CN1933829A - 治疗耐药性或顽固性肿瘤的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过进行铂基化合物的给药来治疗耐药的或顽固性肿瘤的方法、药物组合物及封装(packaged)药物。

Description

治疗耐药性或顽固性肿瘤的方法
发明背景
对于大部分癌瘤病人来说，临床药物的耐药性是在化学治疗能发挥作用之前要克服的一个主要障碍。在超过50％的常规化学治疗的情况下，在很多常见癌瘤中(例如：非小细胞肺的、睾丸的及卵巢癌)，大量肿瘤可期望被缩小。在其他情况下，应答率会低些；只有10-20％的肾细胞癌、胰脏的及食管癌患者对治疗有响应。但在几乎全部的情况下，最终耐药性在不久形成且常常是致命的。如果能够治疗、预防或克服耐药性，那么其影响将是重大的。
对于化学治疗的临床肿瘤耐药性可以是内在的或获得性的。肿瘤的内在性耐药在诊断时出现，并对一线化学治疗不响应。肿瘤的获得性耐药通常对初治高度响应，但在治疗或肿瘤复发时形成耐药性，表现出一种完全不同的表型。它们可能对先前使用过的药物，以及具有不同结构和作用机理的新药剂都变得耐受。
铂化合物在治疗包括睾丸癌和卵巢癌的多种恶性肿瘤的可用的化学治疗药物中是属于最有效之列的。某些这类化合物(如：顺铂)的使用是受到毒理学和耐药性因素的双重限制的。为了克服这些问题，已开始了发现新颖的不具备顺铂的这些性质的铂化合物的努力。一个化合物被确定为赛特铂(satraplatin，JM216)，是一种铂(Pt)IV络合物。赛特铂与顺铂相比具有一些优点，这是由于其口服利用度和良好的安全特性，例如没有肾毒性和神经毒性。在前列腺癌、卵巢癌及SCL癌患者中，赛特铂已表现出活性。在激素难治性前列腺癌(HRPC)患者的II-III期临床实验中，赛特铂和强的松的联合使用比仅使用强的松更有效(ASCO，2003)。当前HRPC的标准治疗主要是缓解性的，包括一线化学治疗的用药法，如：雌莫司汀、米托蒽醌和紫杉烷类、包括多西紫杉醇正在日益作为一线化学治疗药物被使用。
鉴于临床癌瘤的普遍耐药性和其对于癌瘤患者的可怕的后果，人们期望有治疗对一线治疗药物有耐药性的肿瘤的方法。这些方法被在此提供。
发明内容
本发明提供了治疗对非铂基治疗药物耐药的或顽固性肿瘤的方法、药物组合物及封装(packaged)药物。总的来说，这些方法包括向对非铂基治疗药物耐药的或顽固的癌或肿瘤的患者进行有效量的铂基化合物的给药。该铂基化合物可以是下列之一(通称为“受试(subject)铂基化合物”)：
(a)可口服的铂基化学治疗药物；
(b)包含铂(IV)配位络合物的化学治疗药物；
(c)以下列通式表示的铂基化学治疗药物：
其中R1和R2可以存在或不存在，R1-R4各自独立地选自卤素、羟基和乙酸基，且R5是环烷基；
(d)赛特铂或赛特铂的代谢产物；
或(a)至(d)中任何一种的药学上可接受的盐、异构体或前药。
在一些优选的实施方案中，该铂基化合物是赛特铂(JM216)、JM118或JM383，或其药学上可接受的盐、异构体或前药。
在一些实施方案中，对于非铂基治疗药物耐药性的肿瘤包括那些耐药性是通过多药耐药性介导的肿瘤。这种多药耐药可以通过ATP结合盒(ABC)转运蛋白例如P-糖蛋白(P-gp)介导。耐药性通过P-gp介导的非铂基治疗药物包括：长春花生物碱类(长春碱)、蒽环霉素类(阿霉素)、表鬼臼毒素类(依托泊苷)、紫杉烷类(紫杉醇、多西紫杉醇)、抗生素类(放线菌素D和短杆菌肽D)、抗微管剂类(秋水仙碱)、蛋白质合成抑制剂类(嘌罗霉素)、毒肽类(缬氨霉素)、拓扑异构酶I抑制剂类(托泊替康)、DNA嵌入剂类(溴化乙锭)及抗有丝分裂剂类。
在其他实施方案中，对于非铂基治疗药物耐药性的肿瘤包括那些耐药性是通过微管蛋白介导的。耐药性通过微管蛋白介导的非铂基治疗药物包括：紫杉烷类(紫杉醇、多西紫杉醇及其衍生物)、长春花生物碱类(长春碱、长春新碱、长春地辛及长春瑞滨)、大环内酯类抗肿瘤药(埃博霉素A(epothilone A)、埃博霉素B(epothilone B)和discodermolide)、诺考达唑、秋水仙碱、秋水仙碱衍生物、别秋水仙碱(allocolchicine)、软海绵素B(Halichondrin B)、dolstatin 10、美登素、根霉素、硫代秋水仙碱、三苯甲基cysterin、雌莫司汀及诺考达唑。
在其他实施方案中，对于非铂基治疗药物耐药性的肿瘤包括那些耐药性是通过拓扑异构酶I介导的。耐药性通过拓扑异构酶I介导的非铂基治疗药物包括：喜树碱、9-硝基喜树碱(Orethecin，卢比替康)、9-氨基喜树碱(IDEC-13’)、依沙替康(DX-8951f)、勒托替康(GI-147211C)、BAY 38-3441、高喜树碱类如diflomotecan(BN-80915)和BN-80927、托泊替康(Hycamptin)、NB-506、J107088、吡唑[1，5-a]吲哚衍生物，例如GS-5、片螺素D及伊立替康(盐酸伊立替康，CPT-11)。
在另一些其他实施方案中，对于非铂基治疗药物顽固的或先前采用其治疗的肿瘤适于采用本发明的方法或药物组合物。
本发明另一方面提供了使用所述受试铂基化合物对包括上述的非铂基治疗药物有耐药性或顽固的肿瘤细胞进行杀灭或抑制其生长的方法。
本发明的又一方面提供了封装药物，其包括以适用于人类患者的形式的受试铂基化合物，和该受试铂基化合物在治疗耐非铂基治疗药物的肿瘤时指示恰当使用及其副作用的使用说明和/或指导标签。
本发明的再一方面提供了药物组合物及封装药物，其用于治疗对非铂基治疗药物耐药的肿瘤。该药物组合物和封装药物包括受试铂基化合物。
附图简述
图1根据Rayaud等人1996年的赛特铂(JM216)及其某些代谢产物。
发明详述
I.综述
本发明的特征在于治疗耐受非铂基治疗药物的肿瘤的新颖的方法和药物组合物。本发明是基于，至少部分基于，申请人的发现即实施典型受试含铂的化合物对于耐受各种化学治疗药物的增生细胞例如肿瘤细胞是有效的。重要的是，申请人已经证明这些典型受试的铂基化合物能克服通过多种不同机理介导的耐药性。每种耐药机理赋予肿瘤对于许多药物的耐药性。根据申请人的发现，对于大批非铂基治疗药物和/或化学治疗药物，包括抗癌药物耐受的肿瘤患者可以从使用本发明的方法和药物组合物的治疗中获益。
相应地，本发明提供了治疗具有对于非铂基治疗药物耐药的或顽固的癌症或肿瘤的个体的方法，包括进行有效量的铂基化合物的给药。在优选的实施方案中，该铂基化合物选自：
(a)可口服的铂基化学治疗药物；
(b)包含铂(IV)配位络合物的铂基化学治疗药物；
(c)以下列通式表示的铂基化学治疗药物：
Figure A20058000937400121
其中R1和R2可以存在或不存在，R1-R4各自独立地选自卤素、羟基和乙酸基，且R5是环烷基；
(d)赛特铂或赛特铂的代谢产物；
或(a)至(d)的药学上可接受的盐、异构体或前药。
本发明还提供了对于耐受非铂基治疗药物的肿瘤细胞的杀灭或抑制其生长的方法，包括将所述细胞暴露于有效量的铂基化合物。在优选的实施方案中，该铂基化合物选自：
(a)可口服的铂基化学治疗药物；
(b)包含铂(IV)配位络合物的铂基化学治疗药物；
(c)以下列通式表示的铂基化学治疗药物：
Figure A20058000937400131
其中R1和R2可以存在或不存在，R1-R4各自独立地选自卤素、羟基和乙酸基，且R5是环烷基；
(d)赛特铂或赛特铂的代谢产物；
或(a)至(d)的药学上可接受的盐、异构体或前药。
在某些实施方案中，R1和R2是相同的，并且是羟基或乙酸基。优选地，R3和R4是相同的并都是羟基或优选地为卤素，例如氯。在某些优选的实施方案中，R5是环己基。
II.定义
术语“被给药的”、“给药”、“进行给药”一化合物将理解为意指向需要治疗的个体提供本发明的方法的任何化合物。
术语“烷基”指的是任意取代的直链或支链的饱和的具有1至约20个碳原子的烃基基团，优选从1至约7个的碳原子。烷基的例子包括，但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基。此外，该术语意指包括未取代与取代的烷基基团，后者指烷基部分的一或多个氢被取代，但不限于取代物：卤素、羟基、羰基、烷氧基、酯、醚、氰基、磷酰基、氨基、亚氨基、酰氨基、巯基、烷硫代(alkythio)、硫代酸酯、磺酰基、硝基、杂环、芳基或杂芳基。也将被本领域技术人员理解的是这些取代部分在适当时其本身也可被取代。
术语“环烷基”指的是任意取代的饱和环状烃环系统，优选每环含有3至7个的碳。典型的基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基和金刚烷基。典型的取代基包括一或多个上述烷基基团，或一或多个上述作为烷基取代基的基团。
术语“有效量”意思是受试化合物的将引出细胞、组织、系统、身体、动物的、个体的、病人或人类的生物学的、生理学的、药理学的、治疗学的或医学的效应的量，这些是通过研究人员、药理学家、药剂师、兽医、医学博士或其他临床医生观察到的，例如：减轻细胞增生紊乱如癌症或肿瘤的影响/症状、或杀灭增生细胞如肿瘤细胞或抑制其生长。
术语“进一步治疗”、“进一步给药”或“进一步被给药”，意思是不同治疗药物可以同时、有选择的或间歇的给药。这样的进一步给药可在时间上或空间上被隔开，例如在不同的时间，在不同的日子或经过不同的给药模式或途径。
术语“卤素”或“卤”指的是氟、氯、溴和碘。
术语“IC50”，如用于此处的，指可测量的表型或响应的浓度，如细胞例如肿瘤细胞的生长被抑制50％的浓度。IC50值可从合适的剂量-响应曲线估计出，例如通过目视拟合或使用合适的曲线拟合或统计软件。更精确地，IC50值可以通过使用非线性回归分析确定。
如用于此处的，“个体”指的是多细胞的生物体，例如动物如哺乳动物，优选灵长类动物。除了灵长类例如人类之外，其他许多种哺乳动物也可以依照本发明的方法进行治疗。例如，可使用的哺乳动物包括但不限于：牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、豚鼠、大鼠或其他牛科、羊科、马科、犬科、猫科、啮齿类或鼠科动物。
术语“代谢物”，如用于此处的，指由新陈代谢或代谢过程产生的任何物质。新陈代谢，如用于此处的，是指与存在于细胞、组织、系统、身体、动物的、个体的、病人或人类的分子或化合物的转化有关的各种物理的/化学的/生化的/药理学的反应。
术语“前药”，如用于此处的，指在体内转化为药理学上的活性母体药物的试剂。前药通常是有用的，因为，在一些情况下，它们比母体药物易于给药。例如，它们可通过口服给药被生物利用而有时母体药物不能。在药物组合物中，前药还可以比母体药物改善溶解度。前药可以通过各种机理转化为母体药物，包括酶促过程和代谢水解。见Gangwar等人的“Prodrug，molecular structure and percutaneous delivery(前药，分子结构与经皮传递)”，Des.Biopharm.Prop.Prodrugs Analogs，[会议论文集]会议日期1976，409-21.(1977)；Nathwani和Wood，″Penicillins：a current reviewof their clinical pharmacology and therapeutic use(青霉素：其临床药理学和治疗用途的当前回顾)″，Drugs 45(6)：866-94(1993)；Sinhababu和Thakker，″Prodrugs of anticancer agents(抗癌剂的前药)″，Adv.Drug DeliveryRev.19(2)：241-273(1996)；Stella等人，″Prodrugs.Do they have advantagesin clinical practice？(前药。它们在临床实践中有优势吗？)″，Drugs 29(5)：455-73(1985)；Tan等人″Development and optimization of anti-HIVnucleoside analogs and prodrugs：A review of their cellular pharmacology，structure-activity relationships and pharmacokinetics(抗HIV核苷类似物及前药的开发与优化：它们的细胞药理学、构效关系及药代动力学的回顾)″，Adv.Drug Delivery Rev.39(1-3)：117-151(1999)。
如用于此处的，“增生紊乱”包括影响细胞生长、分化或增生过程的疾病或紊乱。如用于此处的，“细胞生长、分化或增生过程”是使细胞在数量、尺寸或内容上增长的过程，是使细胞显现一组特殊的不同于其他细胞特征的过程，是使细胞靠近或远离特定位置或刺激物的过程。细胞生长、分化或增生过程包括氨基酸转运和降解及其他细胞代谢过程。细胞增生紊乱可以以异常调节的细胞生长、增生、分化或迁移为特征。细胞增生紊乱包括致癌的疾病或紊乱。如用于此处的，“致癌的疾病或紊乱”包括以异常调节的细胞生长、增生、分化或迁移为特征的疾病或紊乱，它们可导致产生或倾向于产生肿瘤。如用于此处的，“肿瘤”包括组织的良性的或恶性的块。细胞生长或增生紊乱的例子包括，但不限于癌瘤，例如：癌、肉瘤、或白血病，它们的例子包括但不限于：结肠癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、子宫癌、肝癌、胃肠癌、前列腺癌和脑癌；肿瘤发生和转移；骨骼发育异常；及造血的和/或骨髓增生的疾病。
II.铂基化合物
在本发明的一个实施方案中，受试的铂基化合物是可口服的铂化学治疗药物。短语“可口服的”，如用于此处的，意思是该药物或试剂在口服给药时，具有生物学的、生理学的、药理学的、治疗学的、医学的或临床上的显著活性。合适的可口服的铂基治疗药物包括：赛特铂(JM216)、JM118和JM383或其药学上可接受的盐、异构体或前药，及其他描述于EP 0147926和US 5,072,011的。然而，应该承认的是尽管铂基化学治疗药物可口服，这样的药物也可通过其他合适的途径，例如：直肠给药、皮下注射、静脉注射、腹腔注射或肌肉注射，这些给药将被认为是遵循本发明所教导的。同样地，其他典型的通过非口服途径给药的铂化合物可通过合适的剂型或化学修饰而成为可口服的。
在另一实施方案中，该铂基化合物是铂(IV)配位化合物，其中铂的氧化态是+4。例子是赛特铂(JM216)、JM518、JM559、JM383、异丙铂、四铂(奥马铂)、LA-12((OC-6-43)-双(乙酸离子)(1-金刚烷胺)氨合二氯铂(IV))、JM149、JM221、JM335、ZD0473(AMD473)及在US 6,413,953、US 5,072,011、US 5,519,155、US 5,547,982、US 6,518,428、WO01/76569和WO02/28871，以及Coordination Chemistry Reviews(配位化学综述)(2002)232，49-67中公开的铂(Pt)IV价化合物，它们被全部合并在此。
在一个进一步的实施方案中，该铂基化合物的结构是下列通式(式I)所表示的铂化合物：
R1-R4可以是相同的或不同的并各自独立地选自卤素、羟基和乙酸基。R5是环烷基，优选的是环己基。在某些实施方案中，R1和R2不存在。在其他实施方案中，R1和R2是相同的，并且是羟基或乙酸基。在某些实施方案中，R3和R4是相同的并都是羟基或优选地为卤素，例如氯。
在本发明的又一方面，该铂基的化学治疗药物是赛特铂，或赛特铂的代谢产物。赛特铂(JM216)具有结构：
Figure A20058000937400172
赛特铂可根据美国专利第5,072,011和5,244,919号中公开的方法进行合成或通过对US 6,518,428中公开的方法进行适当修饰来合成。
当赛特铂对细胞、动物或人类患者给药时，可能形成许多相关的含铂的代谢物。术语“代谢物”，如用于此处的，也包括在给药后，在体内或细胞中通过物理的、化学的、生物的或生化的过程从该药物衍生得到的物质。图1(取自Raynaud等人，1996 Cancer Chemother Phamacol 38：155-162)显示了赛特铂(JM216)的典型代谢，并描述了JM118、JM383、JM518、JM559和JM149。如将被本领域技术人员理解的是，在向细胞、动物或人类患者给药后，另外的含铂的分子可能通过赛特铂的代谢而形成，这样的赛特铂的代谢物也包括在本发明的范围内。合适的代谢物可通过在受治疗的细胞、动物或人类中通过生物的或生化的生物转化而形成。可选择地，这样的代谢物可首先在受治疗的细胞外形成(例如在胃肠道中)，或可以通过从合适的起始原料的合成反应来形成，并且这样的代谢物可被直接向细胞、动物或人类患者给药。例如：JM118可以根据EP 147926、GB2,060,615和U.S.4,329,299中公开的方法合成，或可以单独发酵步骤从JM216通过生物转化而形成。
由于赛特铂的口服利用度及良好的安全性，例如没有肾的和神经毒性，其明显不同于顺铂。此外，在赛特铂和顺铂之间没有交叉耐药(CancerRes，53，2581；Br J Cancer 68，240 Cancer Res，53，2581；Br J Cancer68,240)。事实上，我们在此证明，赛特铂及其代谢物的效能在耐受顺铂的肿瘤细胞中得以保持(实施例4)。
在一个优选的实施方案中，铂基化合物选自赛特铂(JM216)、JM118和JM383或其前药。术语“前药”，如用于此处的，还包括可以得到药理学的活性代谢物的物质。前药本身可以有或没有活性；例如：它可以是失活前体。
典型的受试铂基化学治疗药物可被直接向细胞、动物或人类患者给药。然而，如从对于代谢物的讨论中显而易见的，可向细胞进行第一个铂基化合物的给药，接着，可以通过这样给药的第一个铂基化合物的代谢形成典型的铂基化学治疗药物。这种这样给药的第一个铂基化合物可被当作典型的受试化学治疗药物的“前药”。例如：JM518可被当作JM118的前药，因为JM118(用于本发明的方法的典型的化合物)是由JM518代谢形成的。类似地，JM216也可当作JM118的前药。其他化合物，当向细胞、动物、个体、患者或人类给药后，转化(代谢)成用于本发明的方法的如JM118的典型化合物的，将被认为是在本发明的范围之内。这种其他的化合物可以包括用于本发明的方法的典型受试化合物的盐、酯或磷酸盐，并且在本发明被公开之后，本领域技术人员将能够预想许多合适的这种前药化合物。
在另一实施方案中，该铂基化合物是合成赛特铂(JM216)、JM118及JM383的中间体。典型的中间体包括IP-118(美国专利第4,687,780号)、JM-118(合成赛特铂的中间体，EP 147926)及JM149(EP 333351)。
在又一实施方案中，该铂基化合物由下列通式之一表示：
(A)US 5,072,011中公开的那些，由下面的通式表示：
1.一种Pt(IV)抗肿瘤络合物的分子式
Figure A20058000937400191
其中A和A1各自选自NH3和1至10个碳原子的氨基基团，前提是A和A1都是氨基基团时，至少一个是1至3个碳原子的氨基基团；两个X基团是相同的，并为Cl或Br；R和R1各自选自C1-C10的烷基、环烷基、芳基、3至7个碳原子的芳烷基、烷氧基、链烯基、1至6个碳原子的烷氨基(其中在烷氧基和烷氨基中，该基团通过杂原子与羰基连接)、以及H；这样X基团是彼此顺式的，且CO2R和CO2R1基团是彼此反式的。
(B)US 5,244,919中公开的那些，由下面的通式表示：
Figure A20058000937400192
其中A和A1选自NH3和一氨基基团；R和R1是氢、C1-C10的烷基、链烯基、芳基、芳烷基、烷氨基或烷氧基；X是卤素或烷基单羧酸酯或二羧酸酯。
(C)US 5,519,155中公开的那些，由下面的通式表示：
1.一种Pt(IV)络合物的分子式I，
Figure A20058000937400193
其中X是卤素原子、拟卤化物或羟基基团，R1和R2是氢、C1到C6的直或支链的烷基或环烷基、芳基或R1NH2是一种杂环N供体，且R1和R2可以彼此相同或不同，R3和R4是氢、C1到C5的直或支链的烷基或环烷基或芳基，且R3和R4可以彼此相同或不同，以及R5是氢、甲基或乙基，并具有顺式、反式、顺式结构。
Figure A20058000937400201
(D)EP 0 147 926 Al中公开的那些，由下面的通式表示：
其中A和B是相同或不同的，并各选自氨合物及烷基胺或共同代表二氨基环链烷，X和Y是相同或不同的，并选自卤化物和拟卤化物或共同代表环烷基二羧酸酯，前提是当以X和Y共同代表环烷基二羧酸酯时，A和B不代表氨合物和/或烷基胺，当A和B共同代表二氨基环己烷时，X和Y不代表卤化物和/或拟卤化物，当A代表氨合物时，B不代表乙胺、异丙胺或环戊胺，且Z部分是可选的并选自卤化物和羟基，在
(E)US 5,547,982中公开的那些，由下面的通式表示：
Figure A20058000937400202
其中R是H、上至8个碳的低级烷基、上至8个碳的链烯基或炔基、或芳基；X是Cl、丙二酸酯、甘醇酸酯或草酸酯；Y是OH、Cl、COOR1、或不存在；Q是烯烃基、链烯基、炔基或芳基连接基团；R1是H、低级烷基或芳基；R1是H、脂肪族的、芳香族的或环状脂肪族的基团以及R2是一环状的脂肪族的酮、缩酮、半缩醛或缩醛。
(F)EB 0 727 430B1中公开的那些，由下面的通式表示：
Figure A20058000937400211
其中每个A是一个离去基团并可以是相同或不同的，或共同形成一个二齿羧酸酯或硫酸酯，每个B，其可以是相同或不同的，为卤素、羟基、羧酸酯、氨基甲酸酯或碳酸酯，Z是取代的胺，其中该取代基在空间上阻碍了该Pt原子接近肿瘤细胞的DNA链，其中Z是不饱和的环状胺，通过胺的氮原子与铂配位，该环状胺可含有一或多个其他杂原子并且所述的Z在靠近胺的氮原子的原子上有一个取代基以及X是NH3。
(G)US 4,329,299中公开的那些，由下面的通式表示：
Figure A20058000937400212
其中A是具有式R-NH2的胺，R是支链的烷基，
以及X和Y是相同或不同的卤素。
上述铂基化合物将被共同引用如此处的“受试铂基化合物”。该受试铂基化合物也包括任何这些化合物在药学上可接受的盐的形式。本发明的受试铂基化合物可含有一或多个不对称中心，优选碳或铂，并因而存在几何异构体或立体异构体。本发明包括所有这些异构体及其混合物，也包括药学上可接受的盐和前药或该受试铂基化合物。
IV.非铂基治疗药物
对许多治疗药物的治疗具有耐药性或顽固的癌症或肿瘤可从运用本发明的方法的治疗中受益。优选的肿瘤是那些对非铂基的化学治疗药物耐受或顽固的肿瘤。在本发明的某些备选实施方案中，该受试铂基化合物可用于治疗对其他铂基化学治疗药物(包括顺铂、奥沙利铂、卡铂)顽固的肿瘤。例如：实施例4证明了某些受试铂基化合物的效果，如赛特铂(JM216)在治疗对顺铂耐药的细胞中的效果。对这些铂基化合物的耐药性可使用下述实施例中描述的方法试验和证实。
在优选的实施方案中，所述非铂基治疗药物不是基于激素的药物。在某些实施方案中，所述非铂基治疗药物不是脑垂体负调节物。在其他实施方案中，所述非铂基治疗药物不是抗雄性激素物质。
术语“基于激素的药物”是指被用于激素治疗中的化合物。这样的化合物可以是激素或激素的衍生物或变体。基于激素的药物还包括既不是激素，也不是激素的衍生物或变体，但影响激素的产生或作用的分子。用基于激素的药物的治疗是指作为“激素除去疗法(hormone ablationtherapy)”。激素除去疗法通过限制提供癌症或肿瘤生长所需的激素而实现限制这类型的癌症或肿瘤的生长。
某些类型的癌瘤，例如：前列腺癌的生长依赖于激素，例如睾酮。如果睾酮的量减少了，通常可能使肿瘤生长减慢或肿瘤缩小。这种治疗通常在有限的一段时间里有效，一般持续18至24个月。过了这段时间，肿瘤可能停止对这种治疗的响应并恢复生长，即：激素抵抗型前列腺癌(HRPC)形成了。
睾酮水平可被降低，例如：通过手术(如：除去睾丸)或通过基于药物的治疗，包括基于激素的药物治疗。有两种基于激素的药物的主要类型。第一种是，脑垂体负调节物阻滞促黄体激素释放激素(LHRH)，其由脑垂体释放。LHRH，如果不被阻滞，它是使睾丸产生睾酮的刺激物。这样的脑垂体负调节物的例子包括亮丙端林(Prostap)、曲普端林(De-capaptyl)、布舍端林(Suprefact)及戈舍端林(Zoladex)。第二种是，抗雄激素类阻滞睾酮在睾丸的作用。这样的抗雄激素类包括醋酸环丙孕酮(Cyprostat)、氟他胺(Eulexin，Drogenil)、尼鲁米特(Nilandrone)和比卡鲁胺(Casodex)。将被理解的是其他类型的癌瘤也可用基于激素的药物进行治疗。这包括，但不限于：乳腺癌、子宫癌、甲状腺癌和结肠癌。
与受试的铂基化合物没有交叉耐药的合适的非铂基药物被在下面描述，其可作为“抗癌瘤治疗药物”的非限定的例子。
1.紫杉烷类
对于紫杉烷类如紫杉醇和多西紫杉醇的耐药性是使用这类药物的所有化学治疗方法中的一个主要问题。紫杉烷类通过与微管蛋白结合，发挥它们的细胞毒作用，从而导致形成反常的稳定的微管。确保有丝分裂的停止触发了有丝分裂纺锤体检查点并导致细胞凋亡。其他通过不依赖于微管功能异常途径介导细胞凋亡的机理也已被描述，包括通过活化细胞分裂调控(cdc-2)激酶、磷酸化BCL-2和诱导白介素1β(IL-1β)与肿瘤坏死因子-α(TNF-α)所触发的分子事件。此外，紫杉烷类已显示出也通过直接活化细胞凋亡级联以外的其他机理发挥抗肿瘤活性。这些机理包括减少金属蛋白酶的产生及抑制上皮细胞的增殖与活力，并随之抑制血管发生。
如实施例所述的，申请人已证明了典型的受试铂基化合物，包括赛特铂(JM216)，在对紫杉烷类耐药的肿瘤细胞系中保持它们的治疗效果。换句话说，对紫杉烷治疗耐受的肿瘤细胞系不显示出对本发明的典型的受试铂基化合物的耐药性。因此，本发明的一个实施方案涉及通过进行本发明的受试铂基化合物的给药(优选赛特铂(JM216))以治疗对紫杉烷类耐药的肿瘤患者的方法。
对于术语“紫杉烷”，它意指包括萜类家族中的任何成员，包括，但不限于：紫杉醇(Taxol)和多西紫杉醇(Taxotere)，它们主要从太平洋紫杉树，短叶紫杉属(Taxus brevifolia)中得到，并具有抗某些肿瘤的活性，尤其是对于乳腺肿瘤、肺部肿瘤和卵巢肿瘤(见，例如：Pazdur等人，CancerTreat Res.1993.19：351；Bissery等人，Cancer Res.1991 51：4845)。在本发明的方法和封装药物中，优选的紫杉烷类是紫杉醇、多西紫杉醇、脱氧紫杉醇、TL-139及其衍生物。见Annu.Rev.Med.48：353-374(1997)。
术语“紫杉烷”，如用于此处的，既包括天然得到的及相关形式，也包括化学合成的萜类及其衍生物，包括脱氧紫杉醇化合物，如那些描述于美国专利第5,440,056号和第4,942,184号的，它们在此引作参考，以及由Bristol-Myers Oncology作为TAXOL出售的。在美国，紫杉醇已被证实其在治疗顽固的卵巢癌中的临床用途(Markman等人，Yale Journal ofBiology and Medicine，64：583，1991；McGuire等人，Ann.Intern.Med.，111：273，1989)。其对于几种类型的肿瘤的化学疗法被认为是有效的，包括乳腺肿瘤(Holmes等人，J.Nat.Cancer Inst.，83：1797,1991)，且也被批准治疗乳腺癌。它是一个治疗皮肤肿瘤(Einzig等人，Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.，20：46)及头颈癌(Forastire等人，Sem.Oncol.，20：56,1990)的有潜力的候选药物。该化合物也显示出治疗多囊性肾病(Woo等人，Nature，368：750，1994)、肺癌和疟疾的潜力。多西紫杉醇(N-脱苯甲酰基-N-叔丁氧羰基-10-脱乙酰基紫杉醇)由Rhone-Poulenc Rorer S.A.以商标TAXOTERE生产。此外，其他紫杉烷类被描述于″紫杉醇其他衍生物的合成与抗癌活性(Synthesis and Anticancer Activity of Taxol other Derivatives)″D.G.1.Kingston等人，Studies in Organic Chemistry(有机化学研究)，第26卷，题为″天然产物化学的新趋势(New Trends in Natural Products Chemistry)″(1986)，Atta-urRabman，P.W.le Quesne，Eds.(Elvesier，Amsterdam 1986)，第219-235页被合并在此。各种紫杉烷类也被描述于美国专利第6,380,405号，其全部内容被合并在此。
本发明的方法及封装药物适用于治疗对任何紫杉烷的治疗具有耐药性的肿瘤，不管其耐药机理是什么。已知的产生对紫杉烷的耐药性的机理包括，例如：在靶分子中的分子变化，即：α-微管蛋白和/或β-微管蛋白，P-糖蛋白(多药耐药基因MDR-1)的增量调节，细胞凋亡调控和有丝分裂检查点蛋白质的变化，细胞膜的变化，白介素6的过表达(IL-6；ClinCancer Res(1999)5，3445-3453；Cytokine(2002)17，234-242)，白介素8的过表达(IL-8；Clin Cancer Res(1999)5,3445-3453；Cancer Res(1996)56，1303-1308)或单核细胞趋化蛋白-1的过表达(MCP-1；Clin Cancer Res(1999)5，3445-3453)，酸性和碱性成纤维细胞生长因子、跨膜因子，例如：p185(HER2；Oncogene(1996)13，1359-1365)或EGFR(Oncogene(2000)19，6550-6565；Bioessays(2000)22，673-680)水平的变化，粘附分子的变化，例如：β1整联蛋白(Oncogene(2001)20，4995-5004)，持家分子的变化，例如：谷胱甘肽-S-转移酶和/或谷胱甘肽过氧化物酶(Jpn J Clin Oncol(1996)26，1-5)，与细胞信号转导有关的分子的变化，如干扰素响应因子9，与NF-κB信号转导有关的分子，与PI-3激酶/AKT存活途径有关的分子，RAF-1激酶活性，PKC α/β或PKC β/β2以及经由核内蛋白，例如：核膜联蛋白IV，蛋白质的DNA J家族的甲基化控制的J蛋白质，胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶或c-jun。
其他已知的产生对紫杉烷的耐药性的机理是，例如：细胞凋亡调控和有丝分裂检查点蛋白质的变化。这样的细胞凋亡调控和有丝分裂检查点蛋白质的变化包括Bcl-2的过表达(Cancer Chemother Pharmacol(2000)46，329-337；Leukemia(1997)11，253-257)，及Bcl-xL的过表达(Cancer Res(1997)57，1109-1115；Leukemia(1997)11，253-257)。Bcl-2的过表达可能由雌二醇引起(Breast Cancer Res Treat(1997)42，73-81)。
紫杉烷的耐药性也可能经由细胞膜的变化而产生。这样的变化包括脂肪酸亚甲基：甲基的比率变化(CancerRes(1996)56，3461-3467)，胆碱：甲基的比率变化(CancerRes(1996)56，3461-3467)及细胞膜的通透性的变化(JCell Biol(1986)102，1522-1531)。
此外已知的产生对紫杉烷的耐药性的机理是酸性的和碱性的成纤维细胞生长因子的变化(Proc Natl Acad Sci USA(2000)97，8658-8663)，与细胞信号转导有关的分子，例如：干扰素响应因子9(Cancer Res(2001)61，6540-6547)，与NF-κB信号转导有关的分子(Surgery(2991)130，143-150)，与PI-3激酶/AKT存活途径有关的分子(Oncogene(2001)20，4995-5004)，，RAF-1激酶活性(Anticancer Drugs(2000)11，439-443；Chemotherapy(2000)46，327-334)，PKC α/β(Int J Cancer(1993)54，302-308)或PKC β/β2(Int J Cancer(2001)93，179-184，Anticancer Drugs(1997)8，189-198)。
紫杉烷的耐药性也可经由核内蛋白的变化产生，例如：核膜联蛋白IV(Br J Cancer(2000)83，83-88)，蛋白质的DNA J家族的甲基化控制的J蛋白质(Cancer Res(2001)61，4258-4265)，胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶(Anticancer Drugs(1997)8，189-198)或c-jun(Anticancer Drugs(1997)8，189-198)，经由旁分泌因子，例如：LPS(J Leukoc Biol(1996)59，280-286)，HIF-1(Mech Dev(1998)73，117-123)，VEGF(Mech Dev(1998)73，117-123)及bcl-XL在球形细胞培养物中不下降(Cancer Res(1997)57，2388-2393)。
2.吲哚生物碱类
如实施例所述的，申请人已证明了典型的受试铂基化合物，在对喜树碱，一种吲哚生物碱耐药的肿瘤中保持其治疗效能。换句话说，对喜树碱治疗耐受的肿瘤不显示出对本发明的典型的受试铂基化合物的耐药性。因此，本发明的一个实施方案涉及通过进行本发明的受试铂基化合物的给药以治疗对吲哚生物碱耐药的肿瘤患者的方法。
典型的吲哚生物碱类包括双吲哚类生物碱，例如：长春新碱、长春碱和5’-去甲脱水长春碱(在下文中：5’-去甲长春碱)。众所周知，双吲哚类化合物(生物碱类)，且尤其是天然来源的长春新碱和长春碱以及近来合成制备的5’-去甲长春碱在抗肿瘤治疗中扮演了重要角色。这些化合物是商品化的或作为盐类被分别描述于许多药典中(分别主要作为硫酸盐类或富马酸氢盐类)。
优选的吲哚类生物碱是喜树碱及其衍生物和类似物。喜树碱是一种植物碱，存在于亚洲树木喜树(Camptotheca acuminata)的木材、树皮和果实中。喜树碱衍生物目前在治疗一些恶性肿瘤中是标准成分。见Pizzolato andSaltz，2003。研究已确定了喜树碱抑制DNA和RNA合成。最近的研究已证明喜树碱及其类似物干扰细胞酶拓扑异构酶I的作用机理，其在许多细胞过程中是重要的(例如：DNA复制及重组、RNA转录、染色体解聚等)。不束缚于理论，认为喜树碱是通过可逆的诱导单链断裂，从而影响细胞复制能力。喜树碱在拓扑异构酶I和DNA间稳定了所谓的可裂解络合物(cleavable complex)。这些稳定的断裂是完全可逆和非致命的。然而，当一DNA复制叉与可裂解络合物碰撞，单链断裂被转化为不可逆的双链断裂。凋亡细胞死亡是接着由半胱天冬酶的活化所介导的。半胱天冬酶活化的抑制使细胞从凋亡转向短暂的G1休止，接着细胞坏死。因而，细胞死亡的机理需要发生活化DNA的复制，导致来自喜树碱的细胞毒性效应，那是S-相特异性的。实际上，体外S-相中的细胞已显示出是比G1或G2中的细胞对喜树碱更敏感100-1000倍。
喜树碱类似物及衍生物包括，例如：伊立替康(盐酸伊立替康，CPT-11)、托泊替康(和美新)、BAY38-3441、9-硝基喜树碱(Orethecin，卢比替康)、依沙替康(DX-8951)、勒托替康(GI-147211C)、gimatecan、高喜树碱类diflomotecan(BN-80915)和9-氨基喜树碱(IDEC-13′)。见Pizzolatoand Saltz，The Lancet，361：2235-42(2003)；及Ulukan and Swaan，Drug 62：2039-57(2002)。另外的喜树碱类似物和衍生物包括SN-38(前药伊立替康的活性化合物；转化是通过细胞羧酸酯酶催化)、STl481、karanitecin(BNP 1350)、吲哚卡比马唑(indolocarbazoles)，例如：NB-506、双异喹啉类、茚托利辛、ideno异喹诺酮类(idenoisoquinolones)、苯并奋乃静类及NB-506。
本发明的方法和药物组合物用于治疗对任何一或多种以上列出的药物耐受的肿瘤的治疗。更多的喜树碱衍生物被描述于WO03/101998、美国专利第6100273号及美国专利第5587673号。
3.其他非铂基治疗药物
申请人已证明了受试铂基药物对于治疗具有耐药性的肿瘤是有效的，其中耐药性至少通过下述三种机理之一介导：多药耐药、微管蛋白类和拓扑异构酶I。这一部分将描述这三种耐药机理及对于通过这些机理中的至少一种产生耐药性的治疗药物。本领域的技术人员将明白肿瘤细胞可以通过超过一种的机理产生对化学治疗药物的耐药性。例如：肿瘤细胞对紫杉醇的耐药性可经由多药耐药，或可选择地或另外地，经由微管蛋白突变产生。
在一个优选的实施方案中，本发明的方法和药物组合物治疗对非铂基化学治疗药物耐药的肿瘤是有用的。
在又一实施方案中，本发明的方法、封装药物和药物组合物治疗对铂基化学治疗药物耐药的肿瘤是有用的。
a.通过微管蛋白介导的耐药性
微管是存在于所有真核细胞内的胞内丝状结构。作为不同细胞器的成分，例如：有丝分裂纺锤体、中心粒、基粒、纤毛、鞭毛、轴足及细胞骨架，微管与许多细胞功能有关，包括在有丝分裂期间的染色体运动、细胞活力、细胞器转运、胞质分裂、形成细胞板、细胞形状的维持以及在形成植物细胞壁中细胞微原纤维沉积的定向。微管的主要成分是微管蛋白，一个蛋白质由两个亚基组成，叫作α和β。在细胞中，微管蛋白的一个重要特性是能在合适的条件下经历聚合形成微管或解聚。也可使用分离的微管蛋白在体外发生此过程。
微管在细胞分裂中扮演了关键角色，其作为有丝分裂纺锤体的成分，有丝分裂纺锤体是与在分裂细胞中在两个子核间精确地分配染色体有关的细胞器。许多药物通过与微管蛋白或微管结合以阻止细胞分裂。通过这一机理见效的抗癌药物包括生物碱类的长春新碱和长春碱，以及基于紫杉烷的化合物紫杉醇和多西紫杉醇{例见：E.K.Rowinsky和R.C.Donehower，Pharmacology and Therapeutics(药理学与治疗学)，52，35-84(1991)}。其他有效抑制哺乳动物细胞的抗微管蛋白化合物包括苯并咪唑类，例如：诺考达唑以及天然产物例如：秋水仙碱、鬼臼毒素、环硫酮类(epithilones)，以及考布他汀类。
非铂基治疗药物可以发挥它们的活性通过，例如：与α-微管蛋白、β-微管蛋白或两者结合，和/或通过阻止它们解聚来稳定微管。其他活化的模式可以包括：下调这些微管蛋白质的表达，或结合并修饰与控制微管蛋白的表达、活性或功能有关的其他蛋白质的活性。
在一个实施方案中，肿瘤细胞对非铂基治疗药物的耐药性是通过微管蛋白介导的。对于“通过微管蛋白介导”，意指包括微管蛋白的直接或间接关联。例如：耐药性可能由于微管蛋白突变，一种在耐药性中与微管蛋白的直接关联而产生。可选地，耐药性的产生可能由于在细胞中其他地方的变更而影响微管蛋白和/或微管。这些变更可以是影响微管蛋白表达水平和模式的基因突变，或在总体上影响微管组装的基因突变。哺乳动物表达6α-和6β-微管蛋白基因，它们都可以介导耐药性。
特别地，微管蛋白介导的肿瘤对非铂基治疗药物的耐药性可经由微管蛋白分子中的分子变化产生。例如：分子变化包括突变，例如：点突变、缺失或插入，剪接变体或其他基因、信息或蛋白质水平的变化。在特定的实施方案中，这样的分子变化可存在于β-微管蛋白的氨基酸250-300，或者可影响β-微管蛋白基因的核苷酸810和/或1092。例如，且不希望作为限制：紫杉醇耐药的人类卵巢癌细胞系1A9-PTX10是在β-微管蛋白的氨基酸残基β270和β364发生突变(见Giannakakou等人，1997)。另一个例子，两种对大环内酯类抗肿瘤药耐药的人类癌细胞系分别在氨基酸残基β274和β282具有获得性β-微管蛋白突变(见Giannakakou等人，2000)。这些突变被认为影响药物与微管蛋白的结合。可选地，致使耐药性的微管蛋白突变也可以是影响微管组装的变更。在微管组装中的这种变化与野生型对照相比被证明为通过具有减少微管组装补偿药物的效果(Minotti，A.M.，Barlow，S.B.，和Cabral，F.(1991)J Biol Chem 266，3987-3994)。也将被本领域技术人员理解的是α-微管蛋白中的分子变化也可能致使某些化合物的耐药性。WO 00/71752描述了宽量程的对微管蛋白分子的分子变化以及对某些化学治疗化合物的耐药性，这样的分子变化可以发生在细胞上。WO 00/71752，及其所有参考文献，被全部合并在此。
也可经由α-微管蛋白或β-微管蛋白或两者的表达模式的变更致使对非铂基治疗药物的微管蛋白介导的肿瘤的耐药性。例如：一些实验室已经提供了特异性β-微管蛋白基因表达中的变化与培养的肿瘤细胞系对于紫杉醇的耐药性有关联的证据(Haber，M.，Burkhart，C.A.，Regl，D.L.，Madafiglio，J.，Norris，M.D.，和Horwitz，S.B.(1995)J BioL Chem.270，31269-75；Jaffrezou，J.P.，Durnontet，C.，Deny，W.B.，Duran，G.，Chen，G.，Tsuchiya，E.，Wilson，L.，Jordan，M.A.，和Sikic，B.1.(I 995)OncologyRes.7，517-27；Kavallaris，M.，Kuo，D.Y.S.，Burkhart，C.A.，RegI，D.L.，Norris，M.D.，Haber，M.，和Horwitz，S.B.(I 997)J Clin.Invest.100，1282-93；和Ranganathan，S.，Dexter，D.W.，Benetatos，C.A.，和Hudes，G.R.(1998)Biochi，.Biophys.Acta 1395，237-245)。
也可经由细胞的总的微管蛋白含量的增加、α-微管蛋白含量的增加或α-微管蛋白的不同电泳变体的表达而致使对非铂基治疗药物的微管蛋白介导的肿瘤的耐药性。此外，可经由在β-微管蛋白亚基的电泳运动的变更、Hβ2微管蛋白基因的过表达、Hβ3微管蛋白基因的过表达、Hβ4微管蛋白基因的过表达、Hβ4a微管蛋白基因的过表达或Hβ5微管蛋白基因的过表达而致使耐药性。
也可经由微管蛋白的翻译后修饰，例如：α-微管蛋白的乙酰化的增加(Jpn J Cancer Res(85)290-297)，经由蛋白质通过相互影响微管蛋白二聚体(dimmers)或聚合的微管来调节微管动力学，而致使对非铂基治疗药物的微管蛋白介导的肿瘤的耐药性。这样的蛋白质包括，但不限于：驿蛋白(Mol Cell Biol(1999)19，2242-2250)和MAP4(Biochem Pharmacol(2001)62，1469-1480)。
其耐药性至少是部分地通过微管蛋白介导的典型的化学治疗药物包括：紫杉烷类(紫杉醇、多西紫杉醇及其衍生物)、长春花生物碱类(长春碱、长春新碱、长春地辛及长春瑞滨)、大环内酯类抗肿瘤药(埃博霉素A(epothilone A)、埃博霉素B(epothilone B)和discodermolide)、诺考达唑、秋水仙碱、秋水仙碱衍生物、别秋水仙碱(allocolchicine)、软海绵素B(Halichondrin B)、dolstatin 10、美登素、根霉素、硫代秋水仙碱、三苯甲基cysterin、雌莫司汀及诺考达唑。见WO 03/099210和Giannakakou等人，2000。另外的耐药性至少是部分地通过微管蛋白介导的典型的化学治疗药物包括：秋水仙碱、氯琥珀胆碱、考布他汀、cryptophycins(缩酚酸肽类抗肿瘤药)、多拉司他汀、auristatin PHE、symplostatin 1、eleutherobin、软海绵素B、氯化月苄三甲铵、hemiasterlins、laulimalide、maytansinoids、PC-SPES、peloruside A、白藜芦醇、S-烯丙半胱氨酸(SAMC)、spongistatins(海绵毒素)、紫杉烷类、vitilevuamide、2-甲氧雌二醇(2-ME2)、A-289099、A-293620/A-318315、ABT-751/E7010、ANG600系列、脱水长春碱(AVLB)、AVE806、比伐单抗双异烟肼、BMS-247550、BMS-310705、cantuzumab双异烟肼、考布他汀、考布他汀A-4前药(CA4P)、CP248/CP461、D-24851/D-64131、多拉司他汀10、E7389、EP0906、FR182877、HMN-214、huN901-DM1/BB-10901TAP、ILX-651、KOS-862、LY355703、甲苯哒唑、MLN591DM1、My9-6-DM1、NPI-2352和NPI-2358、Oxi-4503、R440、SB-715992、SDX-103、T67/T607、曲妥单抗-DM1、TZT-1027、长春氟宁、ZD6126、ZK-EPO。
对于这些和其他化合物的耐药性可用本发明的方法在实施例中被试验或证实。本发明的方法和药物组合物对以上列出的一种或多种药物耐药的肿瘤的治疗是有用的。
其耐药性至少是部分地通过微管蛋白介导的优选的化学治疗药物是紫杉烷类，包括但不限于：紫杉醇或多西紫杉醇(泰索帝)，其主要从太平洋紫杉树，短叶紫杉属中得到，并具有抗某些肿瘤的活性，尤其是对于乳腺肿瘤和卵巢肿瘤(见，例如：Pazdur等人，Cancer Treat Res.1993.19：351；Bissery等人，Cancer Res.199151：4845)。
b.通过多药耐药介导的耐药性
在另一实施方案中，肿瘤细胞对非铂基治疗药物的耐药性是通过多药耐药介导的。对于“多药耐药性(MDR)”，如用于此处的，指的是一种特殊机理，其限制一大类疏水的、弱阳离子化合物在细胞中聚集的能力。这些化合物具有不同的结构和作用机理，然而都受这一机理影响。
实验模型说明多药耐药能通过提高ATP结合盒转运蛋白(ABC)的表达而引起，ABC作为ATP依赖的流出泵发挥作用。这些泵主动地转运大量抗癌的和细胞毒药物到细胞外，特别是天然的疏水药物。在哺乳动物中，ABC转运蛋白的超家族包括P-糖蛋白(P-gp，ABCB1)转运蛋白(在人类的MDR1和MDR3基因中)，MRP亚家族(已有六个成员组成，如：MRP1(ABCC1))，和胆汁盐输出蛋白(ABCB11；Cancer Res(1998)58，4160-4167)，MDR-3(Nature Rev Cancer(2002)2，48-58)，肺耐药蛋白(LRP)及乳腺癌耐药蛋白(BCRP，ABCG2)。见Kondratov等人，2001及其中的参考资料；Cancer Res(1993)53，747-754；J Biol Chem(1995)270，31269-31275；Leukemia(1994)8，465-475；Biochem Pharmacol(1997)53，461-470)。这些蛋白质能够识别和流出具有不同(diverged)化学结构的大量底物，包括许多抗癌药物。P-gp的过表达是MDR最常见的原因。MDR的其他原因归于拓扑异构酶II、蛋白激酶C和特异的谷胱甘肽转移酶的变化。见Endicott and Ling，1989。
本发明的方法用于治疗对非铂基治疗药物耐药的肿瘤，其耐药性至少是部分的由于MDR。在一个优选的实施方案中，肿瘤的药物耐药性是通过ABC转运蛋白的过表达介导的。在进一步优选的实施方案中，肿瘤的药物耐药性是通过P-gp的过表达介导的。许多机理可以导致P-gp的过表达，包括MDR-1基因的扩增(Anticancer Res(2002)22，2199-2203)，MDR-1基因转录的增加(J Clin Invest(1995)95，2205-2214；Cancer Lett(1999)146，195-199；Clin Cancer Res (1999)5，3445-3453；Anticancer Res(2002)22，2199-2203)，其可通过转录因子例如RGP8.5介导(Nat Genet 2001(27)，23-29)，涉及MDR-1翻译效率变化的机理(Anticancer Res(2002)22，2199-2203)，MDR-1基因的突变(Cell(1988)53，519-529；Proc Natl Acad Sci USA(1991)88，7289-7293；Proc Natl Acad Sci USA(1992)89，4564-4568)，以及涉及MDR-1基因的染色体重排和导致形成杂合基因(J Clin Invest(1997)99，1947-1957)。
在其他实施方案中，本发明的方法用于治疗对非铂基治疗药物耐药的肿瘤，其耐药性是由于其他原因导致的MDR，包括，例如：拓扑异构酶II、蛋白激酶C和特异的谷胱甘肽转移酶的变化。
通过P-gp的作用产生耐药性的治疗药物包括，但不限于：长春花生物碱类(如：长春碱)、蒽环霉素类(如：阿霉素、多柔比星)、表鬼臼毒素类(如：依托泊苷)、紫杉烷类(如：紫杉醇、多西紫杉醇)、抗生素类(如：放线菌素D和短杆菌肽D)、抗微管剂类(如：秋水仙碱)、蛋白质合成抑制剂类(如：嘌罗霉素)、毒肽类(如：缬氨霉素)、拓扑异构酶抑制剂类(如：托泊替康)、DNA嵌入剂类(如：溴化乙锭)及抗有丝分裂剂类。见WO 99/20791。本发明的方法和药物组合物用于治疗对于上述列出的任何一种或多种药物耐药的肿瘤。
c.通过拓扑异构酶I介导的耐药性
在进一步的实施方案中，肿瘤细胞对于非铂基治疗药物的耐药性是通过拓扑异构酶介导的。属于这一类别的典型的治疗药物包括那些直接的或间接地靶定(target)拓扑异构酶的。
DNA正常情况下作为一种超螺旋的双螺旋存在。在复制中，它解旋，以单链为模板合成新链。为了减轻在复制叉前面形成的扭转应力，需要暂时断裂DNA的单或双链。不希望束缚于任何机理，拓扑异构酶被认为是促成了如下的过程：拓扑异构酶II引起暂时的双链断裂，而拓扑异构酶I引起单链断裂。这个作用使得断裂的链围绕着完好的链旋转。接着，拓扑异构酶I再次连接断裂的链以恢复双链DNA的完整。
在一个实施方案中，肿瘤细胞对于非铂基治疗药物的耐药性是通过拓扑异构酶介导的。对于“通过拓扑异构酶介导”，它意指包括与拓扑异构酶直接和间接有关的。例如：耐药性可能由于拓扑异构酶突变，一种在耐药性中与拓扑异构酶的直接关联而产生的。可选地，耐药性的产生可能由于在细胞中其他地方的变更而影响拓扑异构酶。这些变更可以是影响拓扑异构酶的表达水平和模式的基因突变，或在总体上影响拓扑异构酶的功能或活性的基因突变。在优选的实施方案中，所述的拓扑异构酶是拓扑异构酶I。在其他实施方案中，所述的拓扑异构酶是拓扑异构酶II。
不束缚于理论，作用于拓扑异构酶I的化合物以某种方式结合到拓扑异构酶I-DNA络合物上，阻碍了DNA的再连接。拓扑异构酶I最初与DNA有共价相互作用。拓扑异构酶I接着断裂DNA的一单链，并经由在拓扑异构酶I的酪氨酸-273和DNA断裂的链的3-磷酸基之间的磷酸二酯键形成一共价中间物。接着，DNA的未受损的链穿过断裂，然后拓扑异构酶I再连接该DNA并释放该络合物。与共价复合物结合的药物例如喜树碱类以某种方式阻碍DNA的再连接。永久的DNA断裂可能经由这些断裂和或复制或转录复合物之间的冲突诱导细胞凋亡。
其耐药性是通过拓扑异构酶I介导的治疗药物优选地包括喜树碱及其衍生物和类似物，例如：9-硝基喜树碱(IDEC-132)、依沙替康(DX-8951f)、卢比替康(9-硝基喜树碱)、勒托替康(GI-147211C)、高喜树碱类如diflomotecan(BN-80915)和BN-80927、托泊替康、NB-506、J107088、吡唑[1，5-a]吲哚衍生物，例如：GS-5、片螺素D、SN-38、9-氨基喜树碱、ST1481和karanitecin(BNP 1350)及伊立替康(CPT-11)。其他可用于实践本发明的喜树碱类能在The Camptothecins ：Unfolding Their AnticancerPotential《喜树碱类：显露它们的抗癌潜力》，Annals of the New YorkAcademy of Science(纽约科学院年报)，第922卷(ISBN 1-57331-291-6)中找到。
不希望束缚于任何特定理论，喜树碱被认为是通过阻滞拓扑异构酶I的裂解/再连接反应的再结合步骤抑制拓扑异构酶I，导致共价反应中间体，一种可裂解复合物的蓄积。特别地，可经由拓扑异构酶I分子的分子变化致使拓扑异构酶I介导的对非铂基治疗药物的耐药性。例如，分子变化包括突变，例如：点突变、缺失或插入，剪接变体或其他基因、信息或蛋白质水平的变化。
在特定的实施方案中，这样的分子变化位于靠近第723位氨基酸的催化的酪氨酸残基。这样的分子变化的残基可存在于包括但不限于第717、722、723、725、726、727、729、736和737位氨基酸(见Oncogene(2003)22，7296-7304，作为综述)。
在同样优选的实施方案中，这样的分子变化位于第361位和364位氨基酸之间。这样的分子变化的残基可存在于包括但不限于第361、363和364位氨基酸。
在其他同样优选的实施方案中，这样的分子变化位于第533位氨基酸附近。这样的分子变化的残基可存在于包括但不限于第503和533位氨基酸。
在其他同样优选的实施方案中，这样的分子变化也可位于拓扑异构酶I蛋白的其他氨基酸中。这样的分子变化的残基可存在于包括但不限于第418和503位氨基酸。
在其他实施方案中，这样的分子变化也可是一种重复。在一个实施方案中，这样的重复可存在于与拓扑异构酶I蛋白的氨基酸20-609相应的核苷酸中。
在其他实施方案中，也可经由与拓扑异构酶I相互作用的细胞蛋白致使拓扑异构酶I介导的肿瘤耐药性。能够这样做的蛋白质包括但不限于：核仁素。
在特定的实施方案中，这样的分子变化可位于第370和/或723号氨基酸。例如，但不想作为限制，对喜树碱耐药的人类白血病细胞系CEM/C2(ATCC No.CRL-2264)在第370(Met→Thr)和722(Asn→Ser)位携带两个氨基酸置换(Cancer Res(1995)55，1339-1346)。对喜树碱耐药的CEM/C2细胞是通过体外在喜树碱的存在下从T类成淋巴细胞的白血病细胞系CCRF/CEM中选择得到的(Kapoor等人，1995.Oncology Research 7；83-95，ATCC)。CEM/C2耐药细胞显示了非典型的多药耐药性并表达一种形式的拓扑异构酶，其与从相对于亲代细胞的降低水平的CCRF/CEM细胞相比对于喜树碱的抑制活性较低敏感。除了对喜树碱的耐药性，CEM/C2细胞表现出对依托泊苷、放线菌素D、博来霉素、米托蒽醌、柔红霉素、多柔比星和4’-(9-吖啶氨基)甲磺酸-m-茴香胺化物的交叉耐药。
在其他实施方案中，也可经由拓扑异构酶I基因的表达模式的变化致使拓扑异构酶I介导的肿瘤对非铂基治疗药物的耐药性(Oncol Res(1995)7，83-95)。在进一步的实施方案中，经由药物代谢的变化也可致使拓扑异构酶I介导的肿瘤耐药性。仍在进一步的实施方案中，经由不充分的和/或降低的药物在肿瘤中的蓄积、拓扑异构酶I的结构或位置的变化、对拓扑异构酶I-药物相互作用的细胞响应的变化或对药物-DNA-三元复合物形成的细胞响应中的变化也可致使拓扑异构酶I介导的肿瘤耐药性(Oncogene(2003)22，7296-7304；Ann N Y Acad Sci(2000)922，46-55)。
拓扑异构酶I被认为是在细胞暴露于喜树碱类后，从核仁向细胞核或甚至向细胞质快速移动。
在一个实施方案中，拓扑异构酶I介导的肿瘤耐药性是通过与拓扑异构酶I从核仁向细胞核和/或细胞质的重置有关的因子，例如与泛肽/26S蛋白酶体途径或SUMO有关的因子介导的。
在其他实施方案中，拓扑异构酶I介导的肿瘤耐药性是通过与DNA复制、DNA检查点控制和DNA修复有关的因子介导的。
DNA检查点控制的因子包括S-检查点控制的蛋白质，例如：Chkl、ATR、ATM、及DNA-PK多聚体。
在其他实施方案中，拓扑异构酶I介导的肿瘤耐药性是通过凋亡途径或其他细胞死亡途径的因子介导的。这包括，但不限于：bcl-2的过表达和p21Wafl/Cipl的过表达。
在其他实施方案中，拓扑异构酶I介导的肿瘤耐药性是通过拓扑异构酶I的翻译后修饰介导的。这样的翻译后修饰是遍在蛋白化和苏素化。此外，这样的翻译后修饰可包含其他细胞蛋白质，例如：Ubp11、DOA4和topor。
其耐药性是通过拓扑异构酶II介导的治疗药物包括表鬼臼毒素类，例如：VP16和VM26、[1，5-a]、吡唑[1，5-a]吲哚衍生物类，例如：GS-2、GS-3、GS-4和GS-5。
V.治疗效果分析
在一个实施方案中，本发明的铂基化合物杀灭对非铂基治疗药物耐药的肿瘤细胞。肿瘤细胞的生存力可通过本领域已知的任何方法确定。例如：可以使用在Shekan等人，J.Natl.Cancer.Inst.82：1107-12(1990)中用于抗癌药物筛选的所描述的比色细胞毒性分析。另一个例子，可通过将细胞与染料接触并在显微镜下观察以确定肿瘤细胞的生存力。观察到存活细胞具有完整的膜，并且未被染色，而濒于死亡或已死亡的细胞具有“有漏洞的”膜且被染色了。细胞对染料的结合表明了细胞的死亡。用于这一目的的染料是锥虫蓝。
本发明的典型的含铂组合物可在耐药肿瘤细胞中诱导细胞凋亡——一种细胞死亡的模式。细胞凋亡识别为形态学、生化学和分子变化的特征模式。经历凋亡的细胞出现萎缩和圆形。它们也被观察到从保持它们的培养皿中分离。形态学变化包括染色质和细胞质的凝聚的特征模式，其易于通过显微镜识别。当被DNA结合染料，例如：H33258染色，凋亡细胞表现出标准的凝聚的和间断的(punctuate)细胞核而不是同质圆形的细胞核。
细胞凋亡的典型特征是核内溶解，是一种分子变化，其中核DNA最初在核小体的连接部分降解并得到等于单个和多重核小体的片段。当这些DNA片段被置于凝胶电泳，它们表现出在凝胶上彼此大约等距定位的一系列DNA带。相邻两个带间的尺寸差异大约是一个核小体的长度，即：120对碱基。显示这一特征的DNA带被叫作DNA梯，它表明了细胞的凋亡。凋亡的细胞也可通过基于测量细胞DNA含量的流式细胞计数法、DNA敏感性增加到变性，或改变的光线散射特性来识别。这些方法在本领域内是熟知的。然而，也该被认识到的是，程序性细胞死亡的模式，包括细胞凋亡，可遵循许多机理或表现出不同于上述那些的其他表型/特性。在这样的情况下，这些机理也可被鉴别、分类或认为“细胞凋亡”。
细胞毒性也可通过根据Shekan等人(J Natl Cancer Inst(1990)82，1107-112)中，使用SRB分析进行测量，如实施例中所描述的。
其他关于细胞生存力的分析被描述于Handbook of Fluorescent Probesand Research Products(荧光探针及研究成果手册)(Molecular ProbesHandbook，分子探针手册)中的第15章，其全部内容被引用在此。
在另一实施方案中，本发明的铂基化合物抑制对非铂基治疗药物耐药的肿瘤细胞的生长。由铂基化合物引起的对耐药肿瘤细胞的生长抑制可以是部分的(减慢细胞生长)或完全抑制(即：将细胞停止在细胞周期的某点)。细胞生长可通过本领域已知的任何技术进行测量。这样的技术包括，例如：MTT分析(基于3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-联苯四唑溴化物的四唑盐的还原)、和使用DNA结合染料PicoGreen的PicoGreen分析，它们都被描述于Torrance等人的Nat.Biotech.19：940-945(2001)，其被完整地在此引用。关于细胞增殖/生长的其他分析被描述于Handbook ofFluorescent Probes and Research Products(荧光探针及研究成果手册)(Molecular Probes Handbook，分子探针手册)中的第15章。
疾病、癌症或肿瘤的发展对于使用受试铂基化合物的治疗的响应可通过使用本领域已知的任何标准技术进行监测。例如：肿瘤尺寸可监测和评估以判断肿瘤尺寸减小是否作为治疗的一个结果。监测和评估可辅以许多方法，包括：活组织检查、手工检查、显微镜检查法、全部或部分体像和扫描，及各种基于分子的诊断和预测方法包括那些研究肿瘤特异的标记或突变的。
VI.肿瘤或其他增殖紊乱
受试铂基化合物用于治疗对非铂基治疗药物耐药的增殖紊乱。术语“增殖紊乱”也是本领域公知的，并进一步包括以某种方式影响动物的紊乱，其特征为异常的，或不期望的动物细胞的亚型的增殖。癌症和肿瘤是增殖紊乱。包括肿瘤或从肿瘤中得到的细胞将通常被理解为是多育的细胞——典型的高度多育的细胞，并且在其他情况下，肿瘤细胞可能是发育异常的并可能是多育的。
在阅读本发明所公开的内容后，含有受试铂基化合物的方法、药物组合物和封装药物将用于治疗其他增殖紊乱，或杀灭或抑制包括肿瘤细胞在内的多育细胞，这对本领域技术人员来说是显而易见的。
对使用许多化学治疗药物的治疗具有耐药性或顽固的肿瘤可从使用本发明的方法和药物组合物中受益。适合的肿瘤可为实体瘤，除了血液、骨髓或淋巴系统的癌瘤外，它是身体组织的癌瘤。优选的肿瘤是那些对非铂基化学治疗药物耐药的肿瘤。适合的肿瘤也可以是血液的肿瘤，例如：白血病和淋巴瘤。白血病是用于恶性变化的白血球增殖为特征的恶性疾病的共同术语。从淋巴组织产生的疾病被称作淋巴瘤。
实体瘤可选自肝癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、肾脏癌、骨癌、皮肤癌、子宫颈癌、卵巢癌、肺癌、支气管癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌、胃的、前列腺的、胰腺的和头颈癌。
血液的肿瘤可以是白血病，例如：急性骨髓性白血病(AML)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性白血病、急性早幼粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病(CGL)、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性骨髓单核细胞性白血病、普通型急性成淋巴细胞性白血病、嗜酸粒细胞性白血病、红白血病、结外淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞性白血病、单核细胞性白血病、及幼淋巴细胞性白血病。
血液肿瘤可以是淋巴瘤，例如：B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、高分化度淋巴瘤、霍奇金病淋巴瘤、非霍奇金病淋巴瘤、低分化度淋巴瘤、淋巴母细胞性淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、粘膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、特发性血小板增多症、髓外的骨髓瘤、及粒细胞恶性毒瘤。
在某些实施方案中，本发明的方法和组合物可被用于治疗对紫杉烷类耐药或顽固的肿瘤。这样的肿瘤包括，例如：乳腺癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、腹膜癌、卵巢癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃癌、前列腺癌和头颈癌，包括复发的扁平细胞癌。
在其他实施方案中，本发明的方法和组合物被用于治疗对喜树碱及其类似物耐药或顽固的肿瘤。这样的肿瘤包括喜树碱及其类似物对其显示出活性的任何肿瘤。这样的肿瘤的例子包括卵巢癌和小细胞肺癌，对于它们，托泊替康和伊立替康都显示出活性，结肠直肠癌、上消化道恶性肿瘤、非小细胞肺癌、间皮瘤、和头颈癌，对于它们，伊立替康显示出活性，小细胞肺癌、子宫颈癌、乳腺癌、前列腺癌、直肠癌、白血病、淋巴癌瘤及恶性黑素瘤。见Pizzolato和Saltz，The Lancet(柳叶刀)361：2235-42(2003)。
顽固的癌症或肿瘤包括那些单独使用化学治疗药物、单独使用放射疗法或它们的组合进行治疗无效或具有耐药性的癌症或肿瘤。根据本说明书的目的，顽固的癌症或肿瘤也包括那些好像被化学治疗药物和/或放射疗法抑制了的，但在中断治疗后五年、有时十年或更长时间后复发的。
术语“耐药的”，如用于此处的，包括部分耐药和完全耐药。因此，虽然对非铂基治疗药物只部分耐药的肿瘤也将从受试铂基化合物中受益。事实上，在某些实施方案中，如果仅仅是怀疑这样的耐药性，或者甚至在这样的耐药性发生前可能都不知道的肿瘤的治疗也将受益。在这样的情况下，可以拟想通过受试铂基化合物与合适的非铂基化合物的共同的合适的使用来进行合并给药、联合治疗或治疗体制。在本发明各方面的可选的实施方案中，受试铂基化合物将用于治疗先前已采用任何非铂基治疗药物治疗的患有癌症或肿瘤的个体。在这样的实施方案中，其可能被随后确定，或一点也不，该癌症或肿瘤是对非铂基治疗药物耐药的或顽固的。
根据本发明的细胞系，其可用于评价是否本发明的化合物具有对耐药细胞系的细胞毒的活性，包括但不限于：对紫杉烷耐药的微管蛋白突变的细胞系1A9-PTX10和1A9-PTX22及它们的亲代细胞系1A9(J Biol Chem(1997)272，17118-17124)、对阿霉素耐药的P-gp过表达细胞系耐药NCI-Adr(Vickers等人，1989.Mol Endocrinology 3(1)：157-164)、对喜树碱耐药的细胞系CEM/C1 and CEM/C2及它们的亲代细胞系CEM(Kapoor等人，1995.Oncology Research 7；83-95)、TWIST过表达细胞系HNE1-T3及其亲代细胞系(Oncogene(2004)23，474-482)、对紫杉醇耐药的亚克隆的人卵巢癌细胞系SKOV-3和SKOV-3(Clin Cancer Res(2003)9，2778-2785)、对米托蒽醌耐药的结肠癌细胞系HT29/MIT及其亲代细胞系HT29(Cancer Res(2001)61，6034-6037)、以及对依托泊苷耐药的乳腺癌细胞系MCF-7/VP及其亲代细胞系MCF-7(Cancer Res(1994)54，152-158；Int J Cancer(1997)71，35-41)。
受试铂基化合物也被认为有用于治疗其他类型的增殖紊乱，包括：以良性适应症为特征的增殖紊乱。这样的紊乱可被称为“细胞增殖的”或“高增殖的(hyperproliferative)”，其中通过身体以非典型的提高率得到细胞。这样的紊乱包括，但不限于，下列：新生儿中的多发性血管瘤、继发进展型多发性硬化、慢性进展型骨髓退行性疾病、神经纤维瘤病、多发性神经节瘤、瘢痕瘤形成、变形性骨炎(Paget′s disease of the bone)、乳腺纤维囊肿病、Peronies and Duputren′s纤维化、再狭窄与硬变。
VII.联合治疗
受试药物组合物可，如：与许多种其他药物以相同或不同的剂型，被共同给药。例如：受试药物组合物可被用作治疗方案的一部分，其中，它们与其他化学治疗药物结合，包括抑制癌瘤生长的抗癌药物、抗血管发生药物和抗转移药物。受试药物组合物也可与免疫调节剂结合。
在优选的实施方案中，受试药物组合物与解决和/或克服了特异性药物耐药机理的药物共同用药。在本文中，“特异性药物耐药机理”指的是任何生理的或细胞的机理，其引起癌瘤、肿瘤、癌瘤细胞或肿瘤细胞对抗癌治疗药物耐药，但这种耐药机理是可被克服的，即：通过进行合适的化合物、药物或药学试剂的给药，防止耐药性的发生。例如：当一种肿瘤药物的耐药性是由于ATP依赖泵例如P-糖蛋白的过表达带来的药物流出的增加引起的，那么逆转通过P-糖蛋白流出过多药物的药理学试剂可在治疗耐药肿瘤时与该受试药物组合物合并使用。因此，在一个实施方案中，该药物组合物与克服特异性药物耐药机理的药物共同给药。更优选地，所述特异性药物耐药机理是由ATP结合盒转运蛋白引起的药物流出的增加。这样的合适的药理学试剂包括，其中例如：酚噻嗪类、维拉帕米、他莫昔芬、奎尼丁、酚噻嗪类、环孢素A、亚甲基二氧基甲苯丙胺、亚甲基二氧基乙基苯丙胺、对甲氧基苯丙胺、长春胺F、PSC 833和LY335979。作为P-糖蛋白抑制剂的临床应用的药理学含义的综合讨论，见Lum等人，DrugResist.Clin.Onc.Hemat.，9：319-336(1995)；Schinkel等人，Eur.J.Cancer，31A：1295-1298(1995)。
一种可与受试药物组合物合用的特定药物是PSC-833(伐司朴达)——环胞菌素的类似物。PSC-833已发现是比环胞菌素有效10倍的P-gp抑制剂，并且没有环胞菌素的肾毒性和免疫抑制的副作用。尽管在不同肿瘤类型中I相和II相的结合研究显示PSC-833在合并给药化学治疗的药动学上具有意义深远的效果，但这种效果可通过降低给出的化学治疗的剂量进行调节。见Baird and Kaye，2003.
在另一实施方案中，当肿瘤药物耐药性是通过β-微管蛋白的突变引起的，那除了微管外，具有其他细胞靶的癌瘤治疗药物可与受试铂基组合物合用。
在进一步的实施方案中，受试铂基化合物向也进行镇吐药给药的患者进行给药。根据本发明，镇吐药包括本领域技术人员已知的任何镇吐药，包括，但不限于：血清素-3受体拮抗剂，如：格拉司琼、昂丹司琼和托烷司琼，NK1受体拮抗剂，抗组胺类例如：桂利嗪、赛克力嗪和异丙嗪、组胺H2受体拮抗剂，例如：雷尼替丁(善得胃)，酚噻嗪类，例如：氯丙嗪、氟哌利多、氟哌啶醇、左美丙嗪、奋乃静、三氟拉嗪及丙氯拉嗪、多潘立酮、以及甲氧氯普胺。
在其他实施方案中，受试铂基化合物向也使用止泻药如：洛哌丁胺，皮质甾类(corticosteroide)例如可的松，生长激素或生长因子例如：GCSF或红细胞生成素，利尿剂例如：呋塞米(furosemid)，甾体或非甾体镇痛剂例如鸦片剂如：吗啡，或对乙酰氨基酚或抗血尿酸过多剂如别嘌醇进行治疗的患者给药。
在其他实施方案中，该受试铂基化合物向也使用血小板、红细胞或全血进行治疗的患者给药。
在其他实施方案中，该受试铂基化合物向也使用骨髓干细胞进行治疗的患者给药。
在其他实施方案中，本发明也涉及受治疗的病人保健的方法。在该方法中，被进行受试铂基化合物给药的病人经肠外接收食物。
术语“共同给药”或“被共同给药的”，如用于此处的，在本发明的方法的各个不同方面包括同时地、连续地或间歇地进行两种或多种不同治疗药物的给药。因此，该受试铂基化合物的给药可在向需要的个体进行其他一或多种其他治疗药物的给药之前、之后或同时进行。在一个实施方案中，两种或多种治疗药物与受试铂基化合物共同配制在一个药丸中。
本发明的方法也可与癌瘤治疗的其他方法结合，如：放射疗法、手术治疗、免疫疗法。
VIII.封装药物及其他方法
本发明也提供了封装药物，包括受试铂基化合物的药物组合物和向癌瘤患者进行有效量的该药物组合物的给药的说明，癌瘤患者先前使用非铂基化学治疗药物进行治疗，对其耐药或顽固则更好。
在特定的实施方案中，该封装药物进一步包括另一药物成分和/或进一步进行另一药物成分的有效量的给药的说明。在某些实施方案中，所述其他药物成分是镇吐或止泻的药物组合物。在其他实施方案中，所述其他药物成分是能够克服特异性药物耐药机理的药物，例如：由ATP结合盒转运蛋白引起的药物流出的增加。
本发明进一步提供了管理药物事务的方法，其包括：
a)搜集整理数据，包括：
i.与市售的初始化合物相比，选自JM216、JM118、JM383及其代谢产物的铂的化学治疗化合物的生物等效性数据；或
ii.说明所述铂的化学治疗化合物在先前使用非铂基的化学治疗药物进行治疗的癌瘤患者中的效果的临床数据；
b)将上述搜集整理的数据交给药品监管权威机构以获得所述铂的化学治疗化合物用于治疗先前使用非铂基化学治疗药物治疗过的癌瘤患者的监管或市场认可，这些癌瘤患者优选对非铂基化学治疗药物耐药或顽固的；及，
c)准备或进行生产、进口、包装/再包装、贴标签/再贴标签或上市所述铂的化学治疗化合物，或许可所述认可对先前使用非铂基化学治疗药物治疗的癌瘤患者进行治疗的权利。
在特定的实施方案中，管理药物事务的方法进一步包括销售、分配或出售所述铂基化合物用于对先前使用了非铂基化学治疗药物治疗的癌瘤患者进行治疗。
这样的方法可通过，例如：想在市场上引入一般的先前认可的治疗化合物的一般制药公司来进行。
VIII.药物制剂
本发明的组合物可配制并向具有对非铂基治疗药物耐药的癌瘤的个体进行给药治疗，可通过任何产生有效成分与所述个体，例如：哺乳动物，的身体上的药物作用部位相接触的方式。它们可通过任何常规可用的与药物结合使用的方式进行给药，如或者单独给予治疗有效成分，或与治疗有效成分相结合，如通过进一步给予其他不同的治疗药物。它们可被单独给药，但通常是与在给药途径和标准药物实践的基础上选择的药物载体一起给药。
用于本发明的药物组合物可以常规方式使用一或多种生理学上可接受的载体或辅料进行配制。本发明的药物组合物可被配制成用于多种给药途径，包括全身的和局部的或局限的给药。技术和配方一般可在Remmington′s Pharmaceutical Sciences，Meade Publishing Co.，Easton，PA中找到。对于全身用药，注射是优选的，包括肌内的、静脉的、腹膜内的及皮下的注射(分别表示为i.m.，i.v.，i.p.，及i.c.)。针对注射，本发明的药物组合物可被配制成液体溶液，优选生理上相容的缓冲溶液，例如：Hank′s溶液或林格溶液(Ringer′s solution)。此外，该药物组合物可被配制成固体形式，并在使用前被即刻溶解或混悬。也包括冻干剂型。
最优选的给药途径是口服的。在口服给药中，药物组合物可采取的形式，例如：单位剂量形式如按常规方法使用药学上可接受的辅料例如粘合剂(如：预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(如：乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(如：硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(如：土豆淀粉或羧甲基淀粉钠)；或润湿剂(如：十二烷基硫酸钠)制备片剂或胶囊。片剂可采用本领域公知的方法进行包衣。用于口服给药的液体制剂可采用的形式，例如：溶液、糖浆剂或混悬剂，或它们可以干的产品存在并在使用前与水或其他合适的载体进行配制。这样的液体制剂可按通常的方法进行制备，并配以药学上可接受的添加剂，例如：悬浮剂(如：山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂)；乳化剂(如：卵磷脂或阿拉伯胶)；非水载体(如：杏仁油、油酯类(oily esters)、乙醇或分馏(fractionated)的植物油)；及防腐剂(如：对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。这些制剂也可适当地含有缓冲盐、香料、色素和甜味剂。
口服给药的制剂可被合适地配制以产生有效成分的控制释放。对于口腔含化给药，该治疗组合物可按常规方法配制，采用片剂或锭剂的形式。对于吸入给药，用于本发明的药物组合物被方便的以喷雾剂剂型的形式从加压包或雾化剂产生，并使用适合的推进剂，例如：二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟甲烷、二氧化碳或其他合适的气体。在加压气雾剂的情况下，该剂量单位的确定可通过提供一个阀被按计量的传递。例如：在吸入器或吹入器中的明胶的胶囊和药筒可被配制成含有治疗药物和合适的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
该药物组合物可被配制成通过注射的肠外给药，例如：通过弹丸注射或连续输注。用于注射的剂型可按单元剂量的形式存在，例如：与已加入的保护剂在安瓿中或在多剂量容器中。该组合物可采取许多形式如在油或水的载体中的混悬液类、溶液类或乳剂类，并可含有制药试剂如悬浮的、稳定的和/或分散剂。可选的，有效成分可以粉末形式，在使用前与合适的载体例如：灭菌无热原组合。
除了前面描述的剂型外，该药物组合物还可被配制成长效制剂。这样的长效制剂可以通过植入给药(如：皮下或肌内植入)或肌内注射。因此，例如：该治疗组合物可与合适的聚合材料或疏水材料(例如：在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂，或微溶的衍生物，如：微溶的盐相配制。
全身用药也可采用透过粘膜或经皮的方式。对于透过粘膜或经皮给药，要在剂型中使用对于将要透过的屏障的合适的穿透剂。这样的穿透剂是本领域公知的，包括，例如：用于透过粘膜给药的胆汁盐类和夫西地酸衍生物。此外，去污剂可被用于促进穿透。穿透粘膜的给药也可经过鼻腔喷雾或使用栓剂。对于局部用药，本发明的组合物被配制成本领域公知的软膏剂、软膏、凝胶或霜剂。洗液可局部使用以治疗损伤或炎症从而加速愈合。供口服给药的药物组合物被配制成常规口服给药的形式，如胶囊、片剂和补药。
如果期望的话，该药物组合物可以是在小包或分散装置中，其可含有一或多种含有活性成分的单位剂型。该小包可包括例如金属的或塑料箔片，例如一个水泡状的小包。该小包或分散装置可附有给药说明。在其他实施方案中，该小包或分散装置可被进一步包装在一外部纸盒中。
本发明的药物组合物也可被配制成持续的和/或定时释放的剂型。这样的持续的和/或定时释放的剂型可通过本领域普通技术人员公知的持续释放的方式或转运装置制得，那些描述于美国专利第3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、4,710,384、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556及5,733,566号中的，其公开的内容被各自在此引作参考。本发明的药物组合物可用于提供缓慢或持续释放一种或多种有效成分，通过使用例如：羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶剂、可渗透性膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球等，或它们的组合以提供按不同比例的理想的释放特性。本领域普通技术人员公知的合适的持续释放的剂型，包括那些描述于此处的，可被容易地选择以用于本发明的药物组合物。因此，适于口服给药的单个单位剂型，例如，但不限于：片剂、胶囊、软胶囊、锭剂、散剂等那些适于持续释放的被包括在本发明里。
本发明的药物组合物可配制成中性的或盐的形式。药学上可接受的盐类包括酸加成的盐类和与无机酸例如：盐酸或磷酸，或与有机酸例如：乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等所形成的。与游离羧基基团形成的盐类也可从无机碱例如：钠、钾、铵、钙或铁的氢氧化物，以及有机碱例如：异丙胺、三甲胺、组氨酸、普鲁卡因等得到。
本发明还提供了用于治疗选自对非铂基治疗药物耐药或顽固的癌症或肿瘤的疾病的药物组合物的配制方法，包括与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂及铂基化合物相配制，铂基化合物选自：
(a)可口服的铂基的化学治疗药物；
(b)包含铂(IV)配位络合物的铂基化学治疗药物；
(c)以下列通式表示的铂基化学治疗药物：
Figure A20058000937400471
其中R1和R2可以存在或不存在，R1-R4各自独立地选自卤素、羟基和乙酸基，且R5是环烷基；
(d)赛特铂或赛特铂的代谢产物；
或(a)至(d)的药学上可接受的盐、异构体或前药。
在一个优选的实施方案中，本发明打算使用的铂基化学治疗药物选自：
(a)可口服的铂基的化学治疗药物；
(b)包含铂(IV)配位络合物的铂基化学治疗药物；
(c)以下列通式表示的铂基化学治疗药物：
其中R1和R2可以存在或不存在，R1-R4各自独立地选自卤素、羟基和乙酸基，且R5是环烷基；以及
(d)赛特铂或赛特铂的代谢产物；
或(a)至(d)的药学上可接受的盐、异构体或前药，
其用于制备治疗对非铂基治疗药物耐药的或顽固的癌症或肿瘤的药物组合物。
本发明还提供了用于治疗患有对非铂基治疗药物耐药或之前使用其治疗的癌症或肿瘤的个体的药物组合物的制备方法。该方法包括：
a)搜集整理数据，包括：
i.与市售的初始化合物相比，选自JM216、JM118、JM383及其药学上可接受的盐、异构体或前药的铂的化学治疗化合物的生物等效性数据；或
ii.说明所述铂的化学治疗化合物在先前使用非铂基化学治疗药物进行治疗的癌瘤患者中的效果的临床数据；
b)将上述搜集整理的数据交给药品监管权威机构以获得所述铂的化学治疗化合物用于治疗先前使用非铂基化学治疗药物治疗过的癌瘤患者的监管或市场认可；及，
c)生产、进口、包装/再包装、贴标签/再贴标签或上市所述铂的化学治疗化合物，或许可所述认可的许可对先前使用非铂基化学治疗药物治疗的癌瘤患者进行治疗的权利。
用量
给药的用量将是足以导致癌症或肿瘤症状改善的治疗有效量的化合物，并将必然的取决于已知因素而变化，例如：特定有效成分的药效学特征及其给药方式和途径；受体的年龄、性别、健康及体重；症状的性质及程度；并行治疗的种类、治疗的频率及期望的效果。
本发明的药物组合物的毒性和治疗效能可通过在细胞培养或实验动物中的标准的药学步骤来确定，例如：确定LD50(半数致死量)和ED50(半数有效量)。在毒性和治疗效果之间的剂量比例为治疗指数，并可用LD50/ED50的比值来表示。表现出高治疗指数的治疗药物是优选的。而表现出毒副作用的治疗组合物可被使用，但应注意设计递药系统，将这样的治疗药物带到受影响的组织靶位，以使对未感染的细胞的潜在损伤最小化，从而降低副作用。
从细胞培养分析和动物研究得到的数据可用于阐述用于人类的剂量范围。该剂量优选地位于具有低毒性或无毒性的包括ED50的循环浓度(circulating concentrations)范围内。剂量可根据使用的剂型和应用的给药途径在这一范围内变化。对于任何使用本发明的方法的药物，其治疗有效剂量可最初从细胞培养分析中估出。如细胞培养所确定的，剂量可在动物模型中得到包括IC50(即：测试的治疗药物对症状或生化活动的抑制达到最大抑制的一半时的浓度)的循环血浆浓度范围中形成。这些信息可用于更精确的确定用于人类的剂量。可以对血浆水平进行测量，例如：通过高效液相色谱。
被理解的是治疗药物的合适剂量取决于本领域普通技术人员，如：医生，所知晓的许多因素。小分子的剂量将取决于例如：受试者或进行治疗的样品的身份、尺寸和条件，进一步取决于该组合物的给药途径，如果可应用，那么医生期望该治疗(药物)通过靶(例如本发明的核酸或多肽)介导疾病起因、症状或效应对治疗靶具有作用。
典型的剂量包括每千克受试或样品重量中小分子的毫克或微克量，例如：约1微克每千克至约500毫克每千克，约100微克每千克至约50毫克每千克，或约1毫克每千克至约5毫克每千克。本领域技术人员将理解也可在体表面积的基础上测量剂量。一个70千克的人具有约1.8平方米的体表面积，剂量包括患者或样本的每体表面积中小分子的毫克或微克的量，如：约50微克每平方米至约15克每平方米，约5毫克每平方米至约1.5克每平方米，或约50毫克每平方米至约150毫克每平方米。
此处描述的这些方法不是全都包括了的，且更多的适合本特定申请的方法将对本领域普通技术人员是显而易见的。此外，组合物的有效量可进一步与已知化合物的进行近似类比以发挥期望的效果。
本发明的应用方面可通过细胞生物学、细胞培养、分子生物学、转基因生物学、微生物学、重组DNA和免疫学的常规技术进行运用，它们是在本领域的技术内，另有说明的除外。这些技术在文献中被充分解释。例见：Molecular Cloning A Laboratory Manual(分子克隆实验室手册)，第二版，Sambrook，Fritsch和Maniatis编(Cold Spring Harbor LaboratoryPress：1989)；DNA Cloning(DNA克隆)，卷I及卷II(D.N.Glover ed.，1985)；Oligonucleotide Synthesis(寡核苷酸合成)(M.J.Gait ed.，1984)；Mullis等人，美国专利第4,683,195号；Nucleic Acid Hybridization(核酸杂交)(B.D.Hames & S.J.Higgins eds.1984)；Transcription And Translation(转录与翻译)(B.D.Hames & S.J.Higgins eds.1984)；Culture Of Animal Cells(动物细胞的培养)(R.I.Freshney，Alan R Liss，Inc.，1987)；Immobilized CellsAnd Enzymes(固定化细胞及酶类)(IRL Press，1986)；B.Perbal，A PracticalGuide To Molecular Cloning(分子克隆的实践指南)(1984)；the treatise，Methods In Enzymology(论文，酶学的方法)(Academic Press，Inc.，N.Y.)；Gene Transfer Vectors For Mammalian Cells(对于哺乳动物细胞的基因转移载体)(J.H.Miller and M.P.Calos eds.，1987，Cold Spring HarborLaboratory)；Methods In Enzymology(酶学的方法)，第154和155卷(Wu等人编)，Immunochemical Methods In Cell And Molecular Biology(细胞与分子生物学中的免疫化学方法)(Mayer and Walker，eds.，Academic Press，London，1987)，Handbook Of Experimental Immunology(实验免疫学手册)，第I-IV卷(D.M.Weir and C.C.Blackwell，eds.，1986)；Manipulating theMouse Embryo(小鼠胚胎的处理)，(Cold Spring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，N.Y.，1986)。此处引用的所有专利、专利申请和参考资料的全部内容被引作参考。
本发明已被足够详细的描述和举例说明，使得本领域的技术人员能够得到并使用它，在不偏离本发明的主旨和范围的情况下，许多变化、修饰和改进都应是显而易见的。
本领域的技术人员易于理解的是，本发明是适于实现其目标并得到所述的，以及那些固有的结果和利益的。此处描述的方法和试剂代表了优选的实施方案，是可仿效的，但不用作限制本发明的范围。本领域技术人员将想到其中的修饰和其他用途。这些修饰也包括在本发明的主旨中并被权利要求的范围所限定。
对本领域技术人员显而易见的是，可对此处公开的本发明进行改变取代和修饰，这是不背离本发明的范围和主旨的。
应该理解的是，尽管本发明已通过优选的实施方案及可选的特征被具体公开了，而本领域技术人员可进行此处公开的概念的修饰和变化，并且这样的修饰和变化被认为是在本发明的范围内，本发明的范围以所附的权利要求进行限定。
本领域的技术人员易于理解的是，本发明是适于实现其目标并得到所述的，以及那些固有的结果和利益的。此处描述的方法和试剂代表了优选的实施方案，是可仿效的，但不用作限制本发明的范围。本领域技术人员将想到其中的修饰和其他用途。这些修饰也包括在本发明的主旨中并被权利要求的范围所限定。
本领域技术人员将承认，或能够确定只进行例行试验，而得到此处描述的本发明的具体实施方案的许多等效方案。这样的等效方案将被包括在下面的权利要求中。本领域技术人员也将承认此处描述的实施方案的全部组合、权利要求的方面或特征的组合也在本发明的范围内。
实施例
实施例1.赛特铂及其代谢产物在对紫杉烷耐药的肿瘤细胞中的效能
A.耐药性通过P-糖蛋白介导的对紫杉烷耐药的肿瘤细胞
我们观察到令人惊讶的发现：本发明的受试铂基化合物对抑制或杀灭对其他化学治疗药物耐药的肿瘤细胞是有用的，其中这样的耐药性是通过P-糖蛋白介导的。
表达P-糖蛋白的细胞(NCI-阿霉素耐药亚系)在缺少维拉帕米时对阿霉素是高度耐药的，但在维拉帕米，一种P-糖蛋白抑制剂(相对耐药性是115倍)的存在下是保持敏感的。在使用JM216和JM118治疗时，没有观察到相对耐药性的变化(在个体实验中的相对耐药性在1.0到1.5倍的范围间)。
使用了表达P-糖蛋白的NCI-阿霉素耐药亚系(Vickers等人，1989.MolEndocrinology 3(1)：157-164)。在12.5μg/ml维拉帕米存在或不存在时，将3,000-15,000细胞/孔暴露于不同浓度的试验化合物48小时以计算表1所示的IC50值，以及使用根据Shekan等人(J Natl Cancer Inst(1990)82，1107-112)的SRB分析来测量细胞毒性。简言之，在加入化合物前，细胞置于96孔板中24小时。注意到，在化合物加入前4小时以及接着的整个治疗期(48小时)它们暴露于维拉帕米。该分析以冷的TCA的加入而终止，最终浓度为10％，并在4℃培养这些板一小时。这些板接着用水洗5遍，并在每个孔中加入100μl的Sulforhodamine B溶液(4％)。该板接着在室温培养10分钟，然后通过用1％的乙酸洗涤除去未结合的染料。结合的染料用10mM的Trizma(氨基丁三醇)基质溶解，并在OD570读吸光度。
B.耐药性通过微管蛋白介导的对紫杉烷耐药的肿瘤细胞
我们观察到令人惊讶的发现：本发明的受试铂基化合物对抑制或杀灭对其他化学治疗药物耐药的肿瘤细胞是有用的，其中这样的耐药性是通过微管蛋白介导的。
微管蛋白突变的细胞(1A9-PTX10)对紫杉醇和多西紫杉醇是高度耐药的——在个体实验中的相对耐药性在37至142倍的范围间，然而在用JM216、JM118及JM383治疗时保持敏感——在个体实验中的相对耐药性在0.9至3.9倍的范围间。其亲代非突变型细胞系：1A9，用作对照。
微管蛋白突变的，对紫杉醇耐药的人类卵巢癌细胞系1A9-PTX10及其亲代紫杉醇敏感细胞系1A9是从A2780人类卵巢癌细胞系得到的(JBiol Chem(1997)272，17118-17124)。将1,000-4,000细胞/孔暴露于不同浓度的试验化合物中48小时，以计算表1所示的IC50值，同上，使用根据Shekan等人(J Natl Cancer Inst(1990)82，1107-112)的SRB分析来测量细胞毒性(见实施例1A)。
表1.在对紫杉醇耐药的细胞中赛特铂及代谢产物的细胞IC50值
化合物 1A9(“非耐药的”) 1A9-PTX10(“耐药的”)   NCI-阿霉素耐药+维拉帕米(“非耐药的”) 维拉帕米(“耐药的”)
  IC50[μM]   IC50[μM]   RR   IC50[μM]   IC50[μM]   RR
  紫杉醇   0.005+/-0.003(2)   0.213+/-0.069(2)   42.6   0.031(1)   1.42(1)   46
  多西紫杉醇 0.002+/-0.000(2) 0.212+/-0.104(2) 105.8 0.019(1) 0.62(1) 33
  赛特铂(JM216) 4.4+/-3.1(3) 5.7+/-1.6(3) 1.3 21.9+/-0.0(2) 20.5+/-1.6(2) 1.1
  JM118   0.5+/-0.2(3)   1.5+/-0.6(3)   3.1   2.3+/-1.3(2)   2.1(1)   1.1
  JM383   7.6+/-1.7(3)   16.0+/-5.7(3)   2.1
  顺铂   8.4+/-4.2(3)   13.9+/-5.2(3)   1.6   13.0+/-3.5(2)   13.2+/-2.6(2)   0.93
  阿霉素   75(1)   0.65(1)   115
图例说明：
表1显示了描述于实施例1中的实验所确定的IC50值。括号中的数字表示进行了几次实验。在每个单独的实验中，每种药物浓度和细胞系最少使用3个相同的孔。如在个体实验中所确定的，表中显示的是这些IC50的平均值和标准差。RR代表相对耐药性，即：通过各自的耐药机理表示的药物所致使的耐药性水平，并用耐药细胞的平均数与敏感细胞相比的比率计算。
实施例2.赛特铂及其代谢产物在对喜树碱耐药的肿瘤细胞中的效能
我们观察到令人惊讶的发现：本发明的受试铂基化合物对抑制或杀灭对其他化学治疗药物耐药的肿瘤细胞是有用的，其中这样的耐药性是通过拓扑异构酶I介导的。
拓扑异构酶I突变的细胞(CEM/C2)对喜树碱是高度耐药的——在个体实验中的相对耐药性在1,280至1,775倍的范围间，然而在用JM216、JM118及JM383治疗时保持敏感——在个体实验中的相对耐药性在0.48至0.82倍的范围间。其亲代非突变型细胞系：CEM，用作对照。
对喜树碱耐药的CEM/C2细胞是通过体外在喜树碱的存在下从T成淋巴细胞样的白血病细胞系CCRF/CEM中经选择得到的(Kapoor等人，1995.Oncology Research 7；83-95，ATCC)。
赛特铂及代谢产物的效果通过在CCRF/CEM和CEM/C2细胞中使用适于流式细胞术的Calcein AM生存力分析(Molecular Probes(分子探针))评价出。在有或没有化合物存在时，这些细胞被铺在(plate)T-25烧瓶中，并在培养48小时后，终止分析。用PBS将细胞洗涤两次，并在37℃在200μl的Calcein AM(0.3nM)/PBS溶液中培养90分钟。在用FACScan流式细胞仪确定荧光单位之前，用PBS洗涤这些细胞一次。
表2.在对喜树碱耐药的细胞中赛特铂及代谢产物的细胞IC50值
  化合物   CEM(“非耐药的”)IC50(μM)   CEM/C2(“耐药的”)IC50(μM)   RR
  喜树碱   0.005+/-0.001(2)   6.75+/-0.49(2)   1500
  赛特铂(JM216)   5.06+/-1.97(2)   4.05+/-1.79(2)   0.80
  JM118   0.43+/-0.22(2)   0.50+/-0.42(2)   1.18
  JM383   23.8+/-3.1(2)   12.2+/-0.5(2)   0.51
  顺铂   2.60+/-1.07(2)   2.2+/-1.5(2)   0.85
图例说明：
表2显示了描述于实施例2中的实验所确定的IC50值。括号中的数字表示进行了几次实验。在每个单独的实验中，每种药物浓度和细胞系最少使用3个相同的孔。如在个体实验中所确定的，表中显示的是这些IC50的平均值和标准差。RR代表相对耐药性，即：通过非典型的多药耐药和突变型拓扑异构酶I表示的药物所致使的耐药性水平。
实施例3.赛特铂及其代谢产物在对耐药性是通过ATP结合盒(ABC)转运蛋白介导的肿瘤细胞中的效能
我们观察到令人惊讶的发现：本发明的受试铂基化合物对抑制或杀灭对其他化学治疗药物耐药的肿瘤细胞是有用的，其中这样的耐药性是通过ATP结合盒(ABC)转运蛋白介导的。
A.通过BCRP(ABCG2)介导的耐药性
使用了对米托蒽醌耐药的结肠癌细胞系HT29/MIT(Perego等人，Cancer Res 61，6034)。在该细胞系中耐药性的发生是与乳腺癌耐药蛋白(BCRP；ABCG2)的上调有关的。其亲代非突变型细胞系：HT29，用作对照。
将2,000细胞/孔暴露于不同浓度的试验化合物48小时以计算表3所示的IC50值，同上，使用根据Shekan等人(J Natl Cancer Inst(1990)82，1107-112)的SRB分析来测量细胞毒性(见实施例1A)。HT29/MIT细胞对米托蒽醌是高度耐药的——在个体实验中的相对耐药性在105至239倍的范围间，然而在用赛特铂和JM118治疗时保持敏感——在个体实验中的相对耐药性在1.2至2.0倍的范围间。
B.通过MRP1(ABCC1)介导的耐药性
使用了对依托泊苷耐药的乳腺癌细胞系MCF-7/VP(Schneider等人，Cancer Res，54，152)。在该细胞系中耐药性的发生是与多药耐药蛋白1(MRP1；ABCC 1；Schneider等人，Cancer Res，54，152；Perez-Soler等人，IntJ Cancer，71，35)的上调有关的。其亲代非突变型细胞系：MCF-7，用作对照。
将2,000细胞/孔暴露于不同浓度的试验化合物48小时以计算表3所示的IC50值，同上，使用根据Shekan等人(J Natl Cancer Inst(1990)82，1107-112)的SRB分析来测量细胞毒性(见实施例1A)。MCF-7/VP细胞对依托泊苷是高度耐药的——在个体实验中的相对耐药性确定为＞20倍，然而在用赛特铂、顺铂和JM118治疗时保持敏感——在个体实验中的相对耐药性在1.0至1.8倍的范围间。
表3.在对米托蒽醌和依托泊苷耐药的细胞中赛特铂及代谢产物的细胞IC50值
化合物   HT-29(“非耐药的”)   HT-29/MIT(“耐药的”)   MCF7(“非耐药的”)   MCF7/VP(“耐药的”)
  IC50[μM]   IC50[μM]   RR   IC50[μM]   IC50[μM]   RR
  米托蒽醌   1.3+/-0.6(3)   198+/-15(3)   175+/-67
  依托泊苷   7.2+/-2.5(3)   ＞100(3)   ＞20
  赛特铂   6.9+/-2.8(3)   10.2+/-2.2(3)   1.6+/-0.3   3.0+/-1.2(3)   4.8+/-1.4(3)   1.6+/-0.2
  JM118   4.5+/-2.3(4)   6.0+/-3.3(4)   1.3+/-0.1   1.2+/-0.3(3)   1.3+/-0.3(3)   1.1+/-0.1
  顺铂   28.7+/-3.6(3)   31.2+/-7.1(3)   1.1+/-0.1
表3显示了描述于实施例3中的实验所确定的IC50值。括号中的数字表示进行了几次实验。在每个单独的实验中，每种药物浓度和细胞系最少使用3个相同的孔。如在个体实验中所确定的，表中显示的是这些IC50的平均值和标准差。RR代表相对耐药性，即：通过各自的耐药机理表示的药物所致使的耐药性的相对水平。
实施例4.赛特铂及其代谢产物在对顺铂耐药的肿瘤细胞中的效能
我们观察到令人惊讶的发现：本发明的受试铂基化合物对抑制或杀灭对其他铂化合物，例如顺铂，耐药的肿瘤细胞是有用的。
从卵巢癌A2780得到的A129cp80细胞系(收自Tito Fojo，NIH；Biochem Pharmacol 52，1855)，对顺铂是高度耐药的——在个体实验中的相对耐药性在80至106倍的范围间，然而在用JM216、JM118及JM383治疗时保持敏感——在个体实验中的相对耐药性在0.19至2.59倍间(表1)。其亲代非突变型细胞系A129用作对照。
将1,000-5,000细胞/孔暴露于不同浓度的试验化合物48小时以计算表3所示的IC50值。使用根据在上面实施例1A中所描述的Shekan等人的SRB分析来测量细胞毒性。
表4.在对顺铂耐药的细胞中赛特铂及代谢产物的细胞IC50值
 化合物                   细胞系
  A129(“非耐药的”)IC50(μM)   A129cp80(“耐药的”)IC50(μM) RR
 顺铂   0.13+/-0.06(2)   11.6+/-3.0(2)   89
 赛特铂(JM216)   0.17+/-0.01(2)   1.13+/-0.18(2)   6.8
 JM118   0.17+/-0.06(2)   0.43+/-0.33(2)   2.6
 JM383   1.29+/-0.11(2)   1.78+/-1.15(2)   1.4
图例说明：
表4显示了描述于实施例4中的实验所确定的IC50值。括号中的数字表示进行了几次实验。在每个单独的实验中，每种药物浓度和细胞系最少使用3个相同的孔。如在个体实验中所确定的，表中显示的是这些IC50的平均值和标准差。RR代表相对耐药性，即：经由致使顺铂耐药的机理所表示的药物所致使的耐药性的相对水平。
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Claims (38)

1.一种杀灭或抑制对非铂基治疗药物耐药的肿瘤细胞生长的方法，其包括将所述细胞暴露于选自下列的有效量的铂基化学治疗药物：
(a)可口服的铂基的化学治疗药物；
(b)包含铂(IV)配位络合物的铂基化学治疗药物；
(c)以下列通式表示的铂基化学治疗药物：
Figure A2005800093740002C1
其中R1和R2可以存在或不存在，R1-R4各自独立地选自卤素、羟基和乙酸基，且R5是环烷基；
(d)赛特铂或赛特铂的代谢产物；
或(a)至(d)的药学上可接受的盐、异构体或前药。
2.一种用于治疗患有对非铂基治疗药物耐药的或顽固的肿瘤的个体的方法，其包括向所述个体进行选自下列铂基化学治疗药物的有效量的给药：
(a)可口服的铂基的化学治疗药物；
(b)包含铂(IV)配位络合物的铂基化学治疗药物；
(c)以下列通式表示的铂基化学治疗药物：
Figure A2005800093740002C2
其中R1和R2可以存在或不存在，R1-R4各自独立地选自卤素、羟基和乙酸基，且R5是环烷基；
(d)赛特铂或赛特铂的代谢产物；
或(a)至(d)中任何的药学上可接受的盐、异构体或前药。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中R5是环己基。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述铂基化合物选自：JM216、JM118和JM383，或其药学上可接受的盐、异构体或前药。
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的方法，其中所述肿瘤细胞或所述肿瘤对非铂基治疗药物的耐药性是通过多药耐药介导的。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述肿瘤细胞或所述肿瘤对非铂基治疗药物的耐药性是通过ATP结合盒(ABC)转运蛋白介导的。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述ATP结合盒转运蛋白是P-糖蛋白(ABCB1)、乳腺癌耐药蛋白(ABCG2)或多药耐药蛋白1(ABCC1)。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述非铂基治疗药物选自：长春花生物碱类(长春碱)、蒽环霉素类(阿霉素)、表鬼臼毒素类(依托泊苷)、紫杉烷类(紫杉醇、多西紫杉醇)、抗生素类(放线菌素D和短杆菌肽D)、抗微管剂类(秋水仙碱)、蛋白质合成抑制剂类(嘌罗霉素)、毒肽类(缬氨霉素)、拓扑异构酶I抑制剂类(托泊替康)、DNA嵌入剂类(溴化乙锭)及抗有丝分裂剂类。
9.根据权利要求1-4中的任一项所述的方法，其中所述肿瘤细胞或所述肿瘤对于非铂基治疗药物的耐药性是通过微管蛋白介导的。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述非铂基治疗药物选自：紫杉烷类(紫杉醇、多西紫杉醇及紫杉醇衍生物)、长春花生物碱类(长春碱、长春新碱、长春地辛及长春瑞滨)、大环内酯类抗肿瘤药(埃博霉素A(epothilone A)、埃博霉素B(epothilone B)和discodermolide)、诺考达唑、秋水仙碱、秋水仙碱衍生物、别秋水仙碱(allocolchicine)、软海绵素B(Halichondrin B)、dolstatin 10、美登素、根霉素、硫代秋水仙碱、三苯甲基cysterin、雌莫司汀及诺考达唑。
11.根据权利要求1-4中的任一项所述的方法，其中所述肿瘤细胞或所述肿瘤对非铂基治疗药物的耐药性是通过拓扑异构酶I介导的。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述非铂基治疗药物选自：喜树碱、9-硝基喜树碱(Orethecin，卢比替康)、9-氨基喜树碱(IDEC-13’)、依沙替康(DX-8951f)、勒托替康(GI-147211C)、BAY 38-3441、高喜树碱类如diflomotecan(BN-80915)和BN-80927、托泊替康(Hycamptin)、NB-506、J107088、吡唑[1，5-a]吲哚衍生物，例如GS-5、片螺素D及伊立替康(盐酸伊立替康，CPT-11)。
13.根据权利要求1-4中的任一项所述的方法，其中所述肿瘤细胞或所述肿瘤是对选自下列的非铂基治疗药物耐药的：紫杉醇、多西紫杉醇、阿霉素、米托蒽醌、依托泊苷和喜树碱。
14.根据权利要求1-4中的任一项所述的方法，其中所述肿瘤包括实体瘤或所述肿瘤细胞是被包括在实体瘤中的。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述实体瘤选自：乳腺癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、腹膜癌、卵巢癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃癌、前列腺癌和头颈癌，或其转移。
16.根据权利要求1-4中的任一项所述的方法，其中所述肿瘤包括血液肿瘤或所述肿瘤细胞是被包括在血液肿瘤中的。
17.根据权利要求1-4中的任一项所述的方法，其中所述铂基化合物是向被诊断为具有对非铂基治疗药物顽固的癌症和肿瘤，或先前用非铂基治疗药物治疗过的个体进行给药。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述个体被进一步进行一或多种镇吐药或止泻药的给药。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述个体被进一步进行一或多种其他抗癌治疗药物的给药。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述其他抗癌治疗药物是克服特异性药物耐药机理的药物。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述特异性药物耐药机理是通过ATP结合盒转运蛋白引起的药物流出增加。
22.根据权利要求1-4中的任一项所述的方法，其中所述非铂基治疗药物不是基于激素的药物。
23.一种治疗患有对紫杉醇、多西紫杉醇、阿霉素、米托蒽醌、依托泊苷或喜树碱耐药或顽固的肿瘤的个体的方法，其包括向所述个体进行有效量的赛特铂的给药。
24.选自以下的铂基化学治疗药物用于制备治疗对非铂基治疗药物耐药的或顽固的癌症或肿瘤的药物组合物的用途：
(a)可口服的铂基的化学治疗药物；
(b)包含铂(IV)配位络合物的铂基化学治疗药物；
(c)以下列通式表示的铂基化学治疗药物：
其中R1和R2可以存在或不存在，R1-R4各自独立地选自卤素、羟基和乙酸基，且R5是环烷基；以及
(d)赛特铂或赛特铂的代谢产物；
或(a)至(d)的药学上可接受的盐、异构体或前药。
25.赛特铂在用于制备治疗对紫杉醇、多西紫杉醇、阿霉素、米托蒽醌、依托泊苷或喜树碱耐药的或顽固的癌症或肿瘤的药物组合物的用途。
26.一种封装药物，其包括选自下列的铂基化学治疗药物的药物组合物：
(a)可口服的铂基的化学治疗药物；
(b)包含铂(IV)配位络合物的铂基化学治疗药物；
(c)以下列通式表示的铂基化学治疗药物：
Figure A2005800093740006C1
其中R1和R2可以存在或不存在，R1-R4各自独立地选自卤素、羟基和乙酸基，且R5是环烷基；
(d)赛特铂或赛特铂的代谢产物；
或(a)至(d)中任何的药学上可接受的盐、异构体或前药，以及
其中所述封装药物进一步包括向患有对于非铂基治疗药物耐药或顽固的癌症或肿瘤的个体进行有效量的药物组合物的给药的指导说明。
27.根据权利要求26所述的封装药物，其中R5是环己基。
28.根据权利要求26或27所述的封装药物，其进一步包括其他药物成分和/或进一步进行有效量的其他药物成分的给药的指导说明。
29.根据权利要求28所述的封装药物，其中所述其他药物成分是镇吐或止泻治疗组合物。
30.根据权利要求28所述的封装药物，其中所述其他药物成分是克服特异性药物耐药机理的药物。
31.一种包括赛特铂的药物组合物的封装药物，其中所述封装药物进一步包括向患有对紫杉醇、多西紫杉醇、阿霉素、米托蒽醌、依托泊苷或喜树碱耐药或顽固的癌症或肿瘤的个体进行有效量的所述药物组合物的给药的指导说明。
32.一种用于治疗选自对非铂基治疗药物耐药或顽固的癌症或肿瘤的疾病的药物组合物，其包括铂基化合物与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，其中所述铂基化学治疗药物选自：
(a)可口服的铂基的化学治疗药物；
(b)包含铂(IV)配位络合物的铂基化学治疗药物；
(c)以下列通式表示的铂基化学治疗药物：
Figure A2005800093740007C1
其中R1和R2可以存在或不存在，R1-R4各自独立地选自卤素、羟基和乙酸基，且R5是环烷基；
(d)赛特铂或赛特铂的代谢产物；
或(a)至(d)的药学上可接受的盐、异构体或前药。
33.根据权利要求32所述的药物组合物，其中R5是环己基。
34.一种治疗患有对基于紫杉烷的治疗药物耐药或顽固的癌症或肿瘤的个体的方法，其包括向所述个体进行有效量的JM216、JM118和JM383，或其在药学上可接受的盐、异构体或前药的给药。
35.一种治疗患有对基于喜树碱的治疗药物耐药或顽固的癌症或肿瘤的个体的方法，其包括向所述个体进行有效量的JM216、JM118和JM383，或其在药学上可接受的盐、异构体或前药的给药。
36.一种包含药物组合物和标签的制备的制品，其中所述标签指示了所述药物组合物可用于治疗患有对非铂基化学治疗药物耐药或顽固的癌症或肿瘤的个体，其中所述药物组合物包括铂基化合物与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，其中所述铂基化合物选自：
(a)可口服的铂基的化学治疗药物；
(b)包含铂(IV)配位络合物的铂基化学治疗药物；
(c)以下列通式表示的铂基化学治疗药物：
Figure A2005800093740008C1
其中R1和R2可以存在或不存在，R1-R4各自独立地选自卤素、羟基和乙酸基，且R5是环烷基，任选地为环己基；
(d)赛特铂或赛特铂的代谢产物；
或(a)至(d)的药学上可接受的盐、异构体或前药。
37.根据权利要求36所述的制品，其进一步包括包装材料，其中所述药物组合物被包含在所述包装中，或其中所述标签被包含在所述包装中或通过所述包装包含。
38.根据权利要求36所述的制品，其进一步包括镇吐或止泻药，或其中所述标签进一步指示了镇吐或止泻药将与所述药物组合物一起进行进一步给药。
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