CN1829501A - 涉及使用多种药物抑制纤维粘连的药用组合物和方法 - Google Patents

Abstract

涉及施用用于纤维粘连的治疗、预防、抑制等的药物的组合物和方法。

Description

涉及使用多种药物抑制纤维粘连的药用组合物和方法

对其它申请的相互参照

本申请要求提交于2003年5月30日的美国临时专利申请No.60/474,907的优先权；提交于2003年6月10日的美国临时专利申请No.60/477,654的优先权；提交于2003年9月22日的美国临时专利申请No.60/505,257的优先权；提交于2003年9月22日的美国临时专利申请No.60/505,258的优先权；提交于2003年11月17日的美国临时专利申请No.60/520,574的优先权；提交于2003年11月17日的美国临时专利申请No.60/520,804的优先权；提交于2003年11月17日的美国临时专利申请No.60/520,808的优先权；提交于2003年12月11日的美国临时专利申请No.60/529,136的优先权；提交于2003年12月31日的美国临时专利申请No.60/533,669的优先权。这些和其它所有在本申请中列出的参考文献所有教导与公开内容在此全部引入作为参考，不论参考文献出现在本申请中何处。

目录

以下是帮助回顾本申请的目录：

对其它申请的相互参照

目录

背景

概要

附图简要说明

详述

典型抗纤维粘连药物的综合讨论

脱氧半乳聚糖

膜剂

凝胶

滴注剂

抗-SDF-1药物

抗纤维粘连药物的量效讨论

实施例

序列表

权利要求书

摘要

技术背景

纤维粘连是一种形成于身体两部分之间的伤疤，通常形成于外科手术后(手术粘连)。纤维粘连会导致严重的问题。例如，涉及雌性生殖器官(卵巢、输卵管)的纤维粘连会导致不育、交媾困难和严重的骨盆疼痛。发生在肠中的纤维粘连会导致肠梗阻或阻塞，在其它位置如心脏附近、脊椎和在手上也会形成纤维粘连。除了外科手术，纤维粘连也会由例如子宫内膜异位、感染、化学治疗、辐射、创伤和癌症引起。

在本文件中讨论了多种纤维粘连。术语例如外科手术粘连、外科手术后粘连、手术后粘连、归咎于骨盆炎症疾病的粘连、归咎于机械伤害的粘连、归咎于辐射的粘连、归咎于辐射治疗的粘连、归咎于创伤的粘连和归咎于外来物质存在的粘连都指的是归咎于相似机理的组织间相互粘连，所有这些术语包括在术语纤维粘连内。

纤维粘连形成是一个复杂的过程，其中通常在身体里分离的组织互相生长进入对方。外科手术粘连(也称为外科手术后粘连)从对创伤组织的其它一般伤口愈合反应发展而来，并有报道其在超过2/3的所有腹外科手术病人中发生(Ellis，H.，Surg.Gynecol.Obstet.133：497(1971))。这些纤维粘连的后果各种各样，取决于外科手术位置或涉及的其它位置，例如疾病位置。问题可能包括慢性疼痛、肠梗阻和甚至增加心脏外科手术后死亡风险(diZerega，G.S.，Prog.Clin.Biol.Res.381：1-18(1993)；diZerega，G.S.，Fertil.Steril.61：219-235(1994)；Dobell，A.R.，Jain，A.K.，Ann.Thorac.Surg.37：273-278(1984))。在处于生育年龄的妇女，涉及子宫、输卵管或卵巢的纤维粘连估计在所有不育病例中约占20％。(Holtz，G.，Fertil.Steril.41：497-507(1984)；Weibel，M.A.和Majno，G.Am.J.Surg.126：345-353(1973))。

纤维粘连形成过程最初主要涉及纤维蛋白骨架的建立和正常组织修复。正常修复过程允许纤维蛋白溶酶沿着间皮修复。然而，在纤维粘连形成中，随着出现纤维细胞增生进入网络和血管中，导致了约3-5天内建立起有机化的纤维粘连，纤维基质成熟。(Buckman，R.F.，等人，J.Surg.Res.21：67-76(1976)；Raferty，A.T.，J.Anat.129：659-664(1979))。炎症过程包括在创伤组织中中性白细胞活化、邻近组织的纤维蛋白沉积和粘结、巨噬细胞入侵、纤维细胞增殖进入此区域、胶原沉积、血管生成和永久性纤维粘连组织的建立。

已经做了多种尝试以预防外科手术粘连。这些包括靶向于影响伴随外科手术创伤的生化和细胞事件的药理学方法，和阻隔受累组织的屏障法。已经尝试过，例如，使用腹腔灌洗、肝素化溶液、前凝血质、手术技术的改进如使用显微镜或腹腔镜手术技术、从手术手套上除去滑石粉、使用更小的缝合和使用旨在使桨膜面黏附减到最小的物理屏障(膜剂、凝胶或溶液)。目前，预防疗法也包括阻止纤维蛋白沉积、减轻炎症(甾体和非甾体抗炎药)和去除纤维蛋白沉积。

预防外科手术后粘连形成的介入尝试包括使用水化漂浮技术或屏障装置。水化漂浮包括滴注大容量的聚合物溶液例如葡聚糖(AdhesionStudy Group，Fertil.Steril.40：612-619(1983)，或羧甲基纤维素(Elkins，T.E.，等人，Fertil.Steril.40：926-928(1984)，于手术空间以试图保持器官分离。由氧化再生纤维素制造的合成屏障膜(如Interceed^TM)、聚四氟乙烯(Gore-tex手术膜)和由改良透明质酸/羧甲基纤维素(HA/CMC)组合(Seprafilm^TM)制造的完全再吸收膜已经用于减少动物和人类中外科手术后的纤维粘连(Burns，J.W.，等人，Eur.J.Surg.Suppl.577：40-48(1997)；Burns，J.W.，等人，Fertil.Steril.66：814-821(1996)；Becher，J.M.等人，J.Am.Coll.Surg.183：297-306(1996))。这些HA/CMC膜的成功可能来自他们能在腹膜伤修复过程中，当纤维粘连形成时提供组织分离。观察到在应用膜3-5天后，膜在受伤组织形成光亮粘性包衣这个时间段与外科手术后纤维粘连形成的时间段相一致(Ellis，H.，Br.J.Surg.50：10-16(1963))。不幸的是，这些方法取得有限的成功。

很明显，化合物、组合物、方法和类似物(包括输送方法)并没有满足抑制、或另外的治疗和/或预防纤维粘连形成的需要，优选地更有效且副作用更小。本化合物、组合物、方法等具有这些优点中的一种或多种。

发明概要

本发明包含组合物和方法等，其包含一种或多种此处讨论的用于治疗外科手术粘连治疗的抗纤维粘连药物。抗纤维粘连药物具有显著的抗纤维粘连的疗效并且通常也具有低副作用。进一步地，因为讨论了多种不同抗纤维粘连药物，对药物的多种组合进行筛选，以期减少对可能患其它疾病或病症的病人的副作用，和/或以提供其它有益的健康或治疗效果，例如既能抑制纤维粘连又能治疗癌症或关节炎或肿胀或任何其它多种可被此处一种或多种抗纤维粘连药物治疗的疾病或病症。此处的组合物也用于治疗纤维生长和与纤维粘连有类似生物学的病症例如瘢痕。因此，此处的讨论也适用于这种纤维生长。

在一个方面，本发明提供抑制动物的纤维粘连的方法，所述方法包括选择一种药剂以抑制纤维粘连和向怀疑为有纤维粘连的位置施用治疗有效量的药物。药物可以包含一种或多种海藻酸、强力霉素、可的松、雌莫司汀、松三糖、琥珀酸、甲氯芬那酸、棕榈酸、硫酸葡聚糖、胶原、布地奈德、依托普利如马来酸依托普利、萘丁美酮、它汀类如辛伐他汀、卡托普利、壳聚糖、米诺环素、氨甲喋呤、顺铂、布洛芬、红霉素、四环素、SDF-1抑制剂如抗-SDF-1的反义寡核苷酸(ASO)、抗-SDF-1的小分子RNA、抗-SDF-1的siRNA、抗-SDF-1的核酶、抗-SDF-1的适配体、SDF-1的小分子抑制剂、抗SDF-1的抗体如抗-hSDF-1/PBSF、雷帕霉素、羟丙基纤维素、白消安、环磷酰胺、达卡巴嗪、羟基脲、米托坦、多西他奇、硫酸长春碱、MG132、尼美舒利、双氯芬酸、替诺昔康、吲哚美辛、乙酰水杨酸、diflusinal、倍他米松、地塞米松、甲磺酸去铁胺、视黄酸、肝素、己酮可可碱、链激酶、转化生长因子β(TGF-β)、金属蛋白酶抑制因子-2(TIMP-2)、葡萄糖、葡聚糖T70、淀粉、二水槲黄素、咖啡因、来氟米特、角叉菜胶如ι-角叉菜胶或λ-角叉菜胶、羟丙基纤维素、水苏糖、硫酸软骨素A。

药物也可以是抗瘤药、抗炎药、铁螯合剂、三烯大环内酯抗生素、3-羟基-3-甲基戊二酸单酰-CoA还原酶抑制剂、类维生素A、抗血栓形成的、抗凝血剂、纤维蛋白溶酶原激活剂、细胞因子、基质金属蛋白酶抑制剂、四环素、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、葡聚糖、或角叉菜胶、烷化剂、抗代谢物、核苷酸还原酶抑制剂、细胞毒性抗生素、紫杉烷(taxane)、长春花生物碱、或蛋白酶抑制剂、环氧合酶2COX-2抑制剂、芬那酸、苯噻嗪(oxicam)、乙酰酸衍生物、水杨酸衍生物、或皮质类固醇。

如其它地方所表明，此处的不同方面和实施方案可以是特征等，可以以任何期望的方式混合和配对、组合和排列。这样，上面特定药物和下面的位置和药剂等能被合适的组合及其它甚至即使它们并不在同一段落中一起出现。

在一些实施方案中，研究对象或病人是动物，如人、狗、猫、马、牛或其它哺乳动物、或鸟、爬行动物或其它动物。治疗位置可以是外科手术位置、骨盆腔炎症位置、机械损伤位置、辐射暴露位置、存在外来材料的受累位置或任何其它期望的位置。此位置可以是作为整体的动物、或在腹部、四肢、脊柱中、头部、生殖道、胃肠道、肺系统、胸腔、心脏或血管系统、泌尿系统、或任何其它期望的系统或区域的特定位置。

通过聚合剂量形式的控释，药物能基本上连续地施用于疾病位置。施用形式可以包含膜剂、贴剂、糊剂、微球、植入剂、凝胶剂、喷雾剂或美国药典乳酸盐乳酸盐林格氏注射剂中的液体、溶液、悬浮液乳酸盐林格氏。药物能与脱氧半乳聚糖联合施用，脱氧半乳聚糖可以是岩藻依聚糖。药物可与第二种药物联合施用，第二种药物可是一种或多种此处的其它药剂或任何其它治疗药物。

本发明也提供抑制纤维粘连的组合物，所述组合物包含治疗有效量的脱氧半乳聚糖，其筛选出以抑制纤维粘连、治疗有效量的至少一种此处治疗有效药物，其筛选出以抑制纤维粘连、及至少一种药用可接受赋形剂、载体或稀释剂。药用可接受赋形剂、载体或稀释剂如果期望可选自普流尼克(pluronic)、纤维素、藻酸盐、丙烯酸、透明质酸、聚乙二醇、和壳聚糖。

组合物可以用于制备治疗纤维粘连的药物，和用于能够减少病人中与纤维粘连相关的症状的药物的制备方法中，例如包括结合治疗有效量的岩藻依聚糖、治疗有效量的至少一种此处治疗有效药物，该药物筛选出以抑制纤维粘连、及药物用可接受赋形剂或缓冲剂。

在另一方面，本发明包含治疗动物的至少一种非纤维粘连病或非纤维粘连病症的方法。该方法可以包含鉴别非纤维粘连病或非纤维粘连病症、和选择至少一种用于非纤维粘连病或非纤维粘连病症的治疗药物、选择至少一种抗纤维粘连的药剂、和施用至少一种药用组合物，该组合物包含至少一种用于非纤维粘连疾病或病症的治疗量的治疗药物和至少一种治疗量抗纤维粘连药物。

至少一种用于非纤维粘连病或病症的药物和治疗量的至少一种抗纤维粘连的药物可以是在至少两种不同组合物中，所述方法进一步能包括基本上同时施用所述组合物。药物也能在单一组合物中。通过聚合剂量形式的控释，药物以溶液或悬浮液或其它所期望的形式施用于位置。

在另一个方面，本发明包含治疗至少一种动物非纤维粘连病或非粘连病症的药用组合物，而且为了抑制纤维粘连，组合物包含治疗有效量的至少一种用于非纤维粘连病或病症的药物，该药物筛选出以治疗非纤维粘连病或病症、治疗有效量的至少一种抗纤维粘连的药物，该药物筛选出以抑制纤维粘连、和至少一种药物上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。

组合物可用于制备治疗至少一种动物非纤维粘连疾病或非纤维粘连病症和抑制纤维粘连的药物。

本发明还包括制造药物的方法，此药物能减轻人类病人的与至少一种非纤维粘连疾病或非纤维粘连病症相关的症状，并抑制与纤维粘连相关的症状，该方法包括结合治疗有效量的至少一种用于非纤维粘连疾病或的药物，该药物筛选出以治疗非纤维粘连疾病或病症、治疗有效量的至少一种抗纤维粘连的药物，该药物筛选出以抑制纤维粘连、和至少一种药用可接受赋形剂、载体或稀释剂。

但在进一方面，本发明包含抑制动物纤维粘连的方法，该方法包含选择抑制纤维粘连的药剂并施用药用组合物到怀疑为有纤维粘连的位置，该组合物包括有效治疗量的药剂，组合物能抑制至少一定部分的纤维粘连，例如约75％、90％、99％，或基本全部的纤维粘连。通过任何期望的标准测定效能，例如相对于没有任何抗纤维粘连药剂的透明质酸膜剂，其能用于如人类、鼠或兔子模型。实施方案也包含抑制动物纤维粘连的药用组合物，所述药用组合物包括选择过的抗纤维粘连药物，这里所述组合物设定为抑制至少一部分的纤维粘连，例如约75％、90％、99％，或基本全部的纤维粘连。

但在进一方面，本发明提供药剂盒。药剂盒可以包含一个其中含有组合物的容器和一个标签，该标签包含组合物抑制纤维粘连的药用使用说明书。标签可以是一个政府批准的标签如FDA批准的标签。容器可以是设定为容纳滴注剂或任何其它此处期望的组合物形式的小瓶。标签进一步可以包含括用于治疗至少一种非纤维粘连疾病或非纤维粘连病症的组合物的药用使用说明书。

本申请陈述的这些和其它方面、特征和实施方案，包括下述的详述和附图。此外，此处陈述的多种参考，包括在对相关申请的相互参照，讨论了某些系统、配件、方法和其它信息；所有这些参考文献以其全部和所有教导与公开内容在此引作参考，不论参考文献出现在本申请中何处。

附图简要说明

图1是以鼠盲肠侧壁粘连模型说明抗SDF-1对纤维粘连的抑制结果图。

图2是以鼠盲肠侧壁粘连模型说明雷帕霉素对纤维粘连的抑制结果图。

图3是以鼠盲肠侧壁粘连模型说明多种抗肿瘤药对纤维粘连的抑制结果图。

图4是以鼠盲肠侧壁粘连模型说明多种抗炎症药对纤维粘连的抑制结果图。

图5是以鼠盲肠侧壁粘连模型说明多种药物对纤维粘连的抑制结果图。

图6是以鼠盲肠侧壁粘连模型说明岩藻依聚糖膜剂或岩藻依聚糖滴注制剂对纤维粘连的抑制结果图。

图7是以鼠盲肠侧壁粘连模型说明一系列岩藻依聚糖凝胶制剂对纤维粘连的抑制结果图。

图8是以鼠盲肠侧壁粘连模型说明0.001％、0.003％、和0.01％w/v的岩藻依聚糖滴注制剂对纤维粘连的抑制结果图。

图9是以兔子子宫角模型说明3％、和0.3％w/v的岩藻依聚糖滴注制剂对纤维粘连的抑制结果图。

图10是以鼠盲肠侧壁粘连模型说明从墨角藻(Fucusvesiculosis)和海带(Laminaria japonica(Kombu))生产的0.001％w/v的岩藻依聚糖滴注制剂对纤维粘连的抑制结果图。

发明详述

在某些实施方案中，本发明使用此处讨论的药物以抑制，例如治疗或防止，纤维粘连的形成，粘连可能形成在手术、创伤、辐射或化学治疗之后，或是任何其它造成的结果，其通过向动物的组织中，动物包括人类、狗、猫、马、牛或其它哺乳动物、或鸟、爬行动物或其它动物，怀疑为形成纤维粘连的位置使用药剂，例如确实有纤维粘连的位置、过度易于形成纤维粘连的位置、例如归咎于暴露于辐射、外科手术、疾病、创伤的、或在形成或膨胀纤维粘连过程中的位置。列出的每种药物包括此药物及其衍生物、盐和类似物而不排除除非在别处明确说明。药剂可以以不同剂型施用来抑制纤维粘连。如果期望的话这些能仅在疾病位置释放有效剂量，目的为降低这些化合物中的一些在系统输送中可能伴有的毒性。这些组合物也可以包括此处的药物(包括其所有衍生物、盐和类似物)的聚合物制剂，或如期望的其它制剂，其能在可能的纤维粘连位置提供药品的持续释放。此处讨论的组合物、方法等包括制剂，所述制剂包括此处讨论的每种药剂，无论它单独使用还是与岩藻依聚糖(或任何其它脱氧半乳聚糖)协同使用，或与此处讨论任何其它药物、或任何其它药物、装置、或屏障协同使用，或与包括脱氧半乳聚糖的任何药物和这里讨论的药物及任何其它药物联合使用。组合物能直接地、系统地或其它如期望地施用于位置。在某些实施方案中，此处的组合物不包含任何反义寡核苷酸或任何寡核苷酸剂如基因治疗核苷酸。

在某些实施例中，此处的方法和组合物涉及使用仅一种此处的不同抗纤维粘连药，或涉及使用两种或多种这类药物。在某些实施方案中，在这种组合物中的至少一种药物，包括单独和多重混合组合物，是脱氧半乳聚糖；在另外某一些实施方案中，混合组合物不包含脱氧半乳聚糖。

此处的组合物也用于治疗纤维生长和与纤维粘连有类似生物学的病症例如瘢痕。因此，此处的讨论也适用于这种纤维生长。

此处的实施方案可以包括识别非纤维粘连的疾病或病症、然后选择和施用一种组合物，所述组合物包括一种抗纤维粘连的药物，其也或同时治疗或抑制非纤维粘连疾病或病症和纤维粘连。在一些实施方案中，组合物和方法能进一步包括选择两种或更多此处的药物，这样一种的主要作用为抗非纤维粘连疾病或病症而另一种的主要作用为抗纤维粘连。进一步地，组合物和方法可以包括识别、选择和施用至少一种抗纤维粘连的药物例如此处讨论的、和至少一种抗非纤维粘连疾病或病症的药物，以单独或同时的组合物一起施用。因而，所述方法能包含选择一种药物以抑制纤维粘连和选择同样的或至少一种其它药物以抑制非纤维粘连疾病或病症、和向怀疑为形成非纤维粘连疾病或病症和纤维粘连的位置施用治疗有效量的药物。典型的非纤维粘连疾病或病症包括癌症、PID、辐射暴露、机械或其它损伤、关节炎、牛皮藓、外科手术、局部病症、GI通道的疾病或病症、例如基本上的阻断风险或其它机械破坏症状等。

在本发明的一些实施方案中，抗纤维粘连的药物可连同其他化合物或组合物一起制剂，如，例如软膏、溶液、乳膏、洗剂、凝胶、喷雾剂、奶油冻、包衣、包裹物(wrap)、糊剂、屏障、植入剂、微球、微颗粒、膜剂、颗粒粒、液体、植入膜、滴注剂和类似物。

通常，以糊剂、凝胶、喷雾剂、颗粒、膜剂、溶液、液体、洗剂、乳膏或植入剂来应用或注射，此处的组合物能单独施用或作为组合物的一部分施用，。施用的途径和位置包括口、全身、眼内、皮下、腹膜内、肌内、关节内、损内、阴道内、直肠或皮肤表面，如在斑中。治疗有效量的药物可以包含如期望的组合物约0.1％、0.5％、1％、5％至50％、20-80％、80％-100％w/v或w/w。此处的组合物可以以合适的容器(vessels)或容器(container)提供，可依次以试剂盒提供，也可以带有标签来提供，优选地为由适当的政府管理机构如美国食品药物管理局批准的标签。所述标签可以包括组合物的药用使用说明书。例如容器可以是小玻璃瓶，设定为以膜剂、凝胶、滴注剂、或任何此处讨论或如其它期望的形式提供组合物。

与抗纤维粘连药一起提供的化合物或组合物行使载体和/或物理屏障的功能，其可能是聚合的或非聚合的。此处讨论的组合物也包括药物(或任何来自此处讨论的列表药物的组合包括岩藻依聚糖或其它脱氧半乳聚糖)单独地或以水性溶液、或非水性溶液、或在容器或载体里以悬浮液分散。聚合载体、屏障剂和赋形剂的典型实例包括壳聚糖、聚四氟乙烯、聚(乳酸盐)、聚-(乙烯醋酸乙烯)、聚(羟基乙酸)、乙烯和醋酸乙烯的共聚物、聚乙烯乙二醇、甲氧基聚乙烯乙二醇、聚己酸内酯、乳酸盐和羟基乙酸的共聚物、聚(乳酸盐)和聚己内酯的共聚物、明胶、胶原、纤维素、白蛋白、普朗尼克(pluronics)、聚-(戊内酯)、聚-(酐)、多糖、海藻酸如藻酸盐、透明质酸、可注射的赋形剂、其它聚碱基赋形剂和共聚物，衍生物的混合物和其混合。其它适合的载体典型实例包括乙醇、乙二醇包括乙烯乙二醇、丙烯乙二醇或Transcutol^、乙醇和乙二醇的混合物、异丙基肉豆蔻酸或异丙基棕榈酸、乙醇和异丙基肉豆蔻酸或异丙基棕榈酸的混合物。在一些组合物中这些聚合物可能，本身，具有抗粘连活性。

典型抗纤维粘连药物的综合讨论

此处组合物的药物成分在用于其它组合物和目的时通常是众所周知的。下面提供关于它们中的一些的若干信息。

NSAIDs(非甾体抗炎药)。NSAIDs引出其治疗效果(解热解热、镇痛镇痛、和抗炎活性)的主要机理是抑制前列腺素(PG)的合成。具体地说NSAIDs竞争性地(对绝大部分)抑制环氧化酶(COXs)、这种酶催化从花生四烯酸合成环化内过氧化物以形成前列腺素。其它可能促进NSAID的抗炎活性的机理包括还原超氧化物自由基、诱导凋亡、抑制粘连分子表达、减少一氧化氮合成酶、降低炎症前(proinfalmmatory)细胞因子水平(肿瘤坏死因子-a、白细胞介素-1)、调整淋巴细胞活性、改变细胞膜功能。

环氧合酶2抑制剂(Int.J.Immunopathol.Pharmacol.2003 May-Aug；16(2Suppl)：17-22)。

它们的作用集中在抑制环氧化酶(COX)，所述酶负责将花生四烯酸转化为前列腺素和前列凝素。在1991年，公开了环氧合酶以两种不同的同功酶存在(COX-1和COX-2)，其中之一的COX-2主要负责炎症但显然不负责胃肠的完整或血小板的聚集。所以，近年来，研发了对这种同功酶具有选择性的新化合物，称为选择性COX-2抑制物或COXIBs，其保持抗炎活性但使得胃肠毒性和出血的风险最小化。COX-2抑制物的一些COX-依赖机制包括活化蛋白激酶G、抑制NF-κB的活化、下调抗凋亡蛋白Bcl-XL、抑制PPARδ、和活化PPARγ。

COX-2抑制物包括：

尼美舒利(CAS51803-78-2)(Drugs.2003；63 Suppl 1：9-22.)

芬那酯。(Prim Care.1990 Sep；17(3)：589-601)

这些药物认为是邻氨基苯甲酸N-芳香基取代衍生物，邻氨基苯甲酸本身是水杨酸的生物等电子体(bioisostere)。这些药物保持具有酸性，这是这类药物的特征。最有效的芬那酯类在下述mefenamate的N-芳香基部分的2’，3’和/或6’位有小的烷基或卤取代基。在二取代的N-芳香基芬那酯中，2’，3’-衍生物是最有效的，说明在2’，3’-位的取代基作用于驱使N-芳香基环离开与水杨酸的共面。所以这种空间排列效应估计对芬那酯在其抑制位置对环氧化酶的有效相互作用为是重要的。作用：水杨酸酯有主要的抗炎与一些镇痛和解热活性及非-COX选择性。水杨酸酯用作弱镇痛药并偶尔用于治疗炎症。

芬那酯包括：

甲氯芬那酸-(CAS 644-62-2)

甲氯芬那酸盐(CAS 6385-02-0)

双氯芬酸钠-(CAS 15307-86-5)由2-芳基乙酸(arylacetic acid)衍生得到，用于风湿病(RA)、骨关节炎(OA)、动脉硬化(AS)和手术后疼痛。

苯噻嗪(Arthritis Rheum.1997 Jan；40(1)：143-53)。

苯噻嗪特征为4-羟基苯并噻嗪杂环。苯噻嗪的酸性归因于有烯醇阴离子的4-OH被分子内氢键固定到酰胺N-H基团。同时，甲酰胺取代基在苯并噻嗪环的3-位点的存在促进酸性，所述酸性由固定在离子化(共振固定)过程中形成的负电荷得到。尽管这些化合物是酸性的(pKa＝6.3)，它们的酸性比羧酸NSAIDs稍微弱。但是苯噻嗪在生理pH值和酸值下离子化，该pH值和酸值是COX抑制活性所必须的。[00053]苯噻嗪包括：

替诺昔康(CAS 59804-37-4)

乙酰酸衍生物(FASEB J.2001 Oct；15(12)：2057-72)。

这些化合物也是乙酸的衍生物，在2-位被杂环或相关的碳环取代。

乙酰酸衍生物包括：

吲哚美辛(CAS NO.53-86-1)(消炎痛、intodec)—吲哚-3-乙酸衍生物含有一个苯甲酰化的吲哚氮。为与COX结合和治疗活性。，吲哚环2-位点的甲基基团阻止C-N键的自由旋转并把两个芳香环保持在正确的关系吲哚美辛是“COX-1选择性的”并主要生的抗炎作用和一些镇痛镇痛和解热活性。

水杨酸衍生物。结构和化学：水杨酸酯是2-羟基苯甲酸(水杨酸)的衍生物。，在从柳树皮提取水杨酸之后水杨酸酯在1838年被发现。医学上水杨酸以钠盐使用，但于19世纪后期在治疗上被乙酰化的衍生物、乙酰水杨酸(ASA)或阿司匹林代替。通过酚羟基酯化如阿司匹林，和由疏水/亲油的基团在C-5位置的取代作用如diflusinal，治疗效果得到增强。水杨酸酯有强大的抗炎活性与弱镇痛和解热活性。这些化合物主要是“COX-1选择性的”-它们以高亲和力与COX-1结合。毒性包括G1刺激、超敏反应、血小板凝聚的抑制、和耳毒性(耳鸣)。阿司匹林的治疗和一些毒性作用(即，肠道)涉及其在体外不同组织抑制COX和参与转乙酰反应的能力。例如，COX的乙酰化作用导致对这种酶的不可逆抑制和结合处的抗炎效果、及在G1通道的不良作用。蛋白乙酰化的循环作用也能导致超敏反应。

水杨酸衍生物包括

乙酰水杨酸(CAS号50-78-2)

diflunisal(CAS 22494-42-4)-水杨酸的二氟苯基类似物不同于水杨酸类的其它成员在于，它有基本的镇痛和解热活性。它用于治疗与RA、OA相关的疼痛和肌肉疼痛。据报道它比阿司匹林导致较小的G1通道溃疡和较低的听力副作用。这种药物主要由苯酚和羧O-葡糖苷酸化作用清除，类似于水杨酸酯。

吡唑酮类。这类药剂特征在于1-芳香基-3，5-pyrazolidinedione结构和结构上涉及芳族化合物吡唑。这些化合物是镇痛、解热、抗炎(由于它们的弱酸性)和近毒性剂量下促尿酸尿的。这些分子的酸性归因于在4位的存在一个烯醇化氢，并且是pKa-依赖性的。

吡唑酮类包括：

Phenulbutazone(CAS 50-33-9)

皮质类固醇。皮质类固醇是一组抗炎药物类似于由肾上腺的皮质产生的天然皮质类固醇激素。用皮质类固醇治疗改善的紊乱有哮喘、过敏性鼻炎过敏、湿疹和类风湿性关节炎。这些抗炎药抑制晚期过敏反应发生，是通过多种机制，包括降低沿着粘膜表面的肥大细胞密度、降低嗜酸性细胞的趋化性和活化、降低淋巴细胞、单核细胞、肥大细胞和嗜酸性细胞产生的细胞因子、抑制花生四烯酸的代谢、及其它机制。

皮质类固醇包括：

地塞米松(CAS 50-02-2)

烷化剂。烷化剂是一种化合物，其以一个烷基基团CnH2n+1在一种有机化合物中取代一个活性氢原子，以DNA作为主要靶点。烷化剂在1946年由芥子气发展而来。与DNA、RNA或蛋白的反应导致烷化反应，其可能是具有两种不同功能的并导致DNA交联基团包括氮芥子、亚硝基脲、和含有药物的铂及其它。所有烷化剂通过形成阳碳离子中间物形成强的亲电子试剂。这导致由不同亲核部分的烷化形成共价连接。化学治疗和细胞毒素效应是直接涉及DNA的烷化，这主要通过鸟嘌呤第7氮原子尽管其它部分也被烷化。与亲核部分形成一个共价键能导致诱变或畸形发生，但通过交联形成两个这些键能产生细胞毒性。

烷化剂的例子包括：

白消安(CAS 55-58-1)(Busulfex，马利兰)

环磷酰胺(cyclophosphamide)(CAS 6055-19-2)(Procytox)

雌莫司汀(estramustine)(CAS：2998-57-4)(Emcyt)

顺铂(CAS15663-27-1)

达卡巴嗪(dacarbazine)(CAS4342-03-4)

抗代谢物。(Semin Oncol.1992 Dec；19(6)：695-706)。

抗代谢物定义为一种利用与天然代谢物相似的化学结构干扰天然代谢物利用的化合物。抗代谢物通常是类固醇激素的类似物或核酸前体。核酸和叶酸盐抗代谢物通过抑制DNA和/或RNA合成发挥作用。所以它们的作用方式说明它们的毒性效果在快速增生组织中尤其明显。抗代谢物有多种不同细胞内目标。抗代谢物的一些常见类型是：叶酸盐拮抗剂、嘌呤拮抗剂和嘧啶拮抗剂。

抗代谢药剂的例子包括：

氨甲喋呤(CAS59-05-2)

核苷酸还原酶抑制剂。核苷酸还原酶抑制剂可能与核苷酸还原酶的R1亚基结合，而核苷酸还原酶催化脱氧核苷酸的从头合成，从而干扰DNA的合成。(Expert Rev Anticancer Ther.2002 Aug；2(4)：437-48)。

核苷酸还原酶抑制剂的例子包括：

羟基脲(CAS 127-07-1)(Hydrea)

细胞毒性抗生素。

细胞毒性抗生素的例子包括：

米托坦(CAS 53-19-0)

紫杉烷类(Taxanes)。紫杉烷阻滞细胞循环进程，通过稳定导致中心体损伤的微管、诱导异常纺锤体和抑制纺锤体微管动力学(CurrCancer Drug Targets.2003 Jun；3(3)：193-203)。

拓扑异构酶抑制剂包括：

多烯紫杉醇(docetaxel)(CAS 114977-28-5)(Taxotere)

长春花生物碱和类似物。(Curr Med Chem Anti-Canc Agents.2002Jan；2(1)：1-17)。

长春花生物碱通过结合在微管蛋白上的位点抑制微管聚合从而阻滞有丝分裂在中期/后期时期，并诱导细胞死亡。

长春花生物碱的例子包括：

长春碱(CAS 865-21-4)

蛋白酶体抑制剂(Cancer Treat Rev.2003 May；29 Suppl 1：41-8)

蛋白酶体是涉及多种细胞内调节蛋白的重要的分解代谢途径最终降解酶，所述蛋白包括IkB/NF-κB、p53、和依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂p21和p27。蛋白酶体抑制剂的抗肿瘤效果可能涉及多种不同机制包括抑制细胞生长信号途径、诱导凋亡、和抑制细胞粘连分子表达。

蛋白酶体抑制剂的例子包括：

MG132(Cytokine.2003 Nov 7；24(3)：67-73)，抑制NF-κB形成和其抑制物I-κB的降解。

铁螯合剂。(Adv Exp Med Biol.2002；509：231-49)。口部活性的铁螯合药物，用于治疗输血铁过载以及治疗地中海贫血症的铁过载。

铁螯合剂的例子包括：

甲磺酸去铁胺(deferoxamine mesylate)(CAS 138-14-7)结合游离铁、铁蛋白的铁、和形成铁草氨菌素(ferrioxamine)的血铁黄蛋白，其是一种由肾脏(尿为淡红色)排泄及在粪便中由胆汁排泄的水溶性螯合物。由血浆酶迅速代谢并在尿液中排出。

3-羟基-3-甲基戊二酸单酰-CoA还原酶抑制剂。这些药物抑制3-羟基-3-甲基戊二酸单酰-辅酶A-CoA还原酶催化HMG-CoA转化为甲羟戊二酸，其在胆固醇的生物合成中是一种早期和限速步骤。

3-羟基-3-甲基戊二酸单酰-CoA还原酶抑制剂的例子包括：

他汀类

辛伐他汀(Zocor)(CAS 79902-63-9)

视黄醛和视黄醛类似物。(J Dermatol.2003 May；30(5)：355-80)。

视黄醛(维生素A天然和合成的衍生物)显示多种正常的、癌症前期的、和恶性的细胞里的有力分化和抑制生长效应。视黄醛衍生物包括全反式视黄酸(ATRA)，其为维生素A(视黄醇)的一种主要活性形式，及它的生物异构体(bioisoster)，其通过与他们的核受体、视黄酸受体(RARs)结合引发其生物学效应上。

视黄醛和视黄醛类似物的例子包括：

全反式视黄酸(CAS302-79-4)(J Biol Regul HomeostAgents.2003 Jan-Mar；17(1)：98-114)。

抗血栓形成剂。与凝血酶相互作用的药物，并阻滞其对血纤维蛋白原、血小板和其它底物的催化活性。(Expert Opin Pharmacother.2003May；4(5)：653-66)。

抗血栓形成剂的例子包括：

肝素溶液(CAS 9041-08-1)。

低分子量的肝素(Semin Thromb Hemost.2000；26 Suppl 1：31-8)。与标准肝素相比，低分子量的肝素(LMWHs)有不同的药效学和药物动力学特性；它们在临床作用上也不同。低分子量的肝素(LMWHs)有较大的生物利用度、较长的半衰期、更可预测的药理学反应、可能提高的安全性、和与未分级的肝素相比类似或更高的功效。

抗凝血剂。

抗凝血剂的例子包括：

己酮可可碱(CAS 6493-05-6)。

血纤维蛋白溶酶原活化剂。

血纤维蛋白溶酶原活化剂的例子包括：

链激酶(Streptokinase)(CAS 9002-01-1)。

细胞因子。

细胞因子的例子包括：

转化生长因子-β(TGF-β，.J Biol Chem.2002 Aug 30：277(35)：31938-48)。

基质金属蛋白酶抑制剂(Hermatol Oncol Clin North Am.2002 Oct；16(5)：1189-227)。

基质金属蛋白酶的组织抑制剂(金属蛋白酶抑制因子TIMPs)显示有阻滞肿瘤细胞入侵，说明它们作为转移抑制基因作用。它们的主要功能是抑制基质金属蛋白酶(MMPs)，其为结合Zn(2+)的肽链内切酶可以降解ECM的多种组分。MMPs涉及在正常和病理的组织中改变进程、伤口愈合、血管生成、和肿瘤入侵的酶。

基质金属蛋白酶抑制剂的例子包括：

金属蛋白酶抑制因子-2。

四环素类。四环素类是多环napthacenecarboxamide的相近同类衍生物。四环素类具有对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的广谱抗菌活性。在体外，这些药物基本是抑制细菌的。四环素类和它们的非-抗菌的、化学修饰类似物的特性表现通过抑制导致胶原破坏的基质金属蛋白酶的活性调节宿主反应。它们也抑制破骨细胞作用、促进成骨细胞形成骨、及调节血管生成。

四环素类的例子包括：

四环素(CAS 60-54-8)。

米诺环素(CAS 10118-90-8)。

强力霉素(CAS 564-25-0)。

血管紧张素-转化酶(ACE)抑制剂。ACE抑制剂基本上作为肾素-血管紧张素血管收缩系统的抑制剂，用于治疗高血压和充血性心力衰竭。它们也表现为降低前炎症调节物如白细胞间介素(interleukin)-6、并增强抗炎症细胞因子如白细胞间介素(interleukin)-10的浓度。

血管紧张素-转化酶抑制剂的例子包括：

卡托普利(captopril)(CAS 62571-86-2)。

依那普利包括其盐如马来酸依那普利(例如，5％w/w)(CAS76095-16-4)

杂类。

一些其它期望的药物的例子包括：

来氟米特(Arava)-一种异恶唑(isoxazole)免疫调节物，其通过抑制线粒体中的二氢-乳清酸脱氢酶(DHO-DH)干扰嘧啶的代谢，从而阻滞T-和B-细胞增殖。(Expert Opin.Pharmacother.2003Jun；4(6)：987-97.)。

红霉素。

硫酸葡聚糖。

海藻酸。

葡萄糖。

葡聚糖T70。

淀粉。

槲皮酮二水合物。

咖啡因。

ι-角叉菜胶

λ-角叉菜胶

羧丙基纤维素。

水苏糖。

硫酸软骨素A。

脱氧半乳聚糖类

脱氧半乳聚糖类(包括岩藻依聚糖)是提取自褐海藻的高分子量的硫化多糖类，见Percival，E.，和McDowell，R.H.，Chemistry andEnzymology of Marine Algal Polysaccharides，pp.157-175(AcademicPress，New York，1967)，及也见于其它来源作为公知的，Vasseur，E.，Chemical studies on the jelly coat of the sea-urchin egg.ActaChem.Scand.，2，900-913(1948)；Mourao，PAS and Bastos，IG，Highly acidic glycans from sea cucumbers.Eur.J.Biochem.，166，639-645(1987)；Pereira，等人，Stucture and AnticoagulantActivity of Sulfated Fucans，J.Biol.Chem.，274：12.7656-7667(1999)。岩藻依聚糖(或脱氧半乳聚糖(fucoidin))说明多糖得自褐海藻。USPA2003064958。多糖可以是单独的、或以混合的，例如糖混合物中如木糖、半乳糖、葡萄糖和/或甘露糖。已知这些糖类含在海藻里并可能与一起提取。Duarte，Maria ER.，Cardoso，Marc A.，Noseda，Miguel D.，Cerezo，Alberto S.，“Structural studies on fucoidansfrom the brown seaweed Sargassum stemophyllum”.CarbohydrateResearch：2001(333)：281-293。

已报道这些化合物在体内和体外有多种抑制作用包括抗凝血酶、抗增殖、抗补体、抗癌症和抗中性粒细胞迁移作用。脱氧半乳聚糖可以阻碍在细胞表面的不同结合情形包括细胞与细胞通过整合素(integrin)-选择素(selectin)分子的结合、或通过结合血液中的凝血酶或补体或细胞表面的岩藻糖受体。

认为这些活性被认为是抗炎特性的原因，通过(例如)抑制结合于血管内皮细胞的淋巴细胞或中性粒细胞，可能阻止这些细胞侵害进入带有随后的炎症的组织腔隙。(Patanker，M.S.，等人，J.Biol.Chem.268：21770-21776(1993)；Brandley，B.K.，等人，J.CellBiol.105：991-997(1987))。近来的研究也表明脱氧半乳聚糖抑制血管平滑肌细胞增殖(Logeart，D.，等人，Eur.J.Cell Biol.74：376-384 &385-390(1997))，暗示(但不是证明)这些化合物可能存在抗再狭窄潜力。在表面结合到内皮和平滑肌细胞之后，脱氧半乳聚糖也表现为缓慢的内在化(Glabe，C.G.，等人，J.Cell Science 61：475-490(1983)；Logeart，D.，等人，Eur.J.Cell Biol.74：376-384(1997))。

在日本，从不同海藻提取的岩藻依聚糖作为一种健康食品上市(Riou，D.，等人，Anticancer Res.，16(3A)：1213-1218(1996)；Itoh，H.，Anticancer Res.，13(6A)：2045-2052(1993)；Nishiro，T.，等人，Thromb.Res.，62：765-773(1991)；Blondin，C.，等人，Mol.Immunol.，31：247-253(1994)；Patankar，M.S.，等人，J.Biol.Chem，268：21770-21776(1993))。岩藻依聚糖已经被提议作为美容或皮肤用品。JP01031707和JP01085905。岩藻依聚糖已经被报道作为一种潜在的抗癌药(Riou.D.，Anticancer Res.16：3a 1213-18(1996)；Itoh，H.，等人，Anticancer Res.，15：5b 1937-47(1995))。有报道岩藻依聚糖为并不抑制体外血管生成(Soeda S.，等人，Biochim.BiophysicaActa(1)：127-134(2000))。类似地，发现岩藻依聚糖可促进血清诱导的HUVE细胞增殖(体外)，显示一种可能的前血管生成作用(尽管当成纤维细胞生长因子存在时抑制是可能的)(Giraux，J.，et al.，Eur.J.Cell Biol.774：352-9(1998))。研究也表明脱氧半乳聚糖抑制内皮细胞单层结合(Glabe，C.G.，J.Cell Science，61：475-490(1983))。因为组成毛细血管的细胞是内皮细胞，该报告显示在体外，细胞粘连的一些方面可能被抑制但这些数据不能证明岩藻依聚糖的任何体内抗血管生成作用。有报道岩藻依聚糖抑制螺杆菌属(helicobacter)与胃细胞的结合、暗示有抗胃溃疡作用(Shibat，H.J.，Nutr.Sci.Vitaminol.45：325-336(1999))。

包括线性的、分支的和线性硫酸脱氧半乳聚糖的其它硫酸脱氧半乳聚糖报道为有不同的抗凝血活性(Pereira，M.S.，J.Biol.Chem.12：7656-67(1999))。硫酸葡聚糖和衍生物报道为抑制癌症细胞生长(Bittoun，P.，Carbohydrate Res.(3-4)：247-255(1999))和有抗凝血作用(Mauray，S.，J.Biomat.Sci.Poly ed.9：373-87(1998))。硫酸多糖已经被提议作为抗病毒药以用于对抗如AIDS。EP 00293826；JP01313433。

脱氧半乳聚糖如岩藻依聚糖能从多种类型的褐藻得到，所述褐藻包括但并不限于：小腺囊藻(Adenocystis utricularis)、子囊菌藻(Ascophyllum nodosum)、绳藻(Chorda filum)、冈村枝管藻(Cladosiphon okamuranus)、Cystoseira abies marina、褐藻门昆布(Ecklonia kurome)、枯墨角藻(Fucus evanescens)、墨角藻(Fucus vesiculosis)、羊栖菜(Hizikia fusiforme)、Kjellmaniella crassifolia、Laminaria brasiliensis、Laminariacichorioides、海带(Laminaria japonica)(通常称为昆布(Kombu))、糖海带(Laminaria saccharina)、Pelvetiafastigiata、Sargassum stenophylum、鼠尾藻(Sargassumthunbergii)、裙带菜(Undaria pinnatifida)。这些种都来自分类学上的褐藻纲，大多数种属于墨角藻目(Fucales)和海带科(Laminariaceae)。

适合本发明的脱氧半乳聚糖是从上述列出的来源得到的、及任何在墨角藻目(Fucales)和海带科(Laminariaceae)的附加来源或任何如期望的来源得到的。进一步地，所有来自海生藻类(marinealgae)和海藻(seaweeds)的脱氧半乳聚糖都包括在本发明中。

膜剂

此处讨论的药物能制成适合于直接应用于动物组织的膜剂，所述动物包括人类，以治疗纤维粘连。膜剂的期望的特性包括，它是薄的、有弹性的、有可被操作的能力并能贴到组织上。此处讨论的每种药物都能与聚合物合并以形成膜剞。聚合膜制剂的特性能由添加合适的赋形剂而加强。在一个实施方案中，药剂与透明质酸聚合物组合以制造膜剂。能添加的赋形剂包括1-乙基-3-[3-(二甲氨基)丙基]碳化二甲胺(EDAC)和丙三醇。

本发明的一个实施方案是掺入药物以生产0.001％-99％w/w载药物(药剂)的膜剂。第二个实施方案是掺入药物以生产50％-99％w/w载药膜剂。第三个实施方案是掺入药物以生产0.001％-50％w/w载药膜剂。第四个实施方案是掺入药物以生产10％-50％w/w载药膜剂。第五个实施方案是掺入药物以生产30％-40％w/w载药膜剂。第六个实施方案是掺入药物以生产0.001％-10％w/w载药膜剂。第七个实施方案是掺入药物以生产1％-10％w/w载药膜剂。第八个实施方案是掺入药物以生产0.001％-1％w/w载药膜剂。第九个实施方案是掺入药物以生产1％-5％w/w载药膜剂。第十个实施方案是掺入药物以生产1％-2％w/w载药膜剂，或此处讨论的其它浓度。包含将药物掺入透明质酸的一个实施方案得到5％w/w载药量的膜剂，膜剂的其余部分由透明质酸、丙三醇、和EDAC以大约45∶19∶3的比例组成。

胶

此处讨论的每种药物都能掺入到一种粘性溶液，其在此处将其称作凝胶。这种胶能施用于动物的体腔，所述动物包括人类，能有效抑制或预防纤维粘连形成。

凝胶的期望特性包括它的粘性足以应用于特定区域并在那里保持粘贴，这样它不会因为它自身重量而下垂；而且能由使用注射器或通过针头注射而施用于优选的位置。在本发明的一个实施方案中所述粘性液体使用5.5％w/v的透明质酸溶液制造。此处讨论的药物可掺入以得到0.001％-1％w/v的胶。所述药剂也能制造载药10％-50％，或任何此处讨论的浓度的胶。

滴注剂

此处讨论的每种药物也可溶解或悬浮于液体中，其可以施用到动物的体腔中，所述动物包括人类，并用于抑制、治疗、防止等纤维粘连的形成，包括纤维粘连的增长生长。此处的这些制剂称作滴注制剂。例如，这些制剂可在手术后施用于病人腹内以预防手术后粘连的形成，或施用于任何其它所期望伤口、疾病、等的位置。这种液体可以是一种溶剂并能随后制造药物溶液。此外，用于溶解药物的溶剂可以是基于水的。在电解质溶液中溶解药物能制造滴注制剂。滴注剂然后施用于适当的体腔，在那里它将阻止纤维粘连的形成。

在一些实施方案中滴注溶液是基本上无粘性的液体，例如粘度基本上类似于水、基本上能够到达它被引入的特定体腔的所有区域。期望的混合物可掺入至少一种此处讨论的药物到液体以制得溶液(或悬浮液等)，其浓度在大约0.0001％w/v和1％w/v之间、1％w/v和2％w/v之间、2％w/v和5％w/v之间、5％w/v和10％w/v之间、10％w/v和25％w/v之间、25％w/v和50％w/v之间，或其它此处讨论的浓度。

列出的每种药物包括该药物及所有它的衍生物、盐、和类似物没有例外除非另外明确指出。例如，“琥珀酸”包括琥珀酸、琥珀酸酯、以及它们所有的盐和类似物。药物能以不同剂型施用以预防纤维粘连。此处讨论的制剂、方法、系统等应该被视为包括制剂，制剂包含此处讨论的每种药物，不论它单独使用、或以与岩藻依聚糖(或任何其它脱氧半乳聚糖)的结合物使用；或以与此处讨论的任何其它药物的结合物使用；或任何其它药物、装置、或屏障使用；或与任何包含岩藻依聚糖、和此处讨论的药剂、和任何其它药物的药物组合来使用。

除非另外明确指出或由上下文明显的，所有实施方案、方面、特征等能以任何期望的方式混合或配对、组合和交换。除非另外提及，除了在权利要求内，“或”的使用包括“和”而且反之亦然。非限制的术语并不理解为限制除非另外明确指出、或上下文另外清楚提出的。(例如，“包括”“含有”和“包含”通常指的是“无限制的包括”。)单独的术语，包括权利要求中的，例如“一(a)”、“一(an)”、和“此(the)”包括复数形式除非明确指出或上下文另外清楚提出。

抗-SDF-1药物

趋化因子组成一个结构上相关的低分子量(6-至14-kd)蛋白的大家族，其功能为白细胞在炎症过程中的迁移、活化和趋化性的主要调节物(参见综述Rollins，B.J.，(1997)Blood 90：909-928)。目前这种细胞因子超家族的超过30种成员已经被鉴定并宽泛地分为4个亚组C、CC、CXC、CX3C，这是基于形成重要二硫键的NH2-末端半胱氨酸的位置。

基质衍生因子(SDF)-1是一种CXC的趋化因子。SDF-1的两种形式已被鉴定，SDF-1α和β(此处一起称作SDF-1)，它们得自经选择性剪切的SDF基因。编码两种形式的基因序列已经被测定(见美国专利No.5,563,048和美国专利No.5,756,084)。SDF-1在许多组织中构成性地表达，所述组织包括骨髓、胸腺、脾、心脏、肺、肌肉、肾和肝。这与许多其它趋化因子相比，它们的表达是高度受前-炎症细胞因子调节的，并导致一个想法即SDF-1在稳态的自身稳定过程中起重要作用，所述过程包括白细胞和造血干细胞运输(Nagasawa，T.等人，(1994)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91：2305-2309；McGrath，K.E.等人，(1999)Dev.Biol.213：442-456；Tashiro，K.et al，(1993)Science261：600-603)、B淋巴细胞生成、胚胎发生中的骨髓细胞生成的建立、神经生成、心脏生成、和血管形成(Aiuti，A.，等人(1999)Eur J Immunol29：1823-1831；Zou，Y.-R.等人1998)Nature 393：595-599；Tachibana，K.等人，(1998)Nature 393：591-594)。

然而其它趋化因子或趋化因子受体的基因缺陷的“敲除”鼠是可以存活的并且不表现出任何明显的紊乱，SDF-1的遗传去除是在子宫中致死的，随着胎儿表现多种异常，包括造血、心血管、胃肠、和神经系统的缺陷以及B细胞生成和骨髓细胞生成的缺陷。(Nagasawa，T.等人，(1996)Nature 382(6592)：653-658；Ma，Q.等人(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.95：9448-9453)。(Bleul C等人，(1996)Nature 382：829Oberlin E.等人，(1996)Nature 382：833)。SDF-1对涉及炎症过程中的多种类型的成熟细胞是趋化性的，所述细胞包括T和B淋巴细胞、中性粒细胞、单核细胞、和粒细胞(Bleul C等人，(1996)Nature382：829；Obelin E.等人，(1996)Nature 382：833)。

[000123]SDF-1结构上不同于其它趋化因子之处在于，它只有大约22％的氨基酸序列与其它CXC趋化因子相同，但与其它种类保持进化的同源性。SDF-1也不同于许多其它趋化因子在于它对一个单独的受体CXCR4(以前指的是LESTR、HUMSTER、或fusin)明显的特异性(Federsppiel B等人(1993)Genomics：16：7070712；Loetscher M等人(1994)J Biol Chem：269：232-237；Feng等人(1996)Science272：872-877)、和它作用的更宽的范围。CXCR4在中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞(Bleul等人(1996)J Exp Med 184：1101-1109；Forster R.等人(1998)J Immunol 160：1522-1531)、巨核细胞(Wang J-F等人(1998)Blood 92：756-764)、小神经胶质细胞和星形胶质细胞(Tanabe S等人(1997)J Immunol 159：905-911)和神经树突细胞以及初级造血前体干细胞(Mohle R等人(1998)91：4523-4530；Aiuti等人(1999)Eur JImmunol 29：1823-1831)中表达。CXCR4也在宽范围的其它器官和组织的细胞中表达，所述器官和组织包括心脏、大脑、脾、肝和结肠(Federsppiel B等人(1993)Genomics 16：707-712；Loetscher M等人(1994)J Biol Chem 269：232-237；Tanabe等人(1997)J Immunol159：905-911；Zou Y-R等人(1998)Nature 393：595-599；Tachibana等人(1998)Nature 393：591-594)。

本发明包括治疗、阻止、和抑制纤维粘连如手术后粘连的方法，由运送如小分子SDF-1抑制剂的抗SDF-1药，到怀疑有或发展中的纤维粘连的位置。这类药的典型实例包括抑制SDF-1mRNA翻译的抗-SDF-1反义寡核苷酸(ASOs)、抑制SDF-1mRNA翻译的抗-SDF-1小分子RNAs、抑制SDF-1mRNA转录的抗-SDF-1小分子siRNA’s/RNAi’s、剪切SDF-1 mRNA的抗-SDF-1核酶、抑制SDF-1功能的SDF-1小分子抑制剂、抑制SDF-1功能的抗SDF-1结合适配体(aptamer)如抗-SDF-1适配体和抗-SDF-1抗体、和抗-SDF-1诱饵寡核苷酸。

在本发明的某些实施方案中，抗-SDF-1药基本上连续地暴露于目标组织，并通过以聚合剂量形式受控地释放超过几小时至几天。

在一些实施方案中，随着此处抗-SDF-1药剂或其它抗纤维粘连药剂提供的化合物可能是至少一种其它此处讨论的药剂和/或拓扑异构酶抑制剂例如但并不限于喜树碱、甲奈醌或足叶乙甙(etoposide)；抗凝血剂例如但并不限于肝素或潘生丁(dipyridamole)；抗氧化剂例如但并限于氨基类固醇(lazaroid)；抗组胺药例如但并不限于甲哌噻庚酮(ketotifen)；抗增殖药物例如但并不限于类视色素；血纤维蛋白溶解药剂，例如但并不限于，血纤维蛋白溶酶、链激酶和尿激酶(urokinase)；重组组织血纤维蛋白酶原活化剂；非类固醇抗炎药物例如但并不限于布洛芬(ibuprofen)、塞来昔布(celecoxib)；免疫抑制药物例如但并不限于三烯大环内脂类(macrolide)抗生素例如雷帕霉素(rapamycin)；或紫杉烷例如但并不限于紫杉醇(paclitaxel)或多烯紫杉醇。所述化合物也可以包括一种有效治疗量的其它趋化因子或细胞因子的抑制剂，例如，但并不限于，小分子量的对抗药、或反义的寡核苷酸、siRNA’s/RNAi、中性抗体直接针对IL-8、MCP-1、TNF-α、IL-10或整合素(integrin)受体例如但并不限于，α4β7或α4β1。对抗SDF-1的中性抗体是已知的并可商业途径获得。有效治疗量的SDF-1抑制剂能以组合物的一部分释放，SDF-1抑制剂占组合物的从大约0.0001％、0.001、0.01至1％w/w、或0.1％至35％、5％至50％、20％-80％、或80％至100％w/v。

所述药剂还可进一步包括把SDF-1抑制剂放置在一种生物相容性基质中，所述基质如透明质酸膜，以粘附在纤维粘连可能发生的手术区域。这些制剂可能随后以几小时至几天的周期释放化合物来抑制纤维粘连形成中涉及的炎症和血管发生并允许正常的伤口愈合。透明质酸膜剂，由添加10％丙三醇而有弹性并由添加2mM EDAC(水溶的碳亚胺(carboimide))而交联，是带粘性的、生物相容性膜剂，其能适用于擦伤的手术位置而不诱导任何毒性。

本发明可以进一步包括形成一种有正电荷赋形剂的和带有负电荷的SDF-1抑制剂的带电水凝胶如，所述赋形剂例如，壳聚糖或聚-I-赖氨酸、。SDF-1表达抑制剂能掺入到如凝胶中以适用于疾病位置，SDF-1表达抑制剂如，例如，反义的寡核苷酸、核酶、siRNA/RNAi。

本发明可以进一步包括使用脱氧半乳聚糖作为能抑制SDF-1表达的核酸链的转染剂。作为基因治疗的药物的发展区域限于药物运输问题，而基因片段或核酸链例如寡核苷酸包括核酶、反义核苷酸、siRNA/RNAi’s可能由于这些化合物的电荷和大分子量而抑制它们的细胞摄取。本发明能进一步包括结合或压缩设计为抑制SDF-1表达的核酸链到一个岩藻依聚糖微粒中。本发明能进一步包括化学交联颗粒以抑制在适用于外科手术位置之前的分解。

本发明能进一步包括设计为抑制SDF-1表达的核酸链与壳聚糖(一种阳离子多糖类)、或其它阳离子聚合物结合。这样形成的复合物保护核酸免于内切酶所致的降解和导致核酸受控地释放于作用位置。

在一个实施方案中所述方法包括设计和合成小RNAs，其序列上与mRNA的一个片断互补，尤其是编码SDF-1蛋白的mRNA。小RNAs的表达能有效阻断SDF-1mRNA的翻译从而消除趋化因子的生成。在另一个实施方案中，SDF-1的表达由特定反义寡核苷酸序列的存在而抑制，所述寡核苷酸序列能阻断SDF-1mRNA的转录，或由施用能识别和切断编码趋化因子的mRNA的特定核酶而抑制。

术语“寡核苷酸”指的是核糖核酸或脱氧核糖核酸的寡聚物或聚合物。这个术语包括天然发生的核碱基、糖类和共价的糖内(骨架)键组成的寡核苷酸以及有非天然发生部分的功能类似的寡核苷酸。这样修饰或取代的寡核苷酸通常优选于天然形式因为期望的特性如增强细胞摄取、增强与目标的结合或在核酸酶存在时增加稳定性。

典型的反义化合物包括大约5-50个核碱基。尤其普通的是包括大约8-30核碱基的反义寡核苷酸而更普通的是大约15到25核碱基的反义寡核苷酸(如，从大约15-25联接的核苷)。如所知的，核苷是碱基-糖类结合体。核苷的碱基部分通常是杂环碱基。这种杂环碱基的两种最普通类型是嘌呤和嘧啶。核苷酸是进一步包括至少一个磷酸基团共价地连接在核苷的糖部分的的核苷。对那些包括一个呋喃戊糖的核苷，磷酸基团可以连接在糖的2’、3’或5’羟基部分。在形成寡核苷酸时，磷酸基团相互共价地连接相邻的核苷以形成线性的聚合化合物。这个线性的聚合化合物的相应末端能依次地进一步连接以形成一个环状结构，然而，开放的线性结构是通常优选的。在寡核苷酸结构中，磷酸基团通常是指作为形成寡核苷酸的核苷内骨架。RNA和DNA的普通连接或骨架是一个3’至5’的磷酸二酯键。

本发明中优选的反义化合物的具体例子包括含有修饰过的骨架或非天然的核苷内键的寡核苷酸。如此处定义的，有修饰过的骨架的寡核苷酸包括那些在骨架中保持磷原子的和那些骨架中没有磷原子的。出于本说明书的目的，在核苷内骨架中没有磷原子的修饰过的寡核苷酸也能认为是寡核苷酸。

优选的修饰过的寡核苷酸骨架包括，例如，硫代磷酸酯、手性硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸二酯、氨烷基磷酸二酯、甲基和其它烷基磷酸酯包括3’-亚烷基磷酸酯和手性磷酸酯、亚膦酸酯、氨基磷酸酯包括3’-氨基磷酸酯和氨烷基氨基磷酸酯、硫逐亚磷酰胺酯、硫逐烷基膦酸酯(thionoalkylphosphonates)、硫逐烷基磷酸三酯(thionoalkylphosphotriesters)、和有正常3’-5’键的甲硼烷磷酸酯、这些的2’-5’连接的类似物、以及有极性逆转且其中相邻的核苷单元是3’-5’至5’-3’或2’-5’至5’-2’连接的。也包括多种盐、混合盐和游离酸形式。

讨论含磷键制备的典型美国专利包括，但并不限于，美国专利号Nos.3,687,808；4,469,863；4,476,301；5,023,243；5,177,196；5,188,897；5,264,423；5,276,019；5,278,302；5,286,717；5,321,131；5,399,676；5,405,939；5,453,496；5,455,233；5,466,677；5,476,925；5,519,126；5,536,821；5,541,306；5,550,111；5,563,253；5,571,799；5,587,361；和5,625,050。

优选不包括磷原子的经修饰过的寡核苷酸骨架有由短链烷基或环烷基核苷内键、混合的杂原子和烷基或环烷基核苷内键、或一个或多个短链杂原子或杂环核苷内键形成的骨架。这些骨架包括有吗啉代键(部分地由核苷的糖部分形成)的、硅氧烷骨架、硫化物、亚砜和砜骨架、formacetyl和thioformacetyl骨架、亚甲基formacetyl和thioformacetyl骨架、含有烯烃的骨架、氨基磺酸酯骨架、亚氨基亚胺和亚甲肼基(methylenehydrazino)骨架、氨基磺酸酯和氨磺酰骨架、酰胺骨架、和其它有混合的N、O、S和CH₂组成部分。

讨论寡核苷酸的典型美国专利包括，但并不限于，美国专利Nos.5,034,506；5,166,315；5,185,444；5,214,134；5,216,141；5,235,033；5,264,562；5,264,564；5,405,938；5,434,257；5,466,677；5,470,967；5,489,677；5,541,307；5,561,225；5,596,086；5,602,240；5,610,289；5,602,240；5,608,046；5,610,289；5,618,704；5,623,070；5,663,312；5,633,360；5,677,437；和5,677,439。

在一些寡核苷酸模仿物中，核苷酸单元的糖和核苷内键即骨架由新的基团替换。保持碱基单元以与适合的核酸目标化合物杂交。一种这样的寡聚化合物，表现有显著的杂交特性的寡核苷酸模仿物，指的是肽核酸(PNA)。在PNA化合物中，寡核苷酸的糖骨架被一个含有酰胺的骨架例如一个氨乙基甘氨酸(aminoethylglycine)骨架替换。核碱基被保留并直接或间接地与骨架的酰胺部分的氮杂氮原子结合。讨论PNA制备的典型美国专利包括，但并不限于，美国专利Nos.5,539,082；5,714,331；和5,719,262。PNA化合物的进一步讨论见于Nielsen等人(Science，1991，254，1497-1500)。

本发明的某些实施方案是带有硫代磷酸酯骨架的寡核苷酸和带有杂环骨架的寡核苷，和上述参考的美国专利No.5,489,677的例如-CH₂-NH-O-CH₂-、-CH₂-N(CH₃)-O-CH₂-(称为亚甲基(甲基亚胺)或MMI骨架)、-CH₂O-N(CH₃)-CH₂-、-CH₂-N(CH₃)-N(CH₃)-CH₂-和-O-N(CH₃)-CH₂-CH₂-(其中天然的磷酸酯骨架由-O-P-O-CH₂-代表)，以及上述参考的美国专利No.5,602,240的酰胺骨架。优选的也是上述参考的美国专利No.5,034,506的有吗啉(morpholino)骨架结构的寡核苷酸。

修饰过的寡核苷酸也可能包括一个或多个取代的糖部分。优选的寡核苷酸在2’位点包括下述之一：OH、F、O-烷基、S-烷基、或N-烷基、O-烷基-O-烷基、O-烯基、S-烯基、或N-烯基、或O-炔基、S-炔基、或N-炔基，其中烷基、烯基和炔基可能是取代的或未取代的C₁至C₁₀烷基或C₂至C₁₀烯基和炔基。尤其优选的是O[(CH₂)_nO]_mCH₃、O(CH₂)_nOCH₃、O(CH₂)₂ON(CH₃)₂、O(CH₂)_nNH₂、O(CH₂)_nCH₃、O(CH₂)_nONH₂和O(CH₂)_nON[(CH₂)_nCH₃)]₂，其中n和m是从1至大约10。其它优选的寡核苷酸在2’位点包括下述之一：C_.1至C_.10低级烷基、取代的低级烷基、烷芳基、芳烷基、O-烷芳基或O-芳烷基、SH、SCH₃、OCN、Cl、Br、CN、CF₃、OCF₃、SOCH₃、SO₂CH₃、ONO₂、NO₂、N_.3、NH₂、杂环烷基、杂环烷芳基、氨烷氨(aminoalkylamino)、聚烷氨(polyalkylamino)、取代的甲硅烷基、RNA剪切(cleaving)基团、报告子基团、嵌入剂(intercalator)、为了提高寡核苷酸的药物动力学特性的基团、为了提高寡核苷酸的药效学特性的基团、和有类似特性的取代基。优选的修饰包括2’-甲氧乙氧基(2’-O-CH₂CH₂OCH₂，也称为2’-O-(2-甲氧乙烷基))))或2’-MOE)(Martin等人，Helv Chim Acta 1995，78，486-504)，即，烷氧烷氧(alkoxyalkoxy)基团。

其它优选的修饰包括2’-甲氧基(2’-O-CH₃)、2’-氨丙氧基(2’-OCH₂CH₂CH₂NH₂)和2’-氟代(2’-F)。类似的修饰也可以在寡核苷酸的其它位点完成，尤其是3’末端的核苷酸的糖的3’-位点或在2’-5’连接的寡核苷酸及5’末端的核苷酸的5’位点。寡核苷酸也可能有糖模仿物例如在代替呋喃戊糖(pentofuranosyl)的环丁基部分。讨论这种修饰过的糖结构制备的典型美国专利包括，但并不限于，美国专利Nos.4,981,957；5,118,800；5,319,080；5,359,044；5,393,878；5,446,137；5,466,786；5,514,785；5,519,134；5,567,811；5,576,427；5,591,722；5,597,909；5,610,300；5,627,053；5,639,873；5,646,265；5,658,873；5,670,663；和5,700,920。

寡核苷酸也可以包括核碱基(通常简称为“碱基”)修饰物或取代物。如在此处使用的，“未修饰的”或“天然的”核碱基包括嘌呤碱基腺嘌呤(A)和鸟嘌呤(G)，及嘧啶碱基胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)和尿嘧啶(U)。修饰过的核碱基包括其它合成和天然的核碱基例如5-甲基胞嘧啶(5-me-C或m5c)、5-羟甲基胞嘧啶、黄嘌呤、次黄嘌呤、2-氨鸟嘌呤、腺嘌呤和鸟嘌呤的6-甲基和其它烷基衍生物、腺嘌呤和鸟嘌呤的2-丙基和其它烷基衍生物、2-硫尿嘧啶、2-硫胸腺嘧啶和2-硫胞嘧啶、5-卤代尿嘧啶和胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶和胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫尿嘧啶、8-卤代、8-亚胺、8-硫醇、8-硫烷基、8-羟基和其它8-取代的腺嘌呤和鸟嘌呤、5-卤代尤其是5-溴代、5-三氟甲基和其它5-取代的尿嘧啶和胞嘧啶、7-甲基鸟嘌呤和7-甲基腺嘌呤、8-氮鸟嘌呤和8-氮腺嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤和7-脱氮腺嘌呤和3-脱氮鸟嘌呤和3-脱氮腺嘌呤。进一步的核碱基包括那些公开于美国专利号No.3,687,808的，和公开于Concise EncyclopediaOf Polymer Science And Engineering 1990，858-859页，Kroschwitz，J.I.，ed.John Wiley & Sons的，和由Englisch等人.(AngewandteChemie，International Edition 1991，30，613-722)公开的，和由Sanghvi，Y.S.，Crooke，S.T.and Lebleu，B.，eds.，AntisenseRearch and Applications 1993，CRC Press，Boca Raton，289-302页公开的。

在某些实施方案中核碱基包括5-取代的吡啶、6-氮嘧啶(azapyrimidines)和N-2、N-6和O-6取代的嘌呤，包括2-氨丙基腺嘌呤、5-丙炔基尿嘧啶(propynyluracil)和5-丙炔基胞嘧啶(propynylcytosine)。5-甲基胞嘧啶取代基已经表现出在0.6-1.2℃提高核酸双倍稳定性(Sanghvi，Y.S.，Crooke，S.T.和Lebleu，B.，eds.，Antisense Rearch and Applications 1993，CRC Press，BocaRaton，276-278页)，并且是目前优选的碱基取代基，甚至更加特别地当与2’-O-甲氧乙基糖改良组合时。

讨论上述说明的一些的修饰过的核碱基以及其它修饰过的核碱基的典型美国专利包括，但并不限于，美国专利Nos.3,687,808；4,845,205；5,130,302；5,134,066；5,175,273；5,367,066；5,432,272；5,457,187；5,459,255；5,484,908；5,502,177；5,525,711；5,552,540；5,587,469；5,594,121；5,596,091；5,614,617；和5,681,941。

寡核苷酸的其它修饰包括化学交联于寡核苷酸一个或多个部分或共轭物，其能增强寡核苷酸的活性、细胞分配或细胞摄取。这种部分包括但并不限于脂类部分例如胆固醇部分(Letsinger等人.，Proc.Natl.Acas.Sci.USA 1989，86，6553-6556)如一个硫代胆固醇(Oberhauser等人.，Nucl.Acids Res.1992，20，533-538)或一个十八烷胺或己氨-羰基-羟胆固醇部分(Crooke等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.1996，277，923-937)、胆酸(Manoharan等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1994，4，1053-1059)、硫代酯例如hexyl-S-tritylthiol(Manoharan等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.1992，660，306-309；Manoharan et al.，Bioorg.Med.Chem.Let.1993，3，2765-2770)、脂肪族链，例如十二烷基(dodecandiol)或十一烷基残基(Saison-Behmoaras等人，EMBO J.1991，10，1111-1118；Kabanov等人，FEBSLett.1990，259，327-330；Svinarchuk等人，Biochimie 1993，75，49-54)、磷酸酯，例如双十六烷基(dihexadecyl)-rac-丙三醇或三乙胺1，2-二-O-十六基-rac-丙三醇-3-H-磷酸酯(Manoharan等人，Tetrahedron Lett.1995，36，3651-3654；Shea等人，Nucl.Acids Res.1990，18，3777-3783)、聚合胺或聚乙烯乙二醇链(Manoharan等人，Nucleosides & Nucleotides 1995，14，969-973)、金刚烷乙酸(Manoharan等人，Tetrahedron Lett.1995，36，3651-3654)、十六烷基部分(Mishra等人，Biochim.Biophys.Acta 1995，1264，229-237)。

讨论这种寡核苷酸共轭物制备的典型美国专利包括，但并不限于，美国专利Nos.4,828,979；4,948,882；5,218,105；5,525,465；5,541,313；5,545,730；5,552,538；5,578,717；5,580,731；5,580,731；5,591,584；5,109,124；5,118,802；5,138,045；5,414,077；5,486,603；5,512,439；5,578,718；5,608,046；4,587,044；4,605,735；4,667,025；4,762,779；4,789,737；4,824,941；4,835,263；4,876,335；4,904,582；4,958,013；5,082,830；5,112,963；5,214,136；5,082,830；5,112,963；5,214,136；5,245,022；5,254,469；5,258,506；5,262,536；5,272,250；5,292,873；5,317,098；5,317,241；5,391,723；5,416,203；5,451,463；5,510,475；5,512,667；5,514,785；5,565,552；5,567,810；5,574,142；5,585,481；5,587,371；5,595,726；5,597,696；5,599,923；5,599,928和5,688,941。

本发明也包括为嵌合的寡核苷酸的寡核苷酸。“嵌合的”寡核苷酸或“嵌合体”，在本发明的上下文中，是包括两个或多个化学分离区，每一个由至少一个核苷酸组成的寡核苷酸。这些寡核苷酸通常包含至少一个区域，其中寡核苷酸被修饰以赋予寡核苷酸对核酶降解抗性的提高、细胞摄取的提高、和/或与目标核酸结合的亲和力的提高。寡核苷酸的一个附加区域可能作为能剪切RNA:DNA或RNA:RNA杂合体的酶的底物。例如，RNase H是一种胞内的能剪切RNA:DNA的RNA链的内切酶。所以RNase H的活化导致RNA目标的剪切，从而大大增强对基因表达的反义抑制效果。RNA目标的裂解能常规地由凝胶电泳检测，并且如果必要的话由相关的核酸杂交技术检测。

嵌合的寡核苷酸的例子包括但不限于“缺口子(gapmers)”，其中存在三个分开的区域，通常带有一个中央区域及位于其两侧的两个区域，这两个区域是互相化学等价的但从缺口处分开。缺口子(gapmer)的一个例子是一种寡核苷酸，其中寡核苷酸的中央部分(“缺口”)作为RNaseH的底物并由2’-脱氧核苷酸组成，而两侧的部分(5’和3’“翼”)修饰为对目标RNA分子有大的亲和力但不能支持核酸酶活性(如，氟代-或2’-O-甲氧乙烷基-取代的或锁住的核酸)。嵌合的寡核苷酸不限于在糖上有修饰的，也可能包括带有修饰的骨架的寡核苷或寡核苷酸，例如带有硫代磷酸酯(P＝S)和磷酸二酯(P＝O)骨架键的区域或带有MMI和P＝S骨架键的区域的。

其它的嵌合体包括“翼子(wingmers)”，也称为“半子(hemimers)”，其为带有两个不同区域的寡核苷酸。在一个翼子的优选实施例中，寡核苷酸的5’部分作为RNase H的底物并优选地由2’-脱氧核苷酸组成，而3’部分修饰的方式是以有对目标RNA分子有更强的亲和力但不能支持核酸酶活性(如，2’-氟代-或2’-O-甲氧乙烷基-取代的)，或反之亦然。

根据本发明，本发明的寡核苷酸的一个或多个，或全部核苷酸亚基可能承担一个2’-O-甲氧乙烷基(-O-CH₂CH₂OCH₃)修饰。包括多个含有一个2’-O-甲氧乙烷基修饰的核苷酸亚基的寡核苷酸能在寡核苷酸内的任何核苷酸亚基上有一个这样的修饰，并可能是嵌合的寡核苷酸。对2’-O-甲氧乙基的修饰暂且不谈或除外，也优选包含其它其它修饰的寡核苷酸，其可以增强反义效果、潜力或靶向亲和力。目前优选包含一个或多个这些修饰的嵌合寡核苷酸。

根据本发明使用的寡核苷酸可能是由熟知的固相合成技术方便和常规地制造的。这种合成的设备在多家卖主包括Applied Biosystems有售。任何其它期望的用于这种合成的方法也可以采用。例如，熟知的是使用类似的技术以制备寡核苷酸如硫代磷酸酯和2’-烷氧基或2’-烷氧基烷氧基衍生物包括2’-O-甲氧乙烷基寡核苷酸(Martin，P.，Helv.Chim.Acta 1995，78，486-504)。也熟知的是使用类似的技术和市售的改良的amidites和受控的孔玻璃(CPG)产物例如生物素、荧光素、吖啶或补骨脂素(psoralen)-改良的amidites和/或CPG(售于Glen Rearch，Sterling.Va.)以合成荧光标记的、生物素化的或其它结合的寡核苷酸。

本发明的反义化合物包括生物等同的化合物，包括药学上可接受的盐和前药(prodrugs)。这是用来包括任何药物学上可接受的盐、酯或这种酯的盐，或任何其它化合物，其施用于包括人类的动物，能够提供(直接地或间接地)生物学活性的代谢物或其残基。因此，例如，此公开也指向药物学上可接受的本发明的核酸和这些核酸的前药(prodrugs)。“药物学上可接受的盐”是本发明的核酸的生理学和药物学上可接受的盐：即，保持期望源化合物的生物学活性而且不给予其不期望的毒理学效应(见于，如，Berge等人，“Pharmaceutical Salts，”J.of Pharma Sci.1977，66，1-19)。

对寡核苷酸，药物学上可接受的盐包括但并不限于(a)与阳离子形成的盐，所述阳离子如钠、钾、铵、镁、钙、聚胺如精胺和精素等；(b)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸和类似的；(c)与有机酸形成的盐，所述有机酸如醋酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、葡萄糖酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、棕榈酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、聚半乳糖醛酸、和类似的；和(d)从基本阴离子形成的盐，所述阴离子如氯、溴、和碘。

本发明的寡核苷酸可以另外地或可选地制备以“前药(prodrug)”形式来运输。术语“前药(prodrug)”是指一种治疗药物，其是以一种非活性的形式制备，在体内或细胞内由内切酶或其它化学物和/或情况的作用而转化到活性形式(即，药物)。例如，本发明的寡核苷酸的前药(prodrug)型式是SATE[(S-乙酰-2-乙硫)磷酸酯]衍生物的制备，其是根据WO 93/24510公开的方法制备的。

用于抑制SDF-1蛋白的某些的反义寡核苷酸序列在以下的实施例3中给出。

比实施例3中实施方案有更多或更少数量的取代核苷酸的反义寡核苷酸，或比实施例3中实施方案沿着SDF-1mRNA的3’或5’方向进一步延伸的反义寡核苷酸、以及鉴定为内部带有序列ID号码从1至13的反义寡核苷酸，但也抑制SDF-1蛋白表达的，也包含在本发明的范围内。

在另一个实施方案中，SDF-1的作用可能由特定中和抗体的存在而被抑制。

在另一个实施例中，本发明提供了使用脱氧半乳聚糖作为能抑制SDF-1表达的核酸链的转染剂。作为基因治疗的药物的发展区域限于药物运输问题，而基因片段或核酸链例如寡核苷酸包括核酶、反义核苷酸、RNA抑制剂，可能由于这些化合物的电荷和大分子量而抑制它们的细胞摄取。。近来，使用含有基因或核酸的微颗粒(例如磷酸钙)被提议为转染剂，这样它们结合到细胞表面并由内吞作用或内陷而摄取，导致基因或核酸的进入细胞。大多数在膜表面上含有脱氧半乳聚糖受体。在这个实施方案中，设计为抑制SDF-1表达的核酸链能结合或封装在脱氧半乳聚糖微颗粒内，而所述颗粒能化学地交联以在适用于手术位点之前抑制溶解。

如前所述，可以理解的是，出于说明的目的，尽管此处讨论了具体的实施方案，在不偏离公开内容的精神和范围下，可进行多种改进。因此，系统和方法等应包括这些改进以及本文列出的主题的所有排列与组合，并不限于此。[000161]除非另外明确指出，“或”的使用包括“和”和反之亦然。非限制性的术语不被设定为限制除非另外明确说明，或上下文清楚地指出。(例如，“包括”“有”“包含”通常指“无限制的包括”。)单个的形式，如“一”、“一”、“此”包括多个所指除非另外明确说明，或上下文清楚地指出。

抗纤维粘连药物的量效讨论：

在一个实施方案中，所给的药物或药物组合的效果由药物或组合与一个给定标准相比，平均总粘连率(力度×区域；“TAV”)的降低来评价，例如载药透明质酸钠膜剂与单独的sham或透明质酸钠膜剂在鼠盲肠侧壁手术纤维粘连模型上的比较。其它的标准可以包括其它膜剂、溶液等，和其他模型，例如兔子子宫角模型或人类中的效应。在不同实施方案中，药物能有低于或等于对照值的0.01％、1％、5％、10％、25％、50％、75％的平均TAV，所述对照值如单独的透明质酸盐膜剂，用于鼠盲肠侧壁手术纤维粘连模型。在其它测量的参数中，药物能抑制病人的几乎所有纤维粘连形成。

为了说明，在下面的实施例中用鼠盲肠侧壁手术纤维粘连模型来与单独的透明质酸钠膜比较药效，如附图1-5所示，岩藻依聚糖的TAV小于大约10％(甚至低至大约0％)，抗-hSDF-1/PBSF抗体和倍他米松的TAV小于大约25％，硫酸软骨素A、硫酸葡聚糖、红霉素、和金属蛋白酶抑制因子-2的TAV小于大约50％，链激酶、四环素、米诺环素、马来酸依那普利、琥珀酸、淀粉、氨甲喋呤、多烯紫杉醇、尼美舒利、甲氯芬那酸、甲氯芬那酸钠(meclofenamate sodium)一水合物、和地塞米松的TAV小于大约75％，布地缩松、diflunisal、达卡巴嗪、木苏糖、羟丙基纤维素、茚甲新(indomethacin)、槲皮酮、藻酸、卡托普利、强力霉素、转化生长因子β、和辛伐他汀的TAV小于大约90％，醋酸可的松、替诺昔康、环磷酰胺、来氟米特、胶原、葡萄糖的TAV小于大约100％。在另一个实施方案中，药物可以根据它们在抑制至少一个测试受验者或病人的所有粘连(即，在总粘连率(力度×区域)等级上得分为零)的功效来评估。为了说明，在下面的例子中，在施用有效治疗量的药剂至怀疑为发生纤维粘连的盲肠侧壁位置之后，岩藻依聚糖、顺铂、氨甲喋呤、多烯紫杉醇、地塞米松、和抗SDF-1抗体各自在至少一个测试动物中完全地抑制纤维粘连。

实施例

为了简略地概括，实施例1和2涉及利用动物模型分析多种药物对手术粘连的抑制效果。实施例3-7涉及反义和其它SDF-1抑制剂。实施例8-10涉及雷帕霉素。实施例11-14涉及抗纤维粘连药的多种制剂。实施例15关于从不同来源的岩藻依聚糖的功效。

实施例1：在鼠盲肠侧壁手术粘连模型中载药透明质酸膜剂预防手术粘连的功效。

鼠盲肠侧壁手术粘连模型用于研究施用每种此处讨论的药物(agent)(此后指的是药物(drug))以预防手术后类型的纤维粘连的功效。在这个模型中，鼠分成4个组。在手术创伤之后，鼠或不治疗、或以交联的透明质酸(HA)膜剂治疗、或以膜剂中含有下述浓度的药物(％w/w)的交联HA膜治疗：

杂类

SDF-1抑制剂

抗-hSDF-1/PBSF抗体

R&D Scientific

250ppm

三烯大环内脂类抗生素

雷帕霉素

AG Scientific

1.6％w/w

螯合铁剂

甲磺酸去铁胺

Sigma

5％w/w

3-羟基-3-甲基戊二酰单酰-CoA还原酶抑制剂

辛伐他汀

Aldrich

5％w/w

类视黄素

全-反式-视黄酸

Aldrich

5％w/w

抗血栓形成的

肝素钠

HepaleanOrganon

4USP单位/mg

抗凝血剂

己酮可可碱

Sigma

5％w/w

血纤维蛋白溶酶原活化剂

链激酶

Sigma

25单位/mg

细胞因子

转化生长因子β

R&D Systems

2.5ppm

基质金属蛋白酶抑制剂

金属蛋白酶抑制因子-2

Sigma

12.5ppm

四环素

盐酸四环素	Sigma	15％
			米诺环素盐酸盐	Sigma	5％w/w
盐酸强力霉素	Sigma	5％w/w

ACE抑制剂

卡托普利	Sigma	5％w/w
			马来酸依那普利	Sigma	5％w/w
马来酸依那普利	Sigma	15％w/w

葡聚糖糖类

硫酸葡聚糖	Sigma	5％w/w
			葡萄糖	Merck	5％w/w
葡聚糖T70	Amersham	5％w/w

杂类

红霉素	Sigma	5％w/w
			红霉素	Sigma	15％w/w
藻酸	Sigma	5％w/w
			藻酸	Sigma	15％w/w
琥珀酸	Sigma	5％w/w
			胶原	Sigma	5％w/w
淀粉	BDH Chemicals	5％w/w
			槲黄素	Sigma	5％w/w
咖啡因	BDH Chemicals	5％w/w
			来氟米特	Sigma	5％w/w
羟丙基纤维素	Aldrich	5％w/w
			水苏糖	Sigma	5％w/w
硫酸软骨素A	Calbiochem	5％w/w

角叉菜胶类

ι-角叉菜胶	Fluka	5％w/w
			λ角叉菜胶	Sigma	5％w/w

抗肿瘤剂

烷化剂

白消安	Sigma	5％w/w
			环磷酰胺	Aldrich	5％w/w
雌莫司汀	Kabi Pharmacia	5％w/w
			顺铂(cisplatin)	Faulding	5％w/w
达卡巴嗪	Sigma	5％w/w

抗代谢物

氨甲喋呤

Sigma

2％w/w

核糖核苷酸还原酶抑制剂

羟基脲

Aldrich

5％w/w

细胞毒性抗生素

米托坦

Aldrich

5％w/w

紫杉烷类

多烯紫杉醇

Aldrich

5％w/w

长春花生物碱

硫酸长春碱

Biochemika

5％w/w

蛋白酶抑制剂

MG132

Sigma

1.25％w/w

抗炎症药剂

COX-2抑制剂

尼美舒利

Sigma

5％w/w或15％

芬那酯类

甲氯芬那酸	Sigma	15％w/w
			双氯芬酸	Novartis	0.7％w/w
甲氯芬那酸钠一水合物	Warner LambertCompany	5％w/w

苯噻嗪

替诺昔康

Sigma

5％w/w

乙酰酸衍生物

吲哚美辛

Sigma

5％w/w

吲哚美辛

Sigma

15％w/w

水杨酸衍生物

乙酰水杨酸	Sigma	5％w/w
			diflusinal	Sigma	5％w/w
diflusinal	Sigma	15％w/w

皮质类固醇

倍他米松	Sigma	15％w/w
			布地缩松	Sigma	5％w/w
地塞米松	Sigma	5％w/w
			醋酸可的松	Sigma	5％w/w

透明质酸膜的制备。透明质酸钠和甘油溶于水中过夜制得透明质酸溶液。透明质酸钠和甘油的比例是大约3∶1，并且溶质(透明质酸钠和甘油)的总浓度是2％-3％w/w。用药刀混合将药物掺入溶液，药物的用量为生产2％、5％、15％或大约30％w/w的药物相对于透明质酸钠和甘油的混合物的充足量(即，药物浓度的计算中不包括水)。

交联剂EDAC的浓度在大约0.1％/w/w(水中的终浓度)。膜从这些溶液铸造，吸取溶液到2.塑料Petri盘并在60℃时干燥至少12小时。每个干燥的膜随后小心地从Petri盘用一个手术刀片移出并切成1.2厘米×1.8厘米的长方形。

动物。手术创伤的产生如下：成年Sprague Dawley鼠，均重225-300克，从University of British Columbia Animal Facility得到。本研究中只使用表现的很正常的(即，表现为清洁无皱的皮毛、明亮清晰的眼睛和活跃的姿势)动物。动物被随机分到治疗组、称重并以异氟烷气体麻醉。腹部刮毛并用皮肤抗菌清洁剂(Steri-Stat 2％)清洁并以氯己烷浸泡的纱布擦拭。在尾静脉之一开一伤口以吸取少量的血(＜100毫升)。对这个血样进行白血细胞计数。抗生素(40,000IU/mg depo-青霉素)注射到每只鼠的右腿而镇痛药(0.01mg/kg丁丙诺啡)注射到左腿。在皮肤上取一4厘米的切口，开始于腹白线的尾侧大约2厘米处而肌肉以钳子压迫(tend)。盲肠被定位、拉出腹腔并在腹表面和背面用一个10号手术刀以与盲肠表面45度角刮45次。刮是以与刀片相反的方向。刮过的盲肠用盐水浸泡过的纱布包裹。用Doynes从皮肤分离腹膜壁，并且腹膜壁以doynes倒置以暴露壁的内部。一个大约1.2厘米乘以1.8厘米的长方形创伤由浅切制造于腹膜壁。用钳子把顶膜和肌肉组织的一层移去。用5-0的缝合线把盲肠向四个角缝合而不包扎顶部的两个缝合。一片膜置于磨过的长方形上随后顶部的两个缝合会紧密地结合。在不治疗的对照组中，没有膜放在磨过的位置。暴露的器官归位到腹部以阻止在肠的逆转胁迫的方式。腹部以5-0缝合线关闭而手术切口以3-0缝合线关闭。一个套圈绕在动物的脖子上以阻止它干扰缝合。鼠被置于一个干净的笼子并且用一个加热灯温暖直到恢复知觉。鼠在手术后每天称重。

手术一周后评估纤维粘连。缝合处目测为发炎或缺少伤口愈合的表现。鼠被麻醉并从一个尾静脉取血样以进行白血细胞测定。随后鼠以CO₂处死并随后沿着中线重新打开。内部的器官目测异常。缝合被切开，得到盲肠和侧壁之间及缝合处的纤维粘连并根据一个预先设定的打分系统打分。在这个评定中使用两个标准。纤维粘连根据以下等级测定：

粘连覆盖的区域等级：

1-25％        1

25-50％       2

51-75％       3

76-100％      4

粘连的力度等级：

0  无粘连

1  用钝的解剖能分开的粘连

2  不容易分离的粘连

3需要锐的解剖才分开的粘连(撕开壁或角)

动物的总纤维粘连分数由区域分数乘以纤维粘连的力度分数得到。

已经给出显示载药膜治疗效果的一组图如图1-5。数据表明，以下述的装载水平的药物治疗的动物发现与对照组中的动物相比有较低的总纤维粘连分数，证明载药膜对纤维粘连形成的有效抑制。使用单侧Student’s检验，粘连分数的降低具有统计学意义(p＜0.05)，对硫酸葡聚糖(5％w/w)、马来酸依那普利(enalapril maleate)(5％w/w)、顺铂(cisplatin)(2％w/w)、硫酸葡聚糖(25％w/w)、岩藻依聚糖(33％w/w)、红霉素(5％w/w)、和四环素(5％w/w)。

实施例2：在兔子宫角手术粘连模型中载药透明质酸膜剂预防手术粘连的功效。

兔子宫角手术粘连模型用于研究施用此处讨论的药物(agent)(此后指的是药物(drug))以预防手术后类型的纤维粘连的功效。在这个模型中，兔分为4个组。在手术创伤后，兔或者以交联的透明质酸(HA)膜治疗、或以含有5％药物的交联HA膜治疗、或以含有2％药物的交联HA膜治疗、或以含有大约30％药物的交联HA膜治疗、或以含有0.5％-99％之间的任意浓度药物的交联HA膜治疗、或不治疗(对照组)。其它治疗组包括浓度在0.0001％w/v和1％w/v之间的药物的溶液(或悬浮液)，或浓度在1％w/v和2％w/v之间的药物的溶液(或悬浮液)，或浓度在2％w/v和5％w/v之间的药物的溶液(或悬浮液)，或药物的溶液(或悬浮液)浓度在5％w/v和10％w/v之间的药物的溶液(或悬浮液)，或浓度在10％w/v和25％w/v之间的药物的溶液(或悬浮液)，或浓度在25％w/v和50％w/v之间的药物的溶液(或悬浮液)。

透明质酸膜的制备。透明质酸钠和甘油溶于水中过夜制得透明质酸溶液。透明质酸钠和甘油的比例是大约3∶1，并且溶质(透明质酸钠和甘油)的总浓度是2％-3％w/w。用药刀混合将药物掺入溶液，药物的用量为生产2％、5％、15％或大约30％w/w的药物相对于透明质酸钠和甘油的混合物的充足量(即，药物浓度的计算中不包括水)。

交联剂EDAC的浓度在大约0.1％/w/w(水中的终浓度)。膜从这些溶液铸造，吸取溶液到2.塑料Petri盘并在60℃时干燥至少12小时。每个干燥的膜随后小心地从Petri盘用一个手术刀片移出并切成1.2厘米×1.8厘米的长方形。

药物溶液(滴注剂)的制备。合适量的药物溶解在水性溶液(如，乳酸盐乳酸盐林格氏Solution USP)中。这些溶液过滤以除去粗颗粒并由22μm滤器过滤而灭菌，或者高压灭菌、或其它合适的方法灭菌。如果药物以悬浮液而不是溶液施用那么就不使用过滤步骤。灭过菌的滴注剂药物溶液在手术步骤的结尾，在对兔进行最后缝合以关闭手术切口之前直接施用于腹腔。

动物研究

这些制剂使用兔的子宫角手术粘连模型进行试验。简略地说，在兔的腹部制造一个切口。子宫角接近子宫的基部一段用夹子按照规定(并连续的)时间长度定位和损伤。用手术刀在兔腹膜侧壁的特定区域造成创伤。子宫角随后以这样的方式放置，置于腹膜侧壁的磨损区域，角的尖部缝合。缝合位于侧壁磨损区域的外部但阻止子宫角脱离磨损的侧壁区域。

膜制剂的功效通过把膜直接置于磨损的侧壁区域(在子宫和侧壁之间)而测定。

滴注制剂的功效通过在完成手术步骤之前滴注30毫升待测制剂到兔的腹部而测定。

这些制剂与对照组相比较，对照组的治疗是在完成手术步骤之前滴注30毫升乳酸盐乳酸盐林格氏Injection USP到兔的腹部。

在手术后的第14天兔子被无痛致死并测量粘连形成的程度。测量者对于在测量的是哪一组是未知的。这些粘连的测量是由粘连覆盖的区域和形成粘连的力度的值来分级。粘连覆盖的区域分级为4分的等级而粘连力度分级为0至3的等级。使用以下等级：

等级粘连强度分级等级：

0  无粘连

1  用钝的解剖能分开的粘连

2  不容易分离的粘连

3  需要锐的解剖才分开的粘连(撕开壁或角)

粘连覆盖的区域等级：

1-25％      1

25-50％     2

51-75％     3

76-100％    4

随后每只兔的粘连分数由粘连力度的分数乘以粘连覆盖区域的分数得到。用药物治疗的动物发现比在对照组中的动物有显著低的总纤维粘连分数，，证明由药物装载的膜和/或装栽药物的滴注溶液(或悬浮液)对纤维粘连形成的有效抑制，并且通过与对照组比较外表、重量或白血细胞数目没有改变既没有观察到明显的毒性

实施例3：抑制SDF-1蛋白的适合的反义寡核苷酸的测定

为了确定SDF-1 mRNA可能的反义序列，首先从美国国家生物工程信息中心(NCBI)数据库得到SDF-1的mRNA序列。数据库能在http://www.ncbi.nlm.nih.gov.得到。在检索参数，输入“SDF”就发现了关于人类SDF-1的序列号为NM_000609的序列。

序列提交到mfold，一种在能预测RNA或DNA的二级结构的线的服务并能在http://bioweb.pasteur.fr/seanal/interfaces/mfold-simple.html.注意到mfold服务限制于3000碱基而SDF-1序列是3541碱基长度的。只使用了SDF-1序列的前2760碱基。

mfold用了大约48小时以处理一个序列并邮寄在线检索的结果。由于它们在7天内会从mfold服务器删除结果应该被下载。

mfold服务器预测了38种可能的结构而且每一种结构观察了可能的反义序列能够与mRNA结合的位点。这是由观察结构中如下预测的的环(loop)完成的，这些区域没有分子内的结合，：

ATTGT

5’-CAG    A

3’-GTC    G

GGCCC

[SEQ ID.NO.1]

可以用于上述环的互补序列是5’-CAGCCGGGCTACAATCTG[SEQID.NO.2]。总之，基于这种方法设计了12个序列。也可以确定的是用于设计反义的每一个环结构存在于38种序列中的至少19种。

表1：抑制SDF-1蛋白产生的典型寡核苷酸序列

反义寡核苷酸序列	序列ID No.
		5’-CAGCCGGGCTACAATCTG-3’	2
5’-GCCAGTGACACTGAATAA-3’	3
		5’-GCTGCTACGTGTCGCCAGY-3’	4
5’-ACGTGTCGCCAGTGACACTGA-3’	5
		5’-GGCTGGGTCTCACTCTGCC-3’	6
5’-GAACGTGGAGGATGTGGAGG-3’	7
		5’-CAGGATTGGTAATTTTGT-3’	8
5’-AGATGTGAATTGGGAAAGAA-3’	9
		5’-AAGATGAGGTTAGATGTGAA-3’	10
5’-GAGGTTAGATGTGAATTGGGA-3’	11
		5’-AATAATTTTCCCCTGCAGTTT-3’	12
5’-AGGAATTGTTATCCAAATAAT-3’	13

12个序列随后在University of British Columbia由NAPS合成以用于进一步在适当的细胞培养模型中检测。

实施例4：SDF-1反义寡核苷酸的聚己内酯糊剂的制备和控释

在60℃时用药刀研磨以10％(w/w)的浓度，SDF-1抑制剂掺入聚己内酯(PCL，Birmingham polymers，分子量54k)。这种混合物随后装入到1毫升的塑料注射器并冷却。这种制剂能在56℃通过18标针注射。

为了测量药物从PCL糊剂的释放，10mg部分融化糊剂注射到15毫升玻璃管的底部并置冷。15mL磷酸缓冲盐(PBS)加到试管中，试管加帽并在37℃烘箱中上下翻转。在指定时间，移去试管，药物释放量通过吸收光谱来分析。SDF-1抑制剂的释放特征为起始的瞬时药物释放和随后的缓慢持续释放。SDF-1抑制剂的这种剂量形式代表一种生物相容的、生物降解的注射制剂，该制剂以受控方式释放抑制剂。

实施例5：装载SDF-1抑制剂(特定的反义寡核苷酸(ASO)、核酶、mRNA抑制剂或中性抗体)的微型药片对鸡胚胎绒毛膜尿囊膜(CAM试验)血管生成的作用。

受精的鸡蛋得自当地的孵化场，置于37℃带有自动旋转器的孵育箱中3又1/2天。蛋在孵育箱中人工转动以使它们的尖端向上5-10分钟以允许鸡蛋成分从内膜分离。使用70％乙醇和Kimwipes清洗整个蛋壳以帮助清洁和消毒蛋的外部。在一个片层流动罩内，蛋保持钝端向上并通过用钳子的末端小心地敲蛋壳在蛋的钝端钻洞。壳的残留部分轻轻地用钳子移去以在钝端形成一个洞。这个环形的洞能制造为直径2至3厘米而不破坏内膜。一旦在壳上形成这个洞，内部的壳膜(其包围蛋的成分)轻轻破开并用钳子移去，小心超作避免绒毛膜尿囊膜(CAM)(其包围卵黄并发展鸡胚胎)的损伤[000191]这个洞随后用无菌的parafilm蜡纸片覆盖，轻轻地拉伸parafilm并把它置于孔周围。蛋随后放在孵化箱(37℃)的蛋架里并且以避免转动的方式放置。6天后每个蛋一个接一个地从孵化箱取出(钝端向上)，覆盖小洞的parafilm被移去以直接接触CAM，而CAM源自胚胎的后肠。含有SDF-1抑制剂(载药1％-30w/w)的聚合药片置于CAM生长的毛细血管床上。蛋成分随后以parafilm片再密封，蛋被放回37℃孵化箱中。再过多于2天后，记录了CAM脉管系统的分析(放置药物到CAM的毛细管床上48小时之后)。药物对CAM的效果由一个无血管的等级分级，其把药物的效果分为0、1、2、或3。无血管等级的值如下描述：

0  没有抗血管发生的活性

1  微血管减少

2  小的无血管区域符合药片的尺寸(直径为2毫米)

3  无血管区域直径为4-5毫米

等级等级[000192]载有SDF-1抑制剂的药片的存在阻止或降低了CAM试验中的血管生成，其证明了SDF-1抑制剂的抗血管生成活性并表现了这种抑制剂的聚合缓释制剂是释放有效浓度药物的有效方法而不带来不应有的毒性。

实施例6：SDF-1抑制剂(特殊的ASO、核酶、或mRNA抑制剂)在活化的内皮细胞中对SDF-1表达的功效

人脐带内皮细胞(HUVECs)被分离、集中并培养在M199培养基(Sigma-Aldrich)的基础培养物中并连续传代，所述培养基含有10％FCS、8％混合的人类血清、50mg/ml内皮细胞生长因子、10U/ml肝素和抗生素。添加细胞因子的前一天，细胞被预接种在纤维粘连蛋白(fibronectin)包被的培养板上并随后在SDF-1抑制剂存在或不存在时用补充TNF-α(2ng/ml，R&D Systems)的培养基刺激18小时。

在SDF-1抑制剂的存在下细胞因子刺激后，细胞被收集、裂解，使用市售的mRNA纯化试剂盒(Qiagen)提取mRNA，进行倒置录步骤，也使用一种市售的试剂盒。得到的DNA通过使用聚合酶链式反应(PCR)扩增，并在一个实时PCR仪(Lightcycler，BioRad)上定量。关于添加了特定核酶或抑制性mRNA序列以抑制SDF-1表达的培养物，SDF-1的产量通过使用市售的SDF-1 ELISA试剂盒(R&D Systems)来定量。SDF-1抑制剂的施用阻止这个趋化因子在TNF-α刺激的培养物中的表达。

实施例7：SDF-1抑制剂(特定的反义寡核苷酸、核酶、mRNA抑制剂或中性抗体)在壳聚糖膜剂中的密封

SDF-1抑制剂溶解于1.2毫升的二甲基亚砜随后吸取到4毫升的2.5％w/v壳聚糖(Fluka scientific，小分子量)于2％w/v醋酸的溶液中。将混合物用药刀搅拌5分钟，以使得在聚糖溶液中沉淀的药物均匀的悬浮。四毫升的粘稠混合物随后倒入2.5厘米塑料petri盘中并在37℃下过夜干燥。壳聚糖干燥为薄膜，薄膜从petri盘移出。这些膜中度弹性，大约35毫米厚并且抑制剂以10％(w/w根据壳聚糖)的浓度均匀地悬浮在壳聚糖基质中。为了测量药物从这些壳聚糖膜的释放，20mg的块置于有10毫升pH7.4的PBS的加帽试管中并在37℃下翻转一定时间。抑制剂从膜向PBS中的释放量通过260nm处吸光度测定。药物的释放特征为起始的瞬时释放和随之的缓慢持续释放。抑制剂的这种剂量形式代表了SDF-1抑制剂的一种生物相容的、粘膜粘着的SDF-1抑制剂制剂，该制剂以受控方式释放抑制剂。

实施例8：雷帕霉素的聚己内酯糊剂的制造和控释放

在60℃时用药刀研磨以10％(w/w)的浓度，雷帕霉素掺入聚己内酯(PCL，Birmingham polymers，分子量54k)。这种混合物随后装入到1毫升的塑料注射器并冷却。这种制剂能在56℃通过18标针注射。

雷帕霉素

药物	制造商	在膜中的浓度
			透明质酸钠PharmaGrade 150	FMC Biopolymer
岩藻依聚糖	Sigma	33％w/w
			雷帕霉素	AG scientific	1.6％w/w

为了测量药物从PCL糊剂的释放，10mg部分融化糊剂注射到15毫升玻璃管的底部并置冷。15mL磷酸缓冲盐(PBS)加到试管中，试管加帽并在37℃烘箱中上下翻转。在指定时间，移去试管，药物释放量通过吸收光谱来分析。雷帕霉素的释放特征为起始的瞬时药物释放和随后的缓慢持续释放。雷帕霉素的这种剂量形式代表一种生物相容的、生物降解的、抑制剂可注射制剂，该制剂以受控的方式释放药物。

实施例9：载有雷帕霉素的药片对鸡胚胎绒毛膜尿囊膜(CAM试验)血管生成的作用。

受精的鸡蛋得自当地的孵化场，置于37℃带有自动旋转器的孵育箱中3又1/2天。蛋在孵育箱中人工转动以使它们的尖端向上5-10分钟以允许鸡蛋成分从内膜分离。使用70％乙醇和Kimwipes清洗整个蛋壳以帮助清洁和消毒蛋的外部。在一个片层流动罩内，蛋保持钝端向上并通过用钳子的末端小心地敲蛋壳在蛋的钝端钻洞，。壳的残留部分轻轻地用钳子移去以在钝端形成一个洞。这个环形的洞能制造为直径2至3厘米而不破坏内膜。一旦在壳上形成这个洞，内部的壳膜(其包围蛋的成分)轻轻破开并用钳子移去，小心超作避免绒毛膜尿囊膜(CAM)(其包围卵黄并发展鸡胚胎)的损伤。

这个洞随后用无菌的parafilm蜡纸片覆盖，轻轻地拉伸parafilm并把它置于孔周围。蛋随后放在孵化箱(37℃)的蛋架里并且以避免转动的方式放置。6天后每个蛋一个接一个地从孵化箱取出(钝端向上)，覆盖小洞的parafilm被移去以直接接触CAM，而CAM源自胚胎的后肠。含有雷帕霉素(载药1％-30w/w)的聚合药片置于CAM生长的毛细血管床上。蛋成分随后以parafilm片再密封，蛋被放回37℃孵化箱中。再过多于2天后，记录了CAM脉管系统的分析(放置药物到CAM的毛细管床上48小时之后)。药物对CAM的效果由一个无血管的等级分级，其把药物的效果分为0、1、2、或3。无血管等级的值如下描述：

0  没有抗血管发生的活性

1  微血管减少

2  小的无血管区域符合药片的尺寸(直径为2毫米)

3  无血管区域直径为4-5毫米

载有雷帕霉素的药片的存在阻止或降低了CAM试验中的血管生成，其证明了雷帕霉素的抗血管生成活性并表现了这种抑制剂的聚合缓释制剂是释放有效浓度药物的有效方法而不带来不应有的毒性。

实施例10：雷帕霉素在壳聚糖膜中的密封

雷帕霉素溶解于1.2毫升的二甲基亚砜随后吸取到4毫升的2.5％w/v壳聚糖(Fluka scientific，小分子量)于2％w/v醋酸的溶液中。将混合物用药刀搅拌5分钟，以使得在聚糖溶液中沉淀的药物均匀的悬浮。四毫升的粘稠混合物随后倒入2.5厘米塑料petri盘中并在37℃下过夜干燥。壳聚糖干燥为薄膜，薄膜从petri盘移出。这些膜中度弹性，大约35毫米厚并且抑制剂以10％(w/w根据壳聚糖)的浓度均匀地悬浮在壳聚糖基质中。为了测量药物从这些壳聚糖膜的释放，20mg的块置于有10毫升pH7.4的PBS的加帽试管中并在37℃下翻转一定时间。抑制剂从膜向PBS中的释放量通过260nm处吸光度测定。药物的释放特征为起始的瞬时释放和随之的缓慢持续释放。抑制剂的这种剂量形式代表了雷帕霉素的一种生物相容的、粘膜粘着的雷帕霉素制剂，该制剂以受控方式释放抑制剂。

实施例11：在兔子宫角手术粘连模型中载有岩藻依聚糖(33％w/w)的透明质酸膜和林格氏岩藻依聚糖滴注剂(3％w/v)的林格氏乳酸盐溶液阻止手术粘连的效力。

将透明质酸(HA)和丙三醇溶于蒸馏水制成33％的岩藻依聚糖膜。HA的溶解是在37℃烘箱中于2小时内上下翻转(end-over-end)获得的。将岩藻依聚糖(Sigma Chemicals)搅拌加入到HA/丙三醇溶液中。将EDAC，一种交联剂，猛力搅拌加入到制剂中。然后将这种溶液置入塑料培养皿中，之后放在60℃烘箱中过夜，干燥制剂为膜。然后将所得到的膜(33％岩藻依聚糖w/w)用镊子从培养皿中移出并切成合适的尺寸。

制剂一种3％w/v的岩藻依聚糖滴注剂。将计算量的岩藻依聚糖与林格氏乳酸盐盐溶液混合，形成3％w/v的滴注剂。

使用兔的子宫角手术粘连模型测试这两种制剂。简单来说，在兔的腹部切一个切口。在规定(和连续)的时间长度内，定位子宫角并在子宫角基部附近用钳子造成创伤。用手术刀在兔的腹膜侧壁的一个特定区域擦破造成创伤。然后将子宫角以靠在腹膜侧壁的磨损区域的方式放置，并在角的顶部缝合。缝合位于侧壁磨损区域的外部，但阻止子宫角收缩脱离磨损的侧壁区域。

将膜直接置于磨损的侧壁区域(在角和侧壁之间)评价膜制剂的效力。注意角不是紧密地贴在侧壁上，并且由于它本身的物理特性，所以放置在创伤侧壁上的膜是粘膜粘着剂，并必须保留在适当的位置。

岩藻依聚糖滴注剂的效力通过在完成手术步骤之前将30毫升待测制剂逐渐滴注到兔的腹部测定。

这些制剂与对照组比较，对照组是在完成手术步骤之前通过滴注30毫升乳酸盐林格氏注射剂USP到兔的腹部处理得到的。

在上述步骤14天之后，兔子被处以安乐死，并测定粘连形成的程度。测量者对于其处于测量的哪一组是未知的。这些粘连是由粘连覆盖的区域的产物和形成粘连的强度来分级的。粘连覆盖的区域分级为4点等级，粘连

强度分级为0至3的等级。使用以下等级：

粘连强度分级等级：

0  无粘连

1  用钝器解剖法能分离的粘连

2  不容易分离的粘连

3  需要锐器解剖法才分开的粘连(撕开壁或角)

粘连覆盖的区域等级：

1-25％     1

25-50％    2

51-75％    3

76-100％     4

随后通过粘连强度的得分乘以粘连覆盖区域的得分得到每只兔的粘连得分。各测试组的粘连得分的结果在图6中显示。数据代表8个动物的平均粘连得分(±1S.D.)。

这些数据证实，与对照相比，待测的这两种岩藻依聚糖制剂降低了组中的兔的平均粘连值，从而证明所述制剂在治疗手术粘连上是有效的，而且滴注剂表现出为比膜更加有效。

实施例12：在鼠盲肠侧壁手术粘连模型中岩藻依聚糖凝胶制剂阻止手术粘连的效力。

制备了一系列凝胶制剂用于本实验：

1.0％w/v岩藻依聚糖的5.5％w/v透明质酸凝胶

2.1.5％w/v岩藻依聚糖的5.5％w/v透明质酸凝胶

3.3％w/v岩藻依聚糖的5.5％w/v透明质酸凝胶

4.6％w/v岩藻依聚糖的5.5％w/v透明质酸凝胶

使用鼠盲肠侧壁手术粘连模型来评价这些凝胶以确定它们阻止手术粘连的效力。

简单地说，沿着鼠的腹部切开一个切口，定位盲肠并拉出。用手术刀片将盲肠上刮15次，下刮15次然后再上刮15次。从皮肤分离腹膜壁，移开有肌肉组织的顶膜和纤维层的该壁的一小块。随后在适当的位置缝合盲肠以覆盖小块。缝合开始于盲肠的两个顶角，但并不完全，所以盲肠并不限制创伤的腹膜壁。然后进行前述处理，将一种特定的凝胶置于盲肠和腹膜壁之间。对对照组，不施用处理制剂。缝合完全以限制盲肠的角向着壁。

在步骤7天后，鼠被处以安乐死，测量者对于其处于测量的哪一组是未知的。这些粘连是由粘连覆盖的区域的产物和形成粘连的强度来分级的。粘连覆盖的区域分级为4分等级，粘连强度分级为0至3的等级。使用以下等级：

粘连强度分级等级：

0  无粘连

1  用钝器解剖法能分离的粘连

2  不容易分离的粘连

3  需要锐器解剖法才能分离的粘连(撕开壁或角)

粘连覆盖的区域等级：

1-25％       1

25-50％      2

51-75％      3

76-100％     4

然后用粘连强度的得分乘以粘连覆盖区域的得分得到每只鼠的总粘连得分。各测试组的粘连分数的结果在图7显示。这些结果表明处理组(岩藻依聚糖胶)的动物的平均总粘连得分显著低于对照组的得分。这证实岩藻依聚糖凝胶制剂对阻止纤维粘连形成是有效的。

实施例13：在鼠子宫角手术粘连模型中岩藻依聚糖滴注剂制剂阻止手术粘连的效力

通过将适宜量的岩藻依聚糖溶解在乳酸盐盐林格氏注射剂USP中以获得指定浓度而制备浓度为0.001％、0.003％和0.01％w/v的岩藻依聚糖滴注剂。所述岩藻依聚糖是褐藻墨角藻(Fucus vesiculosis)的一种提取物，从Sigma Chemicals得到。这些制剂使用鼠子宫角手术粘连模型来测定其阻止鼠中手术粘连的效力，用乳酸盐林格氏注射剂USP作为对照。

鼠子宫角模型的制备如下。将每只鼠麻醉并给予抗生素。然后沿着腹部的中线和腹膜壁的腹白线切开一个3-4厘米的切口。定位子宫角之一，角被脱血管化(devascularized)并从系膜切除。用手术刀片上刮15次、下刮15次，然后再上刮15次。这产生瘀点出血，在对侧的角重复同样的步骤。从皮肤分离腹膜壁并反过来、暴露壁的内面，切除腹膜的一个小区域(1.0×2.5厘米)。然后将子宫角置于该侧壁伤口之上并松弛缝合。在对侧的侧壁进行同样的步骤。用5-0缝合线关闭腹膜侧壁的切口。就在打结最后一个缝合之前，用无菌的预载的注射器将5毫升待测的滴注剂沉积在腹腔中。使用3-0缝合线完成皮肤手术。

在步骤7天之后，鼠被处以安乐死，并检查粘连。倒置腹膜壁，并检查子宫角和侧壁之间的粘连。

这些粘连的得分是基于粘连强度和粘连覆盖的估计区域而计的。使用下述的等级产生每个参数的得分数：

粘连强度分级等级：

0  无粘连

1  用钝器解剖法能分离的粘连

2  不容易分离的粘连

3  需要锐器解剖法才能分离的粘连(撕开壁或角)

粘连覆盖的区域等级：

1-25％       1

25-50％      2

51-75％      3

76-100％     4

然后用粘连强度的得分乘以粘连覆盖区域的得分得到每只鼠的总粘连得分。每个处理组用5只动物评价而对照组用有4只鼠评价。每个组的平均总粘连得分在图8中给出。这些数据表明由于岩藻依聚糖以待测的所有浓度在滴注剂中存在，显著降低了总粘连分数，并证实岩藻依聚糖对阻止手术粘连形成是有效的。

实施例14：在兔子宫角手术粘连模型中岩藻依聚糖滴注剂制剂阻止手术粘连的效力

在兔中使用兔的手术粘连疾病的子宫角模型进行效力研究。获得新西兰白兔，并在处理前饲养至少3天。兔任意地接触兔食物和水。过程如下：

兔称重，然后在术前给药22.5mg/kg氯胺酮和2.5mg/kg甲苯噻嗪肌肉注射于后腿的侧面准备手术。使用带有5％异氟烷和氧气吸入的鼻锥以诱导麻醉。然后给兔插管，并持续给予冬无异氟烷用于过程的其余部分。在每个眼睑下加入Duratear以防止眼睛干燥。

然后将兔的腹部和背部的部分刮毛并把动物转到操作间的手术台。清洁腹部、盖上无菌的毛巾并沿着中线腹部切口进入腹部。定位子宫角之一并切离。用电烙器对子宫角的近端5厘米脱血管化。从宽子宫韧带切除角的脱血管化部分，并置于一个以盐浸湿的无菌纱布上。收缩并外翻腹壁，以暴露贴近自然静止的子宫角位置的腹膜壁层部分。在腹膜和暴露的肌肉(倒置腹部)表层切下一个1.5×3平方厘米的区域。切除部分包括下面的内部倾斜肌肉部分，留下第二层后部的一些完整的和一些撕裂的纤维。填塞小的局部出血，直至控制住。在以膜制剂处理的动物中，膜被直接放在磨损的腹膜(角和侧壁之间)上。将子宫角的脱血管化部分放在侧壁伤口上，并用一个单独的缝合线在距磨损处的上边和下边至少一厘米的点缝合。在对侧的子宫角和侧壁重复上述过程。

在手术过程后，用4-0丝缝合线闭合腹膜壁。然后用3-0丝缝合线闭合皮肤。在最后一根缝合线打结之前，将30毫升的滴注剂溶液施用于被处理兔的腹部。然后打结最后一根缝合线，注意确保没有滴注液从动物的腹腔中漏出。在加热灯下，将兔放在干净的床上，盖上毛巾以保持苏醒期间的体温。

在步骤14天之后，动物被处以安乐死。并测量在创伤的子宫角和腹膜之间粘连制剂形成的程度。也应注意形成的任何腹部粘连。测量者对于其处于测量的哪一组是未知的。这些粘连是由粘连覆盖的区域的产物和形成粘连的强度来分级的。粘连覆盖的区域分级为4分等级，粘连强度分级为0至3的等级。使用以下等级：

粘连强度分级等级：

0  无粘连

1  用钝器解剖法能分离的粘连

2  不容易分离的粘连

3  需要锐器解剖法才能分离的粘连(撕开壁或角)

粘连覆盖的区域等级：

1-25％       1

25-50％      2

51-75％      3

76-100％     4

给定处理组的总粘连得分用粘连强度得分乘以粘连覆盖区域的得分而得。使用这个等级获得的粘连最大得分为12。

效力实验

本实验中用了共19只兔。所有兔都经受前述的子宫角处理过程。兔被分为3个组，8只不处理、3只接受30毫升的0.3％w/v岩藻依聚糖滴注剂溶液(90毫克岩藻依聚糖剂量)、8只接受30毫升3％w/v岩藻依聚糖滴注剂溶液(900毫克岩藻依聚糖剂量)。每只动物的粘连值在手术14天后测量，并绘制在图9中。

所述数据表明与未处理的对照相比，岩藻依聚糖滴注剂的处理的总粘连得分得到了显著的降低。这些数据表明岩藻依聚糖对抑制或阻止手术粘连是有效的。

实施例15：在鼠子宫角手术粘连模型中用来自墨角藻(Fucusvesiculosis)和海带(Laminaria japonica)(昆布(Kombu))的岩藻依聚糖阻止手术粘连的用途

使用鼠子宫角手术粘连模型来测定来自墨角藻(Fucusvesiculosis)和海带(Laminaria japonica)(昆布(Kombu))的岩藻依聚糖阻止鼠中手术粘连的效力。将每种来源的岩藻依聚糖以0.001％w/v的浓度溶于乳酸盐林格氏注射剂USP中。使用子宫角手术粘连模型，将给定的5毫升的剂量施用于鼠腹膜内，接着进行手术。这些制剂的效力与乳酸盐林格氏注射剂USP对照组(每只鼠5毫升)的效力比较。

首先麻醉每只鼠并给予抗生素。然后沿着腹部的中线和腹膜壁的腹白线切开一个3-4厘米的切口。定位子宫角之一，角被脱血管化并从肠系膜切除。用手术刀片上刮15次，下刮15次然后再上刮15次。这产生瘀点出血，对侧的角重复同样的步骤在。从皮肤分离腹膜壁并倒翻、暴露壁的内面，切除腹膜的一个小区域(1.0×2.5厘米)。然后将子宫角置于这个侧壁伤口之上并松弛缝合，一个缝合在创伤的腹膜侧壁伤口远端而一个缝合在尾端。在侧的侧壁重复进行同样的过程。

用5-0缝合线闭合腹膜侧壁的切口。就在打结最后一个缝合之前，将待测的滴注剂沉积在腹腔中。然后打结最后一个缝合。用3-0缝合线进行皮肤切口的闭合。

在步骤7天之后，鼠被处以安乐死，并检查他们的粘连。倒翻腹膜壁，并检查子宫角和侧壁之间的粘连。

粘连的得分是基于粘连强度和存在粘连的磨损侧壁的区域得到的。磨损区域内的粘连强度和粘连覆盖的区域使用以下等级来打分：

粘连强度分级等级：

0  无粘连

1  用钝器解剖法能分离的粘连

2  不容易分离的粘连

3  需要锐器解剖法才能分离的粘连(撕开壁或角)

粘连覆盖的区域等级：

1-25％     1

25-50％    2

51-75％    3

76-100％   4

然后用粘连强度的得分乘以粘连覆盖区域的得分得到每只鼠的总粘连得分数。将经过这个过程的鼠分为三个组(每组n＝5)，并接受5毫升0.001％w/v来自墨角藻(Fucus vesiculosis)的岩藻依聚糖滴注剂或5毫升0.001％w/v来自海带(Laminaria japonica)(昆布(Kombu))的岩藻依聚糖滴注剂、或乳酸盐林格氏注射剂USP(对照)。这三个组的平均总粘连得分的效果在图10中给出。根据治疗组相对于对照组显著降低的粘连得分，这些数据证实每种来源的岩藻依聚糖对阻止手术粘连形成上都是有效的。

                              序列表

序列表

<110>ARC药品有限公司

约翰尼.卡什曼

克里斯托弗.斯普瑞格特

布鲁斯.海

查尔斯.文特耐兹

<120>涉及使用多种药物抑制纤维粘连的药用组合物和方法

<130>1946-17-3

<150>60/474,907

<151>2003-05-30

<150>60/477,654

<151>2003-06-10

<150>60/505,257

<151>2003-09-22

<150>6/505,258

<151>2003-09-22

<150>60/520,574

<151>2003-11-17

<150>60/520,804

<151>2003-11-17

<150>60/520,808

<151>2003-11-17

<150>60/529,136

<151>2003-12-11

<150>60/533,669

<151>2003-12-31

<150>60/567,944

<151>2004-05-03

<160>13

<170>PatentIn version 3.2

<210>1

<211>18

<212>DNA

<213>智人(Homo sapiens)

<400>1

cagattgtag cccggctg                        18

<210>2

<211>18

<212>DNA

<213>智人(Homo saniens)

<400>2

cagccgggct acaatctg                        18

<210>3

<211>18

<212>DNA

<213>智人(Homo sapiens)

<400>3

gccagtgaca ctgaataa                     18

<210>4

<211>19

<212>DNA

<213>智人(Homo sapiens)

<400>4

gctgctacgt gtcgccagt                    19

<210>5

<211>21

<212>DNA

<213>智人(Homo sapiens)

<400>5

acgtgtcgcc agtgacactg a                 21

<210>6

<211>19

<212>DNA

<213>智人(Homo sapiens)

<400>6

ggctgggtct cactctgcc                 19

<210>7

<211>20

<212>DNA

<213>智人(Homo sapiens)

<400>7

gaacgtggag gatgtggagg               20

<210>8

<211>18

<212>DNA

<213>智人(Homo sapiens)

<400>8

caggattggt tattttgt                18

<210>9

<211>20

<212>DNA

<213>(Homo sapiens)

<400>9

agatgtgaat tgggaaagaa             20

<210>10

<211>20

<212>DNA

<213>智人(Homo sapiens)

<400>10

aagatgaggt tagatgtgaa                 20

<210>11

<211>21

<212>DNA

<213>智人(Homo sapiens)

<400>11

gaggttagat gtgaattggg a               21

<210>12

<211>21

<212>DNA

<213>智人(Homo sapiens)

<400>12

aataattttc ccctgcagtt t              21

<210>13

<211>21

<212>DNA

<213>智人(Homo sapiens)

<400>13

aggaattgtt atccaaataat               21

Claims (133)

1.一种抑制动物中纤维粘连的方法，包括选择药物以抑制纤维粘连并施用有效治疗量的药物于怀疑有纤维粘连的位置，其中药物包括藻酸。

2.一种抑制动物中纤维粘连的方法，包括选择药物以抑制纤维粘连并施用有效治疗量的药物于怀疑有纤维粘连的位置，其中药物包括强力霉素。

3.一种抑制动物中纤维粘连的方法，包括选择药物以抑制纤维粘连并施用有效治疗量的药物于怀疑有纤维粘连的位置，其中药物包括可的松。

4.一种抑制动物中纤维粘连的方法，包括选择药物以抑制纤维粘连并施用有效治疗量的药物于怀疑有纤维粘连的位置，其中药物包括甲氯芬那酸。

5.一种抑制动物中纤维粘连的方法，包括选择药物以抑制纤维粘连并施用有效治疗量的药物于怀疑有纤维粘连的位置，其中药物包括胶原。

6.一种抑制动物中纤维粘连的方法，包括选择药物以抑制纤维粘连并施用有效治疗量的药物于怀疑有纤维粘连的位置，其中药物包括布地奈德。

7.一种抑制动物中纤维粘连的方法，包括选择药物以抑制纤维粘连并施用有效治疗量的药物于怀疑有纤维粘连的位置，其中药物包括依那普利。

8.权利要求7的方法，其中依那普利是马来酸依那普利。

9.一种抑制动物中纤维粘连的方法，包括选择药物以抑制纤维粘连并施用有效治疗量的药物于怀疑有纤维粘连的位置，其中药物包括向怀疑有纤维粘连的位置施用的它汀。

10.权利要求9的方法，其中他汀是辛伐他汀。

11.一种抑制动物中纤维粘连的方法，包括选择药物以抑制纤维粘连并施用有效治疗量的药物于怀疑有纤维粘连的位置，其中药物包括卡托普利。

12.一种抑制动物中纤维粘连的方法，包括选择药物以抑制纤维粘连并施用有效治疗量的药物于怀疑有纤维粘连的位置，其中药物包括壳聚糖。

13.一种抑制动物中纤维粘连的方法，包括选择药物以抑制纤维粘连并施用有效治疗量的药物于怀疑有纤维粘连的位置，其中药物包括米诺环素。

14.一种抑制动物中纤维粘连的方法，包括选择药物以抑制纤维粘连并施用有效治疗量的药物于怀疑有纤维粘连的位置，其中药物包括氨甲喋呤。

15.一种抑制动物中纤维粘连的方法，包括选择药物以抑制纤维粘连并施用有效治疗量的药物于怀疑有纤维粘连的位置，其中药物包括顺铂。

16.一种抑制动物中纤维粘连的方法，包括选择药物以抑制纤维粘连并施用有效治疗量的药物于怀疑有纤维粘连的位置，其中药物包括基质细胞来源因子-1基质细胞来源因子-1抑制剂。

17.权利要求16的方法，其中基质细胞来源因子-1是抗基质细胞来源因子-1反义寡核苷酸(ASO)。

18.权利要求16的方法，其中基质细胞来源因子-1抑制剂是抗基质细胞来源因子-1小分子核糖核酸。

19.权利要求16的方法，其中基质细胞来源因子-1抑制剂是基质细胞来源因子-1的双链小干扰RNA(siRNA)。

20.权利要求16的方法，其中基质细胞来源因子-1抑制剂是抗-基质细胞来源因子-1核酶。

21.权利要求16的方法，其中基质细胞来源因子-1抑制剂是基质细胞来源因子-1的小分子抑制剂。

22.权利要求16的方法，其中基质细胞来源因子-1抑制剂是抗基质细胞来源因子-1抗体或抗基质细胞来源因子-1适配体。

23.权利要求22的方法，其中基质细胞来源因子-1抑制剂是抗人类基质细胞来源因子-1/多丁基磺化富勒烯。

24.一种抑制动物中纤维粘连的方法，包括选择药物以抑制纤维粘连并用有效治疗量的药物于怀疑有纤维粘连的位置，其中药物包括雷帕霉素。

25.一种抑制动物中纤维粘连的方法，包括选择药物以抑制纤维粘连并施用有效治疗量的药物于怀疑有纤维粘连的位置，其中药物包括羟丙基纤维素。

26.一种抑制动物中纤维粘连的方法，包括选择药物以抑制纤维粘连并施用有效治疗量的药物于怀疑有纤维粘连的位置，其中药物包括达卡巴嗪。

27.一种抑制动物中纤维粘连的方法，包括选择药物以抑制纤维粘连并施用有效治疗量的药物于怀疑有纤维粘连的位置，其中药物包括多烯紫杉醇。

28.一种抑制动物中纤维粘连的方法，包括选择药物以抑制纤维粘连并施用有效治疗量的药物于怀疑有纤维粘连的位置，其中药物包括尼美舒利。

29.一种抑制动物中纤维粘连的方法，包括选择药物以抑制纤维粘连并施用有效治疗量的药物于怀疑有纤维粘连的位置，其中药物包括diflusinal。

30.一种抑制动物中纤维粘连的方法，包括选择药物以抑制纤维粘连并施用有效治疗量的药物于怀疑有纤维粘连的位置，其中药物包括倍他米松。

31.一种抑制动物中纤维粘连的方法，包括选择药物以抑制纤维粘连并施用有效治疗量的药物于怀疑有纤维粘连的位置，其中药物包括地塞米松。

32.一种抑制动物中纤维粘连的方法，包括选择药物以抑制纤维粘连并施用有效治疗量的药物于怀疑有纤维粘连的位置，其中药物包括链激酶。

33.一种抑制动物中纤维粘连的方法，包括选择药物以抑制纤维粘连并施用有效治疗量的药物于怀疑有纤维粘连的位置，其中药物包括转化生长因子β。

34.一种抑制动物中纤维粘连的方法，包括选择药物以抑制纤维粘连并施用有效治疗量的药物于怀疑有纤维粘连的位置，其中药物包括金属蛋白酶抑制因子-2。

35.一种抑制动物中纤维粘连的方法，包括选择药物以抑制纤维粘连并施用有效治疗量的药物于怀疑有纤维粘连的位置，其中药物包括淀粉。

36.一种抑制动物中纤维粘连的方法，包括选择药物以抑制纤维粘连并施用有效治疗量的药物于怀疑有纤维粘连的位置，其中药物包括槲黄素二水合物。

37.一种抑制动物中纤维粘连的方法，包括选择药物以抑制纤维粘连并施用有效治疗量的药物于怀疑有纤维粘连的位置，其中药物包括来氟米特。

38.一种抑制动物中纤维粘连的方法，包括选择药物以抑制纤维粘连并施用有效治疗量的药物于怀疑有纤维粘连的位置，其中药物包括水苏糖。

39.一种抑制动物中纤维粘连的方法，包括选择药物以抑制纤维粘连并施用有效治疗量的药物于怀疑有纤维粘连的位置，其中药物包括硫酸软骨素A。

40.权利要求1-39中任意一项的方法，其中位置是外科手术位置。

41.权利要求1-39中任意一项的方法，其中位置是在动物的腹部内。

42.权利要求1-39中任意一项的方法，其中位置是在动物的肢内。

43.权利要求1-39中任意一项的方法，其中位置是在动物的脊柱内。

44.权利要求1-39中任意一项的方法，其中位置是在动物的头内。

45.权利要求1-39中任意一项的方法，其中位置是在动物的生殖道内。

46.权利要求1-39中任意一项的方法，其中位置是在动物的肠胃道内。

47.权利要求1-39中任意一项的方法，其中位置是在动物的肺系统内。

48.权利要求1-39中任意一项的方法，其中位置是在动物的胸腔内。

49.权利要求1-39中任意一项的方法，其中位置是在动物的心血管系统内。

50.权利要求1-39中任意一项的方法，其中位置是在动物的泌尿系统内。

51.权利要求1-39中任意一项的方法，其中位置是盆腔炎疾病位置。

52.权利要求1-39中任意一项的方法，其中位置是机械损伤位置。

53.权利要求1-39中任意一项的方法，其中位置是辐射暴露位置。

54.权利要求1-39中任意一项的方法，其中位置是存在异物伤害的位置。

55.权利要求1-39中任意一项的方法，其中药物通过聚合剂量形式控释基本上连续地施用于疾病位置。

56.权利要求55的方法，其中聚合剂量形式包括膜剂、贴剂、糊剂、微球、植入剂、凝胶剂、喷雾剂或液体。

57.权利要求1-39中任意一项的方法，其中药物基本上作为溶液或悬浮液递送到疾病位置。

58.权利要求57的方法，其中溶液或悬浮液是在USP美国药典标准的林格氏乳酸盐。

59.权利要求1-39中任意一项的方法，其中药剂与脱氧半乳聚糖组合施用。

60.权利要求59的方法，其中脱氧半乳聚糖是岩藻依聚糖。

61.权利要求59或60的方法，其中脱氧半乳聚糖是以滴注剂的形式。

62.权利要求1-61中任意一项的方法，其中药物与来自权利要求1-39任意一项的第二种药物组合施用。

63.权利要求1-61中任意一项的方法，其中药物与治疗可接受量的任何其他治疗药物组合施用。

64.一种抑制动物中纤维粘连的方法，包括测定抑制纤维粘连并在怀疑有纤维粘连的位置施用有效治疗量的脱氧半乳聚糖和至少一种螯合铁剂、三烯大环内酯抗生素、3-羟基-3-甲基戊二酰单酰-辅酶A还原酶抑制剂、类维生素A、抗血栓形成的、抗凝血剂、纤维蛋白溶酶原活化剂、细胞因子、基质金属蛋白酶抑制剂、四环素、ACE抑制剂、葡聚糖、或角叉菜胶。

65.一种抑制动物中纤维粘连的方法，包括测定抑制纤维粘连并在怀疑有纤维粘连的位置施用有效治疗量的脱氧半乳聚糖和至少一种甲磺酸去铁胺、辛伐他汀、视黄酸、肝素、己酮可可碱、链激酶、转化生长因子β、金属蛋白酶抑制因子-2、雷帕霉素、四环素、米诺环素、卡托普利、强力霉素、依那普利、硫酸葡聚糖、葡萄糖、葡聚糖T70、海藻酸、胶原、淀粉、槲黄素二水合物、咖啡因、λ-角叉菜胶、ι-角叉菜胶、羟丙基纤维素、水苏糖、硫酸软骨素A、或来氟米特。

66.一种抑制动物中纤维粘连的方法，包括测定抑制纤维粘连并在怀疑有纤维粘连的位置施用有效治疗量的脱氧半乳聚糖和至少一种抗肿瘤药。

67.权利要求66的方法，其中抗肿瘤药物包括至少一种烷化剂、抗代谢物、核苷酸还原酶抑制剂、细胞毒性抗生素、紫杉烷、长春花碱、或蛋白酶抑制剂。

68.一种抑制动物中纤维粘连的方法，包括测定抑制纤维粘连并在怀疑有纤维粘连的位置施用有效治疗量的脱氧半乳聚糖和至少一种白消安、环磷酰胺、雌莫司汀、顺铂、达卡巴嗪、羟基脲、米托坦、多烯紫杉醇、硫酸长春碱、或MG132。

69.一种抑制动物中纤维粘连的方法，包括测定抑制纤维粘连并在怀疑有纤维粘连的位置施用有效治疗量的脱氧半乳聚糖和至少一种抗炎药剂。

70.权利要求69的方法，其中的抗炎药剂包括至少一种环氧合酶2抑制剂、芬那酯、苯噻嗪、乙酰酸衍生物、水杨酸衍生物、或皮质类固醇。

71.一种抑制动物中纤维粘连的方法，包括测定抑制纤维粘连并在怀疑有纤维粘连的位置施用有效治疗量的脱氧半乳聚糖和至少一种尼美舒利、甲氯芬那酸、双氯芬酸、甲氯芬那酸钠一水合物、替诺昔康、吲哚美辛、乙酰水杨酸、diflusinal、倍他米松、布地缩松、地塞米松、或醋酸可的松。

72.一种抑制动物中纤维粘连的方法，包括测定抑制纤维粘连并在怀疑有纤维粘连的位置施用有效治疗量的脱氧半乳聚糖和至少一种基质细胞来源因子-1抑制剂。

73.权利要求72的方法，其中基质细胞来源因子-1抑制剂包括抗基质细胞来源因子-1的反义寡核苷酸(ASO)、抗基质细胞来源因子-1的小分子RNA、抗基质细胞来源因子-1的小型干扰核糖核酸、抗基质细胞来源因子-1的核酶、基质细胞来源因子-1的小分子抑制剂、抗基质细胞来源因子-1的适配体、抗基质细胞来源因子-1的抗体或抗人类基质细胞来源因子-1/多丁基磺化富勒烯。

74.一种抑制动物中纤维粘连的方法，包括测定抑制纤维粘连并在怀疑有纤维粘连的位置施用有效治疗量的脱氧半乳聚糖和至少一种硫酸葡聚糖、基质细胞来源因子-1抑制剂、顺铂、多烯紫杉醇、倍他米松、金属蛋白酶抑制因子-2、红霉素、硫酸软骨素A。

75.权利要求64-74中任意一项的方法，其中位置是外科手术位置。

76.权利要求64-74中任意一项的方法，其中位置是在动物的腹部内。

77.权利要求64-74中任意一项的方法，其中位置是在动物的皮肤上。

78.权利要求64-74中任意一项的方法，其中位置是在动物的头内。

79.权利要求64-74中任意一项的方法，其中位置是在动物的生殖道内。

80.权利要求64-74中任意一项的方法，其中位置是在动物的肠胃道内。

81.权利要求64-74中任意一项的方法，其中位置是机械损伤位置。

82.权利要求64-74中任意一项的方法，其中位置是辐射暴露位置。

83.权利要求64-82中任意一项的方法，其中药物通过聚合剂量形式控释基本上连续地施用于疾病位置。

84.权利要求64-83中任意一项的方法，其中药物是基本上作为溶液或悬浮液递送到疾病位置。

85.权利要求64-84中任意一项的方法，其中脱氧半乳聚糖是岩藻依聚糖。

86.权利要求64-85中任意一项的方法，其中脱氧半乳聚糖是滴注剂的形式。

87.权利要求64-86中任意一项的方法，其中药剂与来自权利要求64-74任意一种的第二种药剂组合施用。

88.权利要求1-87中任意一项的方法，其中动物是人类。

89.一种设计为抑制纤维粘连的药物组合物，该组合物包括有效治疗量的选出抑制纤维粘连的脱氧半乳聚糖、和有效治疗量的至少一种治疗上有效的抗纤维粘连药剂，所述抗纤维粘连药剂包括至少一种螯合铁剂、三烯大环内酯抗生素、3-羟基-3-甲基戊二酰单酰-辅酶A还原酶抑制剂、类维生素A、抗血栓形成的、抗凝血剂、纤维蛋白溶酶原活化剂、细胞因子、基质金属蛋白酶抑制剂、四环素、血管紧张素转换酶抑制剂、葡聚糖、或角叉菜胶，及至少一种药物学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。

90.一种设计为抑制纤维粘连的药物组合物，该组合物包括有效治疗量的选择以抑制纤维粘连的脱氧半乳聚糖、和有效治疗量的至少一种治疗上有效的抗纤维粘连药剂，所述抗纤维粘连药剂包括至少一种甲磺酸去铁胺、辛伐他汀、视黄酸、肝素、己酮可可碱、链激酶、转化生长因子β、金属蛋白酶抑制因子-2、雷帕霉素、四环素、米诺环素、卡托普利、强力霉素、依那普利、硫酸葡聚糖、葡萄糖、葡聚糖T70、海藻酸、胶原、淀粉、槲黄素、咖啡因、λ-角叉菜胶、ι-角叉菜胶、羟丙基纤维素、水苏糖、硫酸软骨素A、或来氟米特，及至少一种药物学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。

91.一种设计为抑制纤维粘连的药物组合物，所述组合物包括有效治疗量的选择以抑制纤维粘连的脱氧半乳聚糖、和有效治疗量的至少一种治疗上有效的抗纤维粘连药剂，所述抗纤维粘连药剂包括至少一种抗肿瘤药剂，及至少一种药物学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。

92.权利要求91的药物组合物，其中抗肿瘤药剂包括至少一种烷化剂、抗代谢物、核苷酸还原酶抑制剂、细胞毒性抗生素、紫杉烷、长春花碱、或蛋白酶抑制剂。

93.一种设计为抑制纤维粘连的药物组合物，所述组合物包括有效治疗量的选择以抑制纤维粘连的脱氧半乳聚糖、和有效治疗量的至少一种治疗上有效的抗纤维粘连药剂，所述抗纤维粘连药剂包括至少一种白消安、环磷酰胺、雌莫司汀、顺铂、达卡巴嗪、羟基脲、米托坦、多烯紫杉醇、硫酸长春碱、或MG132，及至少一种药物学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。

94.一种设计为抑制纤维粘连的药物组合物，所述组合物包括有效治疗量的选择以抑制纤维粘连的脱氧半乳聚糖、和有效治疗量的至少一种治疗上有效的抗纤维粘连药剂，所述抗纤维粘连药剂包括至少一种抗炎药，及至少一种药物学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。

95.权利要求94的药物组合物，其中所述抗炎症药剂包括至少一种环氧合酶2抑制剂、芬那酯、苯噻嗪、乙酰酸衍生物、水杨酸衍生物、或皮质类固醇。

96.一种设计为抑制纤维粘连的药物组合物，所述组合物包括有效治疗量的选择以抑制纤维粘连的脱氧半乳聚糖、和有效治疗量的至少一种治疗上有效的抗纤维粘连药剂，所述抗纤维粘连药剂包括至少一种尼美舒利、甲氯芬那酸、双氯芬酸、甲氯芬那酸钠一水合物、替诺昔康、吲哚美辛、乙酰水杨酸、diflusinal、倍他米松、布地缩松、地塞米松、或醋酸可的松，及至少一种药物学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。

97.一种设计为抑制纤维粘连的药物组合物，所述组合物包括有效治疗量的选择以抑制纤维粘连的脱氧半乳聚糖、和有效治疗量的至少一种治疗上有效的抗纤维粘连药剂，所述抗纤维粘连药剂包括至少一种基质细胞来源因子-1抑制剂，及至少一种药物学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。

98.权利要求97的药物组合物，其中所述基质细胞来源因子-1抑制剂包括至少一种抗基质细胞来源因子-1的反义寡核苷酸(ASO)、抗基质细胞来源因子-1的小分子核糖核酸、抗基质细胞来源因子-1的小型干扰核糖核酸、抗基质细胞来源因子-1的核酶、基质细胞来源因子-1的小分子抑制剂、抗基质细胞来源因子-1的适配体、抗-基质细胞来源因子-1的抗体或抗人类基质细胞来源因子-1/多丁基磺化富勒烯。

99.一种设计为抑制纤维粘连的药物组合物，所述组合物包括有效治疗量的选择以抑制纤维粘连的脱氧半乳聚糖、和有效治疗量的至少一种治疗上有效的抗纤维粘连药剂，所述抗纤维粘连药剂包括至少一种硫酸葡聚糖、一种基质细胞来源因子-1抑制剂、顺铂、多烯紫杉醇、倍他米松、金属蛋白酶抑制因子-2、红霉素、硫酸软骨素A，及至少一种药物学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。

100.权利要求89-99中任意一项的药物组合物，其中所述脱氧半乳聚糖是岩藻依聚糖。

101.权利要求89-99中任意一项的药物组合物用于制造治疗纤维粘连的药物。

102.能减轻人类病人纤维粘连相关症状的药物的制备方法，包括结合有效治疗量的岩藻依聚糖、有效治疗量的至少一种权利要求89-99任意一项的除了岩藻依聚糖以外选出以抑制纤维粘连的药剂、及药物上可接受的赋形剂或缓冲液。

103.动物中至少一种非纤维粘连疾病或非纤维粘连病症的治疗方法，包括识别非纤维粘连疾病或病症、选择至少一种非纤维粘连疾病或病症的治疗药、选择至少一种抗纤维粘连的药物、并向所述动物施用至少一种药物组合物，所述药物组合物包括有效治疗量的至少一种非纤维粘连疾病或病症的治疗药物和有效治疗量的至少一种抗纤维粘连药物。

104.权利要求103的方法，其中病症是至少一种外科手术或机械损伤。

105.权利要求103的方法，其中疾病是至少一种癌症、盆腔炎症性疾病、辐射暴露、关节炎、银屑病、外科手术、局部病症、或胃肠通道的疾病。

106.权利要求103-105中任意一项的方法，其中至少一种抗纤维粘连药剂包括脱氧半乳聚糖。

107.权利要求103-105中任意一项的方法，其中至少一种抗纤维粘连药剂是岩藻依聚糖。

108.权利要求103-107中任意一项的方法，其中至少一种抗纤维粘连药剂包括至少一种抗人类基质细胞来源因子-1/多丁基磺化富勒烯的抗体和倍他米松、硫酸软骨素A、硫酸葡聚糖、红霉素和金属蛋白酶抑制因子-2。

109.权利要求103-107中任意一项的方法，其中至少一种非纤维粘连疾病或病症的治疗药包括至少一种抗炎药和抗肿瘤药。

110.权利要求103-107中任意一项的方法，其中至少一种非纤维粘连疾病或病症的治疗药剂包括至少一种基质细胞来源因子-1抑制剂、螯合铁剂、三烯大环内酯抗生素、3-羟基-3-甲基戊二酰单酰-辅酶A还原酶抑制剂、类维生素A、抗血栓形成的、抗凝血剂、纤维蛋白溶酶原活化剂、细胞因子、基质金属蛋白酶抑制剂、四环素、血管紧张素转换酶抑制剂、红霉素、葡聚糖、海藻酸、胶原、槲黄素二水合物、来氟米特、羟丙基纤维素、水苏糖、硫酸软骨素A、烷化剂、抗代谢物、核苷酸还原酶抑制剂、细胞毒性抗体、紫杉烷、长春花碱、蛋白酶抑制剂、环氧合酶2抑制剂、芬那酯、苯噻嗪、乙酰酸衍生物、水杨酸衍生物、或皮质类固醇。

111.权利要求103-107中任意一项的方法，其中非纤维粘连疾病或病症的至少一种治疗药物和治疗量的至少一种抗纤维粘连的药物是在至少两种不同组合物中，而该方法进一步包括基本上同时地施用组合物。

112.权利要求103-107中任意一项的方法，其中所述的动物是人类。

113.设计为治疗动物中至少一种非纤维粘连疾病或非纤维粘连病症、和抑制纤维粘连的药物组合物，该组合物包括有效治疗量的至少一种非纤维粘连疾病或病症的治疗药物，其选出以治疗非纤维粘连疾病或病症的、有效治疗量的至少一种抗纤维粘连药剂，其选出以抑制纤维粘连的、和至少一种药物上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。

114.权利要求113的药物组合物，其中组合物是在一种聚合剂量形式，该形式包括膜剂、贴剂、糊剂、微球、植入剂、凝胶剂、喷雾剂、液体或滴注剂。

115.权利要求113的药物组合物，其中至少一种抗纤维粘连药剂包括脱氧半乳聚糖。

116.权利要求113至115中任意一项的药物组合物用于制造治疗动物中至少一种非纤维粘连疾病或非纤维粘连病症和用于抑制纤维粘连的药物。

117.能减轻人类病人与至少一种非纤维粘连疾病或非纤维粘连病症相关的症状、也可抑制与纤维粘连相关症状的药物的制备方法，该方法包括在一个单独的组合物中结合有效治疗量的至少一种非纤维粘连疾病或病症的治疗药物，其选出以治疗非纤维粘连疾病或病症、有效治疗量的至少一种抗纤维粘连药物，其选出以抑制纤维粘连、和至少一种药物上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。

118.一种抑制动物中纤维粘连疾病的方法，包括选择一种抑制纤维粘连的药剂、并施用包含有效治疗量药物的药物组合物于怀疑为有纤维粘连的位置，其中与不带任何抗纤维粘连药剂的透明质酸膜剂相比，组合物设计为抑制至少大约90％纤维粘连。

119.权利要求118的方法，其中与不带任何抗纤维粘连药剂的透明质酸剂膜相比，组合物设计为抑制至少大约99％的纤维粘连。

120.权利要求118的方法，其中组合物是设计为抑制基本上所有的纤维粘连。

121.权利要求118-120的方法，其中组合物包括脱氧半乳聚糖。

122.权利要求118-120的方法，其中组合物包括岩藻依聚糖。

123.权利要求118-120的方法，其中组合物包括滴注剂。

124.一种设计为抑制动物中纤维粘连的药物组合物，包括选出的抗纤维粘连药物，其中与不带任何抗纤维粘连药剂的透明质酸膜剂相比，组合物设计为抑制至少大约90％纤维粘连。

125.权利要求124的药物组合物，其中与不带任何抗纤维粘连药剂的透明质酸膜相比组合物设计为抑制至少大约99％的纤维粘连。

126.权利要求124中任意一项的药物组合物，其中组合物设计为抑制基本上所有纤维粘连。

127.权利要求124-126中任意一项的药物组合物，其中组合物包括脱氧半乳聚糖。

128.权利要求124-126中任意一项的药物组合物，其中组合物包括岩藻依聚糖。

129.权利要求124-128中任意一项的药物组合物，其中组合物包括滴注剂。

130.包括一个容器的试剂盒，该容器含有根据权利要求89-101、113-116、124-129中任意一项的组合物和包括抑制纤维粘连的组合物的药物使用说明书的标签。

131.权利要求130的试剂盒，其中标签是FDA批准的标签。

132.权利要求130或131的试剂盒，其中容器是设计为容纳滴注剂的小瓶。

133.权利要求130-132中任意一项的试剂盒，其中标签进一步包括治疗至少一种非纤维粘连疾病或非纤维粘连病症的组合物的药物使用说明书。

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