RU2689779C2 - Дуокармициновые adc, демонстрирующие улучшенную противоопухолевую активность in vivo - Google Patents

Дуокармициновые adc, демонстрирующие улучшенную противоопухолевую активность in vivo Download PDF

Info

Publication number
RU2689779C2
RU2689779C2 RU2016132759A RU2016132759A RU2689779C2 RU 2689779 C2 RU2689779 C2 RU 2689779C2 RU 2016132759 A RU2016132759 A RU 2016132759A RU 2016132759 A RU2016132759 A RU 2016132759A RU 2689779 C2 RU2689779 C2 RU 2689779C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
her2
cancer
breast cancer
antibody
human solid
Prior art date
Application number
RU2016132759A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2016132759A (ru
RU2016132759A3 (ru
Inventor
Виллем ДОКТЕР
Патрик Хенри БЕСКЕР
Петер Йоханнес ГУДИНГС
Гейсбертус Франсискус Мария Верхейден
Original Assignee
Синтон Байофармасьютикалс Б. В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Синтон Байофармасьютикалс Б. В. filed Critical Синтон Байофармасьютикалс Б. В.
Publication of RU2016132759A publication Critical patent/RU2016132759A/ru
Publication of RU2016132759A3 publication Critical patent/RU2016132759A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2689779C2 publication Critical patent/RU2689779C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6807—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug or compound being a sugar, nucleoside, nucleotide, nucleic acid, e.g. RNA antisense
    • A61K47/6809—Antibiotics, e.g. antitumor antibiotics anthracyclins, adriamycin, doxorubicin or daunomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6855—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from breast cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6863—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from stomach or intestines cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6871—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting an enzyme
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к применению содержащих дуокармицин конъюгатов антитело-лекарственное средство (ADC) формулы (II) для лечения человеческих солидных опухолей, экспрессирующих HER2, при этом указанная человеческая солидная опухоль, экспрессирующая HER2, представляет собой HER2 IHC 2+ или 1. Преимущество конъюгатов заявленного изобретения заключается в возможности их применения для лечения трижды негативного рака молочной железы (TNBC). 7 з.п. ф-лы, 12 ил., 1 пр.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к содержащим дуокармицин конъюгатам антитело-лекарственное средство (ADC) для применения в лечении человеческих солидных опухолей и гематологических злокачественных опухолей, экспрессирующих человеческий рецептор эпидермального фактора роста 2 (HER2), в частности, рака молочной железы, рака желудка, рака мочевого пузыря, рака яичников, рака легких, рака простаты, рака поджелудочной железы, колоректального рака, плоскоклеточного рака головы и шеи, остеосаркомы и острого лимфобластного лейкоза.
Уровень техники
Ранее антитела были конъюгированы со множеством цитотоксических лекарственных средств, включая малые молекулы, которые алкилируют или перекрестно связывают ДНК (напр., дуокармицины и калихеамицины или димеры пиррол-бензодиазепин, соответственно), или разрушают микротрубочки (напр., майтанзиноиды и ауристатины), или связывают ДНК (напр., антрациклины). Один такой ADC, содержащий гуманизированное анти-CD33 антитело, конъюгированное с калихеамицином, Mylotarg™ (гемтузумаб озогамицин, Wyeth), был одобрен в 2000 для острой миелоидной лейкимии. В 2011 Администрация США по пищевым продуктам и лекарственным веществам (FDA) одобрила Adcetris™ (бретуксимаб ведотин, Seattle Genetics), ADC, содержащий химерное антитело к CD30, конъюгированное с монометилуристатином Ε (MMAE), для лечения лимфомы Ходжкина и анапластической крупноклеточной лимфомы.
Дуокармицины, впервые выделенные из культуральной жидкости видов Streptomyces, являются членами семейства противоопухолевых антибиотиков, которые включают дуокармицин A, дуокармицин SA и CC-1065. Биологическая активность этих чрезвычайно сильнодействующих агентов предположительно происходит от способности селективно по отношению к последовательности алкилировать ДНК в N3 положении аденина в малой бороздке, что иницирует каскад событий, приводящих к смерти опухолевых клеток.
W02011/133039A раскрывает ряд новых аналогов алкилирующего ДНК агента CC-1065 и их нацеливающие к HER2 ADC. В примере 15, ряд конъюгатов трастузумаб-дуокармицин тестировали против N87 (т.е., HER2 IHC (иммуногистохимия) 3+ опухоль желудка) ксенотрансплантатов в голых мышах. Результаты показаны на фигурах 4A, 4B и 4C. После лечения с однократной дозой 12 мг/кг все шесть ADC снижали объем опухоли и улучшали выживаемость по сравнению с антителом трастузумабом изолированно, и при этом контрольный носитель не воздействовал негативно на массу тела. Был сделан вывод, что конъюгаты, которые содержат относительно короткий линкер, имеют большую (противоопухолевую) эффективность, чем соответствующий конъюгат с относительно длинным линкером, и было продемонстрировано, что как природа линкера, так и природа лекарственного средства оказывает эффект на эффективность.
Рак молочной железы остается наиболее распространенной злокачественной опухолью среди женщин во всем мире. Рак молочной железы представляет собой гетерогенное заболевание, которое проявляет широкий диапазон клинических поведений и прогнозов. Рак молочной железы представляет собой аномальный злокачественный рост эпителиальных клеток молочных долек или протоков молочной железы. Раковая ткань может быть расположена исключительно в месте происхождения (рак in situ) или может распространяться через базальную мембрану в окружающую ткань (инвазивный рак). Метастатический рак происходит сразу после того, как раковые клетки распространились через лимфатические и кровеносные сосуды в другие органы. Гистологическую дифференциацию и характеризацию клеток рака молочной железы выполняли с применением биомаркеров.
Молекулярная классификация рака молочной железы для выбора метода лечения главным образом состоит из оценки состояния экспрессии эстрогенного рецептора (ER), прогестеронового рецептора (PR) и человеческого рецептора эпидермального фактора роста 2 (HER2). Это подразумевает, что в целом могут быть выделены три типа рака молочной железы: (1) рак ткани молочной железы с экспрессией гормон-рецептора (ER или PR) без сверхэкспрессии HER2, (2) рак ткани молочной железы с сверхэкспрессией HER2, с или без экспрессии гормон-рецептора (HR), и (3) рак ткани молочной железы, который не имеет терапевтически значимую экспрессию гормон-рецептора или HER2 рецептора, так называемый трижды негативный рак молочной железы (TNBC).
Пациенты с раком молочной железы c раковой тканью с положительным статусом гормон-рецептора (HR) (приблизительно 60-70% всех пациентов с раком молочной железы) имеют лучший прогноз, чем пациенты без или с минимальным статусом рецептора гормона. С другой стороны, пациенты, опухоль которых имеет IHC 3+ или IHC 2+/FISH (флуоресцентная гибридизация in situ) положительный статус раковой ткани (происходящие у приблизительно 20% всех случаев рака молочной железы), имеют более плохой прогноз по сравнению с пациентами с раком молочной железы, опухоль которых имеет более низкую степень мембранной экспрессии HER2 или негативную степень FISH амплификации. В настоящее время для таких пациентов с гормон-рецептор позитивным и сверхэкспрессирующим HER2 раком ткани молочной железы существует вариант нацеленной терапии, трижды негативный рак молочной железы подразумевает наихудший прогноз, так как для пациентов, опухоль которых является ER, PR и HER2-негативной, доступна только химиотерапия с ограниченной эффективностью.
Herceptin™ (трастузумаб), рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело IgG1 против HER2, был одобрено в США FDA в 1998 в качестве адъювантного лечения сверхэкспрессирующего HER2 рака молочной железы и для лечения метастатического сверхэкспрессирующего HER2 рака молочной железы и рака желудка, т.е., HER2 IHC 3+ или HER2 IHC 2+/FISH позитивного. Лекарственное средство было одобрено в Европе EMA в 2000.
Клинические исследования с пациентами, которые имеют метастатическое раковое заболевание молочной железы, продемонстрировали, что клинически значимая эффективность лечения с трастузумабом имеет место, только если пациент имеет опухоль с HER2 IHC сверхэкспрессией или FISH позитивной амплификацией гена. По этой причине, существующие в настоящее время алгоритмы тестирования HER2 нацелены на идентифицирование таких пациентов, для которых более вероятно достижение значительной выгоды от нацеливания к HER2. Несмотря на то, что мембранная экспрессия HER2 является биологически неотделимой от низкой до высокой сверхэкспрессии, одобренные IHC тесты, подобно HercepTest™ (Dako, Glostrup, Denmark), классифицируют статус HER2 по полуколичественной шкале, варьирующейся от 0 до 3+. Оценка IHC 3+ присваивается, если имеет место сильное периферическое окрашивание мембраны в >10% раковых клеток. FISH позитивная амплификация гена присваивается, если степень амплификации относительно центромеры составляет >2,0. Это идентифицирует пациентов, которые могут иметь выгоду от лечения с трастузумабом или другими нацеленными на HER2 агентами. Обзор 6556 раков молочной железы выявил, что приблизительно 92% опухолей с HER2 оценкой 3+ имели FISH позитивную амплификацию гена. Напротив, амплификацию HER2 наблюдали с более низкими степенями в опухолях с оценками 2+ (23,3%), 1+ (7,4%), и 0 (4,1%). С HER2 амплификацией в качестве установленного прогностического параметра ответа на нацеленные на HER2 агенты, существующий в настоящее время алгоритм предусматривает FISH тестирования опухолей с оценкой HER2 IHC 2+.
Адо-трастузумаб эмтанзин или трастузумаб эмтанзин (Kadcyla™, T-DM1) представляет собой ADC, в котором трастузумаб конъюгирован с цитотоксическим антитубулиновым агентом майтансин DM1. T-DM1 имеет противоопухолевую активность в ксенотрансплантатных моделях опухолей, которые являются не отвечающими на терапию с трастузумабом в качестве единственного агента. В фазе 3 испытания EMILIA пациентов с HER2 позитивным раком молочной железы на поздней стадиии, предварительно подвергавшихся лечению с трастузумабом и таксаном, рандомизированно разделяли для получения T-DM1 или комбинации лапатиниб плюс капецитабин. Лечение с T-DM1 предоставляло значительно более продолжительную выживаемость без прогрессирования и общее время выживаемости по сравнению с лечением контрольной группы.
Kadcyla™ (T-DM1) был одобрен в США FDA в феврале 2013 для лечения пациентов с HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы, которые получали предшествующее лечение с трастузумабом и таксаном. Лекарственное средство было одобрено в Японии MHLW (Ministry of Health, Labour and Welfare) в сентябре 2013 и в Европе EMA в ноябре 2013. Одобренная в настоящее время схема приема содержит дозировку 3,6 мг/кг массы тела внутривенно каждые три недели. Дозировка 2,4 мг/кг массы тела внутривенно еженедельно исследуется в проводящейся в настоящее время Фазе II исследования с комбинацией T-DM1 и капецитабин для 2ой линии лечения пациентов с раком молочной железы или раком желудка и в проводящейся в настоящее время Фазе III исследования для изучения T-DM1 против таксана в качестве 2ой линии лечения пациентов с раком желудка. Фаза III исследования также проводится в настоящее время для комбинации T-DM1 с пертузумабом для лечения пациентов с HER2 позитивным, местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы.
Несмотря на улучшение, которое привнесло введение T-DM1 в клиническую практику по сравнению с трастузумабом для лечения HER2-позитивного метастатического рака молочной железы, применение T-DM1 связано с рядом существенных побочных эффектов, самыми главными из которых являются тромбоцитопения, гепатотоксичность и невропатия (необратимая аксональная дегенерация). Кроме того, ни трастузумаб, ни T-DM1 не являются разрешенными для лечения человеческих солидных опухолей и гематологических злокачественных опухолей с умеренной или низкой экспрессией HER2, т.е., IHC 2+ или 1+ и/или FISH негативным статусом HER2 амплификации раковой ткани.
По аналогии с раком молочной железы экспрессия HER2 указывает на плохой прогноз для пациентов с раком яичников (A. Berchuck et al., 1990, Cancer Res., 50, 4087-4091; H. Meden and W. Kuhn, 1997, Eur. J. Obstet. & Gynecol. Reprod. Biol., 71, 173-179). Клетки SKOV3 получены из асцитной жидкости пациента с аденокарциномой яичника. Эта клеточная линия является сврхэкспрессирующей HER2, и ее часто применяют для in vitro и in vivo диагностического исследования нацеленных на HER2 агентов. Трастузумаб и пертузумаб имеют некоторые противораковые эффекты в этой клеточной линии (N. Gaborit et al., 2011, J. Biol. Chem., 286, 13, 11337-11345). Монотерапия с анти-HER2 антителами трастузумабом и пертузумабом к настоящему моменту имела умеренную эффективность (G.M. Mantia-Smaldone et al., 2011, Cancer Management Res. 3, 25-38; S.P. Langdon et al., 2010, Expert Opin. Biol. Ther. 10:7, 1113-1120). Противоопухолевый эффект бывает заметно повышен, если нацеленное на HER2 антитело было комбинировано с химиотерапией (S. Makhija et al., 2010, J. Clin. Oncol., 28:7, 1215-1223; I. Ray-Coquard et al., 2008, Clin. Ovarian Cancer, 1:1, 54-59).
Кроме того, существует высокая медицинская потребность в лечении ракового заболевания мочевого пузыря на поздней стадии. Химиотерапия, напр., комбинация цисплатина и гемцитабина для рака на поздней стадии или метастатического рака мочевого пузыря, имеет ограниченную эффективность, так как она приводит к средней частоте ответа ниже 50%, тогда как пациенты имеют общее время выживаемости от 6 до 12 месяцев. В случае невосприимчивости к химиотерапии не существует никакого варианта стандартной терапии. HER2 позитивность была в значительной мере связана со сниженными частотами общего ответа (50% по сравнению с 81%, p=0,026) после химиорадиации (A. Chakravarti et al., 2005, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 62:2, 309-317). Добавление трастузумаба в схему приема паклитаксела и карбоплатина в качестве терапии первой линии HER2 позитивного рака мочевого пузыря на поздней стадии продемонстрировало частоту общего ответа 70% и общее время выживаемости 14,1 месяцев в фазе II исследования (M.H.A. Hussain et al., 2007, J. Clin. Oncol., 25:16, 2218-24). При казуистическом применении пациент с рецидивом опухоли после стандартной химиотерапии отвечал на комбинацию трастузумаба, паклитаксела и карбоплатина (D. Amsellem-Ouazana et al., 2004, Ann. Oncol., 15, 3, 538).
В случае инвазивной немелкоклеточной аденокарциномы легких мутация HER2 и амплификация связаны с неблагоприятным исходом (M. Suzuki et al., 2014, Lung Cancer, http://dx.doi.Org/10.1016/j.lungca.2014.10.014). У пациентов с раком легких с HER2 мутацией может быть достигнута частота контроля заболевания 93% с терапиями на основе трастузумаба (J. Mazieres et al., 2013, J. Clin. Oncol., 31:16, 1997-2004). Хеморезистентность рака легких часто связана с усиленной экспрессией HER2 (C.-M. Tsai et al., 1993, J. Natl. Рак Inst., 85:11, 897-901; Z. Calikusu et al., 2009, J. Exp. Clin. Cancer Res., 28:97) и невосприимчивость к ингибиторам тирозинкиназы коррелирует с усиленной HER2 амплификацией (K. Takezawa et al., 2012, Cancer Discov. 2(10), 922-33).
Пациенты с ранней или поздней стадией рака простаты главным образом получают нацеленную на андрогенный рецептор терапию. Существует взаимное влияние сигнальных функций андрогенного рецептора и HER2 (F.-N. Hsu et al., 2011, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 300:E902-E908; L. Chen et al., 2011, Clin. Cancer Res., 17(19), 6218-28). Активация HER2 подавляет экспрессию андрогенного рецептора (C. Cai et al., 2009, Cancer Res., 69(12), 5202-5209), повышенная экспрессия HER2 связана с прогрессированием PSA, быстрой пролиферацией и неблагоприятным прогнозом (S. Minner et al., 2010, Clin. Cancer Res., 16(5), 1553-60; S.F. Shariat et al., 2007, Clin. Cancer Res., 13(18), 5377-84). Повышенная экспрессия HER2, по-видимому, задействована в прогрессировании в андрогенную независимость в приблизительно четверти случаев рака простаты (J.M.S. Bartlett et al., 2005, J. Pathol., 205, 522-529).
Рак поджелудочной железы является одной из наиболее наиболее летальных человеческих солидных опухолей из-за начала заболевания без явных симптомов и невосприимчивости к терапии. Гемцитабин или комбинация 5-FU, лейковорина, иринотекана и оксалиплатина может помогать продлению жизни пациентов с заболеванием на поздней стадии (H. Burris и A.M. Storniolo, 1997, Eur. J. Cancer 33(1):S 18-S22; T. Conroy et al., 2011, N. Engl. J. Med. 364(19): 1817-25). В последнее время сообщалось о том, что экспрессия HER2 также является превалирующей в раке поджелудочной железы с равной пропорцией 10%, обозначенной HER2 2+ и 3+. На основании этого факта нацеленное на HER2 лечение, содержащее трастузумаб, считается целесообразным вариантом для этой популяции пациентов на основании эффектов, наблюдаемых в предклинических моделях [C. Larbouret et al., 2012, Neoplasia 14(2), 121-130).
Применяя допускаемое окрашивание и способы оценки наблюдали сверхэкспрессию HER2 у приблизительно 6% пациентов с колоректальным раком (CRC) (A.N. Seo et al., 2014, PLoS ONE, 9(5): e98528). На основании этого нацеленное на HER2 лечение может быть эффективно для этой подгруппы пациентов с CRC. В двух клинических испытаниях исследовали выгоду содержащей трастузумаб комбинацинной терапии при CRC на поздней стадии или метастатическом CRC и при этом клинические ответы, наблюдаемые в этих испытаниях, предоставляли обоснование эффективности лечения (R.K. Ramanathan et al., 2004, Cancer Invest. 22(6): 858-865; J. Clark et al., 2003, Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 22: abstr 3584). Кроме того, в одном исследовании предполагалось включение терапии с трастузумабом в качестве части режимов лечения (анти-EGFR моноклональное антитело) устойчивых к цетуксимабу CRC пациентов (A. Bertotti et al., 2011, Cancer Discov. 1(6): 508-523).
Контроль течения плоскоклеточного рака головы и шеи на поздней стадии или карциномы (HNSCC) состоит из терапии с множеством способов воздействия с хирургией, облучением и химиотерапией. Beckhardt et al. сообщили о высокой сверхэкспрессии HER2 в 16% образцов клеточных линий, и умеренной и низкой экспрессией HER2 в 31% и 35% образцов, соответственно (R.N. Beckhardt et al., 1995, Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 121:1265-1270). Это иллюстрирует потенциальный терапевтический потенциал лечения трастузумабом при HNSCC.
В 1999, Gorlick et al. сообщили о сверхэкспрессии HER2 в 20 из 47 образцов остеосаркомы, и продемонстрировали, что эти пациенты имели плохой ответ на терапию и сниженную степень выживаемости по сравнению с пациентами, опухоли которых не имеют сверхэкспрессии этого антигена (R. Gorlick et al., 1999, J. Clin. Oncol. 17:2781-8). Поэтому, начали рассматривать HER2 в качестве потенциально успешного кандидата для нацеленной биологической терапии при этих показаниях. Недавние обнаружения в клинических исследованиях с применением трастузумаба указывают, что анти-HER2 лечение может быть безопасно доставлено в комбинации с химиотерапией на основании антрациклина и дексразоксана (D. Ebb et al., 2012, J. Clin. Oncol. 30(20), 2545-2551).
Дополнительно, сверхэкспрессия HER2 наблюдается у приблизительно одной трети пациентов с острым лимфобластным лейкозом (ALL), даже более часто в присутствии транслокации Филадельфия. Ингибирование HER2 индуцирует апоптоз клеток лейкемии in vitro (M.E. Irwin et al., 2013, PLoS ONE, 8:8, e70608). В фазе II исследования было продемонстрировано, что лечение с трастузумабом невосприимчивых или рецидивирующих взрослых пациентов B-ALL с HER2 сверхэкспрессией в злокачественных B-клетках приводило в результате к частоте общего ответа 13%, что демонстрирует ответ этого заболевания на нацеленный на HER2 агент (P. Chevalier et al., Blood, 2012, DOI 10.1182/blood-2011-11-390781).
Таким образом, существует потребность в новых нацеленных на HER2 терапиях, особенно для лечения пациентов с опухолями и злокачественными новообразованиями, которые имеют (i) умеренный или низкий статус IHC, и/или (ii) негативный статус FISH, и/или (iii) негативный статус гормон-рецептора (HR) раковой ткани. В частности, существует потребность в новых одобренных регуляторными органами терапиях для нацеленного лечения трижды негативного рака молочной железы (TNBC).
Краткое описание настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к содержащим дуокармицин конъюгатам антитело-лекарственное средство (ADC) для применения в лечении человеческих солидных опухолей и гематологических злокачественных опухолей, экспрессирующих HER2, в частности рака молочной железы, рака желудка, рака мочевого пузыря, рака яичников, рака легких, рака простаты, рака поджелудочной железы, колоректального рака, плоскоклеточного рака головы и шеи, остеосаркомы и острого лимфобластного лейкоза.
Краткое описание чертежей
Фигура 1. Противоопухолевая активность SYD985 по сравнению с T-DM1 в MAXF-1162 модели PDX (рак молочной железы, аденокарцинома, HER2 IHC 3+, HER2 FISH позитивный) (CRO: Oncotest).
Фигура 2. Противоопухолевая активность SYD985 по сравнению с T-DM1 в HBCx-34 модели PDX (рак молочной железы, проточная карцинома, HER2 IHC 2+, HER2 FISH негативный, ER и PR позитивный) (CRO: XenTech).
Фигура 3. Противоопухолевая активность SYD985 по сравнению с T-DM1 в MAXF 449 модели PDX (рак молочной железы, инвазивная проточная карцинома, HER2 IHC 1+, HER2 FISH негативный, ER и PR негативный, т.е., трижды негативный рак молочной железы) (CRO: Oncotest).
Фигура 4. Противоопухолевая активность SYD985 по сравнению с T-DM1 в HBCx-10 модели PDX (рак молочной железы, проточная аденокарцинома, HER2 IHC 1+, HER2 FISH негативный, ER и PR негативный, т.е., трижды негативный рак молочной железы) (CRO: XenTech).
Фигура 5. Противоопухолевая активность SYD985 по сравнению с T-DM1 в MAXF-MX1 модели PDX (рак молочной железы, инвазивная проточная карцинома, HER2 IHC 1+, HER2 FISH негативный, ER и PR негативный, т.е., трижды негативный рак молочной железы) (CRO: Oncotest).
Фигура 6. Противоопухолевая активность SYD985 по сравнению с T-DM1 в ST313 модели PDX (рак молочной железы, HER2 IHC 2+, HER2 FISH негативный, ER и PR позитивный) (CRO: Start).
Фигура 7. Противоопухолевая активность SYD985 по сравнению с T-DM1 в GXA3057 модели PDX (рак желудка, HER2 IHC 1+, HER2 FISH негативный) (CRO: Oncotest).
Фигура 8. Противоопухолевая активность SYD985 по сравнению с T-DM1 в GXA3067 модели PDX (рак желудка, HER2 IHC 2+, HER2 FISH позитивный) (CRO: Oncotest).
Фигура 9. Противоопухолевая активность SYD985 по сравнению с T-DM1 в GXA3054 модели PDX (рак желудка, HER2 IHC 3+, HER2 FISH позитивный) (CRO: Oncotest).
Фигура 10. Противоопухолевая активность SYD985 по сравнению с T-DM1 в GXA3038 модели PDX (рак желудка, HER2 IHC 2+, HER2 FISH негативный) (CRO: Oncotest).
Фигура 11. Противоопухолевая активность SYD985 в BXF439 модели PDX (рак мочевого пузыря, HER2 IHC 3+, HER2 FISH позитивный) (CRO: Oncotest).
Фигура 12. Противоопухолевая активность SYD983 в полученной из клеточной линии SKOV3 ксенотрансплантатной модели (рак яичников, HER2 IHC 2+, HER2 FISH позитивный) (CRO: Piedmont).
Подробное описание настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к содержащим дуокармицин ADC для применения в лечении человеческих солидных опухолей и гематологических злокачественных опухолей, экспрессирующих HER2.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):
Figure 00000001
в которой
Ат анти-HER2 представляет собой анти-HER2 антитело или фрагмент антитела,
n составляет 0-3, предпочтительно 0-1,
m представляет среднее DAR (соотношение лекарственное средство/антитело) от 1 до 4,
R1 выбран из
Figure 00000002
2
y составляет 1-16, и
R2 выбран из
Figure 00000003
для применения в лечении человеческих солидных опухолей и гематологических злокачественных новообразований, экспрессирующих HER2, в частности для применения в лечении человеческих солидных опухолей.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), в которой анти-HER2 Ат представляет собой анти-HER2 антитело или фрагмент антитела, n составляет 0-1, m представляет среднее DAR от 1 до 4, предпочтительно от 2 до 3, R1 выбран из
Figure 00000004
y составляет 1-16, предпочтительно 1-4, и R2 выбран из
Figure 00000005
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), в которой анти-HER2 Ат представляет собой моноклональное анти-HER2 антитело, n представляет собой 0-1, m представляет собой среднее DAR от 2 до 3, предпочтительно от 2,5 до 2,9, R1 выбран из
Figure 00000006
y составляет 1-4, и R2 выбран из
Figure 00000007
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), в которой анти-HER2 Ат представляет собой трастузумаб или его биоаналог, n представляет собой 0-1, m представляет собой среднее DAR от 2 до 3, предпочтительно от 2,5 до 2,9, R1 выбран из
Figure 00000006
y составляет 1-4, и R2 выбран из
Figure 00000007
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (II), содержащей трастузумаб или его биоаналог.
Figure 00000008
Соединение формулы (II), которое называется в данном описании SYD985, имеет среднее DAR от 2,6 до 2,9. SYD983 формулы (II) имеет среднее DAR 2,0.
В структурной формуле, показанной в настоящем описании, n представляет собой целое число от 0 до 3, тогда как m представляет собой среднее соотношение лекарственное средство/антитело (DAR) от 1 до 4. Как хорошо известно в данной области DAR и распределение нагрузки лекарственного средства могут быть определены, например, посредством применения хроматографии гидрофобных взаимодействий (ХГВ) или обращенно-фазной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ОФ-ВЭЖХ). В частности ХГВ пригодна для определения среднего DAR.
Примеры человеческих солидных опухолей, которые могут быть подвергнуты лечению в соответствии с настоящим изобретением, являются рак молочной железы, рак желудка, рак мочевого пузыря, рак яичников, рак легких, рак простаты, рак поджелудочной железы, колоректальный рак, плоскоклеточный рак головы и шеи и остеосаркома, в частности рак молочной железы, рак желудка, рак мочевого пузыря, рак яичников, рак легких и рак простаты, в наиболее частном случае рак молочной железы, рак желудка, и рак мочевого пузыря (см. также S. Scholl et al., 2001, Ann. Oncol., 12(1): S81-S87). Примером гематологической злокачественной опухоли, которая может быть подвержена лечению в соответствии с настоящим изобретением, является острый лимфобластный лейкоз (ALL). Однако объем настоящего изобретения не ограничен этими конкретными примерами.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или (II) для применения в лечении рака молочной железы, рака желудка или рака мочевого пузыря, в частности рака молочной железы или рака желудка, в наиболее частном случае рака молочной железы. Указанный рак молочной железы является или гормон-рецептор (ER и/или PR) позитивным или негативным, преимущественно ER и PR негативным.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или (II) для применения в лечении человеческих солидных опухолей, демонстрирующих умеренную или низкую экспрессию HER2 (т.е., HER2 IHC 2+ или 1+).
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или (II) для применения в лечении человеческих солидных опухолей без амплификации гена HER2 (т.е., HER2 FISH негативные).
Неожиданно авторы настоящего изобретения обнаружили, что содержащие дуокармицин ADC соединения настоящего изобретения могут быть применены в частности для лечения человеческих солидных опухолей, в особенности рака молочной железы и рака желудка, с умеренной или низкой экспрессией HER2 (т.е., HER2 IHC 2+ или 1+) и/или без амплификации гена HER2 (т.е., HER2 FISH негативный). Ни для трастузумаба, ни для T-DM1 не было получено разрешение для продажи для лечения пациентов, имеющих такие опухоли. Кроме того, как показано в примерах и на фигурах далее в данном описании, у T-DM1 отсутствует эффективность в таких опухолях. Поэтому, содержащие дуокармицин ADC соединения настоящего изобретения могут быть применены для лечения групп пациентов, для которых в настоящее время не существует нацеленной на HER2 терапии. Содержащие дуокармицин ADC соединения, которые тестировали на мышах, несущих N87 (т.е., HER2 IHC 3+ опухоль желудка) ксенотрансплантат в примере 15 W02011/133039A, действительно демонстрировали эффективность после одиночной внутривенной дозы 12 мг/кг. Однако, ничто в данном документе не предполагает, что специалист в данной области не может протестировать отдельно для обнаружения эффективности в экспрессирующих HER2 в меньшей степени опухолях (т.е., HER2 IHC 2+ или 1+) и/или без амплификации гена HER2 (т.е., HER2 FISH негативный), уже с дозой 3 мг/кг.
Авторы настоящего открытия дополнительно неожиданно обнаружили, что содержащие дуокармицин ADC соединения формулы (I) или (II) демонстрируют улучшенную противоопухолевую активность in vivo в животных опухолевых моделях по сравнению с T-DM1 (см. примеры и фигуры) и трастузумабом при введении с такой же дозой. Стоит отметить, что было обнаружено, что улучшение было наиболее высоким в опухолевой модели с наиболее низкой степенью экспрессии HER2 (т.е., IHC HER2 1+), в частности в (трижды негативном) раке молочной железы и раке желудка.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, обеспечено преимущество, заключающееся в том, что человеческая солидная опухоль представляет собой рак молочной железы или рак желудка, демонстрирующие умеренную или низкую экспрессию HER2 (т.е., HER2 IHC 2+ или 1+) без амплификации гена HER2 (т.е., HER2 FISH негативный).
В частном варианте осуществления настоящего изобретения обеспечено преимущество, заключающееся в том, что человеческий солидная опухоль представляет собой трижды негативный рак молочной железы (т.е., HER2 IHC 2+ или 1+, HER2 FISH негативный, и ER и PR негативный).
Как правило, противоопухолевая активность бывает оценена сперва в (человеческой) линии опухолевых клеток in vitro с последующей оценкой in vivo. Противоопухолевая активность ADC, попадающих в объем настоящего изобретения с обеспечением преимущества, бывает оценена на животных моделях, как правило, на иммунодефицитных мышах, несущих подкожный ксенотрансплантат. Ксенотрансплантат может представлять собой (человеческую) линию опухолевых клеток или полученную у пациента (первичную) опухоль. Предпочтительно, животная модель представляет собой модель полученного у пациента опухолевого ксенотрансплантата (PDX).
Человеческие опухоли в моделях PDX сохраняют биологические характеристики исходной опухоли, как оценено посредством микроскопического исследования. Модели PDX в настоящее время применяют рутинно во многих научных учреждениях, и их предлагают на коммерческой основе Контрактно-исследовательские организации (CRO), включая Jackson Lab (USA), Oncotest (Germany), Molecular Response (USA), Charles River (USA), Oncodesign (France), XenTech (France), Champions Oncology (USA) и Start (USA). Многие продемонстрировали сохранение характеристик морфологических и иммуногистохимических свойств исходной человеческой опухоли в ксенотрансплантате. Помимо близкого сходства с точки зрения биологических характеристик модели PDX имеют очень хорошее прогностическое значение для терапевтических клинических результатов. В целом, можно констатировать, что сообщения из различных источников указывают, на по меньшей мере 90% корректной репликации при ответе на терапию в PDX по сравнению с репликацией у пациента, как с точки зрения чувствительности, так и невосприимчивости опухоли на терапию (Website Champions Oncology, http://www.championsoncology.com/translational-oncology-solutions/predictive-value; Fiebig et al., 1984, Behring Inst. Mitt. 74:343-352; Hidalgo et al., 2011, Mol. Cancer Ther. 10:1311-1316).
В соответствии с настоящим изобретением анти-HER2 антитело или фрагмент антитела может представлять собой любое антитело или фрагмент антитела, способные связывать HER2, напр., антитело, IgG1 имеющее определяющие комплементарность области (CDR) трастузумаба, или антитело, которое демонстрирует конкурентное связывание с трастузумабом. Предпочтительное антитело представляет собой моноклональное анти-HER2 антитело. Особенно предпочтительное моноклональное антитело представляет собой трастузумаб или его биоаналог.
Конъюгатные соединения антитело-лекарственное средство (ADC) формулы (I) и (II) в соответствии с настоящим изобретением имеют линкерное лекарственное средство конъюгированное с антителом через атом S цистеинового остатка, т.е., они представляют собой связанные цистеином конъюгаты антитело-лекарственное средство. Цистеиновый остаток может представлять собой или природный цистеиновый остаток, который представлен в тяжелой и/или легкой цепи антитела (Ab) и образует внутрицепочечные дисульфидные связи, или сконструированный цистеиновый остаток, который введен в Ат в одном или более пригодных положений в тяжелой и/или легкой цепи. Настоящее изобретение в частности относится к ADC соединениям, в которых линкерное лекарственное средство конъюгировано через внутрицепочечные дисульфидные связи Ат, в наиболее частном случае моноклональных Ат (мАт). Антитела различных классов антител содержат различные количества внутрицепочечных дисульфидных связей. Например, антитела IgG1, как правило, имеют четыре внутрицепочечные дисульфидные связи, при этом все четыре расположены в шарнирной области, и после (частичного) восстановления дисульфидных связей линкерное лекарственное средство бывает случайным образом присоединено к свободным тиольным группам.
Соединения формулы (I) и (II) для применения в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены в соответствии со способами и процедурами, хорошо известными специалисту в данной области. Конъюгирование посредством внутрицепочечных дисульфидных связей может происходить после полного или частичного восстановления указанных дисульфидных связей. Пригодные способы для приготовления таких соединений можно обнаружить в описании и примерах заявителя W02011/133039A. В частности, пример 15 W02011/133039A описывает частичное восстановление трастузумаба для генерирования 2 свободных тиольных групп в расчете на мАт и конъюгирование с набором линкерных лекарственных средств к ADC, имеющих среднее DAR прибл. 2. Специалист в данной области без труда поймет, как получить ADC, имеющие среднее DAR от 1 до 4. Примеры 7 и 8 W02005/084390A описывают стратегии частичного восстановления, частичного восстановления/частичного повторного окисления, и полного восстановления для (частичной) нагрузки антител с линкерным лекарственным средством vcMMAE.
Статус IHC и FISH опухолевой ткани бывает определен с применением известных тестов, процедур и оборудования. В соответствии с настоящим изобретением амплификация гена HER2 может быть измерена с применением или флуоресценции (FISH), или хромогенного (CISH), или любого другого гибридизационного теста in situ. Пригодные тесты для определения статуса мембранной экспрессии HER2 опухолевой ткани, подобные HercepTest™ (Dako Denmark), доступны коммерчески. Дополнительно IHC тесты HER2 продаются Ventana Medical Systems (PATHWAY анти-HER2/neu), Biogenex Laboratories (InSite™ HER2/neu) и Leica Biosystems (Bond Oracle™ HER2 IHC). Тесты FISH/CISH могут быть получены у Abbott Molecular (PathVysion HER2 DNA Probe Kit), Life Technologies (SPOT-Light® HER2 CISH Kit), Dako Denmark (HER2 CISH PharmDx™ Kit), Dako Denmark (HER2 FISH PharmDx™ Kit), и Ventana Medical Systems (INFORM HER2 Dual ISH ДНК Probe Cocktail). FISH позитивный означает соотношение FISH амплификации >2,0 (напр., посредством применения тестового набора Dako HER2 FISH PharmDX™). FISH негативный означает соотношение FISH амплификации <2,0.
Экспрессирующие HER2 опухоли, которые могут быть с преимуществом подвергнуты лечению в соответствии с настоящим изобретением представляют собой рак молочной железы и рак желудка, в частности рак молочной железы, в наиболее частном случае о трижды негативный рак молочной железы. Неожиданно, авторы настоящего открытия обнаружили, что ADC соединения в соответствии с настоящим изобретением были особенно эффективны в моделях рака молочной железы PDX, которые представляют собой HER2 IHC 2+ или 1+ и FISH негативные, в трижды негативных моделях рака молочной железы PDX и в моделях рака желудка PDX, которые представляют собой HER2 IHC 2+ или 1+ и FISH негативные, как показано в примерах и фигурах далее в данном описании. Принимая во внимание факт, что модели PDX имеют очень хорошее прогностическое значение для терапевтических клинических результатов, эти обнаружения в частности предлагают новый вариант нацеленного на HER2 лечения для рака молочной железы и желудка, для которых в настоящее время не существует такого одобренного варианта лечения.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или (II) для лечения пациентов, имеющих человеческие солидные опухоли или гематологические злокачественные опухоли, экспрессирующие HER2, в частности человеческие солидные опухоли, которые представляют собой HER2 IHC 2+ или 1+ и/или которые представляют собой HER2 FISH негативные, как описано в данном описании выше.
Настоящее изобретение дополнительно относится к применению комбинации соединения формулы (I) или (II) с терапевтическим антителом и/или химиотерапевтическим агентом, для лечения человеческих солидных опухолей и гематологических злокачественных опухолей, экспрессирующих HER2, в частности человеческих солидных опухолей, в наиболее частном случае для лечения трижды негативного рака молочной железы.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения терапевтическое антитело представляет собой пертузумаб, бевацизумаб, рамуцирумаб или трастузумаб и химиотерапевтический агент представляет собой i) таксан, в частности доцетаксел, паклитаксел, набпаклитаксел или кабазитаксел, ii) ингибитор митоза, в частности эрибулин, винорелбин или винбластин, iii) разрушающий ДНК агент, в частности 5-фторурацил, капецитабин, гемцитабин, темозоломид, цисплатин, карбоплатин, оксалиплаин, циклофосфамид или ифосфамид, iv) антифолат, в частности пеметрексед или метотрексат, v) антрациклин, в частности митоксантрон, доксорубицин, липосомальный доксорубицин, эпирубицин, даунорубицин или валрубицин, в наиболее частном случае доксорубицин, vi) mTOR (мишень рапамицина в клетках млекопитающих) ингибитор, в частности темсиролимус или эверолимус, vii) ингибитор топоизомеразы, в частности иринотекан или топотекан, viii) ингибитор тирозинкиназы, в частности гефинитиб, эрлотиниб, пазопаниб, кризотиниб, лапатиниб или афатиниб, ix) модулирующий андрогенный рецептор агент, в частности энзалутамид или ацетат абиратерона, x) стероидный гормон, в частности преднизон, xi) гормональный терапевтический агент, в частности тамоксифен, xii) ингибирующий ароматазу или стероидный модифицирующий агент, в частности анастрозол, летрозол, фулвестрант или эксеместан, или xiii) ингибитор PARP, в частности олапариб. Специалист в данной области не испытает затруднений при выборе пригодных комбинационных терапий для применения в лечении человеческих солидных опухолей и гематологических злокачественных опухолей, экспрессирующих HER2.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения терапевтическое антитело представляет собой пертузумаб и химиотерапевтический агент представляет собой таксан, в частности доцетаксел или паклитаксел, или антрациклин, в частности доксорубицин, эпирубицин, даунорубицин или валрубицин, в наиболее частном случае доксорубицин.
Настоящее изобретение дополнительно относится к применению комбинации соединений формулы (I) или (II) с другим ADC, таким как, например, T-DM1, для лечения человеческих солидных опухолей и гематологических злокачественных опухолей, экспрессирующих HER2, в частности человеческих солидных опухолей, экспрессирующих HER2.
Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или (II) или комбинацию с терапевтическим антителом и/или его химиотерапевтическим агентом, как описано в данном описании выше, и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
Характерные фармацевтические составы терапевтических белков, такие как моноклональные антитела и (моноклональные) конъюгаты антитело-лекарственное средство, имеют форму лиофилизированных порошков или таблеток, для которых требуется (водное) растворение (т.е., ресуспендирование) перед внутривенным вливанием, или замороженные (водные) растворы, для которых требуется оттаивание перед применением. В частности, в соответствии с настоящим изобретением фармацевтическая композиция представлена в форме лиофилизированной таблетки.
Пригодные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества для включения в фармацевтическую композицию (перед высушиванием вымораживанием) в соответствии с настоящим изобретением включают буферные растворы (напр., содержащие цитрат, гистидин или сукцинат соли в воде), лиопротекторы (напр., сахароза, трегалоза), регуляторы тоничности (напр., хлорид натрия), поверхностно-активные вещества (напр., полисорбат) и объемообразующие агенты (напр., маннит, глицин). Вспомогательные вещества, применяемые для высушенных вымораживанием белковых составов, выбраны исходя из их способности предотвращать денатурацию белка во время процесса высушивания вымораживанием, а также во время хранения.
Стерильный, лиофилизированный порошок многодозового состава Herceptin™ содержит 440 мг трастузумаба, 400 мг дигидрата α,α-трегалозы, 9,9 мг L-гистидин HCl, 6,4 мг L-гистидина и 1,8 мг полисорбата 20, USP. Ресуспендирование с 20 мл бактериостатической или стерильной воды для инъекции (BWFI или SWFI) приводит в результате к многодозовому раствору, содержащему 21 мг/мл трастузумаба при pH приблизительно 6. Стерильный лиофилизированный порошковый состав однократного использования Kadcyla™ содержит при ресуспендировании 20 мг/мл адотрастузумаб эмтанзина, 0,02% мас./об. полисорбата 20, 10 мМ сукцината натрия и 6% мас./об. сахарозы с pH 5,0.
Терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или (II) для применения в соответствии с настоящим изобретением лежит в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 15 мг/кг масса тела, в частности в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг/кг, в наиболее частном случае в диапазоне от приблизительно 0,3 до приблизительно 10 мг/кг масса тела. Этот последний диапазон ориентировочно соответствует фиксированной дозе в диапазоне от 20 до 800 мг соединения ADC. Соединение настоящего изобретения вводят еженедельно, раз в две недели, раз в три недели или раз в месяц, например, еженедельно в первые 12 недель и затем каждые три недели пока заболевание прогрессирует. Альтернативные режимы лечения могут быть применены в зависимости от тяжести заболевания, возраста пациента, вводимого соединения и таких других факторов, которые посчитает соответствующими лечащий врач.
Примеры
Тестирование амплификации гена PDX HER2
Амплификацию гена HER2 определяли гибридизацией in situ (ISH) зафиксированных в формалине, залитых парафином образцов ткани человеческого рака молочной железы с применением одобренных FDA тестов от Ventana Medical Systems (INFORM HER2 Dual ISH DNA Probe Cocktail) или Abbott Molecular (PathVysion HER2 DNA Probe Kit). Примененные протоколы были такими, как подробно описано поставщиками тестов.
Окрашивание PDX HER2 IHC
Готовили тканевые срезы фиксированных в формалине, залитых парафином ксенотрансплантатных опухолевых образцов. HER2 связывали посредством применения пригодного Ат, к примеру поликлонального кроличьего анти-человеческого HER2 (DAKO Cat# A0485) антитела и детектировали пригодным вторичным Ат, к примеру биотинилированным козьим анти-кроличьим IgG (Jacksonlmmuno research, Cat# 111-065-04) и набором Biozol (Cat # VEC-PK-4000) ABC. Окрашивание оценивали полуколичественно на пригодном микроскопе, к примеру, с применением микроскопа Zeiss Axiovert 35. Окрашивание интерпретирвали как иммунореактивность, на основании количества окрашенных опухолевых клеток, а также завершенности и интенсивности окрашивания мембраны.
0: <10% опухолевых клеток проявляют мембранное окрашивание.
1: >10% опухолевых клеток проявляют мембранное окрашивание, но неполное окрашивание поверхности.
2: >10% опухолевых клеток проявляют слабое или умеренное мембранное окрашивание, распределенное по всей поверхности.
3: >30% опухолевых клеток проявляют сильное мембранное окрашивание, распределенное по всей поверхности.
Известные HER2 позитивные (IHC 3+) и HER2 негативные (IHC 0) препараты контрольных опухолей включали в каждую процедуру HER2 окрашивания.
PDX и исследования на животных полученного из клеточных линий ксенотрансплантата
Все исследования на животных были одобрены местными этическими комитетами по работе с животными и выполнены в соответствии с местными этическими рекомендациями для экспериментирования на животных. Применяли самок иммунодефицитных мышей nu/nu (возрастом 4-6 недели) или мышей SCID от специализированных разводителей животных, подобных Harlan или Charles River, и выполняли рандомизацию в соответствии с подробными протоколами соответствующих CRO, как описано, к примеру, в Fiebig et al. Cancer Genomics & Proteomics 4: 197-210, 1997.
Все исследования молочной железы и желудочные PDX исследования выполняли с тестированием SYD985 непосредственно с T-DM1, так как последний ADC был одобрен для лечения пациентов с HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы, и разрешением для T-DM1 при HER2-позитивном раке желудка. Исследования при других показаниях (мочевой пузырь и яичники) осуществляли с применением только SYD985, так как T-DM1 не является разрешенным лекарственным средством при этих показаниях. Мышей подвергали лечению или с носителем, 3 мг/кг SYD985, или с 3 мг/кг T-DM1 во всех моделях PDX молочной железы (Фигуры 1-6) и с носителем, 10 мг/кг SYD985 или 10 мг/кг T-DM1 во всех желудочных моделях PDX (Фигуры 7-10). Мышей подвергали лечению с носителем или 10 мг/кг SYD985 в модели PDX мочевого пузыря (Фигура 11) и с носителем или 15 мг/кг SYD983 в полученной из клеточных линий яичниковой ксенотрансплантатной модели (Фигура 12). Все обработки осуществляли в день 0 посредством введения одиночной дозы внутривенной инъекцией в хвостостовую вену. Данные отображены в виде среднего объема опухоли±S.D., состоят из 6-8 животных на экспериментальную группу. Массу тела и размер опухоли измеряли два раза в неделю. Объем опухоли определяли посредством двухразмерного измерения с мерными вилками. Критерии окончания включали в себя среди прочего объем опухоли >2000 мм или потерю массы тела >30%. Размер опухоли индивидуальных животных обрабатывали с применением GraphPad Prism. Результаты показаны на фигурах 1-12.
Первое клиническое исследование на людях
Фаза I первого клинического исследования на людях из двух частей (размноженные когорты) с конъюгатом антитело-лекарственное средство SYD985 (трастузумаб vc-seco-DUBA) выполняется для оценки безопасности, фармакокинетики и эффективности на пациентах с местно-распространенными или метастатическими солидными опухолями (т.е., NCT02277717). Часть I представляет собой часть с эскалацией дозы, в которой низкая доза SYD985 приведена для трех пациентов с раком (самки и самцы, имеющие солидные опухоли любого происхождения). Если это хорошо переносится, более высокая доза SYD985 будет введена трем другим пациентам с раком. Это будет продолжаться до тех пор, когда дополнительное повышение больше не будет являться безопасным. В части II исследования некоторые группы пациентов с конкретным типом рака (включая опухоли молочной железы и желудочные опухоли) получат дозу SYD985, выбранную для дополнительной разработки. Все пациенты из обеих частей исследования (по оценкам, в общем, будут задействованы 76 пациентов) получат SYD985 (внутривенные) вливания каждые три недели вплоть до развития прогрессии рака или неприемлемой токсичности.

Claims (11)

1. Применение соединения формулы (II):
Figure 00000009
в лечении человеческих солидных опухолей, экспрессирующих HER2, при этом указанная человеческая солидная опухоль, экспрессирующая HER2, представляет собой HER2 IHC 2+ или 1+, и при этом 2-3 представляет собой среднее значение соотношения лекарственное средство/антитело для указанного соединения.
2. Применение по п.1, при этом экспрессирующая HER2 человеческая солидная опухоль представляет собой рак молочной железы, рак желудка, рак мочевого пузыря, рак яичников, рак легких, рак простаты, рак поджелудочной железы, колоректальный рак, плоскоклеточный рак головы и шеи или остеосаркому.
3. Применение по п.1 или 2, при этом экспрессирующая HER2 человеческая солидная опухоль представляет собой рак молочной железы или рак желудка.
4. Применение по п.2 или 3, при этом рак молочной железы является гормон-рецептор позитивным или негативным.
5. Применение по п.1, при этом человеческая солидная опухоль является HER2 FISH негативной.
6. Применение по п.1, при этом человеческая солидная опухоль представляет собой трижды негативный рак молочной железы.
7. Применение по п.1, при этом среднее значение соотношения лекарственное средство/антитело для указанного соединения составляет от 2,5 до 2,9.
8. Применение по п.1, при этом среднее значение соотношения
лекарственное средство/антитело для указанного соединения составляет от 2,6 до 2,9.
RU2016132759A 2014-01-10 2015-01-09 Дуокармициновые adc, демонстрирующие улучшенную противоопухолевую активность in vivo RU2689779C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14150791 2014-01-10
EP14150791.3 2014-01-10
EP14188450.2 2014-10-10
EP14188450 2014-10-10
PCT/EP2015/050350 WO2015104385A2 (en) 2014-01-10 2015-01-09 Duocarmycin adcs showing improved in vivo antitumor activity

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019114963A Division RU2769700C2 (ru) 2014-01-10 2015-01-09 Дуокармициновые adc, демонстрирующие улучшенную противоопухолевую активность in vivo

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2016132759A RU2016132759A (ru) 2018-02-16
RU2016132759A3 RU2016132759A3 (ru) 2018-08-14
RU2689779C2 true RU2689779C2 (ru) 2019-05-29

Family

ID=52396655

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016132759A RU2689779C2 (ru) 2014-01-10 2015-01-09 Дуокармициновые adc, демонстрирующие улучшенную противоопухолевую активность in vivo
RU2019114963A RU2769700C2 (ru) 2014-01-10 2015-01-09 Дуокармициновые adc, демонстрирующие улучшенную противоопухолевую активность in vivo

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019114963A RU2769700C2 (ru) 2014-01-10 2015-01-09 Дуокармициновые adc, демонстрирующие улучшенную противоопухолевую активность in vivo

Country Status (23)

Country Link
US (4) US9421278B2 (ru)
EP (2) EP3069735B1 (ru)
JP (2) JP6342517B2 (ru)
KR (2) KR102323302B1 (ru)
CN (1) CN105899236B (ru)
AU (2) AU2015205509B2 (ru)
BR (1) BR112016015848A2 (ru)
CA (1) CA2935433C (ru)
CL (1) CL2016001760A1 (ru)
CY (2) CY1117687T1 (ru)
DK (2) DK3069735T3 (ru)
ES (2) ES2668984T3 (ru)
HR (2) HRP20160697T1 (ru)
HU (2) HUE029255T2 (ru)
LT (1) LT3069735T (ru)
MX (2) MX368396B (ru)
NO (1) NO3069735T3 (ru)
PL (2) PL3069735T3 (ru)
PT (2) PT3069735T (ru)
RU (2) RU2689779C2 (ru)
SG (2) SG11201605602XA (ru)
WO (1) WO2015104385A2 (ru)
ZA (2) ZA201604535B (ru)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9901567B2 (en) 2007-08-01 2018-02-27 Syntarga B.V. Substituted CC-1065 analogs and their conjugates
PT2344478T (pt) 2008-11-03 2017-11-28 Syntarga Bv Análogos de cc-1065 e seus conjugados
CA2796712C (en) 2010-04-21 2017-02-28 Syntarga B.V. Novel conjugates of cc-1065 analogs and bifunctional linkers
CN105102455B (zh) 2012-12-21 2018-05-25 荷商台医(有限合伙)公司 亲水性自消耗连接子及其缀合物
JP6224268B2 (ja) 2014-01-10 2017-11-01 シントン・バイオファーマシューティカルズ・ビー．ブイ．Ｓｙｎｔｈｏｎ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｂ．Ｖ． 子宮内膜癌の治療において使用するためのデュオカルマイシンａｄｃ
PL3092010T3 (pl) 2014-01-10 2019-01-31 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Sposób oczyszczania połączonych cysteiną koniugatów przeciwciało-lek
MX368396B (es) 2014-01-10 2019-10-01 Synthon Biopharmaceuticals Bv Conjugados de anticuerpo-farmaco (adc) de duocarmicina que muestran actividad antitumoral in vivo mejorada.
KR102419766B1 (ko) 2014-05-22 2022-07-13 비온디스 비.브이. 항체에 대한 링커 약물의 부위 특이적 접합 및 그 결과로 얻어지는 adc
TWI695011B (zh) 2014-06-18 2020-06-01 美商梅爾莎納醫療公司 抗ｈｅｒ２表位之單株抗體及其使用之方法
US9808528B2 (en) 2014-06-18 2017-11-07 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates and methods of using same
US9950077B2 (en) 2014-06-20 2018-04-24 Bioalliance C.V. Anti-folate receptor alpha (FRA) antibody-drug conjugates and methods of using thereof
MX2016017117A (es) * 2014-06-20 2018-01-12 Abgenomics Int Inc Conjugados de anticuerpo her2-farmaco.
US11077204B2 (en) 2015-07-10 2021-08-03 Byondis B.V. Compositions comprising antibody-duocarmycin drug conjugates
CA2996600A1 (en) 2015-09-22 2017-03-30 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Syd985 treatment of t-dm1 refractory cancer patients
CN106729743B (zh) * 2015-11-23 2021-09-21 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 抗ErbB2抗体-药物偶联物及其组合物、制备方法和应用
EP3380525B1 (en) * 2015-11-25 2023-11-08 Immunogen, Inc. Pharmaceutical formulations and methods of use thereof
BR112018013912A2 (pt) 2016-01-08 2018-12-18 Bioalliance C.V. anticorpos tetravalentes anti-psgl-1 e usos dos mesmos
EP3442574A4 (en) * 2016-04-15 2019-12-11 MacroGenics, Inc. NOVEL B7-H3 BINDING MOLECULES, THEIR ANTIBODY-MEDICINAL CONJUGATES AND METHODS OF USE
GB201708909D0 (en) * 2017-06-05 2017-07-19 Orthox Ltd Implantable tissue repair devices and methods for manufacturing the same
EP3866785A1 (en) 2018-10-15 2021-08-25 Merck Patent GmbH Combination therapy utilizing dna alkylating agents and atr inhibitors
LT3876997T (lt) * 2018-11-09 2022-11-10 Byondis B.V. Filtruojamos, duokarmiciną sudėtyje turinčio antikūno-vaisto konjugato kompozicijos ir susiję būdai
WO2021156289A1 (en) * 2020-02-06 2021-08-12 Byondis B.V. Combination containing a duocarmycin derivative-comprising antibody-drug conjugate and thiosulfate

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2380909A1 (en) * 2010-04-26 2011-10-26 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. PTK-7 protein involved in breast cancer
RU2578719C9 (ru) * 2010-04-21 2016-10-10 Синтарга Б.В. Новые конъюгаты аналогов сс-1065 и бифункциональные линкеры

Family Cites Families (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1238907A (en) 1984-02-21 1988-07-05 Robert C. Kelly 1,2,8,8a-tetrahydrocyclopropa¬c|pyrrolo(3,2-e)- indol-4(5h)-ones and related compounds
US4771128A (en) 1986-10-10 1988-09-13 Cetus Corporation Method of purifying toxin conjugates using hydrophobic interaction chromatography
MX9203460A (es) 1988-09-12 1992-09-01 Upjohn Co Nuevos analogos cc-1065 que tienen dos subunidades cpi.
CA2078118C (en) 1990-04-25 1999-11-16 Paul A. Aristoff Cc-1065 analogs
JPH05268205A (ja) 1992-03-19 1993-10-15 Fujitsu Ltd クロック切換え回路
CA2076465C (en) 1992-03-25 2002-11-26 Ravi V. J. Chari Cell binding agent conjugates of analogues and derivatives of cc-1065
JP3514490B2 (ja) 1992-08-21 2004-03-31 杏林製薬株式会社 トリフルオロメチルピロロインドールカルボン酸エステル誘導体及びその製造方法
GB9307491D0 (en) 1993-04-08 1993-06-02 Sandoz Ltd Organic compounds
AU689566B2 (en) 1994-04-01 1998-04-02 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. DC-89 derivatives
US5502068A (en) 1995-01-31 1996-03-26 Synphar Laboratories, Inc. Cyclopropylpyrroloindole-oligopeptide anticancer agents
DE19503320A1 (de) 1995-02-02 1996-08-08 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Benzodiazepinkonjugate
US5843937A (en) 1996-05-23 1998-12-01 Panorama Research, Inc. DNA-binding indole derivatives, their prodrugs and immunoconjugates as anticancer agents
WO1998011101A2 (en) 1996-09-12 1998-03-19 Cancer Research Campaign Technology Limited Condensed n-aclyindoles as antitumor agents
WO1998025900A1 (fr) 1996-12-13 1998-06-18 Shionogi & Co., Ltd. Composes presentant une activite antitumorale
US20030036629A1 (en) 1997-12-12 2003-02-20 Barry Foster Novel tgf-beta protein purification methods
EP1280771B1 (de) 2000-05-02 2004-10-13 Tietze, Lutz F., Prof. Dr. Neue prodrugs von 6-hydroxy-2,3-dihydro-1h-indolen, 5-hydroxy-1,2-dihydro-3h-pyrrolo 3,2-e]indolen und 5-hydroxy-1,2-dihydro-3h-benzo e]indolen sowie von 6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-benzo f]chinolin-derivaten für eine selektive krebstherapie
US6660742B2 (en) 2000-09-19 2003-12-09 Taiho Pharmaceutical Co. Ltd. Compositions and methods of the use thereof achiral analogues of CC-1065 and the duocarmycins
EP1363908A4 (en) 2001-01-24 2004-05-06 Auckland Uniservices Ltd ANTI-CANCER COMPLEXES 2,3-DIHYDRO-1H-PYRROLO 3,2-F] COBALT AND CHROME QUINOLINE
JP4862120B2 (ja) 2001-02-22 2012-01-25 ユニヴァーシティ オブ ブラッドフォード 腫瘍治療のためのプロドラッグとしてのベンズ−インドールおよびベンゾ−キノリン誘導体
IL154183A0 (en) * 2001-05-31 2003-07-31 Medarex Inc Cytotoxins, prodrugs, linkers and stabilizers useful therefor
US7514078B2 (en) 2001-06-01 2009-04-07 Cornell Research Foundation, Inc. Methods of treating prostate cancer with anti-prostate specific membrane antigen antibodies
JP2005502703A (ja) 2001-09-07 2005-01-27 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート Ｃｃ−１０６５およびデュオカルマイシンのｃｂｉ類似体
WO2003026577A2 (en) * 2001-09-24 2003-04-03 Seattle Genetics, Inc. P-amidobenzylethers in drug delivery agents
US6756397B2 (en) 2002-04-05 2004-06-29 Immunogen, Inc. Prodrugs of CC-1065 analogs
US7235578B2 (en) 2002-05-17 2007-06-26 Auckland Uniservices Limited Processes for preparing 3-substituted 1-(chloromethyl)-1,2-dihydro-3H-[ring fused indol-5-yl-(amine-derived)] compounds and analogues thereof, and to products obtained therefrom
AU2003294210A1 (en) * 2002-07-31 2004-05-04 Seattle Genetics, Inc Anti-cd20 antibody-drug conjugates for the treatment of cancer and immune disorders
US7705045B2 (en) 2002-11-14 2010-04-27 Syntarga, B.V. Prodrugs built as multiple self-elimination-release spacers
DK1592457T3 (da) 2003-01-27 2012-10-22 Endocyte Inc Folat-vinblastin-konjugat som lægemiddel
US20070037739A1 (en) 2003-02-03 2007-02-15 Medlogics Device Corporation Compounds useful in coating stents to prevent and treat stenosis and restenosis
DE602004027888D1 (de) 2003-02-20 2010-08-12 Seattle Genetics Inc Anti-cd70 antikörper-arzneimittelkonjugate und ihr
WO2004101767A2 (en) 2003-05-13 2004-11-25 The Scripps Research Institute Cbi analogues of the duocarmycins and cc-1065
WO2005032594A2 (en) 2003-10-03 2005-04-14 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Alkylators linked to polyamides as dna binding agents
US7837980B2 (en) * 2004-03-02 2010-11-23 Seattle Genetics, Inc. Partially loaded antibodies and methods of their conjugation
US7517903B2 (en) 2004-05-19 2009-04-14 Medarex, Inc. Cytotoxic compounds and conjugates
PL1791565T3 (pl) 2004-09-23 2016-10-31 Modyfikowane cysteiną przeciwciała i koniugaty
US20100041617A1 (en) 2004-09-27 2010-02-18 Jane Trepel Modulating mxa expression
NZ536107A (en) 2004-10-22 2007-06-29 Auckland Uniservices Ltd Nitrobenzindoles and their use in cancer therapy
US20090111805A1 (en) 2005-02-24 2009-04-30 Pfizer Inc. Bicyclic heteroaromatic derivatives useful as anticancer agents
AU2006294554B2 (en) 2005-09-26 2013-03-21 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Antibody-drug conjugates and methods of use
WO2007051081A1 (en) 2005-10-26 2007-05-03 Medarex, Inc. Methods and compounds for preparing cc-1065 analogs
MX2008009956A (es) 2006-02-02 2008-12-12 Syntarga Bv Analogos de cc-1065 solubles en agua y sus conjugados.
EP1832577A1 (en) 2006-03-07 2007-09-12 Sanofi-Aventis Improved prodrugs of CC-1065 analogs
DK2442107T3 (da) 2006-11-01 2014-05-19 Ventana Med Syst Inc Haptener, haptenkonjugater, sammensætninger deraf og fremgangsmåde til deres fremstilling og anvendelse
NZ578354A (en) 2006-12-14 2012-01-12 Medarex Inc Antibody-partner molecule conjugates that bind cd70 and uses thereof
JP2010519310A (ja) 2007-02-21 2010-06-03 メダレックス インコーポレイテッド 単一のアミノ酸を有する化学リンカーおよびその複合体
US9901567B2 (en) 2007-08-01 2018-02-27 Syntarga B.V. Substituted CC-1065 analogs and their conjugates
WO2009017394A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Syntarga B.V. Substituted cc-1065 analogs and their conjugates
US8377981B2 (en) 2007-11-13 2013-02-19 The Scripps Research Institute CBI derivatives subject to reductive activation
US20090162372A1 (en) 2007-11-30 2009-06-25 Medarex, Inc. Fibronectin ed-b antibodies, conjugates thereof, and methods of use
NZ571028A (en) 2008-09-03 2011-01-28 Auckland Uniservices Ltd Nitrobenzindole compounds and their use in cancer treatment
CA2737496A1 (en) 2008-09-17 2010-03-25 Endocyte, Inc. Folate receptor binding conjugates of antifolates
EP2165710A1 (en) * 2008-09-19 2010-03-24 Institut Curie Tyrosine kinase receptor Tyro3 as a therapeutic target in the treatment of a bladder tumor
PT2344478T (pt) 2008-11-03 2017-11-28 Syntarga Bv Análogos de cc-1065 e seus conjugados
WO2010070117A1 (en) * 2008-12-18 2010-06-24 Universite Libre De Bruxelles Treatment method by the administration of anti-her2 targeted active compounds to patients with early breast cancer and her2-negative primary tumor
US8507195B2 (en) * 2009-08-20 2013-08-13 The Regents Of The University Of Colorado MiRNAs dysregulated in triple-negative breast cancer
NZ604007A (en) * 2010-05-27 2015-03-27 Genmab As Monoclonal antibodies against her2 epitope
WO2012143523A1 (en) * 2011-04-20 2012-10-26 Genmab A/S Bispecifc antibodies against her2
ES2708699T3 (es) 2011-09-29 2019-04-10 Seattle Genetics Inc Determinación de la masa intacta de compuestos de agentes conjugados con proteínas
CN104334189A (zh) * 2011-10-14 2015-02-04 霍夫曼-拉罗奇有限公司 Her2二聚化抑制剂帕妥珠单抗的用途和包含her2二聚化抑制剂帕妥珠单抗的制品
WO2013093809A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Pfizer Inc. Engineered antibody constant regions for site-specific conjugation and methods and uses therefor
EP2814512A1 (en) 2012-02-16 2014-12-24 UCL Business Plc. Lysosome-cleavable linker
PL3092010T3 (pl) 2014-01-10 2019-01-31 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Sposób oczyszczania połączonych cysteiną koniugatów przeciwciało-lek
MX368396B (es) 2014-01-10 2019-10-01 Synthon Biopharmaceuticals Bv Conjugados de anticuerpo-farmaco (adc) de duocarmicina que muestran actividad antitumoral in vivo mejorada.
JP6224268B2 (ja) 2014-01-10 2017-11-01 シントン・バイオファーマシューティカルズ・ビー．ブイ．Ｓｙｎｔｈｏｎ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｂ．Ｖ． 子宮内膜癌の治療において使用するためのデュオカルマイシンａｄｃ
KR102419766B1 (ko) 2014-05-22 2022-07-13 비온디스 비.브이. 항체에 대한 링커 약물의 부위 특이적 접합 및 그 결과로 얻어지는 adc
LT3152191T (lt) 2014-06-05 2019-08-26 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Pagerintas duokarmicino provaistų gavimo būdas
EP3197919A1 (en) 2014-09-22 2017-08-02 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Pan-reactive antibodies to duocarmycins
US11077204B2 (en) 2015-07-10 2021-08-03 Byondis B.V. Compositions comprising antibody-duocarmycin drug conjugates

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2578719C9 (ru) * 2010-04-21 2016-10-10 Синтарга Б.В. Новые конъюгаты аналогов сс-1065 и бифункциональные линкеры
EP2380909A1 (en) * 2010-04-26 2011-10-26 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. PTK-7 protein involved in breast cancer

Also Published As

Publication number Publication date
JP6430603B2 (ja) 2018-11-28
RU2016132759A (ru) 2018-02-16
ES2575508T3 (es) 2016-06-29
LT3069735T (lt) 2018-06-11
CL2016001760A1 (es) 2017-06-09
HUE037250T2 (hu) 2018-08-28
WO2015104385A2 (en) 2015-07-16
JP2018039809A (ja) 2018-03-15
US10603387B2 (en) 2020-03-31
RU2769700C2 (ru) 2022-04-05
ZA201800350B (en) 2019-07-31
PL3069735T3 (pl) 2018-08-31
ZA201604535B (en) 2018-11-28
CY1120288T1 (el) 2019-07-10
DK2948184T3 (en) 2016-06-27
SG10201911860VA (en) 2020-02-27
CA2935433C (en) 2019-04-02
KR20160106693A (ko) 2016-09-12
CN105899236A (zh) 2016-08-24
SG11201605602XA (en) 2016-08-30
CA2935433A1 (en) 2015-07-16
CY1117687T1 (el) 2017-05-17
EP3069735B1 (en) 2018-03-14
US20170014525A1 (en) 2017-01-19
AU2019264575B2 (en) 2020-10-29
KR20210130826A (ko) 2021-11-01
US9421278B2 (en) 2016-08-23
CN105899236B (zh) 2019-07-26
KR102344354B1 (ko) 2021-12-28
DK3069735T3 (en) 2018-05-22
WO2015104385A3 (en) 2015-08-27
MX2016009070A (es) 2016-09-09
HUE029255T2 (en) 2017-02-28
EP3069735A1 (en) 2016-09-21
RU2019114963A3 (ru) 2021-09-28
ES2668984T3 (es) 2018-05-23
RU2016132759A3 (ru) 2018-08-14
RU2019114963A (ru) 2019-07-17
AU2015205509B2 (en) 2019-08-15
PL2948184T3 (pl) 2016-11-30
EP2948184A2 (en) 2015-12-02
HRP20180876T1 (hr) 2018-07-13
US20180140711A1 (en) 2018-05-24
MX2019011494A (es) 2019-11-01
US11382982B2 (en) 2022-07-12
BR112016015848A2 (pt) 2017-08-08
AU2019264575A1 (en) 2019-12-05
MX368396B (es) 2019-10-01
JP6342517B2 (ja) 2018-06-13
HRP20160697T1 (hr) 2016-07-15
PT3069735T (pt) 2018-05-18
PT2948184T (pt) 2016-07-08
US20190314513A1 (en) 2019-10-17
JP2017503858A (ja) 2017-02-02
US20160008486A1 (en) 2016-01-14
KR102323302B1 (ko) 2021-11-09
EP2948184B1 (en) 2016-03-23
NO3069735T3 (ru) 2018-08-11
AU2015205509A1 (en) 2016-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2689779C2 (ru) Дуокармициновые adc, демонстрирующие улучшенную противоопухолевую активность in vivo
RU2686085C2 (ru) Конъюгаты антитело-лекарственное средство (adc) с дуокармицином, применяемые для лечения рака эндометрия
Alvarez et al. Expression of epidermal growth factor receptor in squamous cell carcinomas of the anal canal is independent of gene amplification
TW202011998A (zh) 利用抗體－藥物結合物投予之轉移性腦腫瘤之治療
CN118176017A (zh) 治疗肿瘤的联用药物

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner