−Ｃ（Ｒ15）（Ｒ15'）−Ｓ−，−Ｓ−Ｃ（Ｒ15）（Ｒ15'）−，−Ｃ（Ｒ15）＝Ｃ（Ｒ15'）−，＝Ｃ（Ｒ15）−Ｃ（Ｒ15'）＝，−Ｎ＝Ｃ（Ｒ15'）−，＝Ｎ−Ｃ（Ｒ15'）＝，−Ｃ（Ｒ15）＝Ｎ−，＝Ｃ（Ｒ15）−Ｎ＝，−Ｎ＝Ｎ−，＝Ｎ−Ｎ＝，ＣＲ15，ＮおよびＮＲ15から選択されるか、またはＤＢ１およびＤＢ２において-Ｘ3-は-Ｘ3aおよびＸ3b-を示し（Ｘ3aはＸ34に結合し、二重結合がＸ34とＸ4との間に存在し、Ｘ3bはＸ11に結合する）（Ｘ3aは独立してＨおよび任意に置換された（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）eeＣＨ2ＣＨ2Ｘ13Ｒe1，Ｃ1-8アルキルまたはＣ1-8ヘテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない）；
Ｘ4はＯ，Ｓ，Ｃ（Ｒ16）Ｒ16'，ＮＲ16，ＮおよびＣＲ16から選択され；
Ｘ5はＯ，Ｓ，Ｃ（Ｒ17）Ｒ17'，ＮＯＲ17およびＮＲ17から選択され（Ｒ17およびＲ17'は独立してＨおよび任意に置換されたＣ1-8アルキルまたはＣ1-8へテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない）；
Ｘ6はＣＲ11，ＣＲ11（Ｒ11'），Ｎ，ＮＲ11，ＯおよびＳから選択され；
Ｘ7はＣＲ8，ＣＲ8（Ｒ8'），Ｎ，ＮＲ8，ＯおよびＳから選択され；
Ｘ8はＣＲ9，ＣＲ9（Ｒ9'），Ｎ，ＮＲ9，ＯおよびＳから選択され；
Ｘ9はＣＲ10，ＣＲ10（Ｒ10'），Ｎ，ＮＲ10，ＯおよびＳから選択され；
Ｘ10はＣＲ20，ＣＲ20（Ｒ20'），Ｎ，ＮＲ20，ＯおよびＳから選択され；
Ｘ11はＣ，ＣＲ21およびＮから選択される、またはＸ11-Ｘ3bはＣＲ21，ＣＲ21（Ｒ21'），Ｎ，ＮＲ21，ＯおよびＳから選択され；
Ｘ12はＣ，ＣＲ22およびＮから選択され；
Ｘ6*，Ｘ7*，Ｘ8*，Ｘ9*，Ｘ10*およびＸ11*はそれぞれＸ6，Ｘ7，Ｘ8，Ｘ9，Ｘ10およびＸ11の定義と同じ意味を有し、独立して選択され；
Ｘ34はＣ，ＣＲ23およびＮから選択され；
ＤＢ６およびＤＢ７においてＸ11*の環Ｂ原子は環Ａの環原子に、ＤＢ６およびＤＢ７において環Ａと環Ｂとが単結合により直接結合するように結合し；
Figure 0005677970
は、示す結合が単結合または非集積の、任意に非局在化した二重結合でありうることを意味し；
Ｒ8，Ｒ8'，Ｒ9，Ｒ9'，Ｒ10，Ｒ10'，Ｒ11，Ｒ11'，Ｒ15，Ｒ15'，Ｒ15''，Ｒ15'''，Ｒ16，Ｒ16'，Ｒ20，Ｒ20'，Ｒ21，Ｒ21'，Ｒ22およびＲ23はそれぞれ独立してＨ，ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ2，Ｎ3，ＮＯ2，ＮＯ，ＣＦ3，ＣＮ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ2，Ｃ（Ｏ）Ｈ，Ｃ（Ｏ）ＯＨ，ハロゲン，Ｒh，ＳＲh，Ｓ（Ｏ）Ｒh，Ｓ（Ｏ）2Ｒh，Ｓ（Ｏ）ＯＲh，Ｓ（Ｏ）2ＯＲh，ＯＳ（Ｏ）Ｒh，ＯＳ（Ｏ）2Ｒh，ＯＳ（Ｏ）ＯＲh，ＯＳ（Ｏ）2ＯＲh，ＯＲh，ＮＨＲh，Ｎ（Ｒh）Ｒi，+Ｎ（Ｒh）（Ｒi）Ｒj，Ｐ（Ｏ）（ＯＲh）（ＯＲi），ＯＰ（Ｏ）（ＯＲh）（ＯＲi），ＳｉＲhＲiＲj，Ｃ（Ｏ）Ｒh，Ｃ（Ｏ）ＯＲh，Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒh）Ｒi，ＯＣ（Ｏ）Ｒh，ＯＣ（Ｏ）ＯＲh，ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒh）Ｒi，Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）Ｒi，Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）ＯＲi，Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒi）Ｒj，および水溶性基から選択され、
（Ｒh，ＲiおよびＲjは独立してＨおよび任意に置換された（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）eeＣＨ2ＣＨ2Ｘ13Ｒe1，Ｃ1-15アルキル，Ｃ1-15へテロアルキル，Ｃ3-15シクロアルキル，Ｃ1-15へテロシクロアルキル，Ｃ5-15アリールまたはＣ1-15ヘテロアリールから選択され、Ｒh，Ｒiおよび／またはＲjにおける任意の置換基のうち１つ以上は任意に水溶性基であり、Ｒh，ＲiおよびＲjのうち２つ以上は任意に１つ以上の結合により結合して１つ以上の任意に置換された炭素環および／またはヘテロ環を形成する）
またはＲ8＋Ｒ8'および／若しくはＲ9＋Ｒ9’および／若しくはＲ10＋Ｒ10'および／若しくはＲ11＋Ｒ11'および／若しくはＲ15＋Ｒ15'および／若しくはＲ15''＋Ｒ15'''および／若しくはＲ16＋Ｒ16'および／若しくはＲ20＋Ｒ20'および／若しくはＲ21＋Ｒ21'は独立して、＝Ｏ，＝Ｓ，＝ＮＯＲh1，＝Ｃ（Ｒh1）Ｒh2および＝ＮＲh1から選択され（Ｒh1およびＲh2は独立して、Ｈおよび任意に置換されたＣ1-3アルキルから選択される）、Ｒ8，Ｒ8'，Ｒ9，Ｒ9'，Ｒ10，Ｒ10'，Ｒ11，Ｒ11'，Ｒ15，Ｒ15'，Ｒ15''，Ｒ15'''，Ｒ16，Ｒ16'，Ｒ20，Ｒ20'，Ｒ21，Ｒ21'，Ｒ22およびＲ23のうち２つ以上は任意に１つ以上の結合により結合して１つ以上の任意に置換された炭素環および／またはヘテロ環を形成し；
Ｒ8bおよびＲ9bは独立して選択され、Ｒ8と同じ意味を有する、ただしこれらはあらゆる他の置換基と結合してはならない；
Ｒ4およびＲ4'の１つ並びにＲ16およびＲ16'の１つは任意に１つ以上の結合により結合して１つ以上の任意に置換された炭素環および／またはヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ2，Ｒ2'，Ｒ3およびＲ3'の１つ並びにＲ5およびＲ5'の１つは任意に１つ以上の結合により結合して１つ以上の任意に置換された炭素環および／またはヘテロ環を形成してもよく；並びに
ａおよびｂは独立して０および１から選択される。
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ’）または（ＩＩ’）の化合物：
Figure 0005677970
またはその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物に関し、ここですべての置換基は、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物について記載したものと同じ意味を有する。式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、それぞれ、インビボで付随するＨ−Ｒ1の脱離を伴って（Ｉ’）および（ＩＩ’）へ変換されると言われており、式（Ｉ）の化合物について図１に概略的に示す。
したがって、本発明は、式（Ｉ’）または（ＩＩ’）の化合物に関し、当該化合物はシクロプロピル基を含み、これは式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の転位と付随するＨ−Ｒ1の脱離によって生じうる。式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物またはその部分についてのすべての実施形態は、文脈が他に示さない限り、式（Ｉ’）若しくは（ＩＩ’）の化合物またはその部分についても適用できる。
より具体的な実施形態において、本発明は、上に記載した式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に関し、ここで
ａ）ＤＢ部分はＤＡ１、ＤＡ２、ＤＡ１’またはＤＡ２’部分を含まず；および
ｂ）ＤＢ１における環Ｂはヘテロ環であり；および
ｃ）ＤＢ１におけるＸ3が-Ｘ3aおよびＸ3b-を示しかつ環Ｂが芳香族であるときは、上記環Ｂ上の２つの隣接する置換基は結合して、上記環Ｂに縮合する任意に置換された炭素環またはヘテロ環を形成し；および
ｄ）ＤＢ２におけるＸ3が-Ｘ3aおよびＸ3b-を示しかつＢが芳香族であるときは、上記環Ｂ上の２つの隣接する置換基は結合して、上記環Ｂに縮合する任意に置換されたヘテロ環、上記環Ｂに縮合する任意に置換された非芳香族炭素環、または置換された芳香族炭素環（上記環Ｂに縮合し、かつ結合している少なくとも１つの置換基はヒドロキシ基，第１級アミノ基若しくは第２級アミノ基を有し、上記第１級若しくは第２級アミンは芳香環系における環原子でもアミドの一部でもない）を形成し；および
ｅ）ＤＢ２における環Ａが６員環芳香環であるときは、環Ｂ上の置換基は結合せずに環Ｂに縮合する環を形成せず；および
ｆ）ＤＢ８における環Ａ上の２つの隣接する置換基は結合して上記環Ａに縮合する任意に置換された炭素環またはヘテロ環を形成して二環式部分を形成し、これにはさらなる環は縮合せず；および
ｇ）ＤＢ９における環Ａと上記環Ａに縮合するあらゆる環は少なくとも２つの環ヘテロ原子を有する。
さらなるより具体的な実施形態において、本発明は上に記載した式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物に関し、ここで置換基Ｒ1，Ｒ5，Ｒ5'，Ｒ6，Ｒ6'，Ｒ7，Ｒ7'，Ｒ14，Ｒ14'，Ｒ8，Ｒ8'，Ｒ9，Ｒ9'，Ｒ10，Ｒ10'，Ｒ11，Ｒ11'，Ｒ15，Ｒ15'，Ｒ15''，Ｒ15'''，Ｒ16，Ｒ16'，Ｒ20，Ｒ20'，Ｒ21，Ｒ21'，Ｒ22，およびＲ23のうち少なくとも１つはＸ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ffＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分を有し（ここでｆｆは１ないし１０００から選択され、各Ｘ14は独立して以下
Figure 0005677970
から選択される）、上記置換基の結合部位に直接結合によりまたは当該置換基の一部である部分を介して結合し、ジスルフィド、ヒドラゾン、ヒドラジド、エステル、天然アミノ酸または少なくとも１種の天然アミノ酸を含有するペプチドは含まず、並びにＤＢ１における環Ｂがすべて炭素の環で、Ｘ3がＯまたはＮＲ15で、Ｘ4がＣＨで、Ｘ34がＣであり、上記式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物において１つのＸ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ffＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分のみが存在しおよび上記部分がＲ6，Ｒ7，Ｒ8，Ｒ10またはＲ15の一部であるときは、ｂ＝１およびｆｆ≧５である）。
本発明は式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物またはその複合体（ｆｆは１０００よりも大きい）を包含する。
さらなるより具体的な実施形態において、本発明は上に記載した式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に関し、ここで置換基Ｒ1，Ｒ5，Ｒ5'，Ｒ6，Ｒ6'，Ｒ7，Ｒ7'，Ｒ14，Ｒ14'，Ｒ8，Ｒ8'，Ｒ9，Ｒ9'，Ｒ10，Ｒ10'，Ｒ11，Ｒ11'，Ｒ15，Ｒ15'，Ｒ15''，Ｒ15'''，Ｒ16，Ｒ16'，Ｒ20，Ｒ20'，Ｒ21，Ｒ21'，Ｒ22およびＲ23のうち少なくとも１つがトリアゾール部分を含む。
（Ｉ’）および（ＩＩ’）に存在しない（Ｉ）および（ＩＩ）の構造部分に関連するかまたは文脈が他に示さない限り、この全文書において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物について言及する場合には、これは式（Ｉ’）または（ＩＩ’）の化合物への言及をそれぞれ含むことを理解すべきである。同様に、（Ｉ’）または（ＩＩ’）に存在しない（Ｉ）および（ＩＩ）の構造部分に関連するかまたは文脈が他に示さない限り、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物から誘導される構造部分（断片）、リンカー−試剤複合体または複合体について言及する場合には、これは式（Ｉ’）または（ＩＩ’）の化合物から誘導される同様の構造部分（断片）、リンカー−試剤複合体または複合体についての言及をそれぞれ含む。
また、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物またはその断片、誘導体若しくは複合体について言及し、Ｒ2'またはＲ12の範囲を明記する場合、本明細書は、Ｒ2'およびＲ12は式（ＩＩ）の化合物に存在しないので、式（Ｉ）の化合物にのみ影響を与えることも理解されるべきである。したがって、本文書において「Ｒ2'」または「Ｒ12」と記載されているときは、それぞれ「Ｒ2'（存在する場合）」または「Ｒ12（存在する場合）」を読み取ることができるだろう。このことは、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物並びにその断片、リンカー−試剤複合体および複合体に存在しても存在しなくてもよい（他の）置換基についても適用できる。
さらに、本発明は、式（Ｉ）および（ＩＩ）のエナンチオマー的に純粋なおよび／またはジアステレオマー的に純粋な化合物、並びに式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物のエナンチオマー混合物および／またはジアステレオマー混合物に関することをさらに理解すべきである。
この文書に示す置換基効果、並びに式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物におけるリンカー、ＤＮＡアルキル化ユニットおよびＤＮＡ結合ユニットの効果、それらのシクロプロピル含有類似体、並びにそれらの複合体およびリンカー−試剤複合体についての検討を、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物、それらのシクロプロピル含有類似物並びにそれらのリンカー−試剤複合体および複合体についての働きの具体的なメカニズムに従うことなく示す。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、図に示す通り、ＤＮＡ結合ユニット（ＤＢ）およびＤＮＡアルキル化ユニット（ＤＡ１、ＤＡ２、ＤＡ１’、またはＤＡ２’）からできていると考えられうる。式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物のＤＮＡアルキル化ユニットは、アルキル化の部位を有すると考えられる。ＤＮＡのアルキル化は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物においてＲ1を有する炭素上のＤＮＡまたは上記化合物のシクロプロピル含有類似体における同一炭素上のＤＮＡの攻撃によって起こりうる。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物のＤＮＡ結合ユニットは、これらの化合物のＤＮＡへの効率的な結合を助けると考えられる。たとえばアミド結合を介して、ＤＮＡアルキル化部分に結合してもよい。したがって１つの実施形態において、Ｘ5はＯである。
１つの実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物に関する。他の実施形態において、本発明は式（ＩＩ）の化合物に関する。
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物においてＲ1は脱離基である。
１つの実施形態において、脱離基Ｒ1は、ハロゲン、アジド（Ｎ3）、カルボキシラート［ＯＣ（Ｏ）Ｒn］、カルボナート［ＯＣ（Ｏ）Ｒn］、カルバマート［ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒn）Ｒn1］およびＯＳ（Ｏ）2Ｒoから選択される（ここで、Ｒn，Ｒn1およびＲoは独立して、Ｈおよび任意に置換されたＣ1-10アルキル、Ｃ1-10へテロアルキル、Ｃ5-10アリールまたはＣ1-10へテロアリールから選択される）。任意の置換基はオリゴエチレングリコール部分でも、ポリエチレングリコール部分でもよい。Ｒ1基がオリゴエチレングリコール部分またはポリエチレングリコール部分、すなわちＸ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ffＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分を含む場合には、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物またはその複合体は、改善された物理化学的性質、生物薬剤学的性質、薬理学的性質および／または薬物動態学的性質を示すであろう。上で示したように、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物における他の位置におけるオリゴエチレングリコール部分またはポリエチレングリコール部分の存在についても効果的であろう。しかしながら、さらに、比較的大きなサイズのＲ1置換基は、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物またはその複合体の非特異的なアルキル化を軽減しうる。さらに、Ｒ1基は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が式（Ｉ’）または（ＩＩ’）の化合物に転位する際に除去されるだろう。このことは、オリゴエチレングリコール部分またはポリエチレングリコール部分が式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の細胞毒性能に対して負の影響を有しないだろうことを意味する。
１つの実施形態において、Ｒ1は、ハロゲンおよびＯＳ（Ｏ）2Ｒoから選択される。他の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物における脱離基Ｒ1はハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ1は、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）から選択される。さらに他の実施形態において、Ｒ1はクロロ（Ｃｌ）である。さらに他の実施形態において、Ｒ1はブロモ（Ｂｒ）である。さらに他の実施形態において、Ｒ1はＯＳ（Ｏ）2Ｒoである。さらに他の実施形態において、Ｒ1はＯＳ（Ｏ）2Ｒoであり、ＲoはＸ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ffＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分を有する。さらに他の実施形態において、Ｒ1はＯＳ（Ｏ）2ＣＦ3、ＯＳ（Ｏ）2Ｃ6Ｈ4ＣＨ3およびＯＳ（Ｏ）2ＣＨ3から選択される。
脱離基Ｒ1を変えることにより、セコ試剤のアルキル化活性を調整し、セコ試剤の式（Ｉ’）または（ＩＩ’）のシクロプロピル含有試剤への変換速度に影響を与えることができる。Ｒ1の脱離能があまりにも優れると、セコ試剤を非特異的（aspecific）なアルキル化剤にさせる可能性があり、当該試剤がたとえば複合体においてなお結合している間にアルキル化することが可能だろうため、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の複合体の細胞毒性指数および治療係数を低下させうる。他方でＲ1があまりにも不十分な脱離基であると、セコ試剤は、閉環せずに活性種であると考えられるシクロプロピル含有試剤を生じることができずに、これはその細胞毒性および細胞毒性指数を低下させうる。したがって、１つの実施形態において、アルキル化部位のスワイン−スコットパラメータは０．３より大きい。他の実施形態において、スワイン−スコットパラメータは０．５または０．７または１．０より大きい。
Ｒ1のサイズは、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物またはその複合体の非ＤＮＡアルキル化速度に影響を与えうる。Ｒ1が比較的嵩高い基であると、Ｒ1基を有する炭素がいくぶん遮蔽されるので、非特異的なアルキル化を低減しうる。
セコ試剤およびそのシクロプロピル含有誘導体のアルキル化活性を調整する他の手段は、脱離基Ｒ1が結合している炭素、または存在するＲ2、Ｒ2'、Ｒ3、Ｒ3'、Ｒ4、Ｒ4'、Ｒ5、Ｒ5'、Ｒ6、Ｒ6'、Ｒ12、Ｒ16およびＲ16'のうち少なくとも１つを水素以外であるように選択することにより求核攻撃が起こりうる炭素をいくぶんか遮蔽することでありうる。上記炭素を遮蔽することによって、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物、そのシクロプロピル含有類似体並びにその複合体による非特異的なアルキル化を低減しうる。立体障害の導入はＤＮＡアルキル化速度にも影響を与えうるが、非特異的なアルキル化はＤＮＡアルキル化よりも比較的に影響を受けうると仮定することが妥当であろう。というのも、後者は試剤がＤＮＡマイナーグルーブに結合する求核攻撃のために理想的に位置した後におそらく起こるためである。（Ｒ2が水素である場合に）２級炭素原子である式（ＩＩ）の化合物においてＲ1を有する炭素は、Ｒ2およびＲ2'がともにＨである場合の式（Ｉ）の化合物においてＲ1を有する炭素に比較してすでにいくぶんか遮蔽されている。この点で、式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ2’が水素以外である式（Ｉ）の化合物と同等とみなされうる。しかしながら、存在するＲ2、Ｒ2'、Ｒ3、Ｒ3'、Ｒ4、Ｒ4'、Ｒ5、Ｒ5'、Ｒ6、Ｒ6'、Ｒ12、Ｒ16およびＲ16'のうち１つ以上を水素以外であるように選択することにより、さらなる遮蔽を達成することができる。
１つの実施形態において、Ｒ2およびＲ2'はともに水素である。他の実施形態において、Ｒ2'は水素であり、Ｒ2は水素でない。他の実施形態において、Ｒ2は、Ｎ3、ＮＯ2、ＮＯ、ＣＦ3、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｒa、ＳＲa、Ｓ（Ｏ）Ｒa、Ｓ（Ｏ）2Ｒa、Ｓ（Ｏ）ＯＲa、Ｓ（Ｏ）2ＯＲa、ＯＳ（Ｏ）Ｒa、ＯＳ（Ｏ）2Ｒa、ＯＳ（Ｏ）ＯＲa、ＯＳ（Ｏ）2ＯＲa、ＯＲa、Ｎ（Ｒa）Ｒb、+Ｎ（Ｒa)（Ｒb）Ｒc、Ｐ（Ｏ）（ＯＲa）（ＯＲb）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲa）（ＯＲb）、ＳｉＲaＲbＲc、Ｃ（Ｏ）Ｒa、Ｃ（Ｏ）ＯＲa、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｒb、ＯＣ（Ｏ）Ｒa、ＯＣ（Ｏ）ＯＲa、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｒb、Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｒb、Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）ＯＲbおよびＮ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒb）Ｒｃ（Ｒa、ＲbおよびＲcは独立して、Ｈおよび任意に置換されたＣ1-3アルキルまたはＣ1-3へテロアルキルから選択される）から選択される。
１つの実施形態において、Ｒ2は任意に置換されたＣ1-3アルキルおよびＣ1-3へテロアルキルから選択される。他の実施形態において、Ｒ2は任意に置換されたＣ1-3アルキルである。他の実施形態において、Ｒ2はメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから選択される。他の実施形態において、Ｒ2はメチルである。
さらに他の実施形態において、Ｒ2およびＲ2'はともに水素以外である。１つの実施形態において、Ｒ2およびＲ2'はともにメチルである。
あるいはまたは同時に、Ｒ1を有する炭素の立体遮蔽を、存在するＲ3、Ｒ3'、Ｒ4、Ｒ4'、Ｒ12、Ｒ16およびＲ16'のうち１つ以上を水素以外であるように選択することによって導入してもよい。１つの実施形態において、Ｒ3、Ｒ3'、Ｒ4およびＲ4'はそれぞれＨである。他の実施形態において、Ｒ3およびＲ3'はともにＨである。他の実施形態において、Ｒ4およびＲ4'はともにＨである。他の実施形態において、Ｒ3およびＲ3'のうち一方はＣ1-3アルキルであり、他方はＨである。他の実施形態において、Ｒ4およびＲ4'のうち一方はＣ1-3アルキルであり、他方はＨである。他の実施形態において、Ｒ3およびＲ3'のうち一方がＣ1-3アルキルでありかつＲ4およびＲ4'のうち一方がＣ1-3アルキルであり、他方はＨである。他の実施形態において、Ｒ3およびＲ3'の両方は独立してＣ1-3アルキルである。他の実施形態において、Ｒ4およびＲ4'の両方は独立してＣ1-3アルキルである。他の実施形態において、Ｒ3、Ｒ3'、Ｒ4およびＲ4'のうちの１つはメチルである。他の実施形態において、Ｒ4およびＲ4'のうちの一方はメチルである。さらに他の実施形態において、Ｒ4およびＲ4'の両方がメチルである。さらに他の実施形態において、Ｒ4およびＲ4'のうちの一方または両方がフロロである。
１つの実施形態において、Ｒ12はＨである。他の実施形態において、Ｒ12はＣ1-3アルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ12はメチルまたはエチルである。さらに他の実施形態において、Ｒ12はＣ（Ｒ2'）（Ｒ2）Ｒ1であり、これはＲ12を有する炭素が２つの同一の基を有することを意味している。
他の実施形態において、Ｒ16およびＲ16'はともにＨである。他の実施形態において、Ｒ16はＨである。他の実施形態において、Ｒ16はフロロ（Ｆ）またはメチルまたはエチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物またはそのシクロプロピル含有類似体のアルキル化活性も、Ｘ1の性質によって影響を受けうる。Ｘ1の性質は、セコ試剤がシクロプロピル類似体へと閉環する速度および条件、並びに／またはシクロプロピル環が（ＤＮＡによる）求核攻撃によって開環する速度に影響を与えるだろうため、アルキル化挙動に影響を与える。１つの実施形態において、Ｘ1はＯである。他の実施形態において、Ｘ1はＮＲ13である。
置換基Ｒ5、Ｒ5'、Ｒ6、Ｒ6'、Ｒ7、Ｒ7'およびＸ2、並びにＸ1を有する環の左手側に結合する環の大きさは、たとえば、それぞれ独立してまたは２つ以上が共同して、試剤の薬理学的特性に影響を与えうる、たとえば、水溶性に影響を与えうる、凝集挙動に影響を与えうる、ＤＮＡアルキル化プロセスに影響を与えうるおよび／またはＤＮＡ結合強度に影響を与えうる。さらに、とりわけＲ5およびＲ5'およびある程度Ｒ6およびＲ6'は、求核攻撃が起こるだろう炭素の遮蔽の程度にも影響を与えうる。
Ｒ5およびＲ5'はともにＨでもよいし、またはＲ5がＨである一方でＲ5'は存在しなくてもよい。他の実施形態において、Ｒ5およびＲ5'のうち少なくとも一方は水素でもなく存在しなくもない。他の実施形態において、Ｒ5は水素でない。
１つの実施形態において、Ｒ5はＯＨ，ＳＨ，ＮＨ2，Ｎ3，ＮＯ2，ＮＯ，ＣＦ3，ＣＮ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ2，Ｃ（Ｏ）Ｈ，Ｃ（Ｏ）ＯＨ，ハロゲン，Ｒe2，ＳＲe2，Ｓ（Ｏ）Ｒe2，Ｓ（Ｏ）2Ｒe2，Ｓ（Ｏ）ＯＲe2，Ｓ（Ｏ）2ＯＲe2，ＯＳ（Ｏ）Ｒe2，ＯＳ（Ｏ）2Ｒe2，ＯＳ（Ｏ）ＯＲe2，ＯＳ（Ｏ）2ＯＲe2，ＯＲe2，ＮＨＲe2，Ｎ（Ｒe2）Ｒf2，+Ｎ（Ｒe2）（Ｒf2）Ｒg2，Ｐ（Ｏ）（ＯＲe2）（ＯＲf2），ＯＰ（Ｏ）（ＯＲe2）（ＯＲf2），ＳｉＲe2Ｒf2Ｒg2，Ｃ（Ｏ）Ｒe2，Ｃ（Ｏ）ＯＲe2，Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒe2）Ｒf2，ＯＣ（Ｏ）Ｒe2，ＯＣ（Ｏ）ＯＲe2，ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒe2）Ｒf2，Ｎ（Ｒe2）Ｃ（Ｏ）Ｒf2，Ｎ（Ｒe2）Ｃ（Ｏ）ＯＲf2およびＮ（Ｒe2）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒf2）Ｒg2から選択され、ここで、Ｒe2、Ｒf2、およびＲg2は独立して、Ｈおよび任意に置換されたＣ1-3アルキル、Ｃ1-3へテロアルキル、Ｃ3シクロアルキルまたはＣ1-3ヘテロシクロアルキルから選択され、Ｒe2、Ｒf2およびＲg2のうち２つ以上は任意に１つ以上の結合により結合して１つ以上の任意に置換された炭素環および／またはヘテロ環を形成する。
他の実施形態において、Ｒ5は、ニトロ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシおよび任意に置換されたＣ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-3アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-3アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ1-3アルキルオキシ、Ｃ1-3アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-3アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ1-3アルキルアミノカルボニルオキシまたはＣ1-3アルキルから選択される。さらに他の実施形態において、Ｒ5は任意に置換された直鎖のＣ1-3アルキルである。他の実施形態において、Ｒ5は置換されていない直鎖のＣ1-3アルキルである。他の実施形態において、Ｒ5はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ニトロ、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、アミノ（ＮＨ2）、メチルアミノ、ホルミル、ヒドロキシメチルおよびジメチルアミノから選択される。他の実施形態において、Ｒ5はメチル、エチル、メトキシまたはエトキシである。他の実施形態において、Ｒ5はメチルである。他の実施形態において、Ｒ5はエチルまたはメトキシまたはエトキシである。
Ｒ6およびＲ6'はともに水素でもよく、またはＲ6は水素である一方でＲ6'は存在しなくてもよい。他の実施形態において、Ｒ6およびＲ6'のうち少なくとも一方は水素でもなく存在しなくもない。他の実施形態において、Ｒ6は水素でない。
Ｒ5およびＲ6は結合して、それらが結合する２つの炭素原子とともに、任意に置換された五員環または六員環を形成してもよい。この環は、たとえば、ジヒドロピロール部分、ジヒドロフラン部分、シクロペンタン部分、１，３−ジオキソレン部分、ピロリジン部分、テトラヒドロフラン部分、シクロペンタン部分または１，３−ジオキソラン部分でありうる。
置換基Ｒ16およびＲ16'は、求核攻撃が同様に起こる炭素の遮蔽の程度にも影響を与えうる。１つの実施形態において、Ｘ4はＣＲ16である。さらなる実施形態において、Ｒ16は水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ16はＣ1-3アルキルまたはＣ1-3へテロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ16はメチルまたはエチルである。さらに他の実施形態において、Ｒ16はメチルである。さらに他の実施形態において、Ｒ16はフロロである。
１つの実施形態において、存在するＲ2、Ｒ2'、Ｒ3、Ｒ3'、Ｒ4、Ｒ4'、Ｒ5、Ｒ5'、Ｒ6、Ｒ6'、Ｒ12、Ｒ16およびＲ16'はそれぞれ水素である。他の実施形態において、存在するＲ2、Ｒ2'、Ｒ3、Ｒ3'、Ｒ4、Ｒ4'、Ｒ5'、Ｒ6、Ｒ6'、Ｒ12、Ｒ16およびＲ16'はそれぞれ水素である。さらに他の実施形態において、存在するＲ2、Ｒ2'、Ｒ3、Ｒ3'、Ｒ4、Ｒ4'、Ｒ5、Ｒ5'、Ｒ6、Ｒ6'、Ｒ7、Ｒ7'、Ｒ12、Ｒ14、Ｒ14'、Ｒ16、Ｒ16'およびＲ19はそれぞれ水素である。さらに他の実施形態において、存在するＲ2、Ｒ2'、Ｒ3、Ｒ3'、Ｒ4、Ｒ4'、Ｒ5'、Ｒ6、Ｒ6'、Ｒ7、Ｒ7'、Ｒ12、Ｒ14、Ｒ14'、Ｒ16、Ｒ16'およびＲ19はそれぞれ水素である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物のアルキル加速度および効率をいくつかの方法で任意に調整できるが、本発明の１つの態様において、このことを、式（Ｉ）の化合物について、存在するＲ2、Ｒ2'、Ｒ3、Ｒ3'、Ｒ4、Ｒ4'、Ｒ5、Ｒ5'、Ｒ6、Ｒ6'、Ｒ12、Ｒ16およびＲ16'のうち１つ以上を水素以外であると選択し、かつ式（ＩＩ）の化合物について、存在するＲ2、Ｒ3、Ｒ3'、Ｒ4、Ｒ4'、Ｒ5、Ｒ5'、Ｒ6、Ｒ6'、Ｒ16およびＲ16'のうち１つ以上を水素以外であると選択する立体遮蔽を導入することによって達成されうる。しかしながら、とりわけ１つを超えるこれらの置換基が水素以外である場合に、置換基は過度な立体障害を起こすべきでない。なぜなら、これはＤＮＡアルキル化に悪影響を与えるだろうからである。さらに、ＤＮＡのマイナーグルーブにおいて効果的でない結合を与えるだろうし、合成を困難にすることもある。
本発明の１つの態様において、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ5'、Ｒ6、Ｒ6'、Ｒ7、Ｒ7'、Ｒ14、Ｒ14'、Ｒ8、Ｒ8'、Ｒ9、Ｒ9'、Ｒ10、Ｒ10'、Ｒ11、Ｒ11'、Ｒ15、Ｒ15'、Ｒ15''、Ｒ15'''、Ｒ16、Ｒ16'、Ｒ20、Ｒ20'、Ｒ21、Ｒ21'、Ｒ22およびＲ23のうち少なくとも１つは、Ｘ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ffＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分を有し、ここでｆｆは１ないし１０００から選択され、各Ｘ14は独立して
Figure 0005677970
から選択される。
この部分は、ＤＮＡアルキル化部分またはＤＮＡ結合部分のコアに直接結合により、または当該Ｒ基の一部でありかつジスルフィド、ヒドラゾン、ヒドラジド、エステル、天然アミノ酸または少なくとも１種の天然アミノ酸を含有するペプチドを含まない連結ユニットを介して結合しなければならない。上記連結ユニットは、好ましくは、インビボで式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を投与すると２４時間内で２０％未満、より好ましくは１０％未満、最も好ましくは５％未満切断されるべきである。
Ｘ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ffＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分は、たとえば以下から選択される：
Figure 0005677970
（ここで、ff'は１ないし１０００から選択される）。より具体的な実施形態において、ff'は１ないし１００または１ないし１０から選択される。他の実施形態において、ff'は１または２または３または４から選択される。他の実施形態において、ff'は３または４である。
オリゴエチレングリコール部分若しくはポリエチレングリコール部分またはその誘導体は、連結ユニットにより、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のコア構造に結合する。このような連結ユニットは単結合であってよく、この場合にオリゴエチレングリコール部分若しくはポリエチレングリコール部分またはその誘導体はアミン結合、エーテル結合またはスルフィド結合によってコア構造に結合する。あるいは、オリゴエチレングリコール部分若しくはポリエチレングリコール部分またはその誘導体は、たとえばカルバマート部分、カルボナート部分、アミド部分、アルキル部分、ヘテロアルキル部分、アリール部分若しくはヘテロアリール部分、またはこれらいずれかの組み合わせによってコア構造に結合してもよい。１つの実施形態において、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ5'、Ｒ6、Ｒ6'、Ｒ7、Ｒ7'、Ｒ14、Ｒ14'、Ｒ8、Ｒ8'、Ｒ9、Ｒ9'、Ｒ10、Ｒ10'、Ｒ11、Ｒ11'、Ｒ15、Ｒ15'、Ｒ15''、Ｒ15'''、Ｒ16、Ｒ16'、Ｒ20、Ｒ20'、Ｒ21、Ｒ21'、Ｒ22およびＲ23のうち少なくとも１つは以下から選択でき：
Figure 0005677970
（ｈｈは１ないし１０００から選択される）、Ｘ15はＳおよびＮＲ32から選択され、各Ｘ16は独立してＯ、ＳおよびＮＲ34から選択され、Ｒ30は独立してＨおよびＣ1-10アルキル、Ｃ1-10へテロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-10ヘテロシクロアルキル、Ｃ5-10アリール、またはＣ1-10ヘテロアリールから選択され、Ｒ32、Ｒ33、およびＲ34は独立してＨおよびＣ1-3アルキルから選択され、およびＲ31はＲ7について定義したものと同じ意味を有する。Ｒ30は、たとえばＨ、メチル、エチル、メトキシメチル、ｐ−アミノベンゾイルおよびｐ−アミノアニリノカルボニルから選択されうる。
さらなる実施形態において、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ5'、Ｒ6、Ｒ6'、Ｒ7、Ｒ7'、Ｒ14、Ｒ14'、Ｒ8、Ｒ8'、Ｒ9、Ｒ9'、Ｒ10、Ｒ10'、Ｒ11、Ｒ11'、Ｒ15、Ｒ15'、Ｒ15''、Ｒ15'''、Ｒ16、Ｒ16'、Ｒ20、Ｒ20'、Ｒ21、Ｒ21'、Ｒ22、およびＲ23のうち少なくとも１つは以下から選択される
Figure 0005677970
他の実施形態において、Ｒ1は以下から選択される
Figure 0005677970
１つの実施形態において、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ5'、Ｒ6、Ｒ6'、Ｒ7、Ｒ7'、Ｒ14、Ｒ14'、Ｒ8、Ｒ8'、Ｒ9、Ｒ9'、Ｒ10、Ｒ10'、Ｒ11、Ｒ11'、Ｒ15、Ｒ15'、Ｒ15''、Ｒ15'''、Ｒ16、Ｒ16'、Ｒ20、Ｒ20'、Ｒ21、Ｒ21'、Ｒ22、およびＲ23の少なくとも１つは、Ｘ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ffＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分を有する。他の実施形態において、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ14のうち少なくとも１つはＸ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ffＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分を有する。さらに他の実施形態において、Ｒ6およびＲ7の少なくとも一方はＸ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ffＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分を有する。さらに他の実施形態において、Ｒ8、Ｒ8'、Ｒ9、Ｒ9'、Ｒ10、Ｒ10'、Ｒ11、Ｒ11'、Ｒ15、Ｒ15'、Ｒ15''、Ｒ15'''、Ｒ16、Ｒ16'、Ｒ20、Ｒ20'、Ｒ21、Ｒ21'、Ｒ22、およびＲ23のうち少なくとも１つはＸ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ffＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分を有する。さらに他の実施形態において、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ20、Ｒ21、およびＲ22のうち少なくとも１つはＸ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ffＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分を有する。さらに他の実施形態において、Ｒ8およびＲ9のうち少なくとも一方はＸ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ffＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分を有する。さらに他の実施形態において、少なくともＲ1はＸ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ffＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分を有する。
また、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、２つ以上のＸ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ffＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分を有していてもよい。１つの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は２つのＸ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ffＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分を有する。他の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、２つの別個のＲ基の一部である２つのＸ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ffＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分を有する。２つ以上のＸ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ffＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分を式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物において離れた位置におくことが有利であろう。というのも、このことは比較的疎水性であるコアをより効果的に遮蔽しうるからである。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、１つ以上のオリゴエチレングリコール部分若しくはポリエチレングリコール部分またはその誘導体を有していてもよい。このような部分は式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の水溶性および凝集挙動を改善するだろうし、多剤耐性の標的に対する高められた活性を引き起こす。このような部分を有する式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を複合体に取り込むと、オリゴエチレングリコール部分またはポリエチレングリコール部分は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のプロ部分と残部との間に位置するか、またはプロ部分の結合部位とはやや反対の場所に位置するだろうことにより、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の残部をプロ部分とオリゴエチレングリコール部分またはポリエチレングリコール部分との間に位置させる。後者は、複合体の水溶性についてより有利だろう。式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物並びにその複合体の改善された水溶性は、たとえば凝集体形成を抑えるため、合成の間の複合体の改善された収率および純度をもたらしうる。さらに、凝集の低下した傾向と複合体のより高い純度とは、たとえば、複合体の投与後の副作用を少なくしうる。加えて、複合体における１つ以上のオリゴエチレングリコール部分および／またはポリエチレングリコール部分の存在は、腎臓または肝臓による複合体の排泄を低減することができ、これは体内での循環時間を増加させる。
本発明の他の態様において、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は１つ以上のトリアゾール環を含んでもよい。１，２，３−トリアゾール環の取り込みは合成的に有利である。最終的に１，２，３−トリアゾール環に結合するであろう２つの部分が上記トリアゾール環によりアルキンとアジド部分との間の穏やかで効率的な付加環化反応を用いて互いに結合しうるためである。この付加環化反応の条件は非常に穏やかでかつほぼ全ての官能基に適合するため、この反応は式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、そのリンカー−試剤複合体または複合体への合成ルートの最終段階のうちの１つにおいて行うことができ、したがってＳＡＲ（構造活性相関）研究のための一連の式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物並びにその複合体の容易な生成を可能にする。
好ましくは、トリアゾール部分を、ＤＮＡアルキル化ユニットまたはＤＮＡ結合ユニット内で、ＤＮＡへの化合物の結合に寄与しうるように配置する。ＤＮＡ結合ユニットまたはＤＮＡアルキル化ユニットに結合するさらなるＤＮＡ結合部分、たとえばインドール部分またはベンゾフラン部分は、強化したＤＮＡ結合を通じてとされるが、化合物の効力を高めうる。しかしながら、これらのさらなる芳香族部分は薬理学特性、たとえば水溶性に悪影響を有しうる。芳香族基であるトリアゾールも、ＤＮＡへの結合を強化し、それにより化合物の細胞毒性効力を高めるが、他の芳香族部分、たとえばフェニル環と比較してより極性であるため、薬理学特性に対する悪影響は顕著でない。
１つの実施形態において、本発明は式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ5'、Ｒ6、Ｒ6'、Ｒ7、Ｒ7'、Ｒ14、Ｒ14'、Ｒ8、Ｒ8'、Ｒ9、Ｒ9'、Ｒ10、Ｒ10'、Ｒ11、Ｒ11'、Ｒ15、Ｒ15'、Ｒ15''、Ｒ15'''、Ｒ16、Ｒ16'、Ｒ20、Ｒ20'、Ｒ21、Ｒ21'、Ｒ22、およびＲ23のうち少なくとも１つがトリアゾール部分を有する化合物に関する。
他の実施形態において、Ｒ8、Ｒ8'、Ｒ9、Ｒ9'、Ｒ10、Ｒ10'、Ｒ11、Ｒ11'、Ｒ15、Ｒ15'、Ｒ15''、Ｒ15'''、Ｒ16、Ｒ16'、Ｒ20、Ｒ20'、Ｒ21、Ｒ21'、Ｒ22、およびＲ23のうち少なくとも１つがトリアゾール部分を有する。他の実施形態において、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10のうち少なくとも１つがトリアゾール部分を有する。他の実施形態において、Ｒ8およびＲ9の少なくとも一方がトリアゾール部分を有する。さらに他の実施形態において、少なくともＲ8がトリアゾール部分を有する。
他の実施形態において、Ｒ5、Ｒ5'、Ｒ6、Ｒ6'、Ｒ7、Ｒ7'、Ｒ14、およびＲ14'の少なくとも１つがトリアゾール部分を有する。他の実施形態において、Ｒ6、Ｒ6'、Ｒ7、およびＲ7'の少なくとも１つがトリアゾール部分を有する。さらに他の実施形態において、Ｒ1がトリアゾール部分を有する。
最適なＤＮＡ結合効果のため、トリアゾール部分は、複合体において当該トリアゾール部分をＤＮＡ結合ユニットまたはＤＮＡアルキル化ユニットのコアと連結してまたはコアのすぐ近くに保つリンカーによって結合しうる。リンカーは、たとえば単結合、−Ｎ（Ｒ35）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ35）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ35）（Ｒ36）−、−Ｃ（Ｒ35）＝Ｃ（Ｒ36）−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ35）−（Ｒ35およびＲ36は、Ｈおよび任意に置換されたＣ1-4アルキルまたはＣ1-4へテロアルキルから選択される）であってもよいし、またはＤＮＡ−結合ユニット若しくはＤＮＡ−アルキル化ユニットとトリアゾール環との間に４個を超える結合原子を有さないいずれもの他の任意に置換された小さいリンカー（たとえば、−Ｎ（Ｒ20）Ｃ（Ｏ）−は２個の結合原子：ＮおよびＣを有する）であってもよい。
トリアゾール環は、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールでありうる。１つの実施形態において、トリアゾール環は１，２，３−トリアゾールである。他の実施形態において、トリアゾールは１，２，４−トリアゾールである。１，２，３−トリアゾール環は、４，５−、１，５−、または１，４−二置換されてもよい。１，２，３−トリアゾール環が１，４−置換されている場合には、１，２，３−トリアゾール環を含む置換基が広がった形態を有することを意味する。１，２，３−トリアゾール環が４，５−または１，５−置換されている場合には、１，２，３−トリアゾール環は事実上ある程度の回旋を形成し、２つの置換基をトリアゾール上で互いに極めて近接する。また、トリアゾール環は置換機の端部に位置してもよく、この場合にはトリアゾール環は一置換されるのみである。この状況においては、置換はＮ−１またはＣ−４において起こるだろう。１，２，４−トリアゾールは、１，３−、１，５−、または３，５−二置換されてもよい。１，３−または３，５−二置換された１，２，４−トリアゾールを含む置換基は広がった形態を有し、一方１，５−二置換された１，２，４−トリアゾールでは、トリアゾール上の両方の置換基が互いに極めて近接する。トリアゾール環は、三置換されてもよい。
１つの態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物におけるＲ1、Ｒ5、Ｒ5'、Ｒ6、Ｒ6'、Ｒ7、Ｒ7'、Ｒ14、Ｒ14'、Ｒ8、Ｒ8'、Ｒ9、Ｒ9'、Ｒ10、Ｒ10'、Ｒ11、Ｒ11'、Ｒ15、Ｒ15'、Ｒ15''、Ｒ15'''、Ｒ16、Ｒ16'、Ｒ20、Ｒ20'、Ｒ21、Ｒ21'、Ｒ22、およびＲ23のうち少なくとも１つは以下である：
Figure 0005677970
（ここでＸ18およびＸ19は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ25、Ｈ2、およびＣ（Ｒ25）Ｒ26（Ｒ25およびＲ26は、Ｈおよび任意に置換されたＣ1-3アルキルまたはＣ1-3へテロアルキルから選択されえる）から選択され、Ｒ24はＲ8と同じ意味を有し、独立して選択される）。
Ｒ24は、たとえば、Ｈおよび以下から選択される：
Figure 0005677970
ここでｊｊ、ｊｊ'、ｊｊ''は独立して０ないし８から選択され、各ｔｔ、ｔｔ'、およびｔｔ''は独立して０および１から選択され、各Ｘ21およびＸ22は独立してＯ、Ｓ、ＮＲ67、Ｈ2、およびＣ（Ｒ67）Ｒ68（Ｒ67およびＲ68は独立してＨおよび任意に置換されたＣ1-3アルキルまたはＣ1-3へテロアルキルから選択される）から選択され、Ｒ66はＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯ2Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＲ69Ｒ70、ＮＲ69Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＨ、ＳＭｅ、
Figure 0005677970
（Ｘ23はハライド、ヒドロキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｒbb、およびＯＣ（Ｏ）ＯＲbbから選択されるか、またはＣ（Ｏ）−Ｘ23は活性エステルであり、Ｘ24はハライド、メシルオキシ、トリフリルオキシおよびトシルオキシから選択される（Ｒbbは、任意に置換されたＣ1-10アルキル、Ｃ1-10へテロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-10へテロシクロアルキル、Ｃ5-10アリール、およびＣ1-10へテロアリールから選択される）から選択され、およびＲ69、Ｒ70、およびＲ71は独立してメチルおよびＨから選択される。
他の態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物においてＲ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ14のうち少なくとも１つ、またはＲ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11のうち少なくとも１つ、またはＲ6およびＲ7のうち少なくとも一方、またはＲ8およびＲ9のうち少なくとも一方、または少なくともＲ8、または少なくともＲ6、または少なくともＲ7が以下である：
Figure 0005677970
（ここでＲ24、Ｘ18、およびＸ19は上で定義したとおりである）。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物においてＲ1、Ｒ5、Ｒ5'、Ｒ6、Ｒ6'、Ｒ7、Ｒ7'、Ｒ14、Ｒ14'、Ｒ8、Ｒ8'、Ｒ9、Ｒ9'、Ｒ10、Ｒ10'、Ｒ11、Ｒ11'、Ｒ15、Ｒ15'、Ｒ15''、Ｒ15'''、Ｒ16、Ｒ16'、Ｒ20、Ｒ20'、Ｒ21、Ｒ21'、Ｒ22、およびＲ23のうち少なくとも１つ、またはＲ8、Ｒ9、Ｒ10、およびＲ11のうち少なくとも１つ、またはＲ8およびＲ9の少なくとも一方、または少なくともＲ8、またはＲ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ14のうち少なくとも１つ、またはＲ6およびＲ7の少なくとも一方が以下から選択される：
Figure 0005677970
（ここでＲ37、Ｒ38、Ｒ39、およびＲ40は独立してＨおよびメチルから選択される）。
他の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物においてＲ1、Ｒ5、Ｒ5'、Ｒ6、Ｒ6'、Ｒ7、Ｒ7'、Ｒ14、Ｒ14'、Ｒ8、Ｒ8'、Ｒ9、Ｒ9'、Ｒ10、Ｒ10'、Ｒ11、Ｒ11'、Ｒ15、Ｒ15'、Ｒ15''、Ｒ15'''、Ｒ16、Ｒ16'、Ｒ20、Ｒ20'、Ｒ21、Ｒ21'、Ｒ22、およびＲ23のうち少なくとも１つ、またはＲ8、Ｒ9、Ｒ10、およびＲ11のうち少なくとも１つ、またはＲ8およびＲ9のうち少なくとも一方、または少なくともＲ8、またはＲ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ14の少なくとも１つ、またはＲ6およびＲ7の少なくとも一方が以下から選択される：
Figure 0005677970
（ここで、Ｒ38、Ｒ39、およびＲ40は独立してＨおよびメチルから選択される）。
他の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物においてＲ1、Ｒ5、Ｒ5'、Ｒ6、Ｒ6'、Ｒ7、Ｒ7'、Ｒ14、Ｒ14'、Ｒ8、Ｒ8'、Ｒ9、Ｒ9'、Ｒ10、Ｒ10'、Ｒ11、Ｒ11'、Ｒ15、Ｒ15'、Ｒ15''、Ｒ15'''、Ｒ16、Ｒ16'、Ｒ20、Ｒ20'、Ｒ21、Ｒ21'、Ｒ22、およびＲ23のうち少なくとも１つ、またはＲ8、Ｒ9、Ｒ10、およびＲ11のうち少なくとも１つ、またはＲ8およびＲ9のうち少なくとも一方、または少なくともＲ8、またはＲ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ14の少なくとも１つ、またはＲ6およびＲ7の少なくとも一方が以下から選択される：
Figure 0005677970
（ここで、Ｒ38、Ｒ39、およびＲ40は独立してＨおよびメチルから選択される）。
他の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物においてＲ1、Ｒ5、Ｒ5'、Ｒ6、Ｒ6'、Ｒ7、Ｒ7'、Ｒ14、Ｒ14'、Ｒ8、Ｒ8'、Ｒ9、Ｒ9'、Ｒ10、Ｒ10'、Ｒ11、Ｒ11'、Ｒ15、Ｒ15'、Ｒ15''、Ｒ15'''、Ｒ16、Ｒ16'、Ｒ20、Ｒ20'、Ｒ21、Ｒ21'、Ｒ22、およびＲ23のうち少なくとも１つ、またはＲ8、Ｒ9、Ｒ10、およびＲ11のうち少なくとも１つ、またはＲ8およびＲ9の少なくとも一方、または少なくともＲ8、またはＲ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ14のうち少なくとも１つ、またはＲ6およびＲ7の少なくとも一方が以下から選択される：
Figure 0005677970
（ここで、Ｒ38、Ｒ39、およびＲ40は独立してＨおよびメチルから選択される）。
１つの態様において、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉｂ）および（ＩＩｂ）の化合物によってそれぞれ表される：
Figure 0005677970
１つの実施形態において、（Ｉｂ）または（ＩＩｂ）におけるＸ2はＮである。
好ましい実施形態において、（Ｉｂ）または（ＩＩｂ）におけるＸ2はＣＲ14である。
さらなる実施形態において、（Ｉｂ）におけるＸ2はＣＲ14であり、ａは０である。
他の実施形態において、（Ｉｂ）または（ＩＩｂ）におけるＸ2はＣＨである。
さらに他の実施形態において、（Ｉｂ）または（ＩＩｂ）におけるＲ5は、ニトロ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、および任意に置換されたＣ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-3アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-3アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ1-3アルキルオキシ、Ｃ1-3アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-3アルキルアミノカルボニルオキシ、またはＣ1-3アルキルから選択される。さらに他の実施形態において、（Ｉｂ）または（ＩＩｂ）におけるＲ5は任意に置換された直鎖のＣ1-3アルキルである。他の実施形態において、（Ｉｂ）または（ＩＩｂ）におけるＲ5は、不飽和である直鎖のＣ1-3アルキルである。他の実施形態において、（Ｉｂ）または（ＩＩｂ）にけるＲ5はメチルである。他の実施形態において、（Ｉｂ）または（ＩＩｂ）におけるＲ5は、エチルまたはメトキシまたはエトキシである。
さらに他の態様において、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉｃ）および（ＩＩｃ）の化合物によってそれぞれ表される：
Figure 0005677970
１つの実施形態において、（Ｉｃ）または（ＩＩｃ）におけるＸ2はＮＨである。
さらに他の態様において、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉｄ）および（ＩＩｄ）の化合物によってそれぞれ表される：
Figure 0005677970
１つの実施形態において、（Ｉｄ）または（ＩＩｄ）におけるＸ2はＮＨである。
他の実施形態において、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、（Ｉａ）および（ＩＩａ）によってそれぞれ表される：
ＤＡ１−ＤＢ （Ｉａ） ＤＡ２−ＤＢ （ＩＩａ）
（ここでＤＡ１は
Figure 0005677970
またはその異性体若しくはその異性体の混合物である）。
他の実施形態において、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、（Ｉａ）および（ＩＩａ）によってそれぞれ表される：
ＤＡ１−ＤＢ （Ｉａ） ＤＡ２−ＤＢ （ＩＩａ）
（ここでＤＡ１は
Figure 0005677970
またはその異性体若しくはその異性体の混合物である）。
他の実施形態において、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、（Ｉａ）および（ＩＩａ）によってそれぞれ表される：
ＤＡ１−ＤＢ （Ｉａ） ＤＡ２−ＤＢ （ＩＩａ）
（ここでＤＡ１は
Figure 0005677970
か、またはその異性体若しくはその異性体の混合物である）。
さらに他の実施形態において、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、（Ｉａ）および（ＩＩａ）によってそれぞれ表される：
ＤＡ１−ＤＢ （Ｉａ） ＤＡ２−ＤＢ （ＩＩａ）
（ここでＤＡ１は
Figure 0005677970
（Ｒ54はＨおよび任意に置換されたＣ1-3アルキル（たとえば、メチルまたはトリフルオロメチル）から選択され、Ｒ55は、Ｈ、メチル、エチル、およびメトキシから選択され、Ｘ25およびＸ26は独立してＯ、Ｓ、ＣＨ2、およびＮＲ51から選択され、Ｒ51、Ｒ52、およびＲ53は独立してＨ、Ｃ1-3アルキルおよび以下から選択され
Figure 0005677970
（ｉｉ、ｉｉ'，およびｉｉ''は独立して０ないし８から選択され、各ｓｓ、ｓｓ'、およびｓｓ''は独立して０および１から選択され、各Ｘ25およびＸ26は独立してＯ、Ｓ、ＮＲ56、Ｈ2、およびＣ（Ｒ56）Ｒ57（Ｒ56およびＲ57は独立してＨおよび任意に置換されたＣ1-3アルキルまたはＣ1-3へテロアルキルから選択される）から選択され、Ｒ58はＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯ2Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＲ59Ｒ60、ＮＲ59Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＨ、ＳＭｅおよび以下から選択され
Figure 0005677970
（Ｘ27はハライド、ヒドロキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｒaa、およびＯＣ（Ｏ）ＯＲaaから選択される）、またはＣ（Ｏ）−Ｘ23は活性エステルであり、Ｘ24はハライド、メシルオキシ、トリフリルオキシおよびトシルオキシから選択される（Ｒaaは、任意に置換されたＣ1-10アルキル、Ｃ1-10へテロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-10へテロシクロアルキル、Ｃ5-10アリール、およびＣ1-10へテロアリールから選択される）、Ｒ59、Ｒ60、およびＲ61は独立してメチルおよびＨから選択される）、またはこれらのうちの１種の異性体若しくは異性体の混合物である。
他の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は以下
Figure 0005677970
またはその異性体若しくは異性体の混合物である。
他の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は以下
Figure 0005677970
またはその異性体若しくは異性体の混合物である。
他の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は以下
Figure 0005677970
またはその異性体若しくは異性体の混合物である。
１つの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物において、ｂ＝１である。他の実施形態において、ｂ＝０である。他の実施形態において、ａ＝０である。さらに他の実施形態において、ａ＝０でありかつｂ＝０である。
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の高められた水溶性は、水溶性であるか極性である基、たとえばトリアゾール基またはオリゴエチレングリコール部分またはポリエチレングリコール部分またはその組み合わせの導入を通じて達成できるだけでなく、たとえばＤＮＡ結合ユニットにおいて、炭素の環原子をヘテロ原子で置き換えることによっても達成できる。式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物並びにそれらの複合体の改善された水溶性は、たとえば低減された凝集体形成により、合成中の複合体の改善された収率および純度ももたらしうる。さらに、凝集についての低下した傾向および複合体のより高い純度は、たとえば、複合体の投与後の副作用を少なくするだろう
例として肝臓における高まった代謝的分解（metabolic degradation）は、たとえば、ＤＮＡ結合ユニットにおいて比較的容易に酸化されうる基、たとえばアセチレン部分およびアルケン部分の導入によって達成できる。毒性化合物の酸化は、哺乳動物がこのような化合物を無毒化しうるメカニズムのうちの１つである。本発明の化合物が肝臓で吸収されると、効率的な無毒化はたとえば副作用としての肝臓毒性を回避することができる。
ＤＮＡ結合部分におけるπ共役系の広がりは、ＤＮＡバインダーのＤＮＡに対する結合親和力を高めうる。このπ系は、さらなる芳香族環および／または共役二重結合および／または三重結合の導入により広がるだろう。
プロ部分は、適切な官能基があれば、ＤＮＡ結合ユニットに結合してもよい。これは、たとえば、水酸基でもよいし、または第一級若しくは第二級アミノ基でもよい。アルキル化ユニット、たとえばＸ1に加えてまたはその代わりにＤＮＡ結合ユニットにプロ部分を連結することは利点を提供する。たとえば、２つのプロ部分の存在は、標的選択性デリバリーおよび／または活性を高めることができ、および／または標的化されない領域における遊離試剤の量を低減させることができ、それにより副作用を抑え治療指数を高めることができる。
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物におけるＤＮＡ結合ユニットＤＢは、構造ＤＢ１−ＤＢ９から選択される：
Figure 0005677970
１つの実施形態において、ＤＮＡ結合ユニットは、少なくとも一方がヘテロ原子である少なくとも１個の環原子を有する少なくとも２つの芳香環を含むか、またはＤＮＡ結合ユニットは、少なくとも１個の環原子がヘテロ原子である少なくとも１つの二環式芳香族系を含む。他の実施形態において、ＤＮＡ結合ユニットは少なくとも２つの芳香環を含み、両方がヘテロ原子である少なくとも１つの環原子を有するか、またはＤＮＡ結合ユニットは少なくとも２個の環原子がヘテロ原子である少なくとも１つの二環式芳香族系を含む。
本発明の１つの態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は式ＤＢ１のＤＮＡ結合ユニットを有する。この部分は、縮合した五員環若しくは六員環Ａまたはビニル基を介してＤＮＡアルキル化ユニットへ結合する六員環Ｂを少なくとも有する構造を含む。上記環Ｂにおける任意のヘテロ原子は、全て炭素の環を有するＤＮＡバインダー類似体に対して、改善された水溶性を提供することができる。１つの実施形態において、ユニットＤＢ１における環Ｂはヘテロ原子を有する。
好ましくは、環Ｂは芳香族である。たとえば、フェニル部分、ピリジン部分、ピリミジン部分、ピリダジン部分、ピラジン部分、１，３，５−トリアジン部分、１，２，３，５−テトラジン部分、１，２，３，４−テトラジン部分、ペンタジン部分、ホスフィン部分、１，３−ジホスフィン部分、または１，３−アザホスフィン部分でありうる。あるいは、この環は非芳香族でもよく、不飽和でも完全に飽和していてもよい。
環Ｂがビニル基によってＤＮＡアルキル化ユニットに結合している式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、たとえば二重結合の酸化または水和による解毒を可能にするきっかけを有するだろう。
部分ＤＢ１はたとえば
Figure 0005677970
でありうる。
また、部分ＤＢ１は、たとえば
Figure 0005677970
でもよい。
他の実施形態において、部分ＤＢ１は
Figure 0005677970
でありうる。
より具体的な実施形態において、部分ＤＢ１は、たとえば
Figure 0005677970
（ここで、Ｒ9aはＲ9について定義したものと同じ意味を有しかつ独立して選択される）
でありうる。
また、部分ＤＢ１はたとえば
Figure 0005677970
でありうる。
ＤＢ１の例示的な構造において、Ｒ8、Ｒ8'、Ｒ9、Ｒ9'、Ｒ9a、Ｒ10、Ｒ10'、Ｒ11、Ｒ11'、Ｒ15、Ｒ16、およびＲ21は、たとえばそれぞれ独立して、Ｈであるように、または構造ＤＢ１−ＤＢ９から選択される他の部分若しくはその誘導体であるかこれを含むように、または以下であるように選択される
Figure 0005677970
Figure 0005677970
（ここでＲ62、Ｒ63、Ｒ64、およびＲ65は独立してＨ、Ｃ1-3アルキル、および以下から選択される
Figure 0005677970
（ｊｊ、ｊｊ'、およびｊｊ''は独立して０ないし８から選択され、各ｔｔ、ｔｔ'、およびｔｔ''は独立して０および１から選択され、各Ｘ21およびＸ22は独立してＯ、Ｓ、ＮＲ67、Ｈ2、およびＣ（Ｒ67）Ｒ68から選択される（Ｒ67およびＲ68は独立してＨおよび任意に置換されたＣ1-3アルキルまたはＣ1-3へテロアルキルから選択される）、Ｒ66はＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯ2Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＲ69Ｒ70、ＮＲ69Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＨ、ＳＭｅ、および以下から選択され
Figure 0005677970
（Ｘ23はハライド、ヒドロキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｒbb、およびＯＣ（Ｏ）ＯＲbbから選択されるか、またはＣ（Ｏ）−Ｘ23は活性エステルであり、Ｘ24はハライド、メシルオキシ、トリフリルオキシおよびトシルオキシから選択され、Ｒbbは、任意に置換されたＣ1-10アルキル、Ｃ1-10へテロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-10へテロシクロアルキル、Ｃ5-10アリール、およびＣ1-10へテロアリールから選択され、およびＲ69、Ｒ70、およびＲ71は独立してメチルおよびＨから選択される）。
さらなる実施形態において、部分ＤＢ１はたとえば
Figure 0005677970
Figure 0005677970
Figure 0005677970
でありうる。
他の実施形態において、部分ＤＢ１はたとえば
Figure 0005677970
Figure 0005677970
でありうる。
本発明の他の態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、式ＤＢ２のＤＮＡ結合ユニットを有する。この部分は、縮合した五員環若しくは六員環Ａまたはビニル基によりＤＮＡアルキル化ユニットに結合する五員環Ｂを少なくとも有する構造を含む。特に後者の場合、環Ｂを他のヘテロ環または炭素環の芳香環または非芳香環に縮合させて、ＤＮＡ結合親和力を高めてもよい。高められた水溶性のために、縮合環は、ヘテロ環か、または、さらにプロ部分への結合のためのきっかけをもたらしうる比較的極性である基により置換された炭素環でありうる。３つ以上の環が互いに縮合して芳香族多環系を形成しているＤＮＡバインダはあまり好ましくない。これはＤＮＡバインダの疎水性および／または凝集傾向を高めて、したがって式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物およびその複合体の疎水性および／または凝集傾向を高めうるからである。このことは、環原子のいずれもヘテロ原子でないか１つのみがヘテロ原子である多環式芳香族系の場合にとりわけあてはまる。
ＤＮＡバインダＤＢ２は、芳香族コア構造を含んでもよい。あるいは、１つ以上の環は非芳香族であってもよく、不飽和でも完全に飽和していてもよい。
環Ｂがビニル基によってＤＮＡアルキル化ユニットに結合している式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、たとえば二重結合の酸化または水和によって解毒を可能にするきっかけを有するだろう。
部分ＤＢ２はたとえば
Figure 0005677970
（ここで、Ｒ8a、Ｒ9a、Ｒ10a、およびＲ11aは、それぞれ、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、およびＲ11について定義されたものと同じ意味を有し、独立して選択される）
でありうる。
より具体的な実施形態において、部分ＤＢ２はたとえば
Figure 0005677970
（ここでＲ72およびＲ73は独立してＨおよびメチルから選択される）でありうる。
ＤＢ２の例示的な構造において、Ｒ8、Ｒ8'、Ｒ9a、Ｒ10、Ｒ10a、Ｒ11、Ｒ11a、Ｒ15、Ｒ16、およびＲ21は、たとえば、各々独立して、Ｈであるように、または構造ＤＢ１−ＤＢ９から選択される他の部分またはその誘導体であるかまたはこれらを含むように、または以下であるように選択される
Figure 0005677970
（ここでＲ62、Ｒ63、Ｒ64、およびＲ65は独立してＨ、Ｃ1-3アルキル、および以下から選択される
Figure 0005677970
（ｊｊ、ｊｊ'、およびｊｊ''は独立して０ないし８から選択され、各ｔｔ、ｔｔ'、およびｔｔ''は独立して０および１から選択され、各Ｘ21およびＸ22は独立してＯ、Ｓ、ＮＲ67、Ｈ2、およびＣ（Ｒ67）Ｒ68（Ｒ67およびＲ68は独立してＨおよび任意に置換されたＣ1-3アルキルまたはＣ1-3へテロアルキルから選択される）から選択され、Ｒ66はＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯ2Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＲ69Ｒ70、ＮＲ69Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＨ、ＳＭｅ、および以下から選択され
Figure 0005677970
（Ｘ23はハライド、ヒドロキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｒbb、およびＯＣ（Ｏ）ＯＲbbから選択されるか、またはＣ（Ｏ）−Ｘ23は活性エステルであり、Ｘ24はハライド、メシルオキシ、トリフリルオキシおよびトシルオキシから選択され（Ｒbbは、任意に置換されたＣ1-10アルキル、Ｃ1-10へテロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-10へテロシクロアルキル、Ｃ5-10アリール、およびＣ1-10へテロアリールから選択される）、およびＲ69、Ｒ70、およびＲ71は独立してメチルおよびＨから選択される）
さらなる実施形態において、部分ＤＢ２はたとえば
Figure 0005677970
Figure 0005677970
Figure 0005677970
Figure 0005677970
でありうる。
本発明の他の態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、式ＤＢ３またはＤＢ４のＤＮＡ結合ユニットを有する。これら２つの部分は五または六員環に連結するアセチレン部分からなる構造を含む。この環は芳香環でも非芳香環でもよい。後者の場合、不飽和でも完全に飽和していてもよい。さらに、五員環または六員環は１つ以上の環に縮合して芳香族環構造または非芳香族環構造を形成してもよい。このような環構造は好ましくは平面状である。というのもこれはＤＮＡ結合親和力を高めうるからである。環における極性の置換基またはヘテロ原子のいずれも高められた水溶性を提供し、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の薬理学特性に有利な影響を与えうる。ＤＮＡ結合ユニットＤＢ３およびＤＢ４におけるアセチレン部分の存在は、たとえば酸化または水和による解毒を可能にするきっかけを提供しうる。
部分ＤＢ３はたとえば
Figure 0005677970
でありうる。
部分ＤＢ４はたとえば
Figure 0005677970
でありうる。
より具体的な実施形態において、部分ＤＢ３はたとえば
Figure 0005677970
でありうる。
より具体的な実施形態において、部分ＤＢ４はたとえば
Figure 0005677970
（Ｒ72はＨおよびメチルから選択される）でありうる。
ＤＢ３およびＤＢ４の例示的な構造において、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、およびＲ20は、たとえばそれぞれ独立して、Ｈであるように、または構造ＤＢ１−ＤＢ９から選択される他の部分またはその誘導体であるかそれを有するように、または以下であるように選択される
Figure 0005677970
（Ｒ62、Ｒ63、Ｒ64、およびＲ65は独立してＨ、Ｃ1-3アルキル、および以下
Figure 0005677970
から選択される（ｊｊ、ｊｊ'、およびｊｊ''は独立して０ないし８から選択され、各ｔｔ、ｔｔ'、およびｔｔ''は独立して０および１から選択され、各Ｘ21およびＸ22は独立してＯ、Ｓ、ＮＲ67、Ｈ2、およびＣ（Ｒ67）Ｒ68（Ｒ67およびＲ68は独立してＨおよび任意に置換されたＣ1-3アルキルまたはＣ1-3へテロアルキルから選択される）から選択され、Ｒ66はＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯ2Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＲ69Ｒ70、ＮＲ69Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＨ、ＳＭｅ、
Figure 0005677970
から選択される（Ｘ23はハライド、ヒドロキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｒbb、およびＯＣ（Ｏ）ＯＲbbから選択されるか、またはＣ（Ｏ）−Ｘ23は活性エステルであり、Ｘ24はハライド、メシルオキシ、トリフリルオキシ、およびトシルオキシから選択され（Ｒbbは、任意に置換されたＣ1-10アルキル、Ｃ1-10へテロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-10へテロシクロアルキル、Ｃ5-10アリール、およびＣ1-10へテロアリールから選択される）、およびＲ69、Ｒ70、およびＲ71は独立してメチルおよびＨから選択される）
さらなる実施形態において、部分ＤＢ３はたとえば
Figure 0005677970
でありうる。
さらに他の実施形態において、部分ＤＢ４はたとえば
Figure 0005677970
でありうる。
本発明の他の態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は式ＤＢ５のＤＮＡ結合ユニットを有する。この部分は任意に置換されたビニル部分に結合する五員環または六員環からなる構造を含む。この五員環または六員環は芳香環でも非芳香環でもよい。後者の場合、不飽和でも完全に飽和していてもよい。環における極性の置換基若しくはヘテロ原子および／またはビニル基上の極性の置換基は、高められた水溶性を提供し、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の薬理学特性に有利な影響を与えうる。環またはビニル基上の芳香族置換基は結合親和力を高めうる。ＤＮＡ結合ユニットＤＢ５におけるビニル部分の存在は、たとえば酸化または水和による解毒を可能にするきっかけを提供しうる。
部分ＤＢ５はたとえば
Figure 0005677970
でありうる。
ＤＢ５の例示的構造において、Ｒ8b、Ｒ9b、およびＲ15は、たとえばそれぞれ独立して、Ｈであるように、または構造ＤＢ１−ＤＢ９から選択される他の部分かその誘導体であるようにまたはそれを有するように、または以下であるように選択される
Figure 0005677970
Figure 0005677970
（Ｒ62、Ｒ63、Ｒ64、およびＲ65は独立してＨ、Ｃ1-3アルキル、および
Figure 0005677970
から選択され（ｊｊ、ｊｊ'、およびｊｊ''は独立して０ないし８から選択され、各ｔｔ、ｔｔ'、およびｔｔ''は独立して０および１から選択される）、各Ｘ21およびＸ22は独立してＯ、Ｓ、ＮＲ67、Ｈ2、およびＣ（Ｒ67）Ｒ68（Ｒ67およびＲ68は独立してＨおよび任意に置換されたＣ1-3アルキルまたはＣ1-3へテロアルキルから選択される）から選択され、Ｒ66はＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯ2Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＲ69Ｒ70、ＮＲ69Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＨ、ＳＭｅ、
Figure 0005677970
から選択され（Ｘ23はハライド、ヒドロキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｒbb、およびＯＣ（Ｏ）ＯＲbbから選択されるか、またはＣ（Ｏ）−Ｘ23は活性エステルであり、Ｘ24はハライド、メシルオキシ、トリフリルオキシ、およびトシルオキシから選択され（Ｒbbは、任意に置換されたＣ1-10アルキル、Ｃ1-10へテロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-10へテロシクロアルキル、Ｃ5-10アリール、およびＣ1-10へテロアリールから選択される）、およびＲ69、Ｒ70、およびＲ71は独立してメチルおよびＨから選択される）
さらなる実施形態において、部分ＤＢ５はたとえば
Figure 0005677970
でありうる。
本発明の他の態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、式ＤＢ６またはＤＢ７のＤＮＡ結合ユニットを有する。これら２つの部分は直接の単結合によって互いに結合する２つの五員環または六員環からなる構造を含む。これらの環はそれぞれ独立して、芳香環でも非芳香環でもよい。後者の場合、不飽和でも完全に飽和していてもよい。さらに、環Ｂは１つ以上の他の環に縮合して芳香族環構造または非芳香族環構造を形成してもよく、これは好ましくは平面状である。これはＤＮＡ結合親和力を高めうる。環の１つ以上における極性の置換基またはヘテロ原子は、高められた水溶性を提供することができ、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の薬理学特性に有利な影響を与えうる。
部分ＤＢ６は、たとえば
Figure 0005677970
でありうる。
部分ＤＢ７は、たとえば
Figure 0005677970
（Ｒ8a、Ｒ9a、Ｒ10a、およびＲ11aは、それぞれＲ8、Ｒ9、Ｒ10、およびＲ11について定義したものと同じ意味を有し、独立して選択される）でありうる。
より具体的な実施形態において、部分ＤＢ６はたとえば
Figure 0005677970
でありうる。
他のより具体的な実施形態において、部分ＤＢ７はたとえば
Figure 0005677970
でありうる。
ＤＢ６およびＤＢ６の例示的な構造において、Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ9、Ｒ9a、Ｒ10、Ｒ10a、Ｒ11、Ｒ11a、Ｒ15、およびＲ20は、たとえばそれぞれ独立して、Ｈであるように、または構造ＤＢ１−ＤＢ９から選択される他の部分かその誘導体であるようにまたはそれを有するように、または以下であるように選択される
Figure 0005677970
Figure 0005677970
（Ｒ62、Ｒ63、Ｒ64、およびＲ65は独立してＨ、Ｃ1-3アルキル、および
Figure 0005677970
から選択される（ｊｊ、ｊｊ'、およびｊｊ''は独立して０ないし８から選択され、各ｔｔ、ｔｔ'、およびｔｔ''は独立して０および１から選択され、各Ｘ21およびＸ22は独立してＯ、Ｓ、ＮＲ67、Ｈ2、およびＣ（Ｒ67）Ｒ68（Ｒ67およびＲ68は独立してＨおよび任意に置換されたＣ1-3アルキルまたはＣ1-3へテロアルキルから選択される）から選択され、Ｒ66はＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯ2Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＲ69Ｒ70、ＮＲ69Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＨ、ＳＭｅ、
Figure 0005677970
から選択される（Ｘ23はハライド、ヒドロキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｒbb、およびＯＣ（Ｏ）ＯＲbbから選択されるか、またはＣ（Ｏ）−Ｘ23は活性エステルであり、Ｘ24はハライド、メシルオキシ、トリフリルオキシ、およびトシルオキシから選択され（Ｒbbは、任意に置換されたＣ1-10アルキル、Ｃ1-10へテロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-10へテロシクロアルキル、Ｃ5-10アリール、およびＣ1-10へテロアリールから選択される）、およびＲ69、Ｒ70、およびＲ71は独立してメチルおよびＨから選択される）
さらなる実施形態において、部分ＤＢ６はたとえば
Figure 0005677970
でありうる。
他の実施形態において、部分ＤＢ７はたとえば
Figure 0005677970
でありうる。
本発明の他の態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は式ＤＢ８のＤＮＡ結合ユニットを有する。この部分はメチレンユニットによってＤＮＡアルキル化ユニットに結合する単環式または多環式の環構造からなる構造を含む。好ましくは、ＤＢ８部分は二環式の環構造を含む。この環構造は芳香族でも非芳香族でもよい。後者の場合、不飽和でも完全に飽和していてもよい。環のうち１つ以上における極性置換基またはヘテロ原子は高められた水溶性を提供することができ、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の薬理学特性に有利な影響を与えうる。
部分ＤＢ８はたとえば
Figure 0005677970
（Ｒ8a、Ｒ9a、Ｒ10a、およびＲ11aは、それぞれＲ8、Ｒ9、Ｒ10、およびＲ11はについて定義したものと同じ意味を有し、独立して選択される）でありうる。
ＤＢ８の例示的構造では、Ｒ8b、Ｒ9b、Ｒ10a、Ｒ11a、Ｒ15、Ｒ15'、およびＲ16は、たとえばそれぞれ独立して、Ｈであるように、または構造ＤＢ１−ＤＢ９から選択される他の部分かその誘導体であるようにまたはそれを有するように、または以下であるように選択される
Figure 0005677970
Figure 0005677970
（Ｒ62、Ｒ63、Ｒ64、およびＲ65は独立してＨ、Ｃ1-3アルキル、および
Figure 0005677970
から選択される
（ｊｊ、ｊｊ'、およびｊｊ''は独立して０ないし８から選択され、各ｔｔ、ｔｔ'、およびｔｔ''は独立して０および１から選択され、各Ｘ21およびＸ22は独立してＯ、Ｓ、ＮＲ67、Ｈ2、およびＣ（Ｒ67）Ｒ68（Ｒ67およびＲ68は独立してＨおよび任意に置換されたＣ1-3アルキルまたはＣ1-3へテロアルキルから選択される）から選択され、Ｒ66はＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯ2Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＲ69Ｒ70、ＮＲ69Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＨ、ＳＭｅ、
Figure 0005677970
から選択される（Ｘ23はハライド、ヒドロキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｒbb、およびＯＣ（Ｏ）ＯＲbbから選択されるか、またはＣ（Ｏ）−Ｘ23は活性エステルであり、Ｘ24はハライド、メシルオキシ、トリフリルオキシ、およびトシルオキシから選択され（Ｒbbは、任意に置換されたＣ1-10アルキル、Ｃ1-10へテロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-10へテロシクロアルキル、Ｃ5-10アリール、およびＣ1-10へテロアリールから選択される）、およびＲ69、Ｒ70、およびＲ71は独立してメチルおよびＨから選択される）
さらなる実施形態において、部分ＤＢ８はたとえば
Figure 0005677970
でありうる。
本発明の他の態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は式ＤＢ９のＤＮＡ結合ユニットを有する。この部分は単結合によりＤＮＡアルキル化ユニットの窒素原子に直接結合する五員環からなる構造を含む。この五員環は、１つ以上の他の環に結合または縮合して多環式の環構造（好ましくは平面状である）を形成してもよい。これはＤＮＡ結合親和力を高めうる。この環構造は芳香族でも非芳香族でもよい。後者の場合、不飽和でも完全に飽和していてもよい。環のうち１つ以上における極性置換基またはヘテロ原子は、高められた水溶性を提供することができ、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の薬理学特性に有利な影響を与えうる。１つの実施形態において、ＤＢ９部分は少なくとも２つの環ヘテロ原子を有する。
部分ＤＢ９はたとえば
Figure 0005677970
（Ｒ8a、Ｒ9a、Ｒ10a、およびＲ11aは、それぞれＲ8、Ｒ9、Ｒ10、およびＲ11について定義したものと同じ意味を有し、独立して選択される）
でありうる。
ＤＢ９の例示的構造では、Ｒ8b、Ｒ9b、Ｒ10a、Ｒ11a、およびＲ9は、たとえばそれぞれ独立して、Ｈであるように、または構造ＤＢ１−ＤＢ９から選択される他の部分かその誘導体であるようにまたはそれを有するように、または以下であるように選択される
Figure 0005677970
（Ｒ62、Ｒ63、Ｒ64、およびＲ65は独立してＨ、Ｃ1-3アルキル、および
Figure 0005677970
から選択される（ｊｊ、ｊｊ'、およびｊｊ''は独立して０ないし８から選択され、各ｔｔ、ｔｔ'、およびｔｔ''は独立して０および１から選択され、各Ｘ21およびＸ22は独立してＯ、Ｓ、ＮＲ67、Ｈ2、およびＣ（Ｒ67）Ｒ68（Ｒ67およびＲ68は独立してＨおよび任意に置換されたＣ1-3アルキルまたはＣ1-3へテロアルキルから選択される）から選択され、Ｒ66はＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯ2Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＲ69Ｒ70、ＮＲ69Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＨ、ＳＭｅ、
Figure 0005677970
から選択される（Ｘ23はハライド、ヒドロキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｒbb、およびＯＣ（Ｏ）ＯＲbbから選択されるか、またはＣ（Ｏ）−Ｘ23は活性エステルであり、Ｘ24はハライド、メシルオキシ、トリフリルオキシ、およびトシルオキシから選択され（Ｒbbは、任意に置換されたＣ1-10アルキル、Ｃ1-10へテロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-10へテロシクロアルキル、Ｃ5-10アリール、およびＣ1-10へテロアリールから選択される）、およびＲ69、Ｒ70、およびＲ71は独立してメチルおよびＨから選択される）
さらなる実施形態において、部分ＤＢ９はたとえば
Figure 0005677970
でありうる。
本発明の１の実施形態において、ＤＢユニットはＤＢ１である。他の実施形態において、ＤＢユニットはＤＢ２である。さらに他の実施形態において、ＤＢユニットはＤＢ３である。さらに他の実施形態において、ＤＢユニットはＤＢ４である。さらに他の実施形態において、ＤＢユニットはＤＢ５である。さらに他の実施形態において、ＤＢユニットはＤＢ６である。さらに他の実施形態において、ＤＢユニットはＤＢ７である。さらに他の実施形態において、ＤＢユニットはＤＢ８である。さらに他の実施形態において、ＤＢユニットはＤＢ９である。他の実施形態において、ＤＢユニットはＤＢ１、ＤＢ２、ＤＢ３、ＤＢ４、ＤＢ５、ＤＢ６、およびＤＢ７から選択される。他の実施形態において、ＤＢユニットはＤＢ１、ＤＢ２、ＤＢ５、ＤＢ６、およびＤＢ７から選択される。さらなる実施形態において、ＤＢはＤＢ１、ＤＢ２、ＤＢ６、およびＤＢ７から選択される。他のさらなる実施形態において、ＤＢはＤＢ１およびＤＢ２から選択される。他のさらなる実施形態において、ＤＢはＤＢ６およびＤＢ７から選択される。
１つの実施形態において、Ｒ5，Ｒ5'，Ｒ6，Ｒ6'，Ｒ7およびＲ7'は独立してＨ，ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ2，Ｎ3，ＮＯ2，ＮＯ，ＣＦ3，ＣＮ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ2，Ｃ（Ｏ）Ｈ，Ｃ（Ｏ）ＯＨ，ハロゲン，Ｒe，ＳＲe，Ｓ（Ｏ）Ｒe，Ｓ（Ｏ）2Ｒe，Ｓ（Ｏ）ＯＲe，Ｓ（Ｏ）2ＯＲe，ＯＳ（Ｏ）Ｒe，ＯＳ（Ｏ）2Ｒe，ＯＳ（Ｏ）ＯＲe，ＯＳ（Ｏ）2ＯＲe，ＯＲe，ＮＨＲe，Ｎ（Ｒe）Ｒf，+Ｎ（Ｒe）（Ｒf）Ｒg，Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）（ＯＲf），ＯＰ（Ｏ）（ＯＲe）（ＯＲf），ＳｉＲeＲfＲg，Ｃ（Ｏ）Ｒe，Ｃ（Ｏ）ＯＲe，Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒe）Ｒf，ＯＣ（Ｏ）Ｒe，ＯＣ（Ｏ）ＯＲe，ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒe）Ｒf，Ｎ（Ｒe）Ｃ（Ｏ）Ｒf，Ｎ（Ｒe）Ｃ（Ｏ）ＯＲf，およびＮ（Ｒe）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒf）Ｒg（Ｒe、ＲfおよびＲgは独立してＨおよび任意に置換された（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）eeＣＨ2ＣＨ2Ｘ13Ｒe1，Ｃ1-15アルキル，Ｃ1-15へテロアルキル，Ｃ3-15シクロアルキル，Ｃ1-15ヘテロシクロアルキル，Ｃ5-15アリールまたはＣ1-15ヘテロアリールから選択され（ｅｅは１ないし１０００から選択され、Ｘ13はＯ，ＳおよびＮＲf1から選択される）（Ｒf1およびＲe1は独立してＨおよびＣ1-3アルキルから選択される）、Ｒe，ＲfおよびＲgのうち２つ以上は１つ以上の結合により任意に結合して１つ以上の任意に置換された炭素環および／またはヘテロ環を形成する）から選択されるか、またはＲ5＋Ｒ5'および／若しくはＲ6＋Ｒ6'および／若しくはＲ7＋Ｒ7'は独立して、＝Ｏ，＝Ｓ，＝ＮＯＲe3，＝Ｃ（Ｒe3）Ｒe4および＝ＮＲe3（Ｒe3およびＲe4は独立してＨおよび任意に置換されたＣ1-3アルキルから選択される）から選択されるか、またはＲ5'＋Ｒ6'および／若しくはＲ6'＋Ｒ7'および／若しくはＲ7'＋Ｒ14'は、Ｒ5'およびＲ6'，および／若しくはＲ6'およびＲ7'，および／若しくはＲ7'およびＲ14'をそれぞれ有すると指定された原子間の二重結合の結果存在せず、Ｒ5，Ｒ5'，Ｒ6，Ｒ6'，Ｒ7，Ｒ7'，Ｒ14およびＲ14'のうち２つ以上は任意に１つ以上の結合により結合して１つ以上の任意に置換された炭素環および／またはヘテロ環を形成する。
他の実施形態において、Ｒ8，Ｒ8'，Ｒ9，Ｒ9'，Ｒ10，Ｒ10'，Ｒ11，Ｒ11'，Ｒ15，Ｒ15'，Ｒ15''，Ｒ15'''，Ｒ16，Ｒ16'，Ｒ20，Ｒ20'，Ｒ21，Ｒ21'，Ｒ22およびＲ23はそれぞれ独立してＨ，ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ2，Ｎ3，ＮＯ2，ＮＯ，ＣＦ3，ＣＮ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ2，Ｃ（Ｏ）Ｈ，Ｃ（Ｏ）ＯＨ，ハロゲン，Ｒh，ＳＲh，Ｓ（Ｏ）Ｒh，Ｓ（Ｏ）2Ｒh，Ｓ（Ｏ）ＯＲh，Ｓ（Ｏ）2ＯＲh，ＯＳ（Ｏ）Ｒh，ＯＳ（Ｏ）2Ｒh，ＯＳ（Ｏ）ＯＲh，ＯＳ（Ｏ）2ＯＲh，ＯＲh，ＮＨＲh，Ｎ（Ｒh）Ｒi，+Ｎ（Ｒh）（Ｒi）Ｒj，Ｐ（Ｏ）（ＯＲh）（ＯＲi），ＯＰ（Ｏ）（ＯＲh）（ＯＲi），ＳｉＲhＲiＲj，Ｃ（Ｏ）Ｒh，Ｃ（Ｏ）ＯＲh，Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒh）Ｒi，ＯＣ（Ｏ）Ｒh，ＯＣ（Ｏ）ＯＲh，ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒh）Ｒi，Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）Ｒi，Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）ＯＲi，およびＮ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒi）Ｒj（Ｒh，ＲiおよびＲjは独立してＨおよび任意に置換された（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）eeＣＨ2ＣＨ2Ｘ13Ｒe1，Ｃ1-15アルキル，Ｃ1-15へテロアルキル，Ｃ3-15シクロアルキル，Ｃ1-15へテロシクロアルキル，Ｃ5-15アリールまたはＣ1-15ヘテロアリールから選択され、Ｒh，ＲiおよびＲjのうち２つ以上は任意に１つ以上の結合により結合して１つ以上の任意に置換された炭素環および／またはヘテロ環を形成する）から選択されるか、または
Ｒ8＋Ｒ8'および／若しくはＲ9＋Ｒ9’および／若しくはＲ10＋Ｒ10'および／若しくはＲ11＋Ｒ11'および／若しくはＲ15＋Ｒ15'および／若しくはＲ15''＋Ｒ15'''および／若しくはＲ16＋Ｒ16'および／若しくはＲ20＋Ｒ20'および／若しくはＲ21＋Ｒ21'は独立して、＝Ｏ，＝Ｓ，＝ＮＯＲh1，＝Ｃ（Ｒh1）Ｒh2および＝ＮＲh1（Ｒh1およびＲh2は独立してＨおよび任意に置換されたＣ1-3アルキルから選択される）から選択され、Ｒ8，Ｒ8'，Ｒ9，Ｒ9'，Ｒ10，Ｒ10'，Ｒ11，Ｒ11'，Ｒ15，Ｒ15'，Ｒ15''，Ｒ15'''，Ｒ16，Ｒ16'，Ｒ20，Ｒ20'，Ｒ21，Ｒ21'，Ｒ22およびＲ23のうち２つ以上は任意に１つ以上の結合により結合して１つ以上の任意に置換された炭素環および／またはヘテロ環を形成する。
他の実施形態において、Ｘ3は-Ｘ3aおよびＸ3b-によって表されない。
さらなる実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物においてＤＢがＤＢ２である場合、Ｘ1はＯである。
さらなる実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物においてＤＢがＤＢ２であり且つＸ3が-Ｘ3aおよびＸ3b-によって表される場合、Ｘ1はＯである。
ＤＢ１、ＤＢ２、ＤＢ３、ＤＢ４、ＤＢ５、ＤＢ６、ＤＢ７、ＤＢ８、およびＤＢ９における環の何れかに存在する置換基のうちの何れかは、他のＤＢ１、ＤＢ２、ＤＢ３、ＤＢ４、ＤＢ５、ＤＢ６、ＤＢ７、ＤＢ８またはＤＢ９部分かまたは任意の他のＤＮＡ結合部分であってもよいし、またはそれを含んでもよい。このような他のＤＢ部分またはＤＮＡ結合部分はたとえばアミド結合またはケトン結合によって第１のＤＢ部分に結合してもよい。
１つの実施形態において、ＤＮＡ結合部分における少なくとも１つの環は芳香族である。他の実施形態において、少なくとも１つの環構造が芳香族である。さらなる他の実施形態において、ＤＮＡ結合部分における全ての間が芳香族であるか、または芳香族環構造を形成する。さらなる他の実施形態において、ＤＮＡ結合部分は少なくとも二環式芳香族部分を有する。
置換基Ｒ1ないしＲ23は、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物またはその複合体の薬理学特性、たとえばその水溶性を改善するのに役立つ。これはたとえば、置換基Ｒ1、Ｒ5、Ｒ5'、Ｒ6、Ｒ6'、Ｒ7、Ｒ7'、Ｒ14、Ｒ14'、Ｒ8，Ｒ8'，Ｒ9，Ｒ9'，Ｒ10，Ｒ10'，Ｒ11，Ｒ11'，Ｒ15，Ｒ15'，Ｒ15''，Ｒ15'''，Ｒ16，Ｒ20，Ｒ20'，Ｒ21，Ｒ21'，Ｒ22およびＲ23のうち１つ以上をオリゴエチレングリコール若しくはポリエチレングリコールの部分またはトリアゾール部分を含むかこれであるように選択することによって達成することができる。あるいはまたは同時に、これら置換機のうちの１つ以上は水溶性基を含んでもよいし、水溶性基であってよい。水溶性基の存在は、向上した水溶性をもたらしうるだけでなく、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が生物学的障壁、とりわけ無極性障壁、たとえば細胞膜を横切るのを防ぐこともできる。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は細胞から出て行くことができないがため、複合体から放出される前に式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を標的化した細胞中に標的化部分に対する結合を通じてデリバリーする際に特に有利であろう。たとえばＰ−糖タンパク質ポンプによる能動輸送さえも（部分的に）弱めることができる。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、たとえば循環において複合体から早く放出される場合、その膜輸送能は水溶性基によって弱められうるため、（標的化されていない）細胞に非特異的に入ることが不可能であるか殆どできないだろう。これは高められた選択性をもたらすことができ、それにより副作用が低減される。加えて、少なくともいくつかの場合において、たとえば水溶性基が生理的条件下で正電荷を帯びている場合、この水溶性基は、負に帯電したホスファート基との有利な静電相互作用によって、ＤＮＡに対する結合親和力を高めもするであろう。
水溶性基は、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物および／またはその複合体に高められた水溶性を与える基である。１つの実施形態において、水溶性基を有する本発明の化合物の水溶性は、前記水溶性基を有さない化合物と比べて、１００％を超えて高められる。１つの実施形態において、水溶性基を有する本発明の化合物の水溶性は、前記水溶性基を有さない化合物と比べて、７５％または５０％または２５％または１０％を超えて高められる。また、水溶性基は、本発明の化合物の凝集を防ぐ若しくは低減させること、または副作用を抑えることにも寄与しうる。水溶性基の例としては、限定はされないが、−ＮＨ2、−ＮＨ−、−ＮＨＲs、−ＮＲs−、−Ｎ（Ｒs）（Ｒt）、−+Ｎ（Ｒs）（Ｒt）−、−+Ｎ（Ｒs）（Ｒt）（Ｒu）、−ＣＯＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲs）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲs、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲs）ＯＲt、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲs）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲs）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲs）（ＯＲt）、−ＯＳ（Ｏ）2ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）2Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲs、−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）2Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲs、−ＯＳ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）ＯＲs、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ＯＲs、−ＯＳ（Ｏ）2−、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒs、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2Ｒs、−ＯＳ（Ｏ）Ｒs、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｒs、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）v'ＯＨ、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）v'Ｏ−、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）v'ＯＲs、糖部分、オリゴ糖部分、およびオリゴペプチド部分、またはそのプロトン化された形態または脱プロトン化された形態、およびさらにこれらの任意の組み合わせを含み、ここで、Ｒs、Ｒt、およびＲuは独立してＨおよび任意に置換されたＣ1-3アルキルから選択され、Ｒs、Ｒt、およびＲuのうちの２つ以上は任意に１つ以上の結合によって結合して１つ以上の炭素環および／またはヘテロ環を形成し、およびｖ'は２ないし１０００から選択される整数である。水溶性基は置換基内の任意の位置にあってもよいし、置換基全体を構成してもよい。水溶性基はたとえば、任意の内部位置に置かれても、主鎖の一部でも、環構造の一部でも、主鎖または環につり下がる官能基でもよく、または置換基が試剤の残部に結合している場所に位置していてもよい。
１つの実施形態において、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ5'、Ｒ6、Ｒ6'、Ｒ7、Ｒ7'、Ｒ14、Ｒ14'、Ｒ8、Ｒ8'、Ｒ9、Ｒ9'、Ｒ10、Ｒ10'、Ｒ11、Ｒ11'、Ｒ15、Ｒ15'、Ｒ15''、Ｒ15'''、Ｒ16、Ｒ16'、Ｒ20、Ｒ20'、Ｒ21、Ｒ21'、Ｒ22、およびＲ23のうちの少なくとも１つは水溶性基を有する。
他の実施形態において、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ14、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10のうちの少なくとも１つは水溶性基を有する。
さらに他の実施形態において、Ｒ8またはＲ9またはＲ10またはＲ6またはＲ7またはＲ14は水溶性基を有する。
１の実施形態において、水溶性基はカルボン酸基である。
他の実施形態において、水溶性基はアミノ基である。
さらなる実施形態において、水溶性基は第一級または第二級または第三級または第四級のアミノ（アンモニウム）基である。他の実施形態において、水溶性基は第一級または第二級または第三級または第四級の脂肪族アミノ（アンモニウム）基である。
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、その構造に取り込まれる反応性部分を有さないだろう。一方で、上記から明らかになように、反応性部分が、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と他の部分との反応を可能にするその構造に存在してもよい。たとえば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、１つ以上の工程において標的化部分若しくはリンカー−標的化部分構成物、たとえば抗体若しくは抗体断片、または抗体−リンカー構成物若しくは抗体断片−リンカー構成物と反応して、式（ＩＩＩ）の複合体であってもなくてもよい標的化部分−試剤複合体を調製しうる。標的化部分−試剤複合体の形成は、化学合成によって行うことができるだけでなく、その場で、すなわちインビボでの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の投与時にも起こりうる。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、投与時に、たとえば内因性タンパク質、たとえばアルブミンを結合しうる。
複合体およびリンカー−試剤複合体
他の態様において、本発明はインビボで１つ以上の工程で式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物にそれぞれ変換できる、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の複合体に関する。また、この複合体は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の誘導体にも変換することができ、この複合体における式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に結合したプロ部分の一部は、インビボでの変換後、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に結合したままである。このことを別の方法で考察すると、リンカーの残りの部分が、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の一部であるということである。
これらの複合体は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の薬理学特性および他の特性に有利な影響を与える。１つの実施形態において、本発明は少なくとも１つのプロ部分と複合した式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を含む複合体に関する。他の実施形態において、本発明は、プロ部分に複合した式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を含む複合体に関する。
さらなる実施形態において、本発明は、式（III）の化合物：
Figure 0005677970
またはその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物に関する（ここで
Ｖ2は存在しないかまたは官能基部分であり；
各Ｌ2は独立して、存在しないかまたはＶ2をＬに連結する連結基であり；
各Ｌは独立して、存在しないかまたはＬ2を１つ以上のＶ1および／若しくはＹに連結する連結基であり；
各Ｖ1は独立して、存在しない、または条件的に切断可能な若しくは条件的に変換可能な部分であって化学的、光化学的、物理的、生物学的若しくは酵素的方法で切断若しくは変換されてよく；
各Ｙは独立して、存在しない、または自己脱離スペーサー系であって１つ以上の自己脱離スペーサーを含み、かつＶ1、任意にＬ、および１つ以上のＺと連結し；
各ｐおよびｑは分岐度を示す数で、それぞれ独立して正の整数であり；
ｚはＺについての結合部位の合計数以下である正の整数であり；
各Ｚは独立して上で規定した化合物であり、ここでＸ1，Ｒ5，Ｒ5'，Ｒ6，Ｒ6'，Ｒ7，Ｒ7'，Ｒ14，Ｒ14'，Ｒ8，Ｒ8'，Ｒ9，Ｒ9'，Ｒ10，Ｒ10'，Ｒ11，Ｒ11'，Ｒ15，Ｒ15'，Ｒ15''，Ｒ15'''，Ｒ16，Ｒ16'，Ｒ20，Ｒ20'，Ｒ21，Ｒ21'，Ｒ22およびＲ23の１つ以上は任意にさらに式（Ｖ）により置換されてもよく、または式（Ｖ）の置換基であってもよく
Figure 0005677970
（ここで、各Ｖ2'，Ｌ2'，Ｌ'，Ｖ1'，Ｙ'，Ｚ'，p'，q'およびz'はそれぞれ、Ｖ2，Ｌ2，Ｌ，Ｖ1，Ｙ，Ｚ，p，qおよびzの定義と同じ意味を有しかつ独立して選択され、式（Ｖ）の１つ以上の置換基は独立してＹ'によりＸ1，Ｒ5，Ｒ5'，Ｒ6，Ｒ6'，Ｒ7，Ｒ7'，Ｒ14，Ｒ14'，Ｒ8，Ｒ8'，Ｒ9，Ｒ9'，Ｒ10，Ｒ10'，Ｒ11，Ｒ11'，Ｒ15，Ｒ15'，Ｒ15''，Ｒ15'''，Ｒ16，Ｒ16'，Ｒ20，Ｒ20'，Ｒ21，Ｒ21'，Ｒ22，Ｒ23の１つ以上におよび／またはこれらＲ置換基を有している１つ以上の原子に結合する）
各Ｚは独立して、Ｘ1、またはＲ5，Ｒ5'，Ｒ6，Ｒ6'，Ｒ7，Ｒ7'，Ｒ14，Ｒ14'，Ｒ8，Ｒ8'，Ｒ9，Ｒ9'，Ｒ10，Ｒ10'，Ｒ11，Ｒ11'，Ｒ15，Ｒ15'，Ｒ15''，Ｒ15'''，Ｒ16，Ｒ16'，Ｒ20，Ｒ20'，Ｒ21，Ｒ21'，Ｒ22，Ｒ23における原子、またはこれらＲ置換基のいずれかを有している原子を通じてＹに結合し；並びに
少なくともＶ2かＶ1は存在する）。
さらなる態様において、本発明は、式（III）の化合物に関し、ここで、
Ｖ2は存在しかつ標的化部分であるように選択され、および少なくとも１つの式（Ｖ）の基（Ｖ1'部分を有し、かつ１つのＸ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ggＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分（ｇｇは３ないし１０００から選択され、各Ｘ14は独立して以下
Figure 0005677970
から選択される）を有するＶ2'，Ｌ2'またはＬ'部分のいずれかを含む）が存在し、
または当該式（Ｖ）の基は少なくとも２つのＸ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ggＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分（ここで各Ｘ14は独立して選択される）を有する。
式（ＩＩＩ）から、ＬはＶ1および／またはＹに結合しうることを理解すべきである。ＬがＹに結合する場合には、Ｖ1およびＬの両方、並びに１つ以上のＺがＹに結合することを意味する。ＬがＶ1に結合する場合には、Ｖ1および１つ以上のＺがＹに結合することを意味する。また、ＬはＶ1およびＹの両方に同時に結合してもよい。Ｙが存在しない場合、ＬはＶ1に結合し、またはＶ1が存在しない場合、ＬはＺに直接結合する。
Ｚに結合するＶ2（−Ｌ2−Ｌ（−（Ｖ1−Ｙ））p）q（Ｚ）z-1および１つ以上のＶ２’（−Ｌ2'−Ｌ'（−（Ｖ1'−Ｙ'））p')q'（Ｚ'）ｚ'-1部分（ここで、Ｌ（−（Ｖ1−Ｙ））pは、ＬがＶ1におよび／またはＹに結合できることを示す）をここではプロ部分と呼ぶ。
また、本発明は、式（ＩＶ）の化合物
Figure 0005677970
またはその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物に関する（ここで、
ＲＭは活性部分であり、Ｌ，Ｖ1，Ｙ，Ｚ，ｐおよびｚは上でで定義した通りであるが、ただしＬはここではＲＭを１つ以上のＶ1および／またはＹに連結しており、Ｖ1，ＹおよびＺは保護基を有してよく、上で定義した通りＺにおいて任意に存在する１つ以上のＶ2'-Ｌ2'部分は任意に独立して活性部分であるＲＭ'であってもよく、また（ＩＶ）に１を超える活性部分がある場合には、いくつかのまたはすべての反応部分は同一であるか異なる）。式（ＩＶ）のこれらのリンカー−試剤の複合体は、式（ＩＩＩ）の化合物の中間体と見なされても見なされなくてもよい。式（ＩＶ）の化合物では、Ｖ1が存在しても存在しなくてもよい一方で、ＲＭは存在しなければならない。
さらなる態様において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物であって、ＲＭがハロゲン化カルバモイル［−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｘ］、ハロゲン化アシル［−Ｃ（Ｏ）Ｘ］、活性エステル［−Ｃ（Ｏ）ＯＲ］、無水物［−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ］、α−ハロアセチル［−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｘ］、α−ハロアセトアミド［−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｘ］、マレイミド、イソシアナート［−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ］、イソチオシアナート［−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ］、ジスルフィド［−Ｓ−ＳＲ］、チオール［−ＳＨ］、ヒドラジン［−ＮＨ2ＮＨ2］、ヒドラジド［−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2ＮＨ2］、スルホニルクロリド［−Ｓ（Ｏ）2Ｃｌ］、アルデヒド［−Ｃ（Ｏ）Ｈ］、メチルケトン［−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3］、ビニルスルホン［−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ＝ＣＨ2］、ハロメチル［−ＣＨ2Ｃｌ］、およびメチルスルホナート［−ＣＨ2ＯＳ（Ｏ）2Ｒ］から選択される反応性部分であり、Ｚの一部である式（Ｖ）の少なくとも１つの基はＶ1'部分を有し、およびＸ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ggＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分（ｇｇは３ないし１０００から選択され、各Ｘ14は独立して以下
Figure 0005677970
から選択される）を有するＶ2'，Ｌ2'またはＬ'のいずれかを含み、または当該式（Ｖ）の基は少なくとも２つのＸ14ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分（各Ｘ14は独立して選択される）を含む化合物に関する。
Ｚに結合する、ＲＭ−Ｌ（−（Ｖ1−Ｙ））p（Ｚ）z-1および１つ以上のＲＭ'−Ｌ'（−（Ｖ1'−Ｙ'））p'（Ｚ'）z'-1部分（ここで、Ｌ（−（Ｖ1−Ｙ））pは、ＬがＶ1におよび／またはＹに結合できることを示している）をここではプロ部分と呼ぶ。
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物に存在しうる−ＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分において、個々のＸ14は独立して選択されることに注意する。
また、ｚは重合度を示しておらず；したがって、ｚは多くの部分Ｚが互いに結合していることを示していないことにも注意する。
ＹまたはＹ'が特定のＲ置換基を持つ原子に、このＲ置換基自体の代わりに結合する場合、事実上、原子価則を満たすことが必要であれば、このＲ置換基が存在しないことを意味することに注意する。
たとえば−ＣＨ2ＣＨ2Ｘ14におけるＸ14が
Figure 0005677970
を表している場合、−ＣＨ2ＣＨ2Ｘ14はＣＨ2ＣＨ2Ｘ14と解釈されるべきであることに注意する。
本発明が、エナンチオマー的に純粋なおよび／またはジアステレオマー的に純粋な式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物、並びに式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物のエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー混合物に関することを理解すべきである。
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物がたとえば合成中でのＺとの不完全なカップリング反応の結果として、ＹにおいてＺに結合していないＺのための結合部位を有する場合、これら結合部位は、代わりにＨ、ＯＨまたは脱離基に結合すると考えられる。すべての上記結合部位がＺに結合する場合には、ｚは上記結合部位の数に等しいか、ｚはより小さい。本発明の化合物は、混合物として存在することができ、ここでは混合物の各成分は異なるｚ値を有する。たとえば、化合物は、ｚが４である一方の化合物とｚが３である他方の化合物である２つの別個の化合物の混合物として存在しうる。さらに、示すｚについて、Ｚは異なる（一連の）結合部位に結合しうるため、（構造）異性体の混合物として存在しうる。
明確さのため、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）内である第１の部分の他の部分への結合を述べる場合には、一般に、これらの上記他の部分を、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の上記第１の部分に直接結合すると記載する。上記他の部分のうちの１つが存在していない場合、上記第１の部分は、特別に述べない限り、線上の最初の部分に実際に結合する。たとえば、「Ｖ1をＹから切断する」と述べる場合には、この語句は「Ｖ1をＹから切断するか、またはＹがなければＺから切断する」ことを意味し、Ｙを含まない化合物を述べる場合には、「Ｖ1をＺから切断する」と読むべきである。
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物では、Ｚは、その水溶性基、たとえばオリゴエチレングリコール部分またはポリエチレングリコール部分によりプロ部分に対して複合される。このように、水溶性基は、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物の水溶性にはさほど寄与しえないが、上記プロ部分の除去により、Ｚの水溶性に再び寄与しうる。
この文書において、Ｖ2、Ｌ2、Ｌ、Ｖ1、Ｙ、Ｚ、ＲＭ、ｐ、ｑ、またはｚを述べるときは、同じことが、特別に述べない限り、Ｖ2'、Ｌ2'、Ｌ'、Ｖ1'、Ｙ'、Ｚ'、ＲＭ'、ｐ'、ｑ'、またはｚ'にそれぞれ当てはめることができることを理解すべきである。
Ｖ１部分
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物において、Ｖ１部分は、条件的に切断可能な若しくは変換可能な基である。換言すれば、それは、ある条件中にまたはある条件下に置かれたときに、化学的、光化学的、物理的、生物学的、または酵素的プロセスによって変換されるか、および／または、Ｙから切断されるように設計される。この条件は、例えば、本発明の化合物を水性環境中におきＶ１の加水分解を導くこと、または、本発明の化合物をＶ１を認識し切断する酵素を含む環境中におくこと、または、本発明の化合物を還元条件下におき、Ｖ１の還元および／または除去を導くこと、または、本発明の化合物を酸化条件下におき、Ｖ１の酸化および／または除去を導くこと、または、本発明の化合物を例えばＵＶ光のような放射線と接触させ、変換および／または切断を導くこと、または、本発明の化合物を熱と接触させ、変換および／または切断を導くこと、または、本発明の化合物を減圧下におき、変換、例えば逆環化付加（retrocycloaddition）および／または切断を導くこと、または、本発明の化合物を上昇圧または高圧化におき、変換および／または切断を導くことであってよい。この条件は、本発明の化合物を動物、例えば、哺乳類、例えば、ヒトに投与した後に満たされ得る：この条件は、例えば、内部要因（例えば、標的特異性酵素または低酸素）の存在または外部要因の適用（例えば、放射線、磁場）によって、該化合物が、例えば特定の器官、組織、細胞、細胞下の標的、または細菌、ウイルス、または微生物標的に局在化するときに満たされうる、またはこの条件は、投与後直ぐに既に満たされうる（例えば、循環中の偏在性酵素）。
Ｖ１の切断は、Ｖ１とＹの間の結合の破壊を意味する。Ｖ１の変換は、Ｖ１が異なる部分に転換され、この現象が直接的にまたは間接的にＶ１のＹからの自己切断をもたらすことを意味する。或いは、Ｖ１の変換は、自己犠牲的リンカー（self-immolative linker）であるＶ１-Ｙ部分の形成をもたらし得る。この場合、ＹはＶ１の変換後にのみ自己犠牲的になる。変換されたＶ１部分は、実際に、Ｙの（部分的な）一部になる。例えば、水素原子であるＶ１のヒドロキシル基への酸化は、自己脱離するパラ-またはオルト-ヒドロキシベンジロキシカルボニルＶ１-Ｙ部分の形成をもたらし得る。他の例として、ニトロ基であるＶ１の還元は、自己脱離するパラ-またはオルト-アミノベンジロキシカルボニルＶ１-Ｙ部分の形成をもたらし得る。
或いは、Ｖ１は非存在であってもよい。この場合、プロ部分がＺから除去されることができないことを意図され、プロ部分全体またはそれらの一部（分子中の一以上の他の部位での式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物の分解の場合）が一以上の部分Ｚに結合されたままである。これを調べる一つの代替方法は、部分Ｚに結合したままであるプロ部分の一部が実際に部分Ｚの一部であることである。
本発明の化合物は、プロ部分あたり二以上のＶ１部分を含み得る（ｐおよび／またはｑ＞１）。それらのＶ１部分は、同じであって良いかまたは同じでなくてよく、変換および／または切断のための同じ条件を必要とするかまたは必要としなくてよい。
本発明の一つの態様において、複合体は、標的細胞のための一以上の部分Ｚを標的にするために用いられる。この場合、Ｖ１部分は、例えば腫瘍細胞のような標的細胞の近傍または標的細胞の内部に存在する酵素によって切断される基質分子を含み得る。Ｖ１は、例えば、体の他の部分と比較して高いレベルで標的細胞の近傍または内部に存在する酵素によって、または、標的細胞の近傍または内部のみに存在する酵素によって切断される基質を含むことができる。
標的部位特異性が単に標的化部位における前記Ｖ１の選択的変換および／または切断に基づいて達成される場合、切断を引き起こす条件は、好ましくは、少なくともある程度は標的部位特異的であるべきであり、他方で、本発明の化合物中の例えばＶ２部分における、他の標的特異性部分の存在が、この要求を弱めるかまたは取去ることを認識することは重要である。例えば、Ｖ２が標的細胞への選択的内部移行を引き起こす場合、他の細胞にも存在する酵素がＶ１を変換および／または切断し得る。しかしながら、切断は標的部位から遠い部位では生じないことが好ましい。それ故、複合体は、標的部位以外の部位で酵素またはＶ１の切断を起こすことができる条件にさらされるべきではない。１つの実施形態において、Ｖ１の変換および／または切断は、細胞内で生じる。他の実施形態において、Ｖ１の変換および／または切断は、細胞外で生じる。他の実施形態において、Ｖ１の変換および／または切断は、偏在性細胞内酵素によって生じる。他の実施形態において、Ｖ１の変換および／または切断は、偏在性細胞外酵素によって生じる。
１つの実施形態において、Ｖ１は、アミノ酸、ジ-、トリ-、テトラ-、またはオリゴペプチド、またはペプチド模倣物（peptidomimetic）を含み、これは、腫瘍細胞のような標的細胞の近傍または内部に存在する、タンパク分解性酵素、例えば、プラスミン、カテプシン、カテプシンＢ、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子（ｕ−ＰＡ）、または、基質（matrix）メタロプロテイナーゼのファミリーのメンバーによって認識され切断可能な、アミノ酸またはアミノ酸配列またはそれらの模倣物（mimetic）から成る。
１つの実施形態において、Ｖ１はペプチドである。他の実施形態において、Ｖ１は一つのアミノ酸である。他の実施形態において、Ｖ１はジペプチドである。他の実施形態において、Ｖ１はトリペプチドである。他の実施形態において、Ｖ１はテトラペプチドである。さらに他の実施形態において、Ｖ１はペプチド模倣物である。
他の実施形態において、Ｖ１は、腫瘍細胞の近傍または内部に存在するβ-グルクロニダーゼによって認識される、β-グルクロニドを含む。
一つの実施形態において、Ｖ１は、酵素のための基質を含む。
一つの実施形態において、Ｖ１は、細胞外酵素のための基質を含む。
他の実施形態において、Ｖ１は、細胞内酵素のための基質を含む。
さらに他の実施形態において、Ｖ１は、リソソームの酵素のための基質を含む。
さらに他の実施形態において、Ｖ１は、セリンプロテアーゼプラスミンのための基質を含む。
さらに他の実施形態において、Ｖ１は、一以上のカテプシン、例えばカテプシンＢのための基質を含む。
さらに他の実施形態において、Ｖ１は、ガラクトシダーゼのための基質を含む。
さらに他の実施形態において、Ｖ１は、キノンレダクターゼＮＱＯ１のための基質を含む。
さらに他の実施形態において、Ｖ１は、細胞内で加水分解されるヒドラジド、ヒドラゾンまたはイミン部分を含む。
さらに他の実施形態において、Ｖ１は、細胞内で切断されるジスルフィド部分を含む。
Ｖ１が細胞外で切断されるとき、一以上のＺ部分は細胞外で放出され得る。これは、Ｚ部分が細胞膜を透過できれば、それらのＺ部分が活性化の部位（例えば、標的陽性細胞）を直接囲んでいる細胞に影響できるのみならず、活性化部位（例えば、標的陰性細胞）から多少離れている細胞にも、拡散のために影響できる（傍観者効果（bystander effect））という利点を提供し得る。
Ｖ１を切断するための酵素は、例えば、抗体指向性酵素プロドラッグ療法（ＡＤＥＰＴ）、ポリマー指向性酵素プロドラッグ療法（ＰＤＥＰＴ）、巨大分子指向性酵素プロドラッグ療法（ＭＤＥＰＴ）、ウイルス指向性酵素プロドラッグ療法（ＶＤＥＰＴ）、または遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法（ＧＤＥＰＴ）を介して標的細胞または標的組織の近傍または内部に輸送されることもできる。それらのアプローチにおいて、Ｖ１を切断する必要がある酵素は、プロドラッグ、例えば、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物の投与の前に、標的部位において生産されるために輸送されるかまたは誘導される。一つの実施形態において、Ｖ１の変換および／または切断は、ＡＤＥＰＴアプローチを用いて抗体に結合された酵素を介して生じる。
また他の実施形態において、Ｖ１は、部分、例えば、低酸素条件下での還元によって、またはニトロレダクターゼによる還元によって、変換および／または切断されることができるニトロベンジル部分を含む。ニトロ基の還元および得られた部分の自己脱離による切断後に、スペーサー系Ｙの自己脱離は、存在する場合に一以上の部分Ｚの放出をもたらす。
１つの実施形態において、本発明は複合体に関し、ここで、Ｖ１は一つのアミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、または天然Ｌアミノ酸、非天然Ｄアミノ酸、または合成アミノ酸、またはペプチド模倣物、またはそれらの任意の組合せから構成されるオリゴペプチド部分である。他の実施形態において、本発明は化合物に関し、ここで、Ｖ１はトリペプチドを含む。トリペプチドは、そのＣ-末端を介してＹに結合され得る。１つの実施形態において、トリペプチドのＣ-末端アミノ酸残基は、アラニン、アルギニン、シトルリン、およびリジンから選択され、トリペプチドの中央のアミノ酸残基は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、シクロヘキシルグリシン、トリプトファン、およびプロリンから選択され、トリペプチドのＮ-末端アミノ酸残基は、任意の天然または非天然のアミノ酸から選択される。
他の実施形態において、本発明は化合物に関し、ここで、Ｖ１はジペプチドを含む。ジペプチドは、そのＣ-末端を介してＹに結合され得る。１つの実施形態において、ジペプチドのＣ-末端アミノ酸残基は、アラニン、アルギニン、シトルリン、およびリジンから選択され、ジペプチドのＮ-末端アミノ酸残基は、任意の天然または非天然アミノ酸から選択される。
さらに他の実施形態において、本発明は化合物に関し、ここで、Ｖ１は一つのアミノ酸を含む。アミノ酸は、カルボキシル基を介してＹに結合され得る。１つの実施形態において、アミノ酸は、アラニン、アルギニン、シトルリン、およびリジンから選択される。
１つの実施形態において、Ｖ１のＮ−末端アミノ酸のα−アミノ基がＬに結合されていない場合、このアミノ酸は、α-アミノ基に結合された適切なブロッキング基により官能性を持たせられてもよく、または、例えば、偏在性酵素、例えば、エキソペプチダーゼによってＶ１の望まれない早期分解が防止された非天然アミノ酸であってもよい。
さらなる実施形態において、Ｖ１は、Ｄ−アラニルフェニルアラニルリジン、Ｄ−バリルロイシルリジン、Ｄ−アラニルロイシルリジン、Ｄ−バリルフェニルアラニルリジン、Ｄ−バリルトリプトファニルリジン、Ｄ−アラニルトリプトファニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジン、バリルロイシルリジン、アラニルロイシルリジン、バリルフェニルアラニルリジン、バリルトリプトファニルリジン、アラニルトリプトファニルリジン、Ｄ−アラニルフェニルアラニルシトルリン、Ｄ−バリルロイシルシトルリン、Ｄ−アラニルロイシルシトルリン、Ｄ−バリルフェニルアラニルシトルリン、Ｄ−バリルトリプトファニルシトルリン、Ｄ−アラニルトリプトファニルシトルリン、アラニルフェニルアラニルシトルリン、バリルロイシルシトルリン、アラニルロイシルシトルリン、バリルフェニルアラニルシトルリン、バリルトリプトファニルシトルリン、およびアラニルトリプトファニルシトルリンから選択される。
さらに他の実施形態において、Ｖ１は、フェニルアラニルリジン、バリルリジン、バリルアラニン、Ｄ−フェニルアラニルフェニルアラニルリジン、フェニルアラニルフェニルアラニルリジン、グリシルフェニルアラニルリジン、アラニルリジン、バリルシトルリン、Ｎ−メチルバリルシトルリン、フェニルアラニルシトルリン、イソロイシルシトルリン、トリプトファニルリジン、トリプトファニルシトルリン、フェニルアラニルアルギニン、フェニルアラニルアラニン、グリシルフェニルアラニルロイシルグリシン、アラニルロイシルアラニルロイシン、アラニルアルギニルアルギニン、フェニルアラニル−Ｎ９−トシルアルギニン、フェニルアラニル−Ｎ９−ニトロアルギニン、ロイシルリジン、ロイシルシトルリン、およびフェニルアラニル−Ｏ−ベンゾイルスレオニンから選択される。
さらなる実施形態において、Ｖ１は、フェニルアラニルリジン、バリルリジン、およびバリルシトルリンから選択される。
それ故、１つの実施形態において、本発明は化合物に関し、ここで、Ｖ１は、タンパク分解性酵素、プラスミン、カテプシン、カテプシンＢ、β-グルクロニダーゼ、ガラクトシダーゼ、前立腺特異的抗原(PSA)、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子(u-PA)、マトリックスメタロプロテイナーゼのファミリーのメンバー、またはADEPT、VDEPT、MDEPT、GDEPT、またはPDEPTのような指向性酵素プロドラッグ療法によって局在化された酵素によって切断可能な基質を含み、または、Ｖ１は、低酸素条件下の還元を介して、ニトロレダクターゼによる還元を介して、または酸化を介して切断または変換されることができる部分を含む。
本発明の他の態様において、本発明の複合体は、主にＺの薬理学的性質を改善するために用いられる。プロ部分が標的部位で選択的に除去されることが必要でない場合、前記プロ部分のＶ１は、偏在性酵素、例えば、循環中に存在するエステラーゼまたは例えば、プロテアーゼおよびフォスファターゼのような細胞内酵素によって、pH制御分子内環化によって、または、酸が触媒する加水分解、塩基が触媒する加水分解、または無触媒加水分解によって、切断される基であるか該基を含んでよく、或いは、Ｖ１は、例えば、ジスルフィドであるかまたはジスルフィドを含んでよく、或いは、隣接する部分とジスルフィドを形成してもよい。Ｖ１はそれ故、任意にＬおよび／またはＹの連結原子と共に、例えば、インビボで切断可能な、カーボネート、カルバメート、ウレウム（ureum）、エステル、アミド、イミン、ヒドラゾン、ヒドラジド、オキシム、ジスルフィド、アセタール、またはケタール基を形成し得る。これは、Ｖ１が、任意にＬおよび／またはＹの連結原子と共に、例えば、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒｖ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｖ）−、−Ｎ（Ｒｖ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｖ）−、−Ｎ（Ｒｖ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｒｖ）（Ｒｗ）−、−Ｃ（Ｒｖ）（Ｒｗ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｒｖ）（Ｒｗ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒｖ）（Ｒｗ）−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｃ＝、＝Ｃ−、−Ｎ＝、＝Ｎ−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｏ−Ｎ＝、＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ−、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｎ＝、＝Ｎ−Ｎ（Ｒｖ）−、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｎ＝Ｃ−、または−Ｃ＝Ｎ−Ｎ（Ｒｖ）−を表すこともできることを意味し、ここで、ＲｖおよびＲｗは、独立して、Ｈおよび任意に置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル、またはＣ５−１０アリールから選択され、ＲｖおよびＲｗは、任意に一以上の結合によって連結されて一以上の任意に置換された炭素環および／またはヘテロ環を形成する。
Ｖ１はそれ故、例えば、任意にＬおよび／またはＹの連結原子と共に、ペプチド、アミノ酸、ペプチド模倣物、ジスルフィド、単糖または二糖またはそれらの誘導体、芳香族ニトロ化合物部分、イミン、ヒドラジド、またはヒドラゾン部分であるか、それらを含んでよい。
Ｖ１またはＶ１-Ｙが全プロ部分を表すとき、またはLがＹに連結しＶ１に連結しないとき、Ｖ１は、例えば、モノ-、ジ-、またはオリゴサッカリド、Ｒｐ−［Ｏ（Ｒｐ’Ｏ）Ｐ（Ｏ）］ｐｐ−、Ｒｐ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｐ−ＯＣ（Ｏ）−、およびＲｐ−Ｎ（Ｒｐ’）Ｃ（Ｏ）−から選択されることもでき、ここで、ｐｐは、１〜３から選択され、ＲｐおよびＲｐ’は独立して、Ｈおよび任意に置換されたＣ１−１５アルキル、Ｃ１−１５ヘテロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１５アリール、またはＣ１−１５ヘテロアリールから選択され、ＲｐおよびＲｐ’は、任意に一以上の結合によって連結されて１以上の任意に置換された炭素環および／またはヘテロ環を形成する。
１つの実施形態において、Ｖ１は、ホスホノ、フェニルアミノカルボニル、4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-1-イルカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、および4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルから選択される。
Ｖ１自体は、例えばＶ１中の極性官能基の存在を介して、複合体の有利な薬理学的性質に寄与することができる。
本発明の複合体が１より多いプロ部分を含む場合、それらのプロ部分の一つは、標的部位のための複合体を標的にするために用いられることができ（プロ部分を標的化）、一方、他のプロ部分は、薬理学的性質を改善するために用いられる。この場合、プロ部分の標的化においてＶ１部分は、好ましくは、例えば、主に標的部位に存在する酵素による酵素的切断のような標的部位特異的プロセスを介して、または、複合体の標的細胞選択的内部移行後にのみ生じることが可能なより一般的な細胞内プロセスを介して、標的部位で切断され、一方、薬理学的性質の改善に役立つプロ部分は、例えば偏在性酵素によって、標的部位でまたは全身的の何れかで切断され得る。
Ｖ１は、アミノ酸、ジ-、トリ-、テトラ-、またはオリゴペプチドまたは他の任意の形態の何れの形態であっても、保護基を含み得ることは留意されるべきである。そのように保護されたＶ１を含む本発明の化合物は、対応する非保護Ｖ１を変換および／または切断する条件下におかれたとき、任意のＺ部分を放出し得ない。しかしながら、前記化合物が脱保護されたとき、そのような化合物は、適切な条件下に置かれたときに一以上のＺ部分を放出する。そのような保護されたＶ１を含む化合物もまた、本発明の範囲内である。特に式（ＩＶ）の化合物について、上記のことが想定される。官能基、特にアミノ酸のための適切な保護基は、有機化学者に周知であり、例えば、「T.W. Greene、Protective groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons、Ｎew Ｙork、1981」に見出すことができる。
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、１以上のＶ１およびＶ１'部分の変換および／または切断の後に、最終的に式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または式（Ｉ’）または（ＩＩ’）の化合物を放出するように設計され得る。しかしながら、他のメカニズムを介した本発明の複合体からの、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、式（Ｉ’）または（ＩＩ’）の化合物、またはそれらの誘導体（例えば、プロ部分の一部のみの分解による)の放出は、本発明から排除されない。
本発明の他の態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物若しくは式（ＩＩＩ）の他の化合物の調製のための中間体を表す。この場合、例えば、Ｖ２、Ｌ２、Ｌ、およびＹは存在せず、ｐ、ｑ、およびｚは全て１であり、Ｖ１部分は保護基であってよい。それらは、１以上のＶ２’（−Ｌ２’−Ｌ’（−（Ｖ１’−Ｙ’））ｐ’）ｑ’（Ｚ’）ｚ’−１部分が存在してもしなくてもよく、ここで、Ｖ２’、Ｌ２’、Ｌ’、およびＹ’は、非存在であってもなくてもよく、ｐ’、ｑ’、およびｚ’は全て１であるか１でなくてもよい。１つの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｖ１部分が結合する式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物である。他の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｖ１部分およびＶ２’（−Ｌ２’−Ｌ’（−（Ｖ１’−Ｙ’））ｐ’）ｑ’（Ｚ’）ｚ’−１部分が結合する式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物である。さらに他の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｖ１部分およびＶ１’部分が結合する式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物である。
１つの実施形態において、Ｖ１は、保護基ではない。
他の実施形態において、Ｖ２、Ｌ２、Ｌ、およびＹは非存在であり、p、q、およびzは全て１である。
さらなる他の実施形態において、Ｖ１は、化学的に除去可能な基である。
さらなる他の実施形態において、Ｖ１は、Ｘ１を介してＺに結合された化学的に除去可能な基である。
さらなる他の実施形態において、Ｖ１は、Ｘ１を介してＺに結合されたベンジル基である。
他の実施形態において、Ｖ１は、tert-ブトキシカルボニル(メチルアミノ)エチル(メチルアミノ)カルボニルである。
他の実施形態において、Ｖ１は、4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-カルボニルである。
１つの実施形態において、Ｖ１は、Ｖ１上の二以上の官能基を介してＬと結合される。
他の実施形態において、Ｖ１は、Ｖ１上の一つの官能基を介してＬと結合される。
他の実施形態において、Ｖ１はＶ１の天然または非天然アミノ酸の一つの側鎖における官能基を介してＬと結合される。
他の実施形態において、Ｖ１のＮ-末端アミノ酸は、そのαアミノ基を介してＬに結合される。
他の実施形態において、Ｖ１は存在しない。
自己脱離スペーサー系Ｙ
自己脱離スペーサー系Ｙは、存在する場合、Ｖ１および任意にＬを一以上の部分Ｚに連結する。
自己脱離スペーサー系Ｙは、例えば、Ｚまたは複合体一般の性質を改善するために、適切な結合親和力を提供するために、および／または、Ｖ１とＺの間にスペースをつくるために、本発明の複合体中に取り込まれ得る。
本発明の化合物は、プロ部分あたり二以上のスペーサー系Ｙを含み得る。それらの部分Ｙは、同じであって良く、或いは、同じでなくてよい。
Ｖ１の切断または変換後、Ｙの左側サイドが非ブロック化されてよく、或いは、Ｖ１-Ｙ自己脱離部分が形成されてよく、その結果、一以上の部分Ｚが最終的に放出される。自己脱離スペーサー系は、例えば、ＷＯ ０２／０８３１８０およびＷＯ ２００４／０４３４９３（それらの全ての内容が参照によって本明細書に援用される）に開示されたもの、並びに、当業者に既知の他の自己脱離スペーサーであって良い。
１つの態様において、本発明は化合物に関し、ここで、Ｙは（Ｗ−）ｗ（Ｘ−）ｘ（Ａ−）ｓであり、
ここで、
ＷおよびＸはそれぞれ、同じであるかまたは異なる、単一放出１、２＋２ｎ電気的カスケードスペーサー（ｎ≧１）であり；
Ａは、環化によって環状ウレウム誘導体を形成する、ω-アミノ アミノカルボニル環化スペーサーであり；
ｓは０または１であり；
ｗおよびｘは、重合度を表す数であり、独立して、０（含む）から５（含む）の整数である。
本発明のさらなる実施形態に従って、１、２＋２ｎ電気的カスケードスペーサーＷおよびＸは、独立して、下式を有する部分である：
Figure 0005677970
ここで、
Ｑ’は、−Ｒ１１０Ｃ＝ＣＲ１１１−、Ｓ、Ｏ、ＮＲ１１１、−Ｒ１１１Ｃ＝Ｎ−、および−Ｎ＝ＣＲ１１１−から選択され；
Ｂは、ＮＲ１１２、Ｏ、およびＳから選択され；
ＰはＣ（Ｒ１０８）（Ｒ１０９）Ｑであり；
Ｒ１０６、Ｒ１０７、Ｂ、および（Ｔ−）ｔ（Ｔ’−）ｔ’（Ｔ’’−）ｔ’’Ｐは、Ｂおよび（Ｔ−）ｔ（Ｔ’−）ｔ’（Ｔ’’−）ｔ’’Ｐが、二つの隣接する炭素原子若しくはＣａおよびＣｄのそれぞれに連結されるように、Ｃａ、Ｃｂ、Ｃｃ、およびＣｄに連結され；
Ｑは非存在であるか、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり；
ｔ、ｔ’、およびｔ’’は、重合度を表す数であり、独立して０（含む）から５（含む）の整数であり；
Ｔ、Ｔ’、およびＴ’’は、独立して下式を有する部分から選択される：
Figure 0005677970
Ｒ１０６、Ｒ１０７、Ｒ１０８、Ｒ１０９、Ｒ１１０、Ｒ１１１、Ｒ１１２、Ｒ１１３、およびＲ１１４は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｒｙ、ＳＲｙ、Ｓ（Ｏ）Ｒｙ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ、Ｓ（Ｏ）ＯＲｙ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲｙ、ＯＳ（Ｏ）Ｒｙ、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｙ、ＯＳ（Ｏ）ＯＲｙ、ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｙ、ＯＲｙ、ＮＨＲｙ、Ｎ（Ｒｙ）Ｒｙ１、＋Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｙ１）Ｒｙ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｙ）（ＯＲｙ１）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｙ）（ＯＲｙ１）、Ｃ（Ｏ）Ｒｙ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ１）Ｒｙ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｙ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｙ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｙ１、Ｎ（Ｒｙ１）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ、Ｎ（Ｒｙ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ、およびＮ（Ｒｙ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ２）Ｒｙから選択され、ここで、Ｒｙ、Ｒｙ１、およびＲｙ２は、独立して、Ｈおよび任意に置換された（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅｅＣＨ２ＣＨ２Ｘ１３Ｒｅ１、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ１−２０ヘテロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ１−２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−２０アリール、またはＣ１−２０ヘテロアリールから選択され、ここで、ｅｅは、１〜１０００から選択され、Ｘ１３はＯ、Ｓ、およびＮＲｆ１から選択され、およびＲｆ１およびＲｅ１は、独立して、ＨおよびＣ１−３アルキルから選択され、Ｒｙ、Ｒｙ１、およびＲｙ２の二以上は、任意に、一以上の結合によって連結されて、一以上の任意に置換された炭素環および／またはヘテロ環を形成し、置換基Ｒ１０６、Ｒ１０７、Ｒ１０８、Ｒ１０９、Ｒ１１０、Ｒ１１１、Ｒ１１２、Ｒ１１３、およびＲ１１４の二以上は、任意に一以上の結合によって連結されて、一以上の任意に置換された炭素環および／またはヘテロ環を形成する。
上記の式において、ＱはＯ−Ｃ（Ｏ）であってよいが、非存在であってもよい。例えば、自己脱離スペーサーと、オキシカルボニル部分を離しこれによって非存在になる（Ｑが非存在）基との間のベンジルエーテル結合を有する化合物が、自己脱離を起こすと報告されている。
本発明のさらなる実施形態に従って、ω-アミノ アミノカルボニル環化脱離スペーサーＡは、下式を有する部分である：
Figure 0005677970
ここで、
ｕは０または１の整数であり；
Ｒ１１５およびＲ１１６は独立して、Ｈおよび任意に置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１１７、Ｒ１１８、Ｒ１１９、Ｒ１２０、Ｒ１２１、およびＲ１２２は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｒｚ、ＳＲｚ、Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、Ｓ（Ｏ）ＯＲｚ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲｚ、ＯＳ（Ｏ）Ｒｚ、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｚ、ＯＳ（Ｏ）ＯＲｚ、ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｚ、ＯＲｚ、ＮＨＲｚ、Ｎ（Ｒｚ）Ｒｚ１、＋Ｎ（Ｒｚ）（Ｒｚ１）Ｒｚ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｚ）（ＯＲｚ１）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｚ）（ＯＲｚ１）、Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ１）Ｒｚ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｚ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）Ｒｚ１、Ｎ（Ｒｚ１）Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、Ｎ（Ｒｚ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、およびＮ（Ｒｚ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ２）Ｒｚから選択され、ここで、Ｒｚ、Ｒｚ１、およびＲｚ２は独立してＨおよび任意に置換された（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅｅＣＨ２ＣＨ２Ｘ１３Ｒｅ１、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ１−２０ヘテロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ１−２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−２０アリール、またはＣ１−２０ヘテロアリールから選択され、ここで、ｅｅは、１〜１０００から選択され、Ｘ１３は、Ｏ、Ｓ、およびＮＲｆ１から選択され、並びに、Ｒｆ１およびＲｅ１は独立してＨおよびＣ１−３アルキルから選択され、Ｒｚ、Ｒｚ１、およびＲｚ２の二以上は、任意に一以上の結合によって連結されて一以上の任意に置換された炭素環および／またはヘテロ環を形成し、置換基Ｒ１１５、Ｒ１１６、Ｒ１１７、Ｒ１１８、Ｒ１１９、Ｒ１２０、Ｒ１２１、およびＲ１２２の二以上は、任意に一以上の結合によって連結されて一以上の任意に置換された炭素環および／またはヘテロ環を形成する。
Figure 0005677970
さらなる具体的な実施形態において、環化リンカーＡは以下から選択される
Figure 0005677970
一つの実施形態において、Ｙは存在しない。
他の実施形態において、本発明は式(III)または(IV)の化合物 に関し、ここで、Ｘ1はＯでありＹはＸ1にＹの一部であるω-アミノアミノカルボニル環化スペーサーにより結合する。
１つの実施形態において、スペーサー系Ｙは、以下から選択される
Figure 0005677970
他の実施形態において、スペーサー系Ｙは以下から選択される
Figure 0005677970
他の実施形態において、スペーサー系Ｙは以下から選択される
Figure 0005677970
自己脱離スペーサーの１つの例は、限定されないが、環化を起こすことができる他のスペーサーii、たとえば任意に置換された4-アミノ酪酸アミド、適切に置換されたビシクロ[2.2.1]およびビシクロ[2.2.2]環系、2-アミノフェニルプロピオン酸アミド、および「トリメチル−ロック」環化スペーサーを含む。アミン含有離脱基がα位において結合するグリシンスペーサーも本発明の化合物のための他の有用なスペーサーである。
本発明の接合体では、スペーサー系Ｙは、２つ以上のＶ１部分と結合することができる。この場合、これらのＶ１部分のうちの１つの変換および／または切断は、１つ以上のＺ部分の放出を引き起こすことができる。異なる条件下で変換されるかまたは切断されたＶ１部分が同じＹと結合した場合、本発明の接合体がいくつかの異なる条件のうちの１つの下に置かれたときに１つ以上のＺ部分の放出が起こる。或いは、自己脱離させるために、二度以上引き起こすことを要するスペーサー系Ｙを用いることができる。そうした自己脱離スペーサーの例はビシンスペーサー（bicine spacer）である（Greenwald, R. B.; Zhao, H.; Yang, K.; Reddy, P.; Martinez, A. J. Med. Chem. 2004, 47, 726-734）。そうしたスペーサーを、上記スペーサーと結合した選択的に切断可能な異なるＶ１部分と組み合わせて用いる場合、Ｚが放出される前に２つの異なる条件が満たされなければならないので、Ｚの放出の選択性は増大する。
連結基Ｌ
連結基Ｌは１つ以上のＶ１および／またはＹ部分をＬ２またはＲＭと連結する。ＬがＶ１と結合しており、その化合物が早い分解を受けにくい場合、合成はより容易であろう。ＬとＹの結合は、Ｖ１をより簡単に変換および／または切断することができるという利点を有する。ＬとＹを結合させる他の理由は、例えば、Ｖ１の切断の際にＹ（の一部）がＬと結合したまま残り、これが反応性小分子の放出を阻止するため、或いは、その化合物が改善された（薬物動態学的）特性、溶解性または凝集挙動を示すためである。Ｌは、Ｖ１またはＹをＬ２かまたはＲＭと直接連結する結合であってよい。しかし、他の態様では、Ｌは１つ以上の部分Ｖ１／ＹとＬ２またはＲＭ部分を官能的に連結するかまたはスペースをもたせる連結基である。式（IV）の化合物では、例えば官能部分が結合されている場合、スペースを空けることは、反応性部分ＲＭが反応パートナーに接近しやすくすることができる。式（III）の化合物では、スペースを空けることは、Ｖ２をさらに取り除くことができ（特にＶ１の酵素的な切断または変換の場合に）、Ｖ１を変換および／または切断する速度を向上させることができるので、より良好なＶ１のアクセス性を提供することができる。
連結基Ｌはその端部において適切な官能基を有して１つ以上のＶ1および／またはＹ部分とＬ2またはＲＭとの選択的な連結をもたらさなければならない。
連結基Ｌは、水溶性部分であるか、または１つ以上の水溶性部分を含んでいてよく、たとえばＬが式（III）または（IV）の化合物の水溶性に寄与する。Ｌは式（III）または（IV）の化合物の凝集を低減させる部分であるか、またはこれらの部分を含んでよく、式（III）または（IV）の化合物の水溶性も向上させる部分／部分（複数）であってもなくてもよい。Ｌ部分はオリゴエチレングリコール部分またはポリエチレングリコール部分またはその誘導体を含みうる。この部分はたとえば式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物の水溶性を改善しおよび／または凝集を低減することができる。
１つの態様において、Ｌ部分は直鎖、分岐または樹枝状部分であり、その結果、Ｌ部分は１つ以上のＶ1および／またはＹ部分と結合することができる。分岐は、１つ以上の環構造を介して、或いは、例えば炭素、窒素、ケイ素またはリンでありうる１つ以上の分岐原子において起こりうる。
Ｖ１／Ｙとの結合反応において、化学的転換が不完全であるためにすべての分岐をＶ１および／またはＹ部分と結合させることができないので、Ｖ１および／またはＹと結合しているＬ中の分岐の数は分岐の合計数と必ずしも同じではない。このことは、Ｌは、Ｖ１またはＹと結合していないが、その代わりに官能基Ｈ、ＯＨまたは離脱基で末端を形成する分子を含みうることを意味する。
したがって、Ｌが分岐する場合に、本発明の化合物は混合物として存在することができ、ここで混合物の各成分は異なるｐ値を有する。例えば、化合物は、２つの別個の化合物、ｐが２である一方の化合物とｐが３である他方の化合物の混合物として存在することができる。さらに、示すｐについて、Ｖ１／ＹはＬ上で異なる（一連の）分岐と結合しうるため、化合物は異性体の混合物として存在しうる。
１つの実施形態では、Ｌは存在しない。
他の実施形態では、Ｌは直鎖のリンカーである。
他の実施形態では、Ｌは、１，２，３−トリアゾール部分を含む直鎖のリンカーである。このようなリンカーは、アジド基を有する分岐とアセチレン基を含有するものとの間での付加環化反応を通じて構成されうる。
他の実施形態では、Ｌは分岐のリンカーである。
他の実施形態では、Ｌは樹枝状リンカーである。樹枝状構造は、例えばアジド基を有する分子とアセチレン基を有する分子との間の付加環化反応によって構築されうる。
１つ実施形態では、ｐは１である。
他の実施形態では、ｐは２、３、４、６、８または９である。
他の実施形態では、Ｌは以下の式により表される：
Figure 0005677970
（ここで、
Ｘ１０１およびＸ１０２はそれぞれ独立してＯ、ＮＲ１３１またはＳであり、
各Ｘ１０３およびＸ１０４はそれぞれ独立してＯ、ＮＲ１３２またはＳであり、
各ｘa、ｘb、ｘcおよびｘdは独立して０または１であり、
ｋｋは分岐度を表す数であり、１（含む）〜１２８（含む）から選択される整数であり、
ｌｌは分岐度を表す数であり、０（含む）〜１２７（含む）から選択される整数であり、
ｋｋ＋ｌｌ≦１２８であり、
各ＤＤは独立してＨ、ＯＨまたは離脱基であり、
Ｒ１３０は樹枝状、分岐のまたは分岐しない多価部分のいずれかであり、任意に置換されたアルキレン、オリゴアルキレンまたはポリアルキレン、および任意に置換されたヘテロアルキレン、オリゴヘテロアルキレンまたはポリヘテロアルキレン、および任意に置換されたアリーレン、オリゴアリーレンまたはポリアリーレン、および任意に置換されたヘテロアリーレン、オリゴヘテロアリーレンまたはポリヘテロアリーレン、および任意に置換されたシクロアルキレン、オリゴシクロアルキレンまたはポリシクロアルキレン、および任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、オリゴヘテロシクロアルキレンまたはポリヘテロシクロアルキレン、および−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖ−、−アルキレン−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖ−アルキレン−、−アルキレン−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖ−アルキレン−、−ヘテロアルキレン−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖ−ヘテロアルキレン−、−ヘテロアルキレン−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖ−アルキレン−、−ヘテロアルキレン−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖ−ヘテロアルキレン−、−アルキレン−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖ−ヘテロアルキレン−、Ｘ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ggＣＨ2ＣＨ2Ｘ14、樹枝状構造物およびオリゴペプチド、または上記のうちの２つ以上の任意の組合せから選択され、
Ｒ１３１およびＲ１３２は独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキルおよびＣ１−８ヘテロアルキルから選択され、
ｖは１（含む）〜５００（含む）から選択される）。
他の実施形態において、Ｌは以下から選択される
Figure 0005677970
（ここで、ｒｒ、ｒｒ'およびｒｒ''はそれぞれ独立して０から８にわたり、各Ｘ40およびＸ41は独立してＯ、ＳおよびＮＲ135から選択され（Ｒ135はＨおよびＣ1-3アルキルから選択される）、ｕｕ、ｕｕ'およびｕｕ''は独立して０および１から選択される）。
他の実施形態において、Ｌは以下から選択される
Figure 0005677970
さらに他の実施形態において、たとえば以下でありうるＬはＸ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ggＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分を有する
Figure 0005677970
（ここで、ｇｇ'は３ないし１０００から選択される）。他の実施形態において、ｇｇ'は３ないし５００または１００または５０または１０から選択される。他の実施形態において、ｇｇ'は３または４または５であるように選択される。
他の実施形態において、Ｌは以下から選択される
Figure 0005677970
（ここで、Ｘ70、Ｘ71、Ｘ72およびＸ73は独立して、Ｏ、ＳおよびＮＲ82から選択され、ｄは０ないし８から選択され、ｅは０または１であり、ｇｇ''およびｇｇ*は独立して、１ないし１０００から選択され、ｇｇ'は３ないし１０００から選択され、Ｒ81およびＲ82は独立して、Ｈおよび任意に置換されたＣ1-3アルキルから選択される）。
ＬとＶ1またはＹとの間の連結はたとえばアミド、カルボナートまたはカルバマート連結でありうる。あるいは、Ｖ1がペプチド（ここでＮ−末端アミノ酸が、α−アミノ基に代えてα−アジド基を有するアミノ酸模倣体である）である場合には、ＬとＶ1との間の連結は、Ｌの一部であるアセチレン基とα−アジド基のＶ1の反応を通じて生じるトリアゾール基でありうる。
反応性部分ＲＭおよび連結基Ｌ２
式（IV）の化合物の反応性部分ＲＭは連結基Ｌと結合しており、反応パートナー上の適切な官能基と反応することができる。
本発明の１つの実施形態では、反応性部分ＲＭは部分Ｖ２上の官能基と反応するように設計され、これは式（III）の化合物の生成をもたらす。この反応では、部分ＲＭは部分Ｌ２へ変換される。他の実施形態では、反応性部分ＲＭは、その場、例えばインビボで相補的部分、たとえば血清アルビミンと反応して、式（III）の化合物であってもなくてもよい化合物を与えるように設計される。
本発明の１つの態様では、反応性部分ＲＭは、反応パートナー、例えばＶ２上の求核基、例としてチオール基、アミノ基またはヒドロキシ基と反応する求電子基を含む。
本発明の他の態様では、反応性部分ＲＭは、反応パートナー、例えばＶ２上の求電子基、例としてアルデヒド基と反応する求核基を含む。
本発明の他の態様では、反応性部分ＲＭは、反応パートナー、例えばＶ２上の適切な相補的付加環化パートナー部分、例としてジエン、アルケン、１，３−親双極子（dipolarophile）または１，３−双極子と反応する付加環化パートナー部分、例えばアルケン、ジエン、１，３−双極子または１，３−親双極子を含む。
本発明の他の態様では、反応性部分ＲＭは、金属触媒条件、生体触媒条件または酵素触媒条件の条件下、例えばパラジウム触媒条件下で、反応パートナー、例えばＶ２上の適切な相補的基と結合することができる基を含む。
本発明の１つの態様では、反応性部分ＲＭは、限定されないが、以下である
Figure 0005677970
（ここで、
Ｘ３５はハライド、ヒドロキシ、ＯＣ（Ｏ）ＲｄｄおよびＯＣ（Ｏ）ＯＲｄｄから選択されるか、Ｃ（Ｏ）−Ｘ３５は活性エステルであり、
Ｘ３６は、ハライド、メシルオキシ、トリフリルオキシおよびトシルオキシから選択され、Ｒｄｄは任意に置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０アリールから選択される）。
１つの実施形態において、部分ＲＭは以下から選択され
Figure 0005677970
これは反応パートナー、たとえば部分Ｖ2上のチオール基と反応することを可能にする。
他の実施形態において、部分ＲＭは以下から選択され
Figure 0005677970
これは反応パートナー、たとえば部分Ｖ2上のチオール基と反応することを可能にする。
他の実施形態において、部分ＲＭは以下から選択され
Figure 0005677970
これは反応パートナー、たとえば部分Ｖ2上のアミノ基、例として第一級または第二級アミノ基と反応することを可能にする。
他の実施形態において、部分ＲＭは以下から選択され
Figure 0005677970
これは反応パートナー、たとえば部分Ｖ2上のアルデヒド基と反応することを可能にする。
式（III）の化合物の連結基Ｌ２は、反応性部分ＲＭがＶ２と反応した場合のＲＭの残部を示す。次いでこの基は部分Ｖ２をＬと連結する。残る基は結合であってよい。しかし、典型的にはＬ２は連結基である。式（III）の化合物が式（IV）の化合物以外を介して生成する場合、Ｌ２はＲＭの残部を示さないが、同様のまたは同一の部分を表すことができ、さらに、例えば、任意に置換されたＣ１−６アルキレン、Ｃ１−１０ヘテロアルキレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキレン、Ｃ５−１０アリーレンおよびＣ５−１０ヘテロアリーレンから選択することができる。Ｌ2部分は任意にＸ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ggＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分を含みうる。
１つの実施形態において、部分Ｌ2は存在しない。
１つの実施形態において、部分Ｌ2は、限定されないが、以下である
Figure 0005677970
さらなる実施形態において、部分Ｌ2は以下である
Figure 0005677970
部分Ｖ２
部分Ｖ２は官能部分であり、これは本発明の化合物にさらなる官能性を付与するることを意味する。
本発明の１つの態様において、部分Ｖ２は、受容体、受容体複合体、抗原または問題の標的細胞集団と関連する他の部分と結合する、または反応的に結合する、または複合する、何れかの単位をその範囲内に含む。Ｖ２は、治療的に、または他の生物学的に修飾しようとする細胞集団の一部分と結合、複合または反応する何れかの分子であってよい。Ｖ２部分が作用して、Ｖ２と反応またはＶ２が結合する特定の標的細胞集団に対して１つ以上の部分Ｚを送達する。そのようなＶ２部分は、これらに限定されるものではないが、アプタマー、完全長抗体および抗体断片およびその誘導体、レクチン、細胞学的応答修飾因子、酵素、ビタミン、成長因子、ステロイド、栄養素、糖残基、オリゴ糖残基、ホルモンおよびその何れかの誘導体、またはこれら何れかの、何れかの組み合わせを含む。結合、反応性の結合または複合において、本発明の化合物は内部移行されてもよく、内部移行されなくともよい。内部移行が生じる場合、好ましくは、Ｖ１の変換および／または切断が標的細胞内側で生じる。
有用な非免疫反応性タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドＶ２部分は、これらに限定するものではないが、トランスフェリン、上皮細胞成長因子（「ＥＧＦ」）、ボンベシン、ガストリンおよびその誘導体、ガストリン放出ペプチド、血小板由来成長因子、ＩＬ−２、ＩＬ−６、トランスフォーミング成長因子（「ＴＧＦ」）、例えば、ＴＧＦ−ａおよびＴＧＦ−Ｐ、腫瘍成長因子、ワクシニア成長因子（「ＶＧＦ」）、インスリンおよびインスリン様成長因子ＩおよびＩＩ、レクチンおよび低密度リポタンパク質からのアポタンパク質を含む。
有用なポリクローナル抗体Ｖ２部分は、抗体分子の不均質な集団である。当該技術において周知の種々の手順が、興味の対象となる抗原に対するポリクローナル抗体の生成のために使用されてよい。
有用なモノクローナル抗体Ｖ２部分は、特定の抗原（例えば、癌細胞抗原）に対する抗体の均質な集団である。興味の対象となる抗原に対するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、モノクローナル抗体分子の生成を提供する当該技術において公知の何れの技術を使用して製造できる。
有用なモノクローナル抗体Ｖ２部分は、これらに限定するものではないが、ヒトモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体またはキメラヒト−マウス（または他種）モノクローナル抗体を含む。モノクローナル抗体は、当該技術において公知のかなり多数の技術により製造される。
Ｖ２部分はまた、二重特異性抗体であってもよい。二重特異性抗体の製造方法は、当該技術において公知である。
Ｖ２部分は、例えば、癌細胞抗原など、標的細胞上の抗原に免疫特異的に結合する抗体の機能的に活性な断片、誘導体または類似体であってよい。この点について、「機能的に活性」は、断片、誘導体または類似体が、当該断片、誘導体または類似体が由来する抗体が認識する同じ抗原を認識する抗抗イディオタイプ抗体を誘発することが可能であることを意味する。
他の有用なＶ２部分は、これらに限定するものではないが、可変領域、軽鎖定常部および重鎖のＣＨ１ドメインを含み、抗体分子のペプシン消化により生成されるＦ（ａｂ’）２断片、Ｆ（ａｂ’）２断片のジスルフィド結合を還元することにより生じるＦａｂ断片を含む抗体の断片を含む。他の有用なＶ２部分は、抗体の重鎖および軽鎖ダイマー、またはその何れかの最小断片、例えば、Ｆｖｓまたは単鎖抗体(single chain antibody、SCA)、ドメイン抗体、アンチカリン(anticalins)、アフィボディ、ナノボディなど、および親抗体と同じ、同様または同等の特性を有する何れか他の分子である。
加えて、標準的な組み換えＤＮＡ技術を使用して製造される組み換え抗体、例えば、ヒトおよび非ヒト部分を含むキメラおよびヒト化モノクローナル抗体などは有用なＶ２部分である。キメラ抗体は、種々の部分が異なる動物種に由来する分子であり、例えば、マウスのモノクローナル抗体に由来する可変領域とヒト免疫グロブリン定常部とを有するものである。ヒト化抗体は、非ヒト種からの１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）と、ヒト免疫グロブリン分子からのフレームワーク領域とを有する非ヒト種からの抗体分子である。
完全なヒト抗体は、特にＶ２部分として好ましい。そのような抗体は、例えば、内因性の免疫グロブリン重および軽鎖遺伝子を発現することはできないが、ヒト重および軽鎖遺伝子は発現できるトランスジェニックマウスを使用して産生される。
他の実施形態において、Ｖ２部分は、抗体またはその機能的に活性な断片若しくは誘導体の融合タンパク質であり、例えば、その抗体が、抗体ではないもう１つのタンパク質（またはその一部分、好ましくはタンパク質の少なくとも１０、２０または５０アミノ酸部分）のアミノ酸配列に対して、Ｎ末端またはＣ末端の何れかで共有結合性の結合（例えば、ペプチド結合）を介して融合されるものである。好ましくは、抗体またはその断片は、他のタンパク質に対して定常ドメインのＮ末端で連結される。
Ｖ２部分抗体は、修飾された類似体および誘導体を含み、即ち、そのような共有結合性の結合が抗体の抗原結合性免疫特異性を維持する限りにおいての何れかの種類の分子の共有結合性の結合により修飾された類似体および誘導体を含む。例えば、これらに限定するものではないが、抗体の誘導体および類似体は、例えば、グリコシル化、アセチル化、ペグ化（pegylation）、ジスルフィド還元、ホスフィル化（phosphylation）、アミド化により、公知の保護または封鎖基、タンパク分解性の切断、もう１つのタンパク質に対する連結などによる誘導体化などにより、更に修飾されたものを含む。更に、類似体または誘導体は、１つ以上の非天然アミノ酸を含んでもよい。
Ｖ２部分抗体は、修飾（例えば、置換（例えば、セリンに対してシステイン、またはシステインに対してセリン）、欠失または付加）を、例えば、Ｆｃ受容体と相互作用するアミノ酸残基において有する抗体を含む。特に、それらは、ＦｃドメインとＦｃＲｎ受容体との間の相互作用に関連して確認されるアミノ酸残基に修飾を有する抗体を含む。修飾はまた、抗体の特異的な位置でリンカー−試剤複合体に対して抗体が結合できるように導入されてもよい。
特定の実施形態において、癌または腫瘍抗体に対する免疫特異的な抗体が、本発明の化合物、組成物および方法に従うＶ２部分として使用されてもよい。
癌細胞抗原に対して免疫特異的な抗体は、商業的に入手されてもよく、または当業者が公知の何れかの方法、例えば、化学合成または組み換え発現技術などにより形成されてもよい。癌細胞抗原に対して免疫特異的な抗体をコードするヌクレオチド配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋデータベースまたはそのようなデータベース、商業的または他の供給源、文献出版物から、または慣習的なクローニングおよびシーケンシングにより得られてよい。
本発明の複合体に組み込むために有用である癌の治療のために入手可能な抗体の例は、これらに限定するものではないが、ハーセプチン（HERCEPTIN (trastuzumab)）、これは転移性乳癌の患者を治療するためのヒト化抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体である；リツキサン（RITUXAN (リツキシマブ、trastuzumab)）、これは非ホジキンリンパ腫の患者を治療するためのキメラ抗ＣＤ２０モノクローナル抗体である；オバレックス（OvaRex (オレゴボマブ、oregovomab)）、これは卵巣癌の治療のためのマウス抗体である；パノレックス（Panorex (エドレコロマブ、edrecolomab)、これは結腸直腸癌の治療のためのマウスＩｇＧ２ａ抗体である；ＩＭＣ−ＢＥＣ２(ミツモマブ、mitumomab)、これは肺癌の治療のためのマウスＩｇＧ抗体である；ＩＭＣ−Ｃ２２５(エルビタックス、erbitux)、これは頭頸部癌の治療のためのキメラのＩｇＧ抗体である；ビタキシン(Vitaxin)、これは肉腫の治療のためのヒト化抗体である；キャンパスＩ／Ｈ(Campath I/H (アレムツズマブ、alemtuzumab)、これは慢性リンパ球性白血病(CLL)の治療のためのヒト化ＩｇＧ１抗体である；ＳＧＮ−７０、これは悪性血液疾患の治療のためのヒト化抗ＣＤ７０抗体である；スマートＭＩ９５(Smart MI95)、これは急性骨髄性白血病(AML)の治療のためのヒト化ＩｇＧ抗体である；J591、これは前立腺特異的膜抗原に対するマウスの抗体である；リンフォサイド(LymphoCide(エプラツズマブ、epratuzumab)、これは非ホジキンリンパ腫の治療のためのヒト化ＩｇＧ抗体である；ＳＧＮ−３３、これは急性骨髄性白血病の治療のためのヒト化抗ＣＤ３３抗体である；スマートＩＤ１０(Smart ID 10)、これは非ホジキンリンパ腫の治療のためのヒト化抗体である；オンコリム(Oncolym)、これは非ホジキンリンパ腫の治療のためのマウスの抗体である；アロムン(Allomune)、これはホジキン病または非ホジキンリンパ腫の治療のためのヒト化抗ＣＤ２ｍＡｂである；アバスチン(Avastin、(ベバシズマブ、bevacizumab))、これは肺および結腸直腸癌の治療のためのヒト化抗ＶＥＧＦ抗体である；ＳＧＮ−４０、多発性骨髄腫の治療のためのヒト化抗ＣＤ４０抗体である；ＳＧＮ−３０、これはホジキン病の治療のためのキメラの抗ＣＤ３０抗体である；セアサイド(CEAcide)、これは結腸直腸癌の治療のためのヒト化抗ＣＥＡ抗体である；IMC-1C11、これは結腸直腸癌、肺癌および黒色腫の治療のための抗ＫＤＲキメラの抗体である；並びに、セツキシマブ(Cetuximab)、これは上皮成長因子陽性癌の治療のための抗ＥＧＦＲキメラの抗体である；を含む。
癌の治療において有用な他の抗体は、これらに限定するものではないが、以下の抗原に対する抗体：ＣＡ１２５、ＣＡ９、ＣＡ６、ＣＡ１５−３、ＣＡ１９−９、Ｌ６、ルイスＹ、ルイスＸ、アルファフェトタンパク質、ＣＡ２４２、胎盤アルカリホスファターゼ、前立腺特異的抗原(PSA)、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、前立腺酸性ホスファターゼ、上皮成長因子受容体、インターロイキン受容体、インスリン様成長因子受容体、ＣａｎＡｇ、ＤＡＦ、ＰＥＭ、ＩＲＴＡ−２、ＩＲＴＡ−４、ＡＦＰ、ＨＥＲ２、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＭＡＧＥ−１、ＬＵＣＡ１、ＬＵＣＡ２、ＭＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−３、ＭＡＧＥ−４、ＥＤ−Ｂ、ＭＡＤＣＡＭ、ＭＣＰ−１、ＴＡＴ２２６、ＶＬＡ−４、Ｃ３Ｂ、抗トランスフェリン受容体、シンデカン−１(Syndecan-1)、ＲＯＢＯ４、ＳＴＥＡＰ−１、ＣＭＥＴ、Ｅｐｈ受容体チロシンキナーゼ、ＰＳＣＡ、ＣＬＬ−１、ＴＮＦ−α、ＦＡＰ−α、ＩＦＮ−α、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、ＥＧＦＬ−７、ＤＬＬ−４、ＲＳ７、４−１ＢＢ、ＴＥＮＢ２、ＦＬＴ３、ｐ９７、ＦＧＦ１９、ＦＧＦＲ２、グリピカン−３、Ｐ５３、ＲＯＮ、ＧＦＲ−α３、ＦＤＦ０３、ＴＳＬＰＲ、ＭＵＣ１−ＫＬＨ、ＭＵＣ１８、Ｂ７Ｈ４、ＰＴＫ７、ＲＧ−１、ＭＵＣ１６、ＣＳＡＰ、ＰＳＭＡ、５Ｔ４、ＥｐＣＡＭ、ＩＧＦ１Ｒ、ＣＣＲ２、ＣＣＲ５、ＣＴＬＡ４、ＣＬＣＡ−１、ＤＲ５、ＣＥＡ、ＣＸＣＲ−４、ＧＤ２、ｇｐ１００、ＧＤ３ガングリオシド、Ｌ２４３、ＨＭＧＢ１、ＧＰＣ−３、ＭＡＲＴ１、ＩＬ−２受容体、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ２０、ＣＤ４３、ＣＤ４４、ＣＤ３０、ＣＤ５５、ＣＤ１５１、ＣＤ１５４、ＣＤ１９、ＣＤ２３、ＣＤ７９、ＣＤ５２、ＣＤ２５、ＣＤ４６、ＣＤ５６、ＣＤ５９、ＣＤ７、ＣＤ１３８、ＣＤ７４、ＣＤ１３３、ＣＤ８０、ＣＤ６３、ＣＤ６４、ＣＤ６６、ＣＤ１４０ｂ、ＣＤ３２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ２２、Ａｐｏ−２、ＥＲＢＢ４、ＨＬＡ−ＤＲ、ＨＬＡ−ＤＲ１０、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ムチン、Ｐ２１、ＭＰＧ、およびノイ癌遺伝子産物を含む。腫瘍関連抗原に対して結合する多くの他の内在化または非内在化抗体が本発明のＶ２部分として使用されてよく、その幾つかは説明されている。
幾つかの実施形態において、抗体は、抗核抗体または標的細胞において発現される受容体または受容体複合体に対して結合する抗体である。受容体または受容体複合体は、免疫グロブリン遺伝子スーパーファミリーに属するもの、インテグリン、ケモカイン受容体、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーに属するもの、サイトカイン受容体、主要組織適合性タンパク質、補体制御タンパク質またはレクチンを含んでよい。
もう１つの特定の実施形態において、自己免疫疾患に関連する抗原に対して免疫特異的な抗体が、本発明の化合物、組成物および方法に従うＶ２部分として使用される。もう１つの特定の実施形態において、ウイルス性または微生物性抗原に対して免疫特異的な抗体が、本発明の化合物、組成物および方法に従ってＶ２部分として使用される。ここで使用されるとき、「ウイルス性抗原」の語は、これに限定するものではないが、免疫応答を誘発することの可能な何れかのウイルス性ペプチドまたはポリペプチドタンパク質を含む。ここで使用されるとき、用語「微生物性抗原」は、これに限定するものではないが、免疫応答を誘発することが可能な何れかの微生物性ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、サッカリド、ポリサッカリドまたは脂質を含む。
新たな抗体が絶えず発見され、開発されており、本発明は、これらの新しい抗体もまた本発明の化合物に組み込まれてもよいことを提供する。
Ｖ２は、例えば、Ｖ２においてへテロ原子を介して反応性部分ＲＭと反応する。Ｖ２に存在し得るヘテロ原子は、限定するものではないが、（１つの実施形態において、スルフヒドリル基からの）硫黄、（１つの実施形態において、カルボキシル基またはヒドロキシル基からの）酸素、および（１つの実施形態において、第１級または第２級アミノ基からの）窒素を含む。Ｖ２はまた、例えば、（１つの実施形態において、カルボニル基からの）炭素原子を介して反応してもよい。これらの原子は、Ｖ２の天然状態、例えば、天然に存在する抗体においてＶ２に存在してもよく、または（化学的）修飾によりＶ２に導入されてもよい。
遊離したスルフヒドリル基は、例えば、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）またはトリ（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）などの還元剤による抗体（断片）の還元により抗体または抗体断片に生じてよい。このようにして、修飾された抗体が得られ、それは、１〜約２０スルフヒドリル基、しかし典型的には約１〜約９スルフヒドリル基を有してよい。
或いは、Ｖ２は、１つ以上の炭水化物基（carbohydrate groups）を有し、それは化学的に修飾されて１つ以上のスルフヒドリル基を含んでよい。もう１つの別の可能性として、Ｖ２においてアミノ基と２−イミノチオラン（トラウト試薬、Traut's reagent）、Ｎ−スクシンイミジルＳ−アセチルチオアセテート（ＳＡＴＡ）または別のスルフヒドリル発生試薬との反応により、例えば、リジン部分からスルフヒドリル基が生じてもよい。
１つの実施形態において、Ｖ２部分は受容体結合部分である。
もう１つの実施形態において、Ｖ２部分は抗体または抗体断片またはその誘導体である。
もう１つの実施形態において、Ｖ２部分はモノクローナル抗体またはその断片若しくは誘導体である。
１つの実施形態において、Ｖ２は１つ以上のスルフヒドリル基を有し、且つＶ２は、１以上のこれらのスルフヒドリル基の硫黄原子を介して１つ以上の式（ＩＶ）の化合物の１つ以上のＲＭ部分と反応し、式（ＩＩＩ）の化合物を形成し、それによってここにおいて１つ以上の式（ＩＶ）の化合物が組み込まれる。
更なるもう１つの実施形態において、Ｖ２は１つ以上のジスルフィド結合を含み、これはスルフヒドリル基（各ジスルフィド結合について２つ）に化学的に還元されてよく、これは次に１つ以上の反応性部分ＲＭと反応して式（ＩＩＩ）の化合物を形成してよい。
もう１つの実施形態において、Ｖ２は約１〜約３のスルフヒドリル基を含み、これは１つ以上の反応性１つ以上の反応性部分ＲＭと反応して式（ＩＩＩ）の化合物を形成してよい。
もう１つの実施形態において、Ｖ２は約３〜約５のスルフヒドリル基を含み、これは１つ以上の反応性部分ＲＭと反応して式（ＩＩＩ）の化合物を形成してよい。
もう１つの実施形態において、Ｖ２は約７〜約９のスルフヒドリル基を含み、これは１つ以上の反応性部分ＲＭと反応して式（ＩＩＩ）の化合物を形成してよい。
もう１つの実施形態において、Ｖ２は１つ以上の炭水化物基(carbohydrate groups)を有してよく、これは化学的に修飾されて１つ以上のスルフヒドリル基を有するようになってよい。Ｖ２はこれらの１つ以上のスルフヒドリル基の硫黄原子を介してＲＭ部分と反応して式（ＩＩＩ）の化合物を形成してよい。
もう１つの実施形態において、Ｖ２は１つ以上のリジン基を有してよく、これは化学的に修飾されて１つ以上のスルフヒドリル基を有してよく、これは１つ以上の反応性部分ＲＭと反応して式（ＩＩＩ）の化合物を形成してもよい。
スルフヒドリル基と反応できる反応性部分は、限定されないが、ハロゲン化カルバモイル、ハロゲン化アシル、α−ハロアセタミド、ハロメチルケトン、ビニルスルホン、マレイミドおよび２−ジスルファニルピリジンを含む。
更なるもう１つの実施形態において、Ｖ２は１つ以上の炭水化物基を有してよく、これは酸化されて１つ以上のアルデヒド基を提供してよい。対応する単数または複数のアルデヒドは次に１つ以上の反応性部分ＲＭと反応して式（ＩＩＩ）の化合物を形成してよい。Ｖ２においてアルデヒド基と反応できる反応性部分は、これらに限定するものではないが、ヒドラジン、ヒドラジド、アミン、およびヒドロキシルアミンを含む。
更なるもう１つの実施形態において、Ｖ２は、例えば、リジン残基からの１つ以上のアミノ基を有してよく、これは１つ以上の反応性部分ＲＭと反応して式（ＩＩＩ）の化合物を形成してよい。アミノ基と反応できる反応性部分、これらに限定するものではないが、ハロゲン化カルバモイル、α−ハロアセタミド、ハロゲン化アシル、アルデヒド、スルホニルクロリド、アルキルハライド、アルキル スルホネート、イソシアネートおよびイソチオシアネートを含む。
式（ＩＩＩ）の複合体は混合物として存在してもよく、ここにおいて混合物の各成分は、異なるｑ値を有してよい。例えば、化合物は２つの別々の化合物の混合物として存在してもよく、１つの化合物はｑが２であり、もう１つの化合物はｑが３であってよく、化合物は５つの別々の化合物の混合物として存在してもよく、そこにおいてｑはそれぞれ１、２、３、４および５であってよい。更なるもう１つの例として、化合物は５よりも多い別々の化合物の混合物として存在してもよい。そのような混合物は、非複合型のＶ２が更に「混入」されていてもよい。式（ＩＩＩ）の化合物を分析するとき、ｑはＶ２部分当たり（四捨五入して）平均数がＬ２−Ｌ（−（Ｖ１−Ｙ））ｐ（Ｚ）ｚ／ｑ単位であってよいことが理解される。更に、問題のｑについて、ｑ Ｌ２−Ｌ（−（Ｖ１−Ｙ））ｐ（Ｚ）ｚ／ｑ部分がＶ２の異なる（１組の）機能性基に対して連結してよいときは、化合物が（構造）異性体の混合物として存在してもよい。全ての単位が同じおよび／または同じ数のＺ部分を含む場合は、各単位におけるＺ部分の数はｚ／ｑのみに等しいことに留意されるべきである。
１つの実施形態において、Ｖ２部分はＶ２の硫黄原子を介してＬ２に結合する。
他の実施形態において、Ｖ２部分は、硫黄原子を介してＬ２に結合、ｑは約１から約２０にわたる。
他の実施形態において、Ｖ２部分は硫黄原子を介してＬ２に結合し、ｑは約１から約９にわたる。
他の実施形態において、Ｖ２部分は硫黄原子を介してＬ２に結合し、ｑは約１から約３にわたる。
他の実施形態において、Ｖ２部分は硫黄原子を介してＬ２に結合し、ｑは約２である。
他の実施形態において、Ｖ２部分は硫黄原子を介してＬ２に結合し、ｑは約３から約５にわたる。
他の実施形態において、Ｖ２部分は硫黄原子を介してＬ２に結合し、ｑは約４である。
他の実施形態において、Ｖ２部分は硫黄原子を介してＬ２に結合し、ｑは約７から約９にわたる。
他の実施形態において、Ｖ２部分は硫黄原子を介してＬ２に結合し、ｑは約８である。
他の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は別個の化合物の混合物として存在する。
他の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は別個の化合物の混合物として存在し、ここで３つの化合物についてのｑはそれぞれ１、２および３である。
他の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は別個の化合物の混合物として存在し、ここで３つの化合物についてのｑは、それぞれ３、４および５である。
他の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は別個の化合物の混合物として存在し、ここにで３つの化合物についてのｑは、それぞれ５、６および７である。
他の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は別個の化合物の混合物として存在し、ここで３つの化合物についてのｑは、それぞれ７、８および９である。
他の実施形態において、Ｖ２部分は、Ｖ２の窒素原子を介してＶ２に結合する。
さらに他の実施形態において、Ｖ２部分は、Ｖ２の炭素原子を介してＶ２に結合する。
本発明の他の態様において、Ｖ２部分は、受容体、抗原または問題の標的部位、例えば、標的細胞集団に関連する他の反応性部分との結合または反応性の結合または複合化以外のメカニズムにより、標的部位で、またはその近傍において本発明の化合物の蓄積を引き起こす何れかの単位を含む。これを達成する１つの方法は、例えば、Ｖ２部分としての大きな高分子の使用であり、これは、高い透過性および保持（ＥＰＲ）効果により固体腫瘍組織に対して標的化する。リングスドルフ（Ringsdorf）は、腫瘍に対して抗腫瘍剤を標的化するためのポリマーの使用を報告した１５。このＥＰＲ効果を介して、その不連続な内皮、それにより導かれる大型マクロ分子の透過性亢進と有効な腫瘍リンパ排液の不足とを伴う血管形成性の腫瘍脈管構造の組織崩壊性病態の結果としてマクロ分子が受動的に固体腫瘍内に蓄積する。
Ｖ２部分は、例えば、分岐したまたは分岐していないポリマー、例えば、ポリ［Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド］（ＨＰＭＡ）、ヒドロキシエチルスターチ（ＨＥＳ）、ポリ（２−ヒドロキシエチル メタクリレート）（ＨＥＭＡ）、ポリグルタミン酸またはポリ−Ｌ−グルタミン酸（ＰＧ）、カルボキシメチルデキストラン（ＣＭＤｅｘ）、ポリアセタール、キトサン、ポリペプチド、オリゴエチレングリコールまたはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、またはコポリマー、例えば、ＨＰＭＡコポリマー、ＨＰＭＡ−メタクリル酸コポリマー、ＨＥＭＡ−メタクリル酸コポリマー、ＣＭＤｅｘコポリマー、β−シクロデキストリンコポリマー、ＰＥＧコポリマー、またはポリ（ラクティック−コ−グリコリック）酸コポリマーであってよい１６。本書では、ポリマーおよびコポリマーを共にポリマーと称する。
ポリマーは、何れかの適切な機能性基を介してＬ２に結合してよく、これはポリマーの１または両方の末端に位置してもよく、これは、複合体において、ｑが１から２にわたること、或いは、（また）機能性基が（も）ポリマーに吊り下がる基に位置してもよく、それによりＬ２が（も）典型的に１〜約１０００の範囲のｑを有するこれらのペンダント基を介してポリマーに対して連結することを意味する。任意に、ポリマーもまた、ペンダント基または末端基の何れかを介してポリマーに対して結合する受容性部分、例えば、抗体または抗体誘導体と結合または反応性に結合または複合されるさらなる標的化基を含んでもよく、それにより改善された標的部位に対する改善された標的化が達成されてよい。
或いは、Ｖ２部分は、デンドリマーまたはタンパク質若しくはタンパク質断片、例えば、血清アルブミンであってもよく、これは、その大きさまたは分子量のために標的部位で蓄積するその能力を除いては標的化特性を有さない。
１つの実施形態において、Ｖ２部分はポリマーを含む。
他の実施形態において、Ｖ２部分はポリマーである。
他の実施形態において、Ｖ２部分はポリマーであり、且つｑは１から約１０００にわたる。
他の実施形態において、Ｖ２部分はポリマーであり、且つｑは１から約５００または４００または３００または２００または１００または１００未満にわたる。
他の実施形態において、Ｖ２部分はポリマーであり、且つｑは１から２にわたる。
他の実施形態において、Ｖ２部分はポリマーであり、且つｑは１である。
具体的な実施形態において、Ｖ２部分はオリゴエチレングリコールまたはポリエチレングリコールまたはその誘導体である。
他の実施形態において、Ｖ２部分はデンドリマー、タンパク質またはタンパク質断片である。
他の実施形態において、Ｖ２は存在しない。
他の実施形態において、Ｖ２部分は、受容体または受容体複合体との結合、連結(associating)または複合化を伴うか、または伴わずに、生物学的障壁、例えば、細胞膜を横切って複合体を輸送することのできる部分である。１つの実施形態において、Ｖ２部分はＴａｔペプチドまたはその誘導体、断片若しくは類似体、または同様な膜貫通性送達特性を有する部分である。もう１つの実施形態において、Ｖ２部分は、タンパク質またはタンパク質断片、抗体または抗体断片、受容体結合性またはペプチドベクター部分、またはポリマー性またはデンドリック性部分、または何れかのその組み合わせであり、これらに対して、Ｔａｔペプチドまたはその誘導体、断片若しくは類似体、または同様な膜貫通性送達特性を有する部分が結合する。
従って、本発明の１つの態様において、部分Ｖ２は、標的化部分であり、且つタンパク質またはタンパク質断片、抗体または抗体断片、受容体結合またはペプチドベクター部分、およびポリマー性またはデンドリック性部分、およびその何れかの組み合わせまたは誘導体からなる群より選択される。
本発明のもう１つの態様において、Ｖ２部分は、本発明の複合体の薬理学的特性を改善する部分である。例えば、部分Ｖ２が選択されて、それにより複合体の水溶性が（更に）改善されてよい。これは、Ｖ２が親水性部分であるように選択されることにより達成されてよい。或いは、Ｖ２部分が使用されて、例えば、循環における化合物の滞留時間が増加される、溢出および／または排出が減少される、凝集が減少される、および／または化合物の免疫原性が低下されてよい。これは、例えば、Ｖ２がポリエチレングリコールまたはオリゴエチレングリコールまたはその誘導体である、またはポリエチレングリコールまたはオリゴエチレングリコールまたはその誘導体を含むように選択されることにより達成されてよい。部分Ｖ２が、本発明の化合物の薬理学的特性を改善する部分であり、且つＶ１は特異的に切断または変換される部分であり、且つＶ１’およびＶ２’部分が存在しない場合、化合物は単に、１つ以上のＺ部分の（薬理学的）特性を改善するために役立つ。
もう１つの実施形態において、Ｖ２は、薬理学的特性を改善する部分であり、Ｖ１は、特異的に切断または変換される部分である。
もう１つの実施形態において、Ｖ２はオリゴエチレングリコールまたはポリエチレングリコールまたはその誘導体であり、Ｖ１は、特異的に切断または変換される部分である。
もう１つの実施形態において、Ｖ２は薬学特性を改善する部分であり、Ｖ１は特異的に切断または変換される部分である。
もう１つの実施形態において、Ｖ２はオリゴエチレングリコールまたはポリエチレングリコールまたはその誘導体であり、Ｖ１は、特異的に切断または変換される部分である。
もう１つの実施形態において、Ｖ２はオリゴエチレングリコールまたはポリエチレングリコールまたはその誘導体であり、Ｖ１は、偏在性の酵素により切断される部分である。
もう１つの実施形態において、Ｖ２はオリゴエチレングリコールまたはポリエチレングリコールまたはその誘導体であり、Ｖ１は加水分解性部分である。
もう１つの実施形態において、Ｖ２はＸ１４（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇｇＣＨ２ＣＨ２Ｘ１４部分を含む。
１つの態様において、本発明のＶ２部分は式（ＶＩ）により表される：
Figure 0005677970
ここにおいて、Ｖ２＊、Ｌ２＊、Ｌ＊、Ｖ１＊、Ｙ＊、ｐ＊、ｑ＊およびｚ＊は、本書において定義された通りのＶ２、Ｌ２、Ｌ、Ｖ１、Ｙ、ｐ、ｑおよびｚとそれぞれ同じ意味を有し、独立して選択され、但し、Ｙ＊はＬ２に対して結合することを除く。全てのＹ＊が実際にＬ２に結合すると仮定すると、ｚ＊が実質的にｑに等しいことが留意されるべきである。式（ＩＩＩ）の化合物が式（ＶＩ）により表されるＶ２部分を含むとき、１つ以上のＬ２部分が従ってＹ＊に結合する。
式（ＩＩＩ）の複合体における式（ＶＩ）のＶ２部分の使用は、２つの条件付で切断可能なまたは条件付で変換可能な部分が機能性部分Ｖ２およびＺの間に存在してよいことに関係し、従って、２つの別々の切断／変換が必要とされてＺが放出される。２つの異なる条件が、順序どおりに、１つ以上のＺが放出される前に、揃うことが必要であるという必要条件は、有利に複合体の特性に影響する可能性がある。例えば、それが、複合体の標的化効率および治療指数を増大してもよい。２つの変換／切断は、異なる細胞外/細胞内位置で生じてよい。第２の切断により、または第２の変換の結果として除去されるべき部分が、例えば、使用されて第１の細胞外または細胞内位置（第１の切断が生じた場所）から第２の細胞外または細胞内位置にＺを輸送するため、またはそれがその標的に近接するまでＺを安定化するため、またはＺの水溶性を（一時的に）増大するために役立ってもよい。このコンセプトを使用して標的化効率および／または治療指数を増大するために、第２の変換および／または切断は、第１の変換および／または切断が生じた後にのみ起こるべきである。第１の変換および／または切断が生じる前に仮に第２の変換および／または切断も起こる場合には、改善された標的効率および／または改善された治療指数はこのコンセプトのために見込みがないと考えられる。
式（ＶＩ）のＶ２部分またはそのようなＶ２を含むプロ部分は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の複合体において有用であるのみならず、他の治療剤、診断用部分などの同様な複合体において使用されてよいことは明らかだろう。
式（ＶＩ）のＶ２部分を含む式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）のＶ２部分を含む式（ＩＩＩ）の化合物から製造されてよい：
Figure 0005677970
ここで、ＲＭ＊は、ＲＭと同じ意味を有し、独立して選択される。
本書において、Ｖ２、Ｌ２、Ｌ、Ｖ１、Ｙ、ＲＭ、ｐ、ｑまたはｚが言及されるときには、文脈が異なることを指示しない限り、同様のことが、各Ｖ２＊、Ｌ２＊、Ｌ＊、Ｖ１＊、Ｙ＊、ＲＭ＊、ｐ＊、ｑ＊またはｚ＊のそれぞれに対して適用できると理解されるべきである。
官能性部分Ｖ２は、合わされた幾つかの官能性を有することが可能であると理解されるべきである。例えば、Ｖ２は、本発明の化合物の薬理学的特性を改善するための部分であってよく、同時に標的化部分である、または標的化部分を含んでもよい。
本発明の複合体は、１つ以上のプロ部分を含んでよい。これらのプロ部分は同じであっても異なっていてもよい。２以上のプロ部分の存在は、複合体の性質に有利に影響してよい。例えば、それは複合体の水溶性を改善してもよく、および／または標的化効率を増大してもよい。更に、仮に標的化された複合体において、２つのプロ部分が存在する場合、標的化のために必要なプロ部分は早発的に、例えば、循環内にＺから切断され、第２のプロ部分はＺの細胞毒性を弱める。
１つの実施形態において、２以上のプロ部分が存在するときには、プロ部分は互いに異なる。２以上の異なるプロ部分は、異なる機能を有し、異なる条件下および異なる細胞外／細胞内位置で除去されてよい。
１つの実施形態において、Ｚに連結した１つのプロ部分が存在する。他の実施形態において、Ｘ１を介してＺに連結した１つのプロ部分が存在する。他の実施形態において、Ｚに連結した２つのプロ部分が存在する。他の実施形態において、Ｚに連結した２つのプロ部分が存在し、そのうちの１つはＸ１を介して連結する。他の実施形態において、Ｚに連結した２つのプロ部分が存在し、そのうちの１つは、Ｘ１を介して連結し、他方はＤＮＡアルキル化単位に対する。他の実施形態において、Ｚに連結した２つのプロ部分が存在し、そのうちの１つは、Ｘ１を介して連結し、他方はＤＮＡ結合単位に対する。他の実施形態において、Ｚに連結した２つのプロ部分が存在し、そのうちの１つはＤＮＡ結合単位に連結し、且つ他方はＤＮＡアルキル化単位に対する。さらに他の実施形態において、Ｚに連結した３つのプロ部分が存在する。さらに他の実施形態において、Ｚに連結した３つのプロ部分が存在し、そのうちの１つはＸ１を介して連結する。
本発明の１つの態様において、式（III）の化合物は少なくとも２つのプロ部分を含む。第１のプロ部分は少なくとも標的化部分を有し、第２は少なくともＸ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ffＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分か２つのＸ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ffＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分を含み、上記第２のプロ部分のＶ1'は存在する。同様に、式（ＩＶ）の化合物は少なくとも２つのプロ部分を含んでもよい。第１のプロ部分は少なくとも反応性部分ＲＭ２を含み、第２のプロ部分は少なくともＸ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ffＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分か２つのＸ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ffＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分を含み、上記第２のプロ部分のＶ1'は存在する。式（III）および（ＩＶ）の化合物の上記第２のプロ部分は、たとえば、以下によって表されてもよい：
Figure 0005677970
１つの実施形態において、前記第２のプロ部分は、
Figure 0005677970
から選択され、ここで、Ｘ70、Ｘ71、Ｘ72、およびＸ73は独立して、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ82から選択され、ｄは０から８まで選択され、ｅは０または１であり、ｇｇ''およびｇｇ*は独立して１から１０００まで選択され、ｇｇ'は独立して３から１０００まで選択され、Ｒ81およびＲ82は独立してＨおよび任意に置換されたＣ1-3アルキルから選択される。
他の実施形態において、第２のプロ部分は、
Figure 0005677970
から選択される。
さらなる実施形態において、第２のプロ部分は、
Figure 0005677970
から選択され、
ここで、ＡＳは、
Figure 0005677970
であり、
ここで、ｆは０、１または２であり、ｇは０または１であり、およびＰＭは、Ｌ’にそのＮ末端で結合したアミノ酸またはペプチドである。
さらなる実施形態において、第２のプロ部分は、
Figure 0005677970
から選択され、
ここで、ＡＳは、
Figure 0005677970
であり、
ここで、ｆは０、１または２であり、ｇは０または１であり、ＰＭは、バリルシトルリン、バリルリジン、フェニルアラニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジン、およびＬ'に対してそのＮ末端でカップリングされたＤ−アラニルフェニルアラニルリジンから選択され、ｇｇ'は３から１０００または５００または１００または５０または１０または５まで選択される。
１つの実施形態において、式（III）の化合物は式（III−１）または（III−２)の化合物によって表される:
Figure 0005677970
他の実施形態において、式（III）の化合物は式（III−３）または（III−４)の化合物によって表され、ここでＤＮＡ結合部分はＤＢ１である：
Figure 0005677970
（ここでＹ'はＸ3、Ｘ34、Ｘ4、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ11、またはＸ12の一部である原子に結合する）。
他の実施形態において、 式（III）の化合物は式（III−３ｂ）または（III−４ｂ)の化合物によって表され、ここでＤＮＡ結合部分はＤＢ２である：
Figure 0005677970
（ここでＹ'はＸ3、Ｘ34、Ｘ4、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ9、Ｘ11、またはＸ12の一部である原子に結合する）。
他の実施形態において、式（III）の化合物は式（III−３ｃ）または（III−４ｃ)の化合物によって表され、ここでＤＮＡ結合部分はＤＢ３である：
Figure 0005677970
（ここでＹ'はＸ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10、またはＸ11の一部である原子に結合する）。
他の実施形態において、式（III）の化合物は式（III−３ｄ）または（III−４ｄ)の化合物によって表され、ここでＤＮＡ結合部分はＤＢ４である：
Figure 0005677970
（ここでＹ'はＸ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、またはＸ11の一部である原子に結合する）。
他の実施形態において、式（III）の化合物は式（III−３ｅ）または（III−４ｅ)の化合物によって表され、ここでＤＮＡ結合部分はＤＢ５である：
Figure 0005677970
（ここでＹ'はＲ8b、Ｒ9b、Ｘ3、Ｘ34、Ｘ4、Ｘ7、またはＸ11の一部である原子に結合する）。
他の実施形態において、式（III）の化合物は、式（III−３ｆ）または（III−４ｆ)の化合物によって表され、ここでＤＮＡ結合部分はＤＢ６である：
Figure 0005677970
（ここでＹ'は、Ｘ3、Ｘ34、Ｘ4、Ｘ6*、Ｘ7*、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ8*、Ｘ9*、Ｘ10*またはＸ11*の一部である原子に結合する）。
他の実施形態において、式（III）の化合物は、式（III−３ｇ）または（III−４ｇ)の化合物によって表され、ここでＤＮＡ結合部分はＤＢ７である：
Figure 0005677970
（ここでＹ'は、Ｘ3、Ｘ34、Ｘ4、Ｘ6*、Ｘ7*、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ8*、Ｘ9*、またはＸ11*の一部である原子に結合する）。
式（III）の化合物は、式（III−３ｈ）または（III−４ｈ)の化合物によって表され、ここでＤＮＡ結合部分はＤＢ８である：
Figure 0005677970
（ここでＹ'は、Ｘ3、Ｘ34、Ｘ4、Ｘ7、またはＸ8の一部である原子に結合する）。
式（III）の化合物は、式（III−３ｉ）または（III−４ｉ)の化合物によって表され、ここでＤＮＡ結合部分はＤＢ９である：
Figure 0005677970
（ここでＹ'は、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、またはＸ11の一部である原子に結合する）。
本発明はさらに、式（III−３ｊ）−（III−３ｒ）および（III−４ｊ）−（III−４ｒ）の化合物に関し、これは２つのプロ部分が挟まれた位置にあり、ＹがＤＮＡ結合ユニットにおけるある原子に結合しておりかつＹ'がＸ'に結合していることを除いて、式（III−３ａ）−（III−３ｉ）および（III−３ａ）−（III−３ｉ）の化合物とそれぞれ同じである。
式（III−３ａ）−（III−３ｉ）および（III−３ａ）−（III−３ｉ）の化合物のうちのいずれにおいても、Ｙ'は、環Ａまたは環Ｂの一部である環原子へ、当該環原子に結合するＲ置換基における原子への代わりに結合し、これは実際、これが荷電子則を満たすことが必要であれば、Ｒ置換基が存在しないことを意味することに注意する。同様のことが式（III−３ｊ）−（III−３ｒ）および（III−４ｊ）−（III−４ｒ）の化合物におけるＹについても言える。
他の実施形態において、 式（III）の化合物は、式（III−５ａ）または（III−６ａ）
Figure 0005677970
の化合物によって表され、ここでＹ'は、Ｒ5、Ｒ5'、Ｒ6、Ｒ6'、Ｒ7、Ｒ7'、Ｒ14、Ｒ14'、Ｘ2の一部である原子か、またはこれらＲ置換基を持つ原子の何れかに結合する。
更なる実施形態において、式（III）の化合物は、式（III−５ｂ）および（III−６ｂ）の化合物によって表され、これは２つのプロ部分が挟まれた位置にあり、ＹがＤＮＡアルキル化ユニットにおけるある原子に結合しておりかつＹ'がＸ'に結合していることを除いて、式（III−５ａ）および（III−６ａ）の化合物とそれぞれ同じである。
式（III−５ａ）および（III−６ａ）の化合物におけるＹ'が、環原子に、当該間原子に結合するＲ置換基における原子への代わりに結合し、これは、実際、これが荷電子則を満たすことが必要であれば、Ｒ置換基が存在しないことを意味する。同じことが、式（III−５ｂ）および（III−６ｂ）の化合物におけるＹにおいても言える。
１の実施形態において、式（III−３ａ）−(III−３ｒ)、（III−４ａ）−（III−４ｒ)、(III−５a）、（III−５ｂ）、（III−６a）、および（III−６b)のうちの何れかにおけるＶ2'（−Ｌ2'−Ｌ'（−（Ｖ1'−Ｙ'））p'）q'（Ｚ'）z'-1部分は
Figure 0005677970
によって表される。
他の実施形態において、式（III−３ａ）−(III−３ｒ)、（III−４ａ）−（III−４ｒ)、(III−５a）、（III−５ｂ）、（III−６a）、および（III−６b)のうちの何れかにおけるＶ2'（−Ｌ2'−Ｌ'（−（Ｖ1'−Ｙ'））p'）q'（Ｚ'）z'-1部分は
Figure 0005677970
によって表される。
更なる実施形態において、式（III−３ａ）−(III−３ｒ)、（III−４ａ）−（III−４ｒ)、(III−５a）、（III−５ｂ）、（III−６a）、および（III−６b)のうちの何れかにおけるＶ2'（−Ｌ2'−Ｌ'（−（Ｖ1'−Ｙ'））p'）q'（Ｚ'）z'-1部分は
Figure 0005677970
から選択され、ここで、Ｘ70、Ｘ71、Ｘ72、およびＸ73はＯ、Ｓ、およびＮＲ82から選択され、ｄは０ないし８から選択され、ｅは０または１であり、ｇｇ''およびｇｇ*は独立して１ないし１０００から選択され、ｇｇ'は３ないし１０００から選択され、Ｒ81およびＲ82は独立してＨおよび任意に置換されたＣ1-3アルキルから選択される。
１つの実施形態において、ｐは１（含む）ないし１２８（含む）の整数である。他の実施形態において、ｑは１（含む）ないし１０００（含む）の整数である。他の実施形態において、ｐは１（含む）ないし６４（含む）か、３２（含む）か、１６（含む）か、８（含む）か、４（含む）か、２（含む）の整数であるまたはｐは１である。
１つの実施形態において、１より多くのプロ部分が第１のＺに結合し且つ、これらのプロ部分のうちの１つにおいて、Ｚ部分のための１以上の結合部位が存在している場合、当該第１の結合部分に結合した当該プロ部分のうちの他の１つは、各々、Ｚ部分のための１つの結合部位を有する。
１つの実施形態において、式（III）の化合物は
Figure 0005677970
によって表される。
１つの実施形態において、式（IIIa）の化合物におけるｐは１である。.
他の実施形態において、式（IIIa）の化合物におけるｐは１であり、ｚはｑに等しく、これによって式（IIIａ)は：
Figure 0005677970
になる。
他の実施形態において、式（IIIａ）の化合物は、
Figure 0005677970
によって、または異性体によって、または異性体の混合物によって表され、ここで、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ14、およびＤＢは先に定義した通りであり、Ｖ1は、バリルシトルリン、バリルリジン、フェニルアラニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジン、およびＤ−アラニルフェニルアラニルリジンから選択され、ｆは１または２であり、Ｌは
Figure 0005677970
から選択され、ｑは１から２０までにわたり、ｒｒ、ｒｒ'、およびｒｒ''は各々独立して０から８までにわたり、各Ｘ40およびＸ41は独立してＯ、Ｓ、およびＮＲ135から選択され、ここで、Ｒ135はＨおよびＣ1-3アルキルから選択され、各ｕｕ、ｕｕ'、およびｕｕ''は独立して０および１から選択され、Ａｂは抗体またはその断片もしくは誘導体である。
他の実施形態において、式（IIIａ）の化合物は、
Figure 0005677970
によって、または異性体によって、または異性体の混合物によって表され、ここで、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ14、およびＤＢは先に定義した通りであり、Ｖ1およびＶ1'は、独立して、バリルシトルリン、バリルリジン、フェニルアラニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジン、およびＤ−アラニルフェニルアラニルリジンから選択され、ｆは１または２であり、ｆ’は０、１または２であり、ｇ'は０または１であり、ジメチルアミノエチレン基−ｇ’が０であればp−アミノベンジルオキシカルボニル基、またはｆ’が０であればV1'基−はＤＢ中のある原子に結合し、Ｌは
Figure 0005677970
から選択され、
ｑは１から２０までにわたり、ｒｒ、ｒｒ'、およびｒｒ''は各々独立して０から８までにわたり、各Ｘ40およびＸ41は独立してＯ、Ｓ、およびＮＲ135から選択され、ここで、Ｒ135はＨおよびＣ1-3アルキルから選択され、各ｕｕ、ｕｕ'、およびｕｕ''は独立して０および１から選択され、Ａｂは抗体またはその断片もしくは誘導体であり、Ｌ'は
Figure 0005677970
から選択され、ここでｇｇ'は３ないし１０００から選択される。
他の実施形態において、式（IIIａ）の化合物は、
Figure 0005677970
によって、異性体によって、または異性体の混合物によって表され、ここで、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ14、およびＤＢは先に定義した通りであり、Ｖ1およびＶ1'は独立してバリルシトルリン、バリルリジン、フェニルアラニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジン、およびＤ−アラニルフェニルアラニルリジンから選択され、ｆは０、１または２であり、ｆ'は１または２であり、ｇは０または１であり、ジメチルアミノエチレン基−ｇが０であればp−アミノベンジルオキシカルボニル基、またはｆが０であればV1基−はＤＢ中のある原子に結合し、Ｌは
Figure 0005677970
から選択され、
ｑは１から２０までにわたり、ｒｒ、ｒｒ'、およびｒｒ''は各々独立して０から８までにわたり、各Ｘ40およびＸ41は独立してＯ、Ｓ、およびＮＲ135から選択され、ここで、Ｒ135はＨおよびＣ1-3アルキルから選択され、各ｕｕ、ｕｕ'、およびｕｕ''は独立して０および１から選択され、Ａｂは抗体またはその断片もしくは誘導体であり、Ｌ'は
Figure 0005677970
から選択され、ここでｇｇ'は３ないし１０００から選択される。
他の実施形態において、式（III）の化合物は、
Figure 0005677970
によって表される。
１の実施形態において、式（IIIａ*）の化合物におけるｐ＊は１である。
他の実施形態において、式（IIIａ*）の化合物におけるｐ＊は１であり、ｚ＊はｑ＊に等しい。
他の実施形態において、式（IIIａ*）の化合物におけるｐ＊は１であり、ｚ＊およびｚはｑ＊に等しく、式（IIIａ*)は：
Figure 0005677970
になる。
他の実施形態において、式（III）の化合物は、
Figure 0005677970
によって表される。
１の実施形態において、式（IIIｂ）の化合物におけるｐは１である。
他の実施形態において、式（IIIｂ）の化合物におけるｐは１であり、ｚはｑに等しく、式（IIIｂ)は：
Figure 0005677970
になる。
他の実施形態において、式（III）の化合物は、
Figure 0005677970
によって表される。
１の実施形態において、式（IIIｂ*）の化合物におけるｐ＊は１である。
他の実施形態において、式（IIIｂ*）の化合物におけるｐ＊は１であり、ｚ＊はｑ＊に等しい。
更に他の実施形態において、式（IIIｂ*）の化合物におけるｐ*は1であり、ｚ＊並びにzはｑ＊に等しく、式（IIIｂ*)は：
Figure 0005677970
になる。
他の実施形態において、式（IIIｂ*）の化合物におけるＶ1は酵素切断可能な基質である。更なる実施形態において、Ｖ1は、細胞内酵素により切断されうる。他の実施形態において、Ｖ1は任意に置換されたＮ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル基であり、ここでは、２つのアルキル基は同じであっても異なってもよく、任意に互いに結合され任意に置換されたヘテロ環を形成する。更に他の実施形態において、Ｖ1は、ピペラジノカルボニルである。このようなＶ1基は、酵素的に、例えば、カルボキシエステラーゼにより切断されてよい。
他の実施形態において、式（IIIｂ*）の化合物は、
Figure 0005677970
によって、または異性体によって、または異性体の混合物によって表され、ここにおいて、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ14およびＤＢは先に定義された通りであり、Ｖ1*は、バリルシトルリン、バリルリジン、フェニルアラニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジンおよびＤ-アラニルフェニルアラニルリジンから選択され、ｆ*は１または２であり、Ｌ*は、
Figure 0005677970
から選択され、
ｑ*は１から２０までにわたり、ｒｒ、ｒｒ'、およびｒｒ''は各々独立して０から８までにわたり、各Ｘ40およびＸ41は独立してＯ、Ｓ、およびＮＲ135から選択され、ここで、Ｒ135はＨおよびＣ1-3アルキルから選択され、各ｕｕ、ｕｕ'、およびｕｕ''は独立して０および１から選択され、Ａｂは抗体またはその断片もしくは誘導体である。
他の実施形態において、式（III）の化合物は、
Figure 0005677970
によって表される。
更に他の実施形態において、式（III）の化合物は、
Ｖ1−Ｚ (IIIｄ)
によって表される。
１の実施形態において、式（IIIｄ）の化合物は
Figure 0005677970
によって、または異性体によって、または異性体の混合物によって表され、ここにおいて、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ14およびＤＢは先に定義された通りであり、Ｖ1’は、バリルシトルリン、バリルリジン、フェニルアラニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジンおよびＤ-アラニルフェニルアラニルリジンから選択されるかまたは存在せず、ジメチルアミノエチレン基−ｇ'が０であればp−アミノベンジルオキシカルボニル基、またはｆ'が０であればV1'基−はＤＢ中のある原子に結合し、Ｌ'は
Figure 0005677970
から選択され、ｑ'は１から２０までにわたり、ｒｒ、ｒｒ'、およびｒｒ''は各々独立して０から８までにわたり、各Ｘ40およびＸ41は独立してＯ、Ｓ、およびＮＲ135から選択され、ここで、Ｒ135はＨおよびＣ1-3アルキルから選択され、各ｕｕ、ｕｕ'、およびｕｕ''は独立して０および１から選択され、Ａｂは抗体またはその断片もしくは誘導体であり、Ｖ1は、単糖類、二糖類もしくはオリゴ糖類、またはその誘導体および
Figure 0005677970
から選択され、ここで、Ｒ141、Ｒ142、およびＲ143は独立してＨおよび任意に置換されたＣ1-8アルキル、Ｃ1-8へテロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-8ヘテロシクロアルキル、Ｃ5-8アリール、またはＣ1-8へテロアリールから選択される。
他の実施形態において、式（IIIｄ）の化合物は、
Figure 0005677970
によって、または異性体によって、または異性体の混合物によって表され、ここにおいて、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ14およびＤＢは先に定義された通りであり、ｆ'は１または２であり、Ｖ1’は、バリルシトルリン、バリルリジン、フェニルアラニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジンおよびＤ-アラニルフェニルアラニルリジンから選択されＬ'は
Figure 0005677970
から選択され、ｑ'は１から２０までにわたり、ｒｒ、ｒｒ'、およびｒｒ''は各々独立して０から８までにわたり、各Ｘ40およびＸ41は独立してＯ、Ｓ、およびＮＲ135から選択され、ここで、Ｒ135はＨおよびＣ1-3アルキルから選択され、各ｕｕ、ｕｕ'、およびｕｕ''は独立して０および１から選択され、Ａｂは抗体またはその断片もしくは誘導体であり、Ｖ1は、単糖類、二糖類もしくはオリゴ糖類、またはその誘導体および
Figure 0005677970
から選択され、ここで、Ｒ141、Ｒ142、およびＲ143は独立してＨおよび任意に置換されたＣ1-8アルキル、Ｃ1-8へテロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-8ヘテロシクロアルキル、Ｃ5-8アリール、またはＣ1-8へテロアリールから選択される。
更に他の実施形態において、式（III）の化合物は
V2−L2−L−Z (IIIｅ)
によって表される。
本発明の化合物の合成
式（Ｉ）−（ＩＶ）の化合物は、WO 01/83448、WO 02/083180、WO 2004/043493, WO 2007/018431、WO 2007/089149およびWO 2009/017394で報告された化合物に幾らか類似した方法で従来通り調製できる。
図２ないし図４は、いくつかの保護されたＤＡユニットの合成を記載している。これらの保護されたＤＡユニットは一般に、市販されている置換ベンズアルデヒドから調製できる。
ＤＢ部分を一般に、市販の出発物質からわずかな工程で優れた収率で調製できる。適切なＤＡユニットと結合させることにより、わずかな工程で試剤を与える。インドリジン含有試剤の合成を図５および図６に示している。７−アザベンゾフラン含有試剤の合成は図８に示している。図７および図０は２種類の他のＤＢユニットの合成を示している。他の合成は例で説明している。
リンカー−試剤複合体は、ＤＢユニット、ＤＡユニット、および１種以上のプロ部分の組み合わせによって調製できる。リンカー−試剤複合体１１４、１１５、１１６の合成は、それぞれ、図１０、図１１および図１２に示している。さらなる例示的なリンカー−試剤複合体は図１３に示している。
１つの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物を調製するのに用いる。他の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物を調製するのに用いる。他の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物を調製するのに用いる。他の実施形態において、Ｖ1が保護基である式（ＩＩＩ）の化合物を、Ｖ1がインビボで切断可能／変換可能な部分である式（ＩＩＩ）の他の化合物を調製するのに用いる。
使用、方法および組成物
１つの態様において、本発明は、式（III）の化合物の調製のための式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用に関する。
他の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物の調製のための式（ＩＶ）の化合物の使用に関する。
さらに他の態様において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物の調製のための式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用に関する。
さらに他の態様において、本発明は、Ｖ１がインビボで切断可能／変換可能な部分である式（ＩＩＩ）の他の化合物の調製のためのＶ１が保護基である式（ＩＩＩ）の化合物の使用に関する。
さらに他の態様において、本発明は、治療を必要とする哺乳動物の治療用の薬剤組成物を製造するための上記の化合物のいずれかの使用に関する。１つの実施形態において、本発明は、哺乳動物の腫瘍の治療用の薬剤組成物を製造するための上記の化合物のいずれかの使用に関する。
本発明は、薬剤または薬剤中の活性成分若しくは活性物質としての上で定義した化合物のいずれかにも関する。
さらに他の態様において、本発明は、経口、局所または注入により投与する固体製剤または液体製剤を提供するための、上記化合物を含む薬剤組成物の調製方法に関する。このような方法またはプロセスは、当該化合物を薬学的に許容される担体と混合するステップを少なくとも含む。
１つの実施形態において、本発明の化合物を、望ましくない増殖を特徴とする病気を治療するために使用する。他の実施形態において、本発明の化合物を、望ましくない細胞増殖を特徴とする疾患を治療または防止するために使用する。他の実施形態において、本発明の化合物を、腫瘍を治療または防止するために使用する。さらに他の実施形態において、本発明の化合物を、炎症性疾患を治療するために使用する。さらに他の実施形態において、本発明の化合物を、自己免疫疾患を治療するために使用する。さらに他の実施形態において、本発明の化合物を、細菌感染症、ウイルス感染症または微生物感染症を治療するために使用する。
他の実施形態では、本発明は、望ましくない（細胞）増殖を特徴とする疾患を有する哺乳動物を、本発明の化合物を用いて治療する方法に関する。他の実施形態において、本発明は、腫瘍を有する哺乳動物を、本発明の化合物を用いて治療する方法に関する。さらに他の実施形態において、本発明は、炎症性疾患を有する哺乳動物を、本発明の化合物を用いて治療する方法に関する。さらに他の実施形態において、本発明は、自己免疫疾患を有する哺乳動物を、本発明の化合物を用いて治療する方法に関する。さらに他の実施形態において、本発明は、細菌感染症、ウイルス感染症または微生物感染症を有する哺乳動物を、本発明の化合物を用いて治療する方法に関する。
他の実施形態において、本発明は、治療を必要とする哺乳動物を治療する方法であって、哺乳動物に本発明の化合物を含む薬剤組成物を治療的に有効な量で投与することを含む方法に関する。
１つの実施形態において、本発明は、哺乳動物の腫瘍を治療または予防する方法であって、哺乳動物に本発明の化合物を含む薬剤組成物を治療的に有効な量で投与することを含む方法に関する。
他の実施形態において、本発明は、哺乳動物の炎症性疾患を治療または予防する方法であって、哺乳動物に本発明の化合物を含む薬剤組成物を治療的に有効な量で投与することを含む方法に関する。
他の実施形態において、本発明は、哺乳動物の自己免疫疾患を治療または予防する方法であって、哺乳動物に本発明の化合物を含む薬剤組成物を治療的に有効な量で投与することを含む方法に関する。
他の実施形態では、本発明は、哺乳動物の細菌感染症、ウイルス感染症または微生物感染症を治療または予防する方法であって、哺乳動物に本発明の化合物を含む薬剤組成物を治療的に有効な量で投与することを含む方法に関する。
本発明は、本発明の上で定義した本発明の化合物を含む薬剤組成物にも関する。本発明の化合物は、精製した形態で薬剤用担体と共に薬剤組成物として投与することができる。好ましい形態は、所望の投与方式および治療用途に依存する。薬剤用担体は、本発明の化合物を患者に送達するのに適した、いずれもの適合する非毒性物質であってよい。薬学的に許容される担体は当該技術において周知であり、例えば（無菌性の）水若しくは生理食塩水などの水溶液、またはグリコール、グリセロールなどの他の溶媒若しくは媒体、オリーブ油などの油状物、或いは注入可能な有機性のエステル、アルコール、油脂、ワックスおよび不活性固体が含まれる。薬学的に許容される担体は、例えば本発明の化合物の吸収を安定化させるかまたは高めるように作用する生理学的に許容される化合物をさらに含むことができる。このような薬学的似に許容される化合物は、例えばグルコース、スクロース若しくはデキストランなどの炭水化物、アスコルビン酸若しくはグルタチオンなどの抗酸化剤、キレート剤、低分子量タンパク質或いは他の安定剤または賦形剤を含む。薬学的に許容される化合物を含む薬学的に許容される担体の選択が、例えば組成物の投与経路に依存することは当業者に周知である。薬学的に許容される補助剤、緩衝剤、分散剤等を、薬剤組成物中に取り込むこともできる。
経口投与のためには、活性成分を、カプセル剤、錠剤および粉剤などの固体剤形またはエリキシル剤、シロップ剤および懸濁剤などの液体剤形で投与することができる。活性成分は、不活性成分や粉末担体、たとえばグルコース、クトース、スクロース、マンニトール、でんぷん、セルロースまたはセルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、サッカリンナトリウム、滑石粉、炭酸マグネシウムと一緒に、ゼラチンカプセル中に封入することができる。望ましい色、味覚、安定性、緩衝能力、分散性または他の既知の望ましい特性を付与するために加えることができる他の不活性成分の例は、べんがら、シリカゲル、ラウリル硫酸ナトリウム、二酸化チタン、食用白色インク等である。同様の希釈剤を、圧縮錠を作製するために用いることができる。錠剤とカプセル剤はどちらも、数時間にわたる連続的な薬物の放出をもたらすための持続放出製剤として作製することができる。圧縮錠は、不快な味をマスキングし、周囲環境から保護するために糖衣コーティング若しくはフィルムコーティングするか、または胃腸管中で選択的に崩壊するように腸溶コーティングすることができる。患者が受け入れ易いように、経口投与のための液体剤形に着色剤や香味剤を含めることができる。
しかし、本発明の化合物は非経口で投与することが好ましい。非経口投与のための本発明の化合物の製剤は無菌性でなければならない。殺菌は（場合によっては凍結乾燥や再形成の前か後に）、殺菌性ろ過膜を用いたろ過によって容易に実施される。本発明の化合物を投与するための非経口経路は、既知の方法、例えば静脈内、腹腔内、筋肉内、動脈内または病巣内経路による注射または注入によるものである。本発明の化合物は、注入またはボーラス注入法によって連続的に投与することができる。静脈への注入のための典型的な組成物は、本発明の化合物の具体的なタイプおよびその所要投与計画に応じて、２０％アルブミン溶液で補充されていてもよい１００〜５００ｍｌの無菌性０．９％ＮａＣｌまたは５％グルコース、および１ｍｇ〜１０ｇの本発明の化合物を含むように作製することができる。非経口投与用の組成物の調製方法は当業界でよく知られており、例えばRemington's Pharmaceutical Science17を含む様々な情報源に、より詳細に説明されている。
本発明の化合物を併用療法においても用いることができ、ここで本発明の化合物を１種以上の他の治療薬と組み合わせて用いる。２種以上の治療薬は治療成果に好ましい影響を与えうる。試剤を連続してまたは同時に投与することができる。したがって、１つの実施形態において、本発明は、本発明の化合物または併用療法における本発明の化合物を含む薬剤組成物の使用に関する。
以下の実施例によって本発明をさらに例示する。これらの実施例は例示のためだけのものであり、本発明の範囲を限定しようとするものではない。
例
例１
化合物２および６のアルキル化についての一般的手法
ＤＭＦ中のＮａＨ（２．５当量）の懸濁液にＤＭＦ中のブロモナフタレン２または６の溶液を加え、得られる混合物を１時間室温で撹拌した。アルケン（１．６当量）を加え、混合物をさらに２時間室温で撹拌した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でゆっくりとクエンチし、得られる混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水と食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過、および濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製するとアルキル化したナフタレン３または７を与えた。
化合物３，７，１１および１５のラジカル閉環についての一般的手法
トルエン中のナフタレン３，７，１１または１５の溶液を、窒素を溶液中に１０分間吹き込むことにより窒素雰囲気下にして、ＡＩＢＮ（０．２５当量）およびＴＴＭＳＳ（１．１当量）を加えて、混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、水を加え、得られる混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過、および濃縮した。粗生成物をヘプタンから再結晶させ、さらにカラムクロマトグラフィーで精製すると化合物４，８，１２または１６をラセミ混合物として与えた。エナンチオマーの分離をキラルＨＰＬＣ（Chiralpak IA，ヘプタン／ＤＣＭ）により行った。
化合物４ａ：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：１．６１（９Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ），３．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，Ｈ−１０），３．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，Ｈ−１０），３．９８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１１．１Ｈｚ，Ｈ−２），４．０８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−２），５．２８（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2Ｐｈ），７．３０−７．５５（６Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2Ｐｈ，Ｈ−７），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｈ−６），８．０６（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ−４），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−８）；
化合物４ｂ：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：１．６１（９Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ），３．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，Ｈ−１０），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，Ｈ−１０），４．００−４．１０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１，Ｈ−２），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，Ｈ−２），５．２６（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2Ｐｈ），７．１０−７．５５（７Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2Ｐｈ，Ｈ−７，Ｈ−８），７．９２（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ−４），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｈ−６）；
化合物４ｃ：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：１．６１（９Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，Ｈ−１０），３．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，Ｈ−１０），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１１．８Ｈｚ，Ｈ−２），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，Ｈ−２），４．５５−４．６５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），５．２７（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2Ｐｈ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ，Ｈ−７），７．３５−７．５５（５Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2Ｐｈ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．２Ｈｚ，Ｈ−６），８．００（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ−４），８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，８．４Ｈｚ，Ｈ−６）；
化合物４ｄ：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，９−ＣＨ3），１．６１（９Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ），２．９６（１Ｈ，ｍ，９−ＣＨ2），３．１９（１Ｈ，ｍ，９−ＣＨ2），３．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，Ｈ−２a），３．６０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２b），３．９９（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，Ｈ−１），５．２６（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2Ｐｈ），７．２３−７．４５（７Ｈ，ｍ，７−Ｈ，８−Ｈ，ＯＣＨ2Ｐｈ），７．９１（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ−４），８．２５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６）；
化合物４ｅ：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：１．６４−１．５７（１２Ｈ，ｍ，Ｃ（ＣＨ3）3，１０−ＣＨ3），３．８８−４．００（４Ｈ，ｍ，９−ＯＣＨ3，Ｈ−２a），４．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．３，２．３Ｈｚ，Ｈ−１），４．２８（１Ｈ，ｂｓ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ｈ−２b），４．５３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．１，１．９Ｈｚ，Ｈ−１０），５．２５（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2Ｐｈ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｈ−８），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｈ−７），７．３０−７．６０（５Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2Ｐｈ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｈ−６），７．９６（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ−４）；
化合物４ｆ：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：１．５７（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2ＣＨ3），１．６０（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ3）3），３．３０（１Ｈ，ｄｄ），３．９７（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７．２Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｑ，ＣＨ2ＣＨ3），５．２５（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2Ｐｈ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ−８），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，８．４Ｈｚ，Ｈ−７），７．３７−７．５４（３＆２Ｈ，２×ｍ，ＯＣＨ2Ｐｈ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−６），７．８９（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ−４）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６８［Ｍ＋Ｈ］+；
化合物４ｇ：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：１．１２（３Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3），１．６０（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ3）3），１．９８（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3），３．２９（１Ｈ，ｄｄ），３．９７（３Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｍ），５．２４（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2Ｐｈ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｈ−８），７．１９（１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，８．４Ｈｚ，Ｈ−７），７．３３−７．５４（３＆２Ｈ，２×ｍ，ＯＣＨ2Ｐｈ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−６），７．８９（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ−４）；
化合物４ｈ：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：１．４９（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１０．８Ｈｚ，２×ＣＨ3），１．６０（９Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ），３．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，Ｈ−１０a），３．９１−４．０２（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１，Ｈ−１０b），４．２２−４．３６（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２a，Ｈ−２b），４．７４−４．８２（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨ），５．２５（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2Ｐｈ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ−８），７．１６−７．５８（６Ｈ，ｍ，Ｈ−７，ＯＣＨ2Ｐｈ），７．８２−７．９１（２Ｈ，ｍ，Ｈ−６，Ｈ−４）；
化合物４ｉ：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：１．６１（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ3）3），３．３１（１Ｈ，ｔ），３．９９（２Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｄ），４．６０（１Ｈ，ｍ），５．２５（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2Ｐｈ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ），７．３９−７．５５（６Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ−４），８．２５（１Ｈ，ｄ）；
化合物４ｊ：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：１．６０（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ3）3），３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．９０−４．００（２Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），４．２５（２Ｈ，ｍ），５．２４（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2Ｐｈ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ−８），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，８．４Ｈｚ，Ｈ−７），７．３４−７．５４（３＆２Ｈ，２×ｍ，ＯＣＨ2Ｐｈ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６），７．８９（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ−４）；
化合物４ｋ：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：１．５６−１．６１（１２Ｈ，ｍ，Ｂｏｃ，１０−ＣＨ3），２．６９（３Ｈ，ｓ，９−ＣＨ3），３．９９−４．０８（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２，Ｈ−１０），４．１８−４．３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２，Ｈ−１），５．２６（２Ｈ，ｂｓ，ＯＣＨ2Ｐｈ），７．１８−７．２８（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．３４−７．４４（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．９７（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ−４），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｈ−８）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９６［Ｍ＋Ｈ］+；
化合物８ａ：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：１．６０（９Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ），３．２８−３．４４（３Ｈ，ｍ，ジヒドロフラン＋Ｈ−２），３．９６−４．１８（３Ｈ，ｍ，Ｈ−２，Ｈ−１，Ｈ−１０），４．２２−４．３２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），４．７３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．８，９．０Ｈｚ，ジヒドロフラン），５．２４（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2Ｐｈ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−７），７．３０−７．５５（５Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2Ｐｈ），７．８１（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ−４），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−６）；
化合物８ｂ：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：１．５５−１．６６（１２Ｈ，ｍ，Ｂｏｃ＋１０−Ｍｅ），３．２６−３．４２（２Ｈ，ｍ，ジヒドロフラン），３．９２−４．０２（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．２２−４．３４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），４．６０−４．７２（３Ｈ，ｍ，ジヒドロフラン＋Ｈ−１０），５．２５（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2Ｐｈ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−７），７．３２−７．５８（５Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2Ｐｈ），７．８３（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ−４），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−６）；
化合物８ｃ：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：１．６０（９Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ），３．３８−３．４７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），３．９４−４．１１（３Ｈ，ｍ，Ｈ−２，Ｈ−１，Ｈ−１０），４．２２−４．３１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），５．２４（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2Ｐｈ），６．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，ジオキシメチレン），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，ジオキシメチレン），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｈ−７），７．３２−７．５６（５Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2Ｐｈ），７．７０（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ−４），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｈ−６）；
化合物８ｄ：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：１．５６−１．６４（１２Ｈ，ｍ，Ｂｏｃ＋１０−Ｍｅ），３．８５−３．９０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），３．９６−４．０４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．２３−４．３３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），４．５８−４．６６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），５．２４（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2Ｐｈ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，ジオキシメチレン），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，ジオキシメチレン），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｈ−７），７．３２−７．５６（５Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2Ｐｈ），７．７５（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ−４），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｈ−６）；
化合物１２：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：１．６０（９Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ），３．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，Ｈ−１０），３．８６−４．０１（２Ｈ，ｍ，Ｈ１，Ｈ−１０），３．９９（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），４．１８−４．３０（３Ｈ，ｍ，Ｈ−２，Ｈ−Ｆｍｏｃ），４．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｈ−Ｆｍｏｃ），５．２１（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2Ｐｈ），６．８２（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），７．２８−７．５５（１１Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2Ｐｈ，Ｈ−Ｆｍｏｃ），７．６１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８），７．６４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−６），７．９０（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ−４）；
化合物１６：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：１．６１（９Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ），３．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，Ｈ−１０a），３．７７（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．８６−３．９９（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１０b，Ｈ−２a），４．０６−４．１３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），４．２４−４．３４（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２b，Ｈ−Ｆｍｏｃ），４．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈ，Ｈ−Ｆｍｏｃ），５．２５（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2Ｐｈ），７．２６−７．４５（８Ｈ，ｍ），７．５０−７．５４（２Ｈ，ｄ），７．６４（２Ｈ，ｄ），７．７８（２Ｈ，ｄ），８．０４−８．１０（２Ｈ，ｍ）。
例２
Figure 0005677970
Figure 0005677970
アミン脱保護、カップリングおよび脱ベンジル
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｏ−Ｂｎ−保護した seco ＣＢＩ誘導体を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサンに溶かし、周囲温度でＴＬＣが反応の完了を示すまで撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、さらに高真空下で乾燥させた。残渣を乾燥ＤＭＦに溶かし、溶液を０℃に冷やし、ＥＤＣ（２．０当量）と、官能性をもたせ任意にＢｏｃ保護したインドール−２−カルボキシラート（１．５当量）を加えた。反応混合物を周囲温度に終夜昇温させて、その後真空中で濃縮した。残渣を水／ＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加えて、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによりベンジル保護された物質を得た。この化合物をメタノールに溶かして、Ｐｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ，０．２当量）とＨＣＯＯＮＨ4（１０当量）を加えた。反応混合物を４０℃でＴＬＣが反応の完了を示すまで撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、セライト床上でろ過した。セライトをＭｅＯＨで十分にすすいで、集めたろ液を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより純粋な物質で、任意にＢｏｃ基によりなお保護されたものを得た。このＢｏｃ基の除去を、化合物をジオキサン中４Ｍ ＨＣｌに溶解させることにより行った。混合物をＴＣＬが反応の完了を示すまで撹拌した。反応混合物を濃縮すると純粋な化合物を与えた。
化合物１７：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：３．４６（１Ｈ，ｍ），３．９４−３．９９（４Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｂｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１７［Ｍ＋Ｈ］+；
化合物１８：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：３．４４−３．５０（４Ｈ，ｍ，Ｈ−２''，Ｈ−３''），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，Ｈ−１０），３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｈ−４''），３．８８−３．９８（４Ｈ，ｍ，Ｈ−１０，ＯＭｅ），３．９３−４．００（４Ｈ，ｍ，Ｈ−１０，ＯＭｅ），４．２７−４．３７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），４．５４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，Ｈ−２），４．６０−４．７５（３Ｈ，ｍ，Ｈ−１''，Ｈ−２），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｈ−８），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，Ｈ−３'），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，８．２Ｈｚ，Ｈ−７），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｈ−７'），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，８．９Ｈｚ，Ｈ−６'），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｈ−６），８．００（１Ｈ，ｓ，Ｈ−４），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１，５Ｈｚ，Ｈ−４'），８．６９（１Ｈ，ｓ，トリアゾリル−Ｈ），１０．３２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１０．４０（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１１．７０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６０５［Ｍ＋Ｈ］+；
化合物１９：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：３．５（１２Ｈ，ｍ），３．９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．０（３Ｈ，ｓ，９−ＯＣＨ3），４．３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｈ−２a），４．５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，Ｈ−２b），４．６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｈ−８），７．２（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３'），７．３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｈ−７），７．５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｈ−６'），７．６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｈ−６），８．０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ），８．２（１Ｈ，ｓ，Ｈ−４），８．７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−４'），１０．３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１０．４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１１．７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８１１．３［Ｍ＋Ｈ］+；
化合物２０：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：２．９４（２Ｈ，六重線，ＣＨ2ＮＨ3），３．４８−３．６６（１５Ｈ，ｍ，ＣＨ2），３．８９（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2），３．９２−４．０３（４Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），７．０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．９３（３Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．２（１Ｈ，ｓ），８．７（１Ｈ，ｓ），１０．３（１Ｈ，ｓ），１０．４（１Ｈ，ｓ），１１．７（１Ｈ，ｓ）；
化合物２１：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ），δ（ｐｐｍ）：３．４８−３．６４（１３Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｍ，（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ2），４．００（４Ｈ，ｍ，ＯＣＨ３，Ｈ−１０），４．４０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），４．６８（５Ｈ，ｍ，Ｈ−２＋（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７０７．３［Ｍ＋Ｈ］+，７２９．３［Ｍ＋Ｎａ］+。
例３
Figure 0005677970
化合物３０：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：２．７６（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．５０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，Ｈ−１０），４．００−４．１０（４Ｈ，ｍ，Ｈ−１，ＮＣＨ3），４．１３−４．２０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．３３−４．３９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），７．１９−７．２８（３Ｈ，ｍ，Ｈ７，Ｐｈ−Ｈ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｈ−８），７．４５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３'），７．５８−７．７５（３Ｈ，ｍ，Ｈ−４，Ｈ６'，Ｈ７'），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｈ−６），８．０６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−４'），９．４５（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ2），１０．３８（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１０．５２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ＋Ｈ］+。
例４
Figure 0005677970
化合物３２：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ（ｐｐｍ）：２．７５（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｈ−１０），３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，Ｈ−１０），４．０６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，Ｈ−２），４．３４−４．３９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｈ−２''），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｈ−７），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｈ−８），７．４９−７．６１（４Ｈ，ｍ，Ｈ−４，Ｈ−３'，Ｈ−６'，Ｈ−７'），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｈ−１''），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｈ−６），８．０６（１−Ｈ，ｓ，Ｈ−４'），１０．３１（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１０．３７（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１２．０３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５２５．２［Ｍ＋Ｈ］+；
化合物３７：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ（ｐｐｍ）：２．７５（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，Ｈ−１０），３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，Ｈ−１０），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，Ｈ−２），４．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，Ｈ−２），４．３３−４．３９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｈ−２''），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｈ−７），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−８），７．４４−７．６１（６Ｈ，ｍ，Ｈ−４，Ｈ−３'，Ｈ−６'，Ｈ−７'，Ｈ−１''），８．００−８．０４（２Ｈ，ｍ，Ｈ−６，Ｈ−４'），９．２７（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１０．１１（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１０．３６（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１１．９９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５２６．３［Ｍ＋Ｈ］+；
化合物３８：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ（ｐｐｍ）：２．７６（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．４７−３．５６（５Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），３．７３−３．７９（３Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），４．０３−４．１０（３Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｈ−２），４．３３−４．３９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），４．６２（１Ｈ，ｍ，ＯＨ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｈ−２''），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｈ−７），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｈ−８），７．４９−７．５８（４Ｈ，ｍ，Ｈ−４，Ｈ−３'，Ｈ−６'，Ｈ−７'），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｈ−１''），８．００−８．０５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−６，Ｈ−４'），１０．２３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１０．３６（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１２．０４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６１４．５［Ｍ＋Ｈ］+；
化合物３９：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ（ｐｐｍ）：２．７６（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．３９−３．５８（１３Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），３．７３−３．７９（３Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），４．０４−４．１０（３Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｈ−２），４．３３−４．３９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），４．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＯＨ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｈ−２''），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｈ−７），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｈ−８），７．４８−７．５８（４Ｈ，ｍ，Ｈ−４，Ｈ−３'，Ｈ−６'，Ｈ−７'），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｈ−１''），８．００−８．０５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−６，Ｈ−４'），１０．２２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１０．３６（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１２．０３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７２４．５［Ｍ＋Ｈ］+；
化合物４２：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ（ｐｐｍ）：２．７６（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．２４（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．４０−３．６１（１３Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），３．７３−３．８０（３Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），４．０４−４．１０（３Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｈ−２），４．３４−４．４０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｈ−２''），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−７），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−８），７．４９−７．５８（４Ｈ，ｍ，Ｈ−４，Ｈ−３'，Ｈ−６'，Ｈ−７'），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｈ−１''），８．００−８．０５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−６，Ｈ−４'），１０．２１（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１０．３７（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１２．０２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７３８．５［Ｍ＋Ｈ］+；
化合物４３：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ（ｐｐｍ）：２．７６（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．５１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），３．７８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），４．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，Ｈ−２），４．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｈ−２），４．３４−４．３７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），６．７２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４''），７．１２−７．７９（９Ｈ，ｍ，Ｈ−７，Ｈ−８，Ｈ−４，Ｈ−３'，Ｈ−６'，Ｈ−７'，Ｈ−２''，Ｈ−３''，Ｈ−６''），８．００−８．０５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−６，Ｈ−４'），１０．３９（２Ｈ，ｓ，ＮＨ，ＯＨ），１２．１２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５２５．６［Ｍ＋Ｈ］+；
化合物４４：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ（ｐｐｍ）：２．７６（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．３９−３．６２（１３Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），３．７５−３．７９（３Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），４．０４−４．２１（４Ｈ，ｍ，Ｈ−２，Ｈ−２），４．３３−４．３７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），４．５５（１Ｈ，ｂｓ，ＯＨ），６．７２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４''），７．２０−７．３３（３Ｈ，ｍ，Ｈ−７，Ｈ−８，Ｈ−３''），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｈ−２''），７．５０−７．５９（５Ｈ，ｍ，Ｈ−４，Ｈ−３'，Ｈ−６'，Ｈ−７'，Ｈ−６''），８．００−８．０６（２Ｈ，ｍ，Ｈ−６，Ｈ−４'），１０．２６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１０．３７（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１２．０５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７０２．７［Ｍ＋Ｈ］+；
化合物４５：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ（ｐｐｍ）：２．７５（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，Ｈ−１０），３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，Ｈ−１０），４．０４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．１８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．３４−４．３９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），７．０４（２Ｈ，ｍ，ＮＨ2），７．１７−７．２４（３Ｈ，ｍ，Ｈ−７，Ｈ−２''），７．３０−７．３５（３Ｈ，ｍ，Ｈ−８，Ｈ−４'，Ｈ−５'），７．５１−７．５４（３Ｈ，ｍ，Ｈ−３'，Ｈ−１''），７．３０−７．８０（２Ｈ，ｍ，４−Ｈ，Ｈ−７'），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−６），１０．４１（２Ｈ，ｍ，ＯＨ，ＮＨ），１２．１４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５２５．３［Ｍ＋Ｈ］+；
化合物４６：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ（ｐｐｍ）：２．７５（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．３７−３．５９（１７Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，Ｈ−１０），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−２），４．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｈ−２），４．３２−４．３８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），４．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＯＨ），７．１９−７．２６（２Ｈ，ｍ，Ｈ−７，Ｈ−３'），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｈ−８），７．４６−７．５４（３Ｈ，ｍ，Ｈ−４，Ｈ−６'，Ｈ−７'），７．９８−８．０３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−６，Ｈ−４'），８．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，ＮＨ），１０．３５（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１１．８８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６１０．５［Ｍ＋Ｈ］+。
例５
Figure 0005677970
化合物３１：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：２．７９（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．４５−３．５５（５Ｈ，ｍ，Ｈ−１０，２×ＯＣＨ2），３．７５−３．８０（３Ｈ，ｍ，Ｈ−１０，ＯＣＨ2），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，Ｈ−２），４．１３−４．１９（３Ｈ，ｍ，Ｈ−１，ＯＣＨ2），４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，Ｈ−２），４．６３（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｈ−３'），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｈ−７），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｈ−８），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−７'），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｈ−６’），７．５６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−４），７．８０−７．８５（３Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｈ，Ｈ−４'），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−６），１０．３４（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１１．７４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７１［Ｍ＋Ｈ］+；
化合物４８：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ（ｐｐｍ）：２．７５（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，Ｈ−１０），３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，Ｈ−１０），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，Ｈ−２），４．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｈ−２），４．３４−４．３９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），６．８１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３'），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｈ−２''），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｈ−７），７．３０−７．３７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−８，Ｈ−７'），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−６'），７．５５（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ−４），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｈ−１''），７．８２（１−Ｈ，ｓ，Ｈ−４'），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−６），９．６９（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１０．３５（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１１．６６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８３．４［Ｍ＋Ｈ］+；
化合物４９：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ（ｐｐｍ）：２．７６（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ｈ−１０），３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−１０），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−２），４．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｈ−２），４．３１−４．３７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），６．８１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３'），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｈ−２''），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｈ−７），７．２１−７．３２（２Ｈ，ｍ，Ｈ−８，Ｈ−４'），７．５１−７．５９（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４，Ｈ−５'），７．６５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−７'），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｈ−１''），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−６），９．７１（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１０．３５（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１１．６５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８３．４［Ｍ＋Ｈ］+；
化合物５０：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ（ｐｐｍ）：２．７６（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），２．８６（６Ｈ，ｓ，Ｎ−（ＣＨ3）2），３．５１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０，ＮＣＨ2），３．７７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），４．０７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．１６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．３４−４．４２（３Ｈ，ｍ，Ｈ−１，ＯＣＨ2），６．８１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３'），６．８７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２''），７．２０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−７），７．３０−７．３７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−８，Ｈ−７'），７．４５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６'），７．５５（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ−４），７．８６（３Ｈ，ｍ，Ｈ−４'，Ｈ−１''），８．０１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６），１０．３５（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１１．８０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５４．５［Ｍ＋Ｈ］+；
化合物５１：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6），δ（ｐｐｍ）：２．７２（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），２．８１（６Ｈ，ｓ，Ｎ（ＣＨ3）2），３．１７（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ2），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１０），４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｈ−２），４．１６（１Ｈ，ｔ，Ｈ−２），４．３２（１Ｈ，ｔ，Ｈ−１），４．３９（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ2），６．８９（１Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｔ），７．２８（２Ｈ，ｔ），７．５８（２Ｈ，ｄ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．８８（２Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｈ−６），１０．３６（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１１．８８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５４．７［Ｍ＋Ｈ］+；
化合物５２：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ（ｐｐｍ）：２．７６（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．４７−３．５６（４Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），３．７６−３．８１（３Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，Ｈ−２），４．１４−４．２０（３Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．３４−４．３６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），４．６２−４．６６（１Ｈ，ｍ，ＯＨ），６．９１−６．９５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４''），７．０６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３'），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｈ−７），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−８），７．３６−７．４２（２Ｈ，ｍ，Ｈ−６'，Ｈ−６''），７．４７−７．５８（４Ｈ，ｍ，Ｈ−４，Ｈ−７'，Ｈ−２''，Ｈ−３''），７．８８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−４'），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｈ−６），１０．３５（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１１．８３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７１．５［Ｍ＋Ｈ］+；
化合物５３：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6），δ（ｐｐｍ）：２．７３（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．４９（４Ｈ，ｍ，２ＣＨ2），３．７８（３Ｈ，ＣＨ2），４．１１（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2），４．３１（１Ｈ，ｄｄ），４．５９（１Ｈ，ｔ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．０４（２Ｈ，ｄ），７．１７（１Ｈ，ｔ），７．２８（２Ｈ，ｔ），７．５８（２Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．８１（２Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｈ−６），１０．３３（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１１．７０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７１．７［Ｍ＋Ｈ］+；
化合物５４：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6），δ（ｐｐｍ）：２．７３（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．７６（２Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ），４．１３（１Ｈ，ｔ），４．３２（１Ｈ，ｔ），６．７４（３Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｔ），７．２９（３Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，ｄ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｈ−６），１０．３１（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１１．５５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８２．６［Ｍ＋Ｈ］+；
化合物５５：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ（ｐｐｍ）：２．７６（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．４６−３．５３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），３．７６−３．７９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），４．０９−４．２０（２Ｈ，ｍ，２×Ｈ−２），４．３２−４．３７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），６．７７−８．８２（３Ｈ，ｍ，Ｈ−３'，Ｈ−２''），７．２１−７．３３（３Ｈ，Ｈ−７，Ｈ−８，Ｈ−４'），７．５１−７．５９（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４，Ｈ−５'），７．６３−７．６７（３Ｈ，ｍ，Ｈ−７'，Ｈ−１''），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−６），１０．３５（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１１．５９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８２．５［Ｍ＋Ｈ］+；
化合物５６：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6），δ（ｐｐｍ）：２．７３（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．７３（２Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｔ），４．３４（１Ｈ，ｔ），６．７３（１Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．２３（６Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｈ−６），１０．３３（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１１．７６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８２．６［Ｍ＋Ｈ］+；
化合物５７：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ（ｐｐｍ）：２．７６（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．４７−３．５３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），３．７７−３．８１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，Ｈ−２），４．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ−２），４．３１−４．３５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），６．７５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４''），６．８７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３'），７．１９−７．３３（５Ｈ，ｍ，Ｈ−７，Ｈ−８，Ｈ−５'，Ｈ−２''，Ｈ−３''），７．５１−７．６８（３Ｈ，ｍ，Ｈ−４，Ｈ−４'，Ｈ−６'），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ−６），１０．３６（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１１．７６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８２．６［Ｍ＋Ｈ］+；
化合物１０３：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ（ｐｐｍ）：２．７５（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．４９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），３．７５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），３．８２（３Ｈ，ｓ，ＭｅＯ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，Ｈ−２），４．１６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．３５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），６．８９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３'），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｈ−３''），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｈ−７），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｈ−８），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−６'），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−７'），７．５５（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ−４），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｈ−３''），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｈ−６），１０．３４（１Ｈ，ｂｓ，ＯＨ），１１．７３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］+。
例６
Figure 0005677970
化合物６７：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ（ｐｐｍ）：２．７６（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．１０（６Ｈ，ｓ，ＮＭｅ），３．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，Ｈ−１０），３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，Ｈ−１０），４．００（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ−１），４．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｈ−２），４．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｈ−２），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｈ−３''），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｈ−７），７．３４（１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｈ−８），７．５５（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ−４），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｈ−７'），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｈ−６'），７．９６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−４'），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｈ−６），８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１０．３９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１１［Ｍ＋Ｈ］+；
化合物６８：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ（ｐｐｍ）：２．１５（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2ＣＨ2），２．７６（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），２．８４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，ＮＭｅ），３．２５（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ2ＣＨ2），３．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，Ｈ−１０），３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，Ｈ−１０），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，Ｈ−２），４．１３−４．２２（３Ｈ，ｍ，Ｈ−１，ＯＣＨ2），４．３４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，Ｈ−３''），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｈ−７），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−８），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，Ｈ−６'），７．６０（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ−４），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｈ−７'），７．９０（１Ｈ，ｓ，Ｈ−４'），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−６），８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，Ｈ−２''），９．４５（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１０．３８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６９［Ｍ＋Ｈ］+；
化合物６９：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ（ｐｐｍ）：２．７６（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．５１（５Ｈ，ｍ，２×Ｏ−ＣＨ2，Ｈ−１０a），３．７８（３Ｈ，ｍ，Ｏ−ＣＨ2，Ｈ−１０b），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，Ｈ−１），４．２２（３Ｈ，ｍ，Ｏ−ＣＨ2，Ｈ−２a），４．３３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２b），４．６３（１Ｈ，ｍ，ＯＨ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２×ＣＨ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｈ−７'），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｈ−８'），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，ＣＨ），７．５７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．７７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−４'），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｈ−６'），８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２×ＣＨ），１０．４０（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１２．０１（１Ｈ，ｂｓ），１２．５３（１Ｈ，ｂｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６１５．６［Ｍ＋Ｈ］+；
化合物７０：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ（ｐｐｍ）：２．７６（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．５１−３．６０（５Ｈ，ｍ，２×ＯＣＨ2，Ｈ−１０a），３．７４−３．８５（３Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2，Ｈ−１０b），４．０６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），４．１４−４．２５（３Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2，Ｈ−２a），４．３５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２b），４．６５（１Ｈ，ｍ，ＯＨ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，ＣＨ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｈ−７'），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｈ−８'），７．５０（３Ｈ，ｍ，３×ＣＨ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８０（３Ｈ，ｍ，３×ＣＨ），８．００（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４'，Ｈ−６'），１０．３６（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１３．１８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７２．５［Ｍ＋Ｈ］+；
化合物８２：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ（ｐｐｍ）：２．７６（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．３５−３．６５（１３Ｈ，ｍ，６×ＣＨ2Ｏ，Ｈ−１０），３．７３−３．８５（３Ｈ，ｍ，Ｈ−１０，ＣＨ2Ｏ），４．０６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．１３−４．２５（３Ｈ，ｍ，Ｈ−２，ＣＨ2Ｏ），４．３５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），４．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＯＨ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｈ−４''），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｈ−７），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｈ−８），７．４０−８．００（７Ｈ，ｍ，Ｈ−４，Ｈ−４'，Ｈ−５'，Ｈ−６'，Ｈ−２''，Ｈ−５''，Ｈ−６''），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９，Ｈ−６），１０．３６（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１２．１７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６６０［Ｍ＋Ｈ］+；
化合物８３：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ（ｐｐｍ）：２．７６（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．３７−３．６５（１３Ｈ，ｍ，６×ＣＨ2Ｏ，Ｈ−１０），３．７３−３．８３（３Ｈ，ｍ，Ｈ−１０，ＣＨ2Ｏ），４．０７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．１２−４．２６（３Ｈ，ｍ，Ｈ−２，ＣＨ2Ｏ），４．３５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），４．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＯＨ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−３''），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｈ−７），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｈ−８），７．４７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６' 互変異性体），７．６０（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ−４），７．６１＋７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３，Ｈ−７' 互変異性体），７．７６＋７．９３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−４' 互変異性体），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４，Ｈ−６），１０．３６（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１３．０３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６６０［Ｍ＋Ｈ］+；
化合物８８：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ（ｐｐｍ）：２．７６（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．４９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，Ｈ−１０），４．０３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．２０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．３４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｈ−３'''），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ−７），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｈ−８），７．５０−７．７５（３Ｈ，ｍ，Ｈ−４，Ｈ−７'，Ｈ−５''），７．８０−７．９８（５Ｈ，ｍ，Ｈ−６'，Ｈ−４''，Ｈ−６''，Ｈ２'''），８．００−８．０７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−６，Ｈ−４'），８．８３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２''），１０．１６（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１０．４０（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６０２［Ｍ＋Ｈ］+；
化合物８９：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ（ｐｐｍ）：２．７６（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．５６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｈ−１０），４．０７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．１８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．３４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｈ−３'''），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｈ−７），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｈ−８），７．４９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６'），７．６０（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ−４），７．６３＋７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｈ−７' 互変異性体），７．７９＋７．９５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−４' 互変異性体），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｈ−２'''），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−３''），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｈ−６），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−２''），１０．１５（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１０．２４（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１０．３７（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６０３（Ｍ＋Ｈ+）；
化合物９０：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ（ｐｐｍ）：２．７６（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．５４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，Ｈ−１０），３．８６（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，Ｈ−２），４．１８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．３５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−５''），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，８．０Ｈｚ，Ｈ−７），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，Ｈ−８），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−７'），７．５７（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ−４），７．６０−７．７０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２''，Ｈ−６''），７．７４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６'），７．９１（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ−４'），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｈ−６），９．３３（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１０．３６（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１２．９６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ＋Ｈ］+；
化合物９１：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ（ｐｐｍ）：２．７６（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．４６（４Ｈ，ｂｓ，２×ＣＨ2Ｏ），３．５６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），３．７７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＣＨ2Ｏ），４．０８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．２０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．３５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），４．６４（３Ｈ，ｍ，ＣＨ2Ｏ，ＯＨ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｈ−７），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，Ｈ−８），７．４９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−７'），７．６０（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ−４），７．６２＋７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｈ−６' 互変異性体），７．７９＋７．９６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−４' 互変異性体），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｈ−６），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８，Ｈ−２''），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８，Ｈ−３''），８．７５（１Ｈ，ｓ，トリアゾール−Ｈ），１０．３６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１０．７０（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１３．１１（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６６６［Ｍ＋Ｈ］+；
化合物９２：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ（ｐｐｍ）：２．７６（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．５５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），３．７８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），３．８６（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），４．０７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．１８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．３５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−３''），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，８．２Ｈｚ，Ｈ−７），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｈ−８），７．４６＋７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｈ−６'，互変異性体），７．５６（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ−４），７．６１＋７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２，Ｈ−７'，互変異性体），７．７６＋７．９３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−４' 互変異性体），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｈ−６），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−２''），１０．３６（１Ｈ，ｂｓ，ＯＨ），１３．０２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９８（Ｍ＋Ｈ+）；
化合物９３：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ（ｐｐｍ）：２．７６（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．４８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，Ｈ−１０），４．０１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．２１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．３３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），６．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｈ−３'''），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｈ−７），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，Ｈ−８），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｈ−７'），７．７０（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ−４），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｈ−２'''），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｈ−６'），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｈ−６），８．０４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−４'），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｈ−３''），８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｈ−２''），１０．２５（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１０．４１（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６０２［Ｍ＋Ｈ］+；
化合物９４：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ（ｐｐｍ）：２．７６（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．５２（４Ｈ，ｂｓ，２×ＣＨ2Ｏ），３．５６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），３．７０−３．８１（３Ｈ，ｍ，Ｈ−１０，ＣＨ2Ｏ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，Ｈ−２），４．１３−４．２３（３Ｈ，ｍ，Ｈ−２，ＣＨ2Ｏ），４．３５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），４．６０（１Ｈ，ｂｓ，ＯＨ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−３''），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｈ−７），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｈ−８），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−２''），７．６０（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ−４），７．６５（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ−７'），７．８５（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ−４'），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｈ−６），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８，Ｈ−３''），１０．３６（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７２［Ｍ＋Ｈ］+；
化合物９５：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ（ｐｐｍ）：２．７５（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．５９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，Ｈ−１０），４．０２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．２０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．３４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｈ−４''），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｈ−７），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｈ−８），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｈ−５''），７．６０−７．８０（４Ｈ，ｍ，Ｈ−４，Ｈ−７'，Ｈ−２''，Ｈ−６''），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｈ−６'），８．０１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−４'），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｈ−６），１０．４２（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ＋Ｈ］+；
化合物９６：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ（ｐｐｍ）：２．７５（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．５４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，Ｈ−１０），３．９０（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，Ｈ−２），４．１８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．３５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｈ−５''），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｈ−７），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，Ｈ−８），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｈ−６'），７．５５（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ−４），７．６０−７．７０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−６''，Ｈ−７'），７．７８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２''），７．８４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−４'），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｈ−６），９．６１（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１０．３６（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１２．９７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ＋Ｈ］+；
化合物９７：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ（ｐｐｍ）：２．７５（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．５４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，Ｈ−１０），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，Ｈ−２），４．１８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．３５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｈ−３''），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｈ−７），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，Ｈ−８），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｈ−６'），７．５６（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ−４），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２，Ｈ−７'），７．８３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−４'），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｈ−６），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｈ−２''），１０．０５（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１０．３６（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１３．０６（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８４［Ｍ＋Ｈ］+。
例７
Figure 0005677970
化合物３３：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ（ｐｐｍ）：２．７５（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．０６−３．１３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，Ｈ−１０），４．０４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），４．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｈ−２），４．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，Ｈ−２），７．００（２Ｈ，ｂｓ，Ｐｈ−Ｈ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ−７），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｈ−８），７．６０−８．５０（８Ｈ，ｍ），１０．３８（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１０．９１（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５２６［Ｍ＋Ｈ］+。
例８
Figure 0005677970
化合物３４：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ（ｐｐｍ）：２．７６（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，Ｈ−１０），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，Ｈ−１０），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，Ｈ−２），４．１５−４．２２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．２９−４．３６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），５．９６（２Ｈ，ｓ，ＮＨ2），６．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｈ−２''），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｈ−７），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｈ−８），７．３８−７．７８（４Ｈ，ｍ，Ｈ−４，Ｈ−４'，Ｈ−６'，Ｈ−７'），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｈ−１''），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ｈ−６），１０．３５（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１１．５８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１２．４５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５２６．２［Ｍ＋Ｈ］+；
化合物３５：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ（ｐｐｍ）：２．７５（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．３３（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．４５−３．５５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），３．７７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），４．０４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．１７−４．２１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．２９−４．３６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），７．０６−７．５１（６Ｈ，ｍ，Ｈ−４，Ｈ−７，Ｈ−８，Ｈ−４'，Ｈ−６'，Ｈ−７'），８．０１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６），１０．３４−１０．３６（１Ｈ，ｍ，ＯＨ），１１．０５−１１．１４（１Ｈ，ｍ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
例９
Figure 0005677970
化合物８７：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ（ｐｐｍ）：２．７６（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．４９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），３．７４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），３．９６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．０９（３Ｈ，ｓ，Ｎ−Ｍｅ），４．１９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．３４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｈ−３'''），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｈ−７），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｈ−８），７．７０（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ−４），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｈ−２'''），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−７'），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−３''），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｈ−６），８．０６−８．１０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−６'，Ｈ−７'），８．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−２''），１０．２３（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１０．４４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６１６［Ｍ＋Ｈ］+。
例１０
Figure 0005677970
化合物７１：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ（ｐｐｍ）：２．７９（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．５２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０a），３．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０b），４．３１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２a），４．４９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），４．６５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２b），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２×ＣＨ），７．１６（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ−７'），７．３５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−８'），７．９０（３Ｈ，ｍ，２×ＣＨ，Ｈ−４'），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−６'），８．５０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），８．６３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１０．１０（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１０．１４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１０．４７（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１２．２４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；
化合物７２：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ（ｐｐｍ）：２．７９（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．３９−３．７８（１７Ｈ，ｍ，Ｈ−１０，Ｈ−１０，ＯＨ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ＯＣＨ2），４．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，Ｈ−２），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−２），４．６６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｈ−２''），７．１６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３'），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｈ−７），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−８），７．９０−８．０６（４Ｈ，ｍ，Ｈ−４，Ｈ−６，Ｈ−１''），８．５３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−４'），８．６５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−６'），１０．２６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１０．４７（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１２．２７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７０３．５［Ｍ＋Ｈ］+；
化合物７３：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ（ｐｐｍ）：２．７９（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．２２（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．３９−３．６５（１３Ｈ，ｍ，６×ＣＨ2，Ｈ−１０a），３．８１（３Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2，Ｈ−１０b），４．２０（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2），４．３１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２a），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，Ｈ−１），４．６６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２b），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＣＨ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，ＣＨ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｈ−７'），７．３５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−８'），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＣＨ），７．６１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．９１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−４'），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ−６'），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，ＣＨ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，ＣＨ），９．６９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１０．１２（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１０．４７（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１２．２５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７３３．５［Ｍ＋Ｈ］+；
化合物７４：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ（ｐｐｍ）：２．７９（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．２４（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．４０−３．６４（１３Ｈ，ｍ，６×ＣＨ2，Ｈ−１０a），３．７９（３Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2，Ｈ−１０b），４．１９（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2），４．３１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２a），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，Ｈ−１），４．６６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２b），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＣＨ），７．１６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｈ−７'），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｈ−８'），７．５０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．９３（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ−４'），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｈ−６'），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，ＣＨ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，ＣＨ），９．２８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１０．１８（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１０．４７（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１２．２４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７３３．５［Ｍ＋Ｈ］+；
化合物７５：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ（ｐｐｍ）：２．７９（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．５３（５Ｈ，ｍ，２×ＯＣＨ2，Ｈ−１０a），３．７９（３Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2，Ｈ−１０b），４．２１（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2），４．３１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２a），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，Ｈ−１），４．６３（２Ｈ，ｍ，ＯＨ，Ｈ−２b），７．１８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），７．２０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｈ−７'），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｈ−８'），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＣＨ），７．５９（２Ｈ，ｍ，２×ＣＨ），７．９４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−４'），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｈ−６'），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，ＣＨ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，ＣＨ），１０．３７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１０．４７（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１２．２８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６１５．５［Ｍ＋Ｈ］+；
化合物７６：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ（ｐｐｍ）：２．７９（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，Ｈ−１０），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，Ｈ−１０），４．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｈ−１），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，Ｈ−２），４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１０．０Ｈｚ，Ｈ−２），５．７６（２Ｈ，ｓ，ＮＨ2），６．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｈ−３''），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１８Ｈｚ，Ｈ−３'），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，７．０Ｈｚ，Ｈ−７），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｈ−８），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｈ−２''），７．９３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−４），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｈ−６），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｈ−４'），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｈ−６'），９．９２（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１０．４７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１２．２０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５２６［Ｍ＋Ｈ］+；
化合物７７：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ（ｐｐｍ）：２．７９（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．４７−３．５８（５Ｈ，ｍ，ＣＨ2，Ｈ−１０），３．７５−３．８５（３Ｈ，ｍ，ＣＨ2，Ｈ−１０），４．２０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2），４．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ−１），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，Ｈ−２），４．６０−４．７１（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２，ＯＨ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｈ−３''），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｈ−３'），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，８．５Ｈｚ，Ｈ−７），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｈ−８），７．９４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−４），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｈ−２''），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｈ−６），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｈ−４'），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｈ−６'），１０．２５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１０．４７（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１２．２６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６１５［Ｍ＋Ｈ］+。
例１１
Figure 0005677970
化合物４７：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ（ｐｐｍ）：２．７９（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．４４−３．５５（５Ｈ，ｍ，Ｈ−１０，２×ＯＣＨ2），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，Ｈ−１０），３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＯＣＨ2），４．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｈ−１），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，Ｈ−２），４．６２−４．６９（４Ｈ，ｍ，Ｈ−２，ＯＨ，ＯＣＨ2），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｈ−３'），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，８．３Ｈｚ，Ｈ−７），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｈ−８），７．９３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−４），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｈ−６），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｈ−４'），８．７２−８．７３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−６'，トリアゾール−Ｈ），１０．４７（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１０．６４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１２．２８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５９０［Ｍ＋Ｈ］+。
例１２
Figure 0005677970
化合物５８：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ（ｐｐｍ）：２．７９（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．６０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），３．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），４．３６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．４７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．６８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），６．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｈ−２''），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｈ−７），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−８），７．４７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３'），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｈ−１''），７．９５−８．１０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４，Ｈ−６），８．２５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−４'），８．９０（１Ｈ，ｓ，Ｈ−７'），１０．５６（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１１．２５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１２．９９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５２６．３［Ｍ＋Ｈ］+；
化合物５９：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ（ｐｐｍ）：２．７９（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．５８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），３．７９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），４．３４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．４７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．６７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｈ−２''），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｈ−７），７．３５−７．４２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−８，Ｈ−３'），７．９８−８．０８（４Ｈ，ｍ，Ｈ−４，Ｈ−６，Ｈ−１''），８．４１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−４'），８．８６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−７'），１０．１６（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１０．５６（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１１．１５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１２．８０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５２７．４［Ｍ＋Ｈ］+；
化合物６０：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ（ｐｐｍ）：２．８０（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．３９−３．６２（１４Ｈ，ｍ，Ｈ−１０，ＯＨ），３．７７（３Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｈ−２），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，Ｈ−２），４．７０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｈ−２''），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｈ−７），７．３５−７．４２（２Ｈ，ｍ，Ｈ−８，Ｈ−３'），７．９７−８．１３（４Ｈ，ｍ，Ｈ−４，Ｈ−６，Ｈ−１''），８．３８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−４'），８．８６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−７'），１０．５４（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１１．２０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１２．７８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７０３．５［Ｍ＋Ｈ］+；
化合物６１：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ（ｐｐｍ）：２．７９（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．２４（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．４０−３．６２（１３Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），３．７６−３．８２（３Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ−２），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ｈ−２），４．７０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｈ−２''），７．２３−７．２８（２Ｈ，Ｈ−７，Ｈ−３'），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｈ−８），７．９７−８．０７（４Ｈ，ｍ，Ｈ−４，Ｈ−６，Ｈ−１''），８．４５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−４'），８．６８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−７'），１０．４１（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１０．５９（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１２．１７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７１７．７［Ｍ＋Ｈ］+。
例１３
Figure 0005677970
化合物８１：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ（ｐｐｍ）：２．７９（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．２３（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．３８−３．６４（１３Ｈ，ｍ，６×ＯＣＨ2，Ｈ−１０a），３．７８（３Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2，Ｈ−１０b），４．１２（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2），４．３０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２a），４．５８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，Ｈ−２b），６．９２（１−Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，９．１Ｈｚ，ＣＨ），７．１８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｈ−７'），７．３６（３Ｈ，ｍ，２×ＣＨ，Ｈ−８'），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，９．９Ｈｚ，ＣＨ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，ＣＨ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｈ−６'），８．１０（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ−４'），８．７０（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），９．４２（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），１０．３７（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１０．４２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１１．６４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７５６．５［Ｍ＋Ｈ］+；
化合物８４：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ（ｐｐｍ）：２．７８（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．３７−３．６５（１３Ｈ，ｍ，６×ＣＨ2Ｏ，Ｈ−１０），３．７１−３．８１（３Ｈ，ｍ，ＣＨ2Ｏ，Ｈ−１０），４．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，ＣＨ2Ｏ），４．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｈ−１），４．５２−４．６２（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２，ＯＨ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，Ｈ−２），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−３''），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｈ−７），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，Ｈ−８），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，９．７Ｈｚ，Ｈ−６'），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，Ｈ−７'），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−２''），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−６），８．０９（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ−４），８．６６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３'），９．４６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−４'），１０．２８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１０．４２（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７０３［Ｍ＋Ｈ］+；
化合物８５：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ（ｐｐｍ）：２．７８（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，Ｈ−１０），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，Ｈ−１０），４．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｈ−１），４．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１１．８Ｈｚ，Ｈ−２），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，Ｈ−２），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｈ−３''），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｈ−７），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｈ−８），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，９．７Ｈｚ，Ｈ−６'），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，Ｈ−７'），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｈ−２''），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｈ−６），８．０９（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ−４），８．６６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３'），９．４４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−４'），１０．１７（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１０．１８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１０．４２（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５２７［Ｍ＋Ｈ］+；
化合物８６：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ（ｐｐｍ）：２．７８（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，Ｈ−１０），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，Ｈ−１０），４．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｈ−１），４．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，Ｈ−２），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−２），５．９３（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ2），６．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−３''），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｈ−７），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，Ｈ−８），７．７３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−６'，Ｈ−７'），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｈ−６），８．０８（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ−４），８．７４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３'），９．５１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−４'），１０．０５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１０．４５（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５２６［Ｍ＋Ｈ］+。
例１４
Figure 0005677970
化合物４０：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ（ｐｐｍ）：２．７９（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．５０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，Ｈ−１０），４．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｈ−１），４．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｈ−２），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，Ｈ−２），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，８．５Ｈｚ，Ｈ−７），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｈ−８），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．９５−８．１４（８Ｈ，ｍ，Ｈ−４，Ｈ−６，Ａｒ−Ｈ，ＮＨ2），９．４０（１Ｈ，ｓ，トリアゾール−Ｈ），１０．１４（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１０．５０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５３［Ｍ＋Ｈ］+；
化合物４１：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ（ｐｐｍ）：２．７９（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，Ｈ−１０），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，Ｈ−１０），４．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｈ−１），４．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｈ−２），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，Ｈ−２），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，８．５Ｈｚ，Ｈ−７），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｈ−８），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．９８−８．１４（６Ｈ，ｍ，Ｈ−４，Ｈ−６，Ａｒ−Ｈ），９．４０（１Ｈ，ｓ，トリアゾール−Ｈ），１０．１６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１０．２９（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１０．４９（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
例１５
Figure 0005677970
化合物６２：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ（ｐｐｍ）：２．７６（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．５８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０a），３．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０b），４．３４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），４．４４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２a），４．５４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２b），６．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２×ＣＨ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｈ−７'），７．３６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−８'），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＣＨ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２×ＣＨ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＣＨ），７．９９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−４'），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−６'），８．１５（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），９．９８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１０．５３（１Ｈ，ｂｓ，ＯＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
化合物６３：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ（ｐｐｍ）：２．２５（６Ｈ，ｓ，Ｍｅ2Ｎ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，ＣＨ2ＮＭｅ2），２．７６（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，Ｈ−１０a），３．８１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０b），４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，ＯＣＨ2），４．３３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），４．４３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２a），４．５３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２b），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＣＨ），７．２５（３Ｈ，ｍ，Ｈ−７'，２×ＣＨ），７．３５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−８'），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＣＨ），７．９８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−４'），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｈ−６'），１０．５３（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
化合物６４：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ（ｐｐｍ）：２．４１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3ＣＯ），２．７６（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．５１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０a），３．７９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０b），４．３３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２a，Ｈ−１），４．４９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２b），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｈ−７'），７．３１−７．３８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ，Ｈ−８'），７．６９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．９８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−４'），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｈ−６），１０．４８（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１２．４６（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
例１６
Figure 0005677970
化合物６５：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ（ｐｐｍ）：２．７５（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．５９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０a），３．７６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０b），４．０２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），４．１８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２a），４．３３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２b），６．０７（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ2），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２×ＣＨ），７．１８−７．３５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−７'，Ｈ−８'），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＣＨ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＣＨ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２×ＣＨ），７．９４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−４'），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｈ−６'），１０．３９（１Ｈ，ｂｓ，ＯＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；
化合物６６：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ（ｐｐｍ）：２．７５（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．６０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０a），３．７７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０b），４．００（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），４．１９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２a），４．３３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２b），６．０６（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ2），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２×ＣＨ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｈ−７'），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−８'），７．３９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．５９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＣＨ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２×ＣＨ），７．９５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−４'），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｈ−６'），１０．４０（１Ｈ，ｂｓ，ＯＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
例１７
Figure 0005677970
化合物９８：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ（ｐｐｍ）：２．７６（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．５８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，Ｈ−１０），４．０１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．２１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．３７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｈ−３'''），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｈ−７），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｈ−８），７．７５−７．８５（３Ｈ，ｍ，Ｈ−４'，Ｈ−２'''），７．９８−８．０８（３Ｈ，ｍ，Ｈ−６，Ｈ−３''），８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８，Ｈ−２''），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２，Ｈ−５'），８．４７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−７'），１０．２２（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１０．４２（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６１８［Ｍ＋Ｈ］＋；
化合物９９：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ（ｐｐｍ）：２．７５（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．５９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，Ｈ−１０），４．０１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．２１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．３５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｈ−３''），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｈ−７），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，Ｈ−８），７．７０（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ−４），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−５'），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｈ−２''），７．９０−８．１０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−６，Ｈ−４'），８．３７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−７'），１０．４０（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５００［Ｍ＋Ｈ］＋；
化合物１００：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ（ｐｐｍ）：２．７６（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．６９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），３．７８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），４．０３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．１９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．３７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），６．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｈ−３''），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，８．０Ｈｚ，Ｈ−７），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，Ｈ−８），７．６０（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ−４），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，８．４Ｈｚ，Ｈ−６'），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−７'），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｈ−６''），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｈ−２''），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，Ｈ−６），１０．３９（１Ｈ，ｂｓ，ＯＨ），１２．５３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
例１８
Figure 0005677970
化合物７８：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ（ｐｐｍ）：２．７９（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．５０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，Ｈ−１０），４．３１−４．４０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１，Ｈ−２），４．４７−４．５４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｈ−３''），６．９１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３'），７．１８−７．２７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−７，ＣＨ＝ＣＨ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−８），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｈ−７'），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１．８Ｈｚ，Ｈ−６'），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｈ−２''），７．９９−８．０６（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４'，Ｈ−６），８．２０（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ−４），９．８９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１０．０３（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１０．４３（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１１．６１（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５２［Ｍ＋Ｈ］＋；
化合物７９：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：２．７９（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，Ｈ−１０），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，Ｈ−１０），４．３１−４．４１（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１，Ｈ−２），４．４５−４．５５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），５．７０（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ2），６．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−３''），６．８９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３'），７．１７−７．２７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−７，ＣＨ＝ＣＨ），７．３０−７．４０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−８，Ｈ−７'），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２．１Ｈｚ，Ｈ−６'），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｈ−２''），７．９８−８．０５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−６，Ｈ−４'），８．２１（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ−４），９．６６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１０．４４（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１１．５９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５１［Ｍ＋Ｈ］＋；
化合物８０：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ（ｐｐｍ）：２．７８（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．４７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０a），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−１０b），３．８３（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），４．３４（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２a，Ｈ−１），４．５３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２b），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，ＣＨ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｈ−７'），７．３１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８'），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，＝ＣＨ−），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，ＣＨ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，＝ＣＨ−），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｈ−６'），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，ＣＨ），８．２１（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ−４'），１０．４３（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１２．１２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
例１９
Figure 0005677970
化合物１０１：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ（ｐｐｍ）：２．７８（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．４７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０a），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−１０b），３．８３（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），４．３４（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２a，Ｈ−１），４．５３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２b），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，ＣＨ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｈ−７'），７．３１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８'），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，＝ＣＨ−），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，ＣＨ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，＝ＣＨ−），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｈ−６'），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，ＣＨ），８．２１（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ−４'），１０．４３（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１２．１２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
例２０
Figure 0005677970
化合物１０２：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6），δ（ｐｐｍ）：２．６５−２．８５（２Ｈ，ｍ，チオフェン−ＣＨ2），２．７６（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．４７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），３．５８−３．６５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2Ｎ），３．７２−３．８４（３Ｈ，ｍ，ＣＨ2Ｎ，Ｈ−１０），４．２７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），４．３８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．５０−４．７０（３Ｈ，ｍ，ＣＨ2Ｃ＝Ｏ，Ｈ−１），４．９７（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ2），６．５０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２''），６．９１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３''），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｈ−７），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｈ−８），７．５８（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ−４），７．８７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２'），８．０３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−６），１０．４２（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５４６［Ｍ＋Ｈ］＋
例２１
Figure 0005677970
化合物１０３：1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：２．３４（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．８２（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），４．１２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），４．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，Ｈ−２），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，Ｈ−２），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−７），７．３１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−４），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｈ−６）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
化合物１０４：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ（ｐｐｍ）：２．２６（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．７８（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，Ｈ−２），４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，Ｈ−２），４．６０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｈ−７），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｈ−８），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ｈ−１２），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，Ｈ−１４），７．９８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−４），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｈ−６），１０．４１（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
例２２
Figure 0005677970
化合物１０５：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ（ｐｐｍ）：２．７３（３Ｈ，ｓ，９−Ｍｅ），３．６１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，Ｈ−１０），４．２４（１Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｄ），４．６１（１Ｈ，ｔ），６．６２（２Ｈ，ｄ），７．１５（２Ｈ，ｔ），７．１８（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．５７（２Ｈ，ｄ），７．７０（４Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄ），９．７３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１０．３５（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１１．７７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
表Ａ ＭＣＦ−７、Ｎ８７およびＰＣ３細胞株に対しての選択した化合物のＩＣ５０値（ｎＭ）
Figure 0005677970
参考文献
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１７ Remington's Pharmaceutical Science (15th ed., Mack Publishing, Easton, PA, 1980) （その全体を参照によりすべて本明細書に組み込む）

Claims (10)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 0005677970
     またはその異性体若しくは異性体の混合物。
    （ここで
    ＤＢは以下に示されるＤＮＡ結合部分であり、
    Figure 0005677970
     Ｒ5 は、Ｈ，ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ2，Ｎ3，ＮＯ2，ＮＯ，ＣＦ3，ＣＮ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ2，Ｃ（Ｏ）Ｈ，Ｃ（Ｏ）ＯＨ，ハロゲン，Ｒe，ＳＲe，Ｓ（Ｏ）Ｒe，Ｓ（Ｏ）2Ｒe，Ｓ（Ｏ）ＯＲe，Ｓ（Ｏ）2ＯＲe，ＯＳ（Ｏ）Ｒe，ＯＳ（Ｏ）2Ｒe，ＯＳ（Ｏ）ＯＲe，ＯＳ（Ｏ）2ＯＲe，ＯＲe，ＮＨＲe，Ｎ（Ｒe）Ｒf，+Ｎ（Ｒe）（Ｒf）Ｒg，Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）（ＯＲf），ＯＰ（Ｏ）（ＯＲe）（ＯＲf），ＳｉＲeＲfＲg，Ｃ（Ｏ）Ｒe，Ｃ（Ｏ）ＯＲe，Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒe）Ｒf，ＯＣ（Ｏ）Ｒe，ＯＣ（Ｏ）ＯＲe，ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒe）Ｒf，Ｎ（Ｒe）Ｃ（Ｏ）Ｒf，Ｎ（Ｒe）Ｃ（Ｏ）ＯＲf およびＮ（Ｒe）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒf）Ｒ g から選択され、
    （Ｒe、ＲfおよびＲgは独立してＨおよび任意に置換された（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）eeＣＨ2ＣＨ2Ｘ13Ｒe1，Ｃ1-15アルキル，Ｃ1-15へテロアルキル，Ｃ3-15シクロアルキル，Ｃ1-15ヘテロシクロアルキル，Ｃ5-15アリールまたはＣ1-15ヘテロアリールから選択され（ｅｅは１から１０００までで選択され、Ｘ13はＯ，Ｓ，およびＮＲf1から選択される）（Ｒf1およびＲe1は独立してＨおよびＣ1-3アルキルから選択される）、Ｒ e ，ＲfおよびＲgのうち２つ以上は任意に１つ以上の結合により結合して１つ以上の任意に置換された炭素環および／またはヘテロ環を形成する））、
    Ｘ3はＯ，Ｓ，Ｃ（Ｒ15）Ｒ15'，−Ｃ（Ｒ15）（Ｒ15'）−Ｃ（Ｒ15''）（Ｒ１５'''）−，−Ｎ（Ｒ15）−Ｎ（Ｒ15'）−，−Ｃ（Ｒ15）（Ｒ15'）−Ｎ（Ｒ15''）−，−Ｎ（Ｒ15''）−Ｃ（Ｒ15）（Ｒ15'）−，−Ｃ（Ｒ15）（Ｒ15'）−Ｏ−，−Ｏ−Ｃ（Ｒ15）（Ｒ15'）−，−Ｃ（Ｒ15）（Ｒ15'）−Ｓ−，−Ｓ−Ｃ（Ｒ15）（Ｒ15'）−，−Ｃ（Ｒ15）＝Ｃ（Ｒ15'）−，＝Ｃ（Ｒ15）−Ｃ（Ｒ15'）＝，−Ｎ＝Ｃ（Ｒ15'）−，＝Ｎ−Ｃ（Ｒ15'）＝，−Ｃ（Ｒ15）＝Ｎ−，＝Ｃ（Ｒ15）−Ｎ＝，−Ｎ＝Ｎ−，＝Ｎ−Ｎ＝，ＣＲ15，ＮおよびＮＲ15から選択され；
    Ｘ4はＯ，Ｓ，Ｃ（Ｒ16）Ｒ16'，ＮＲ16，ＮおよびＣＲ16から選択され；
    Ｘ5はＯ，Ｓ，Ｃ（Ｒ17）Ｒ17'，ＮＯＲ17およびＮＲ17から選択され（Ｒ17およびＲ17'は独立してＨおよび任意に置換されたＣ1-8アルキルまたはＣ1-8へテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない）；
    Ｘ6はＣＲ11，ＣＲ11（Ｒ11'），Ｎ，ＮＲ11，ＯおよびＳから選択され；
    Ｘ7はＣＲ8，ＣＲ8（Ｒ8'），Ｎ，ＮＲ8，ＯおよびＳから選択され；
    Ｘ8はＣＲ9，ＣＲ9（Ｒ9'），Ｎ，ＮＲ9，ＯおよびＳから選択され；
    Ｘ9はＣＲ10，ＣＲ10（Ｒ10'），Ｎ，ＮＲ10，ＯおよびＳから選択され；
    Ｘ11はＣ，ＣＲ21およびＮから選択され；
    Ｘ12はＣ，ＣＲ22およびＮから選択され；
    Ｘ34はＣ，ＣＲ23およびＮから選択され；
    Figure 0005677970
     は、示す結合が単結合または非集積の、任意に非局在化した二重結合でありうることを意味し；
    Ｒ8，Ｒ8'，Ｒ9，Ｒ9'，Ｒ10，Ｒ10'，Ｒ11，Ｒ11'，Ｒ15，Ｒ15'，Ｒ15''，Ｒ15'''，Ｒ16，Ｒ16'，Ｒ 21 ，Ｒ22およびＲ23はそれぞれ独立してＨ，ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ2，Ｎ3，ＮＯ2，ＮＯ，ＣＦ3，ＣＮ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ2，Ｃ（Ｏ）Ｈ，Ｃ（Ｏ）ＯＨ，ハロゲン，Ｒh，ＳＲh，Ｓ（Ｏ）Ｒh，Ｓ（Ｏ）2Ｒh，Ｓ（Ｏ）ＯＲh，Ｓ（Ｏ）2ＯＲh，ＯＳ（Ｏ）Ｒh，ＯＳ（Ｏ）2Ｒh，ＯＳ（Ｏ）ＯＲh，ＯＳ（Ｏ）2ＯＲh，ＯＲh，ＮＨＲh，Ｎ（Ｒh）Ｒi，+Ｎ（Ｒh）（Ｒi）Ｒj，Ｐ（Ｏ）（ＯＲh）（ＯＲi），ＯＰ（Ｏ）（ＯＲh）（ＯＲi），ＳｉＲhＲiＲj，Ｃ（Ｏ）Ｒh，Ｃ（Ｏ）ＯＲh，Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒh）Ｒi，ＯＣ（Ｏ）Ｒh，ＯＣ（Ｏ）ＯＲh，ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒh）Ｒi，Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）Ｒi，Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）ＯＲi，Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒi）Ｒ j から選択され、
    （Ｒh，ＲiおよびＲjは独立してＨおよび任意に置換された（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）eeＣＨ2ＣＨ2Ｘ13Ｒe1，Ｃ1-15アルキル，Ｃ1-15へテロアルキル，Ｃ3-15シクロアルキル，Ｃ1-15へテロシクロアルキル，Ｃ5-15アリールまたはＣ1-15ヘテロアリールから選択され、Ｒh，ＲiおよびＲjのうち２つ以上は任意に１つ以上の結合により結合して１つ以上の任意に置換された炭素環および／またはヘテロ環を形成する）
    またはＲ8＋Ｒ8'および／若しくはＲ9＋Ｒ9’および／若しくはＲ10＋Ｒ10'および／若しくはＲ11＋Ｒ11'および／若しくはＲ15＋Ｒ15'および／若しくはＲ15''＋Ｒ15'''および／若しくはＲ16＋Ｒ16'は独立して＝Ｏ，＝Ｓ，＝ＮＯＲh1，＝Ｃ（Ｒh1）Ｒh2および＝ＮＲh1から選択され（Ｒh1およびＲh2は独立してＨおよび任意に置換されたＣ1-3アルキルから選択される）、Ｒ8，Ｒ8'，Ｒ9，Ｒ9'，Ｒ10，Ｒ10'，Ｒ11，Ｒ11'，Ｒ15，Ｒ15'，Ｒ15''，Ｒ15'''，Ｒ16，Ｒ16'，Ｒ 21 ，Ｒ22およびＲ23のうち２つ以上は任意に１つ以上の結合により結合して１つ以上の任意に置換された炭素環および／またはヘテロ環を形成し；
    ＤＢ１における環Ｂはヘテロ環である。）
  2. ＤＢが
    Figure 0005677970
     である請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ5がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ニトロ、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、アミノ（ＮＨ2）、メチルアミノ、ホルミル、ヒドロキシメチルおよびジメチルアミノから選択される請求項１または２に記載の化合物。
  4. 置換基Ｒ 5 ，Ｒ 8，Ｒ8'，Ｒ9，Ｒ9'，Ｒ10，Ｒ10'，Ｒ11，Ｒ11'，Ｒ15，Ｒ15'，Ｒ15''，Ｒ15'''，Ｒ16，Ｒ16'，Ｒ 21 ，Ｒ22およびＲ23の少なくとも１つはＸ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ffＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分を含み（ここでｆｆは１から１０００まで選択され、各Ｘ14は独立して以下
    Figure 0005677970
     から選択される）、前記置換基の結合部位に直接結合によりまたは当該置換基の一部である部分を介して結合し、ジスルフィド、ヒドラゾン、ヒドラジド、エステル、天然アミノ酸または少なくとも１種の天然アミノ酸を含有するペプチドは含まない、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 置換基Ｒ 5 ，Ｒ 8，Ｒ8'，Ｒ9，Ｒ9'，Ｒ10，Ｒ10'，Ｒ11，Ｒ11'，Ｒ15，Ｒ15'，Ｒ15''，Ｒ15'''，Ｒ16，Ｒ16'，Ｒ 21 ，Ｒ22およびＲ23の少なくとも１つがトリアゾール部分を含む請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 以下の式から選ばれる請求項１記載の化合物。
    Figure 0005677970
  7. 式（ＩＩＩ）の化合物：
    Figure 0005677970
     またはその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物。
    （ここで
    Ｖ2は、抗体若しくは抗体断片またはその誘導体であり；
    各Ｌ2 はＶ 2をＬに連結する
    Figure 0005677970
     から選ばれる連結基であり；
    各ＬはＬ 2を１つ以上のＶ1および／若しくはＹに連結する
    および および
    Figure 0005677970
     （ここで、rr、rr'およびrr''はそれぞれ独立して０から８までにわたり、各Ｘ40およびＸ41は独立してＯ、ＳおよびＮＲ135から選択され（Ｒ135はＨおよびＣ1-3アルキルから選択される）、各uu、uu'およびuu''は独立して０および１から選択される）
    から選ばれる連結基であり；
    各Ｖ1はタンパク質分解酵素、カテプシン、カテプシンＢ、β−グルクロニダーゼ、ガラクトシダーゼ、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、ウロキナーゼ型プラスミノゲン活性化酵素（u−ＰＡ）、マトリックスメタロプロテアーゼのファミリーのメンバー、または指向性酵素プロドラッグ療法を用いて局在化させた酵素により切断されうる基質を含むか、またはＶ1が、低酸素条件下での還元により、ニトロ還元酵素による還元により若しくは酸化により切断または変換されうる部分を含み；
    各Ｙは
    Figure 0005677970
     から選ばれる自己脱離スペーサー系であり
    Ｒ １１７ 、Ｒ １１８ 、Ｒ １１９ およびＲ １２０ は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ ２ 、Ｎ ３ 、ＮＯ ２ 、ＮＯ、ＣＦ ３ 、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｒ ｚ 、ＳＲ ｚ 、Ｓ（Ｏ）Ｒ ｚ 、Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｚ 、Ｓ（Ｏ）ＯＲ ｚ 、Ｓ（Ｏ） ２ ＯＲ ｚ 、ＯＳ（Ｏ）Ｒ ｚ 、ＯＳ（Ｏ） ２ Ｒ ｚ 、ＯＳ（Ｏ）ＯＲ ｚ 、ＯＳ（Ｏ） ２ ＯＲ ｚ 、ＯＲ ｚ 、ＮＨＲ ｚ 、Ｎ（Ｒ ｚ ）Ｒ ｚ１ 、 ＋ Ｎ（Ｒ ｚ ）（Ｒ ｚ１ ）Ｒ ｚ２ 、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ ｚ ）（ＯＲ ｚ１ ）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ ｚ ）（ＯＲ ｚ１ ）、Ｃ（Ｏ）Ｒ ｚ 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｚ 、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ｚ１ ）Ｒ ｚ 、ＯＣ（Ｏ）Ｒ ｚ 、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ ｚ 、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ｚ ）Ｒ ｚ１ 、Ｎ（Ｒ ｚ１ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ｚ 、Ｎ（Ｒ ｚ１ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｚ 、およびＮ（Ｒ ｚ１ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ｚ２ ）Ｒ ｚ から選択され、ここで、Ｒ ｚ 、Ｒ ｚ１ 、およびＲ ｚ２ は独立してＨおよび任意に置換された（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ｅｅ ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｘ １３ Ｒ ｅ１ 、Ｃ １−２０ アルキル、Ｃ １−２０ ヘテロアルキル、Ｃ ３−２０ シクロアルキル、Ｃ １−２０ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ５−２０ アリール、またはＣ １−２０ ヘテロアリールから選択され、ここで、ｅｅは、１〜１０００から選択され、Ｘ １３ は、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ ｆ１ から選択され、並びに、Ｒ ｆ１ およびＲ ｅ１ は独立してＨおよびＣ １−３ アルキルから選択され、Ｒ ｚ 、Ｒ ｚ１ 、およびＲ ｚ２ の二以上は、任意に一以上の結合によって連結されて一以上の任意に置換された炭素環および／またはヘテロ環を形成し、置換基Ｒ １１７ 、Ｒ １１８ 、Ｒ １１９ およびＲ １２０ の二以上は、任意に一以上の結合によって連結されて一以上の任意に置換された炭素環および／またはヘテロ環を形成し；
    、かつＶ1、任意にＬ、および１つ以上のＺと連結し；
    ｐは分岐度を示す数で、1,2,3,4,6,8または9であり；
    ｑは分岐度を示す数で、1〜20の整数であり
    ｚはＺについての結合部位の合計数以下である正の整数であり；
    各Ｚは独立して請求項１ないし６のいずれかの化合物であり、
    各Ｚは独立して、ＯＨ基のＯ通じてＹに結合し；並びにＹは、Ｙの一部であるω−アミノアミノカルボニル環化スペーサーを介してＯに結合する）。
  8. 以下である請求項７記載の化合物：
    Figure 0005677970
     またはその異性体若しくは異性体の混合物。
    （ここで、Ｒ 5 およびＤＢは先に定義した通りであり、Ｖ 1 は、バリルシトルリン、バリルリジン、フェニルアラニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジン、およびＤ−アラニルフェニルアラニルリジンから選択され、ｆは１または２であり、Ｌは
    Figure 0005677970
     から選択され、
    ｑは１から２０までにわたり、ｒｒ、ｒｒ'、およびｒｒ''は各々独立して０から８までにわたり、各Ｘ 40 およびＸ 41 は独立してＯ、Ｓ、およびＮＲ 135 から選択され、ここで、Ｒ 135 はＨおよびＣ 1-3 アルキルから選択され、各ｕｕ、ｕｕ'、およびｕｕ''は独立して０および１から選択され、Ａｂは抗体またはその断片もしくは誘導体である。）
  9. 式（ＩＶ）の化合物
    Figure 0005677970
     またはその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物。
    （ここで、
    ＲＭが以下の反応部分であり、
    Figure 0005677970
     であり、ここで、
    Ｘ35はハライド、ヒドロキシ、ＯＣ（Ｏ）ＲddおよびＯＣ（Ｏ）ＯＲddから選択されるか、
    Ｘ36はハライド、メシルオキシ、トリフリルオキシおよびトシルオキシから選択され、Ｒddは任意に置換されたＣ1-10アルキル、Ｃ1-10ヘテロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-10ヘテロシクロアルキル、Ｃ5-10アリールおよびＣ1-10ヘテロアリールから選択される、
    Ｌ，Ｖ1，Ｙ，Ｚ，ｐおよびｚは請求項７で定義した通りであるが、ただしＬはここではＲＭを１つ以上のＶ1および／またはＹに連結しており、Ｖ1，ＹおよびＺは保護基を有してよい。）
  10. 請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物と薬学的に許容される担体を含む薬剤組成物。
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