CN101273988A - 用氨基咪唑甲酰胺和5-氨基或取代的氨基1,2,3-三唑的盐治疗和预防肿瘤 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及预防和/或抑制原发和继发转移肿瘤的方法和组合物。接受常规治疗的高危恶性肿瘤和/或癌症患者可以用有效剂量的氨基咪唑甲酰胺的一种盐和/或5－氨基或取代的氨基1，2，3－三唑的一种盐治疗。

Description

用氨基咪唑甲酰胺和5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑的盐治疗和预防肿瘤
本申请是申请号为96195687.9、发明名称为“用氨基咪唑甲酰胺和5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑的盐治疗和预防肿瘤”、对应于公开号为WO97/03668的PCT申请的中国发明专利申请的分案申请，其中公开号为WO97/03668的申请是1995年6月21日申请的美国专利申请08/505439的部分继续申请。本分案申请以公开号为WO 97/03668的申请为基础。
1.引言
本发明涉及用氨基咪唑甲酰胺(AICA)的盐和5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑(TRIAZOLES)的盐进行治疗来预防和/或抑制原发和继发转移肿瘤的组合物和方法。本发明方法包括使用5-氨基咪唑甲酰胺的和/或5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑的所有类别的有机酸盐和无机盐而不仅仅是从乳清酸获得的那些盐。例如AICA和/或TRIAZOLES也可以与脂肪族酸反应，包括但不局限于乳酸，琥珀酸，马来酸，柠檬酸，和酒石酸，或者与糖酸反应，例如葡糖酸，半乳糖酸等，特别是戊羟基和多羟基羧酸，生成有机酸盐，或者AICA和/或TRIAZOLES也可以与无机酸反应，包括但不局限于盐酸和磷酸，生成适用于本发明方法的无机盐。所述方法包括用治疗有效剂量的一种氨基咪唑甲酰胺的盐和/或5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑的盐治疗癌症高危的和/或患癌症的个体。在癌症治疗实践中，本发明的方法，用含有AICA和/或TRIAZOLES盐的组合物来抑制原发和继发病灶处的癌细胞和基质组织周围细胞的发展和增殖。本发明优选的组合物能特异性地或优选地阻止肿瘤发生前细胞向肿瘤细胞转化，或者阻止或抑制肿瘤细胞增殖、发病及转移，而没有通常的细胞毒性作用。所述方法进一步包括治疗患某些病症的个体，包括但不局限于牛皮癣、湿疹、胶原病、脉管炎、神经性疾病或药物中毒。
2.发明背景
2.1氨基咪唑甲酰胺盐
AICA在文献中称作“乳清酸氨咪酰胺”(“Orazamide”)。乳清酸氨咪酰胺是一种氨基咪唑甲酰胺盐(下文称作“AICA”)，根据其阻止坏死和刺激肝实质细胞再生的能力而已经被用作保肝药。
2.2.1氨基咪唑甲酰胺盐的化学特征和性质
现有的乳清酸氨咪酰胺有不同形式：5-氨基咪唑-4-甲酰胺乳清酸盐，4-氨基-5-咪唑甲酰胺乳清酸盐，或1，2，3，6-四氢-2，6-二氧-4-嘧啶羧酸与5-氨基-1H-咪唑-4-甲酰胺(1∶1)的化合产物，或乳清酸与5(或4)-氨基咪唑-4(或5)-甲酰胺(1∶1)的化合产物。咪唑环上的C5胺基可以与肌体化学上相容的乳清酸或者任何其它有机酸的C4羧基相连。
AICA乳清酸盐或乳清酸氨咪酰胺已知的药理活性在于AICA和/或乳清酸。AICA结合到动物的核酸中，特别是嘌呤生物合成中。在牛奶中也发现有乳清酸，它是动物机体中一种嘧啶的母体。因此，AICA乳清酸盐含有核酸嘌呤和嘧啶成分的母体，作为保肝药的应用是以其对肝实质细胞再生的刺激作用为基础的。
2.1.2AICA盐的药物动力学
乳清酸氨咪酰胺或AICA乳清酸盐目前用作保肝药。已发现AICA防止肝坏死并刺激肝实质细胞再生。当使用一种AICA盐时，AICA是主要的代谢产物。
2.1.3AICA盐和癌症
AICA是作为嘌呤生物合成中的母体而被正常细胞和肿瘤细胞利用的，这一发现提示AICA类似物可能具有抗肿瘤活性，因它能抑制核酸的生物合成。且Hano，K.，和Aka shi，A.，1964，Gann 55：25-35。因而，已经合成出了一系列的其中5-氨基基团被各种一烷基的和二烷基的三氮烯基置换的AICA的类似物-三氮烯基咪唑，并评估了其抗肿瘤活性。见Shealy，Y.F.，和Kranth，C.A.，1966，J.Med.Chem.9：34-38，Shealy，Y.F.，等，1962，J.Org.Chem.27：2150-2154；和Shealy，Y.F.，等，1961，J.Org.Chem.26：2396-2401。其中一种类似物5-(二甲基三氮烯基)咪唑-4-甲酰胺(DTIC或DTIC-Dome，氮烯咪胺)具有下面的结构式：
Figure A20071009601300061
其具有令人注目的抗小鼠肉瘤180，腺癌755，白血病L 1210(Shealy，Y.F，，等，1962，Biochem.Pharmacol.11：674-676)和黑色素瘤细胞(Rutty，C.J.等，1984，Br.J.Cancer 48：140)的活性。
氮烯咪胺或DTIC-Dome是人的一种抗癌药。静脉内给药DTIC-Dome后，分布的体积超过位于肌体的某组织(可能是肝)中总的水含量。它从血浆中消失是双相的，起初半衰期是19分钟，最终半衰期是5小时。6小时内尿中未变化DTIC的平均累计排泄是注射剂量的40％。DTIC经肾小管分泌而不是肾小球过滤。在治疗浓度时，估计DTIC不与人血浆蛋白质结合。DTIC在男性人体内广泛降解。除未变化的DTIC外，5-氨基咪唑-4-甲酰胺(AICA)是尿中排泄的DTIC的主要代谢产物。内源不衍生AICA，而是从注入的DTIC衍生AICA，因为所使用的是在分子咪唑部分用14C标记的放射性DTIC(DTIC-2-14C)它产生出AICA-2-14C。尽管还不清楚DTIC-Dome作用的准确机理，但有人提出三种假设：1)由于嘌呤类似物的作用而抑制DNA合成；2)烷基化试剂的作用；和3)与SH基团相互作用。在治疗转移恶性黑色素瘤中需要DTIC-Dome。另外当与其它有效药物结合使用时，对于何杰金病也需要DTIC-Dome作为辅助治疗路线。
尽管AICA是DTIC的主要代谢产物，但是现有技术中没有提示或任何证据指明该生成的AICA对于带来DTIC-Dome的抗肿瘤和/或抗转移作用是否是重要的。现有技术中没有人提出DTIC-Dome可能是AICA的前药。这里使用的术语“前药”是指为了释放活性药物而需要在体内转化的一种药物分子的药理上非活性的化学衍生物。实际上过去已开发出一些以阻断和/或抗争AICA并干扰羧酸合成为目的的AICA类似物，例如DTIC-Dome。关于这一方面的报导见Hakala等，1964，Biochem.Biophys.Acts.80：666-668。该文献指出AICA阻止了化疗药6-巯基嘌呤对肿瘤细胞体外生长的抑制作用。但是与此相关的是，也有报导说已经发现AICA能体外阻止6-巯基嘌呤诱导的淋巴细胞应答性的抑制。见Al-Safi，S.A.和Maddocks.，J.L.，1984，Br.J.Clin.Pharmac.17：417-422。另外发现AICA具有一种抗氧化剂活性，能提高体外培养的淋巴细胞中超氧化物歧化酶抑制作用。见Muzes，G.，等，1990，Acta Physiologica Hungarica 76：183-190。没有报道说为了预防和治疗原发和继发肿瘤和其它疾病而单独使用AICA或者与一种癌症化疗药结合使用AICA。
2.2 5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑的盐
原始公开的5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑具有抗球虫活性(美国专利No.4590201，1986年5月20日公告)，后来作为癌症治疗药治疗卵巢癌的腹膜癌病(美国专利No.5132 315，1992年7月21日公告和Kohn.E.C.等，1990，J.Natl Cancer Inst.82：54-60)和在小鼠PMT-6纤维肉瘤的肿瘤模型中作为抗转移药(美国专利No.5045 543，1991年9月3日公告)。一种1，2，3-三唑-4-甲酰胺化合物，具体地说是5-氨基-1-(4-[4-氯代苯甲酰基]-3，5-二氯苯甲基-1，2，3-三唑-4-甲酰胺以L 651582表示(Merck，研究实验室，美国专利No.4590201)，其具有下面结构式：
Figure A20071009601300071
其也显示出能抑制细胞增殖、炎症和某些信号转导途径，包括钙离子注入、芯生四烯酸释放和磷酸肌醇产生的那些途径。见Kohn，E.C.等，1992，“癌症研究”(Cancer Res.)52：3208-3212和Felder等，1991，J.Pharmacolol.Exp.Ther.257：967-971。
花生四烯酸和/或它的类花生四烯酸代谢产物与恶性病和多种疾病的不同阶段，有关，这些疾病包括(但不限于)牛皮癣，湿疹，全身性红斑狼疮或关节炎。动物模型和人体内类花生四烯酸合成的药物抑制导致抑制癌症和其它疾病的发展和恶化。见Karmali，R.A.，等，1982，Plostaglandins and Med8：437-446；和Karmali，R.A.，等，1985，Prostaglandings Leuk Med 20：283-286。已经证实L 651582能抑制花生四烯酸释放，从而减少了对类花生四烯酸有用的底物的量。迄今为止，对于L 651582或其相关化合物的盐有关药效的研究没有报道。
2.3乳清酸的代谢作用
可以选择临床上与肌体相容的任何类型有机或无机酸来与AICA或者5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑反应。特别理想的是乳清酸(orotic acid)，乳酸(lactic acid)，琥珀酸(succinic acid)，马来酸(maleic acid)，柠檬酸(citricacid)，酒石酸(tartaric acid)，葡糖酸(gluconic acid)，半乳糖酸(galactonic acid)，盐酸，磷酸和戊羟基或多羟基羧酸。
乳清酸是嘧啶合成途径中的中间产物。其在人和动物食物中的主要来源是牛奶及其产品。乳清酸抑制蛋白质合成的刺激作用并降低鸟氨酸脱羧酶的活性，鸟氨酸脱羧酶被认为是细胞增殖的一个重要指标。见Greze Lkowska K.等，1993，“内分泌调控”(Endocrine Regnlations)27：133-138。但是AICA和/或者5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑的乳清酸盐至今尚未报导可被用于肿瘤或其它疾病的预防和治疗。
2.4癌生长和化学治疗
癌是不适当的组织蓄集的疾病。当肿瘤组织块体危及紧要器官的功能时，这种紊乱在临床上最明显。与通常所想象的相反，人类恶性疾病通常不是快速细胞增殖疾病。事实上大多常见癌细胞增殖比很多正常组织细胞增殖更慢。在大多数死于癌症的患者在致死性的紧要器官内，肿瘤组织蓄集是比较慢的。
化疗药物共有的一个特征：它们通常比杀死或破坏正常细胞更有效地杀死或破坏恶性细胞。但是事实是它们对正常细胞肯定也有害，这表明化疗药物是强毒性的。用化疗时需要了解药物作用机理和来源于紊乱的细胞和组织生长的病理生理学。
目前使用的所有化疗药物几乎都干扰DNA合成、干扰DNA和RNA合成母体的供给，或者干扰有丝分裂。这些药物最有效控制循环的细胞。用任何单一药物或复合药物处理后细胞死亡的机理是复杂的，可能包括不只一个过程。因为大多数临床可检测的肿瘤几乎都由非循环细胞组成，因此化疗在根治癌症方面常常是无效的，这一点不是出乎人们意料的。
癌症治疗的策略是将肿瘤细胞从非循环区室转变成循环区室。促进这种转变的几种方法构成联合治疗模式的基础。最常用外科手术来减小肿瘤的大小，从而有利于癌细胞重新进入细胞循环。原发肿瘤被完全摘除后，显微镜可见的转移可能在远离的部位依然存在。因为它们的体积很小，所以微观转移主要由循环细胞组成。仍然残留在原发肿瘤部位的少数细胞也可能再次进入细胞循环。因此，该残留癌细胞总是易于受到化疗。也可以单独使用放射疗法或化疗来减小肿瘤块体积，从而使细胞再进入循环细胞区室。例如对乳腺辅助化疗的方法就是以这些概念为基础的。见Weiss，R.B.，和Devita，Jr.，V.T.，1979，Ann.Intern.Med.91：251；Bonadonna，G.，和Vala gussa，P.，1988，Semin.Surg.Oncol.4：250。
2.4.1联合化疗
动物的肿瘤研究和人的临床试验表明联合用药比单独用药能产生更高比例的客观效果和更长存活期。见Frei，III，E.，1972，“癌症研究”32：2593-2667。因此联合药物治疗是现今使用的大多数化疗的基础。联合化疗使用多种药物的不同作用机理和细胞毒性。尽管所有化疗药物对合成DNA的细胞是最有效的，但很多试剂-特别是烷基化试剂-能杀死不循环的细胞。这些试剂称为非细胞增殖依赖性药物。有些药物，包括很多抗代谢药和抗生素，对DNA合成期间的细胞最有活性，因此称作细胞增殖依赖性药物。反复用非细胞增殖依赖性药物，由于能杀伤肿瘤的循环区室和非循环区室中的细胞而使肿瘤质体趋缩；之后，存活的细胞移到循环区室，在那里它们更易接受细胞增殖依赖性药物。联合用药，即先使用几乎不依赖细胞循环的药物，之后用细胞增殖依赖性药物，加速了肿瘤细胞的死亡。每一治疗周期杀死一定数量的细胞，所以这种治愈需要重复几个周期。例如，对于杀伤99.9％癌细胞的联合用药，如果在各周期之间肿瘤细胞不会再生的话，则每个周期消除平均肿瘤积存数量必须重复至少6个周期。
联合使用药物的选择有几个基本原则。将各自有活性的药物结合起来，以患者所能耐受的最高剂量给药，并且根据毒性所能允许的频率给药；因此将限制主要毒性的药物联合使用是优选的。选择的药物也应该有不同的作用机理。这一方法增强了癌细胞杀伤，减少了形成药物抗性细胞群体的机会，并且通过多代谢途径而破坏癌细胞的功能。见Devita，V.T.，等1975，“癌症”35：98。但是，尽管化疗药物杀伤或破坏恶性细胞比杀伤正常细胞更有效，但其对正常细胞确实有害的事实表明其有强的毒性。为了使化疗有效，患者必须有好的生理条件。
2.4.2应用化疗的策略
治疗癌症需要抑制多种因素，包括抑制肿瘤细胞增殖、癌细胞向身体其它部位转移扩散、发病、肿瘤诱导的新血管形成、和宿主免疫应答的增强以及细胞毒性。经常以其对肿瘤细胞的细胞毒性为基础来选择常规的癌症化疗药物。但是一些抗癌药对患者免疫系统有副作用。令人遗憾的是，对于大多数常规抗肿瘤药来说有效剂量和有毒剂量之间的范围(即治疗指数)特别低。因此如果研究出一种癌症治疗或处理的方法，提供无胞毒的保护作用，能抵抗导致发病癌的生长、发展和转移的因素，则是十分有益的。
2.5以不正常细胞增殖为特征的疾病
一些临床病症的特征在于不正常的细胞增殖，例如由有病细胞定位散播引起的牛皮癣(psoriasis)、湿疹(eczema)和子宫内膜异位(endometriosis)。与不正常细胞增殖相关的其它疾病包括但不限于全身性红斑狼疮(systemic lupusethythematosus)、关节炎(arthritis)、神经传导疾病(nerve condition diseases)和胆囊纤维化(cystic fibrosis)。
3.发明概述
本发明涉及一种预防和/或治疗原发性和转移性肿瘤的方法，该方法包括用一种AICA盐治疗患癌症的病人。为此，对患癌症的个体使用有效剂量的一种AICA盐。
本发明也涉及一种预防和/或治疗原发性和转移性肿瘤的改进的方法，该方法包括使用5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑的盐，即下式的一类化合物：
Figure A20071009601300111
其中
Figure A20071009601300112
其中P是0-2；m是0-4；n是0-5，X是O，S，SO，SO2，CO，CHCN，CH2，或C＝NR6，其中R6是氢，低级烷基，羟基，低级烷氧基，氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，或氰基；而且，R4和R5各自为卤素，氰基，三氟甲基，低级烷酰基，硝基，低级烷基，低级烷氧基，羧基，低级烷氧羰基，三氟甲氧基，乙酰氨基，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，三氯乙烯基，三氟甲基硫，三氟甲基亚磺酰基，或三氟甲基磺酰基；R2是氨基，一或二低级烷基氨基，乙酰氨基，乙酰亚氨基，脲基，甲酰氨基，甲酰亚氨基或胍基；且R3是氨基甲酰基，氰基，肼基甲酰基，脒基或N-羟基氨基甲酰基；其中低级烷基，包含低级烷基的基团，低级烷氧基和低级烷酰基含有1-3个碳原子。
具体地说，本发明化合物包括但不限于L 651582或5-氨基-1-(4-[4-氯代苯甲酰]-3，5-二氯代苄基)-1，2，3-三唑-4-甲酰胺的盐，用于治疗癌症患者。因此对癌症患者给与有效剂量的5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑化合物的一种盐。
本发明方法中使用的5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑化合物的盐是新的，这构成本发明的另一方面。本发明优选的实施方案是L 651582乳清酸盐或1，2，3-三唑-4-甲酰胺的乳清酸盐。
本发明也涉及一种用AICA的一种盐或者5-氨基或取代的氨基1，2，3-二唑化合物的盐评估对抑制生长癌症的敏感性的方法。
本发明也涉及一种预防和/或治疗转移性肿瘤的方法，该方法包括在有(或没有)常规化疗或激素和/或放疗或外科方法的情况下联合使用有效剂量的AICA盐和/或5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑化合物的盐，来治疗癌症患者。
本发明也涉及一种用于防止由抗癌化疗药引起的免疫抑制和毒性或者用于诱导癌症患者免疫刺激的方法，该方法包括使用有效剂量的一种AICA盐或5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑化合物的一种盐。AICA盐的优选例子是AICA盐酸盐或AICA乳清酸盐。三唑化合物的盐的优选实施方案是L651582乳清酸盐或5-氨基-1-(4-[4-氯代苯甲酰基]-3，5-二氯代苄基)-1，2，3-三唑-4-甲酰胺的乳清酸盐。
本发明方法涉及用AICA或5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑化合物和一种酸形成的有机酸盐治疗癌症的治疗方案，所述酸包括但不限于乳清酸，脂族酸例如乳酸，琥珀酸，马来酸，柠檬酸和酒石酸，或者是糖酸，例如葡糖酸和半乳糖酸，特别是戊羟基和多羟基羧酸。AICA或5-氨基或取代的氨基-1，2，3-三唑化合物也可以与无机酸反应生成无机盐，所述无机酸包括但不限于盐酸和磷酸。本发明优选方法涉及用AICA乳清酸盐或AICA盐酸盐作为辅助化疗药来治疗不同类型癌症的治疗方案。本发明另一优选实施方案涉及用L651582(5-氨基-1-(4-[4-氯代苯甲酰基]-3，5-二氯代苄基)-1，2，3-三唑-4-甲酰胺)的乳清酸盐或盐酸盐作为辅助化疗药治疗不同类型癌症的治疗方案。
本发明进一步提供用AICA盐或5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑化合物的盐治疗涉及不正常细胞增殖的疾病的方法，所述疾病包括但不限于牛皮癣，湿疹，胶原性疾病、脉管炎，神经性疾病或药物中毒。
具体地，本发明提供了：
1.一种预防或抑制癌生长的方法，包括对需要用药的肌体施用治疗有效量的一种含有5-氨基咪唑-4-甲酰胺的一种盐的组合物。
2.项1的方法，其中所述组合物含有5-氨基咪唑-4-甲酰胺乳清酸盐。
3.项1的方法，其中所述组合物含有5-氨基咪唑-4-甲酰胺盐酸盐。
4.项1的方法，其中所述组合物含有5-氨基咪唑-4-甲酰胺磷酸盐。
5.项1的方法，其中所述组合物含有由一种5-氨基咪唑-4-甲酰胺与一种酸衍生的一种有机酸盐，该酸选自乳清酸，乳酸，琥珀酸，马来酸，柠檬酸，酒石酸，葡糖酸和半乳糖酸。
6.项1的方法，其中所述组合物含有由一种5-氨基咪唑-4-甲酰胺与一种酸衍生的一种无机酸盐，该酸选自盐酸和磷酸。
7.项1的方法，其中所述组合物进一步含有选自干扰素-α，干扰素-γ，肿瘤坏死因子-α，白介素-2，白介素-4，白介素-6，和胸腺素-α的细胞因子。
8.一种预防或抑制癌症转移扩散的方法，包括给肌体施用治疗有效量的一种含有5-氨基咪唑-4-甲酰胺的一种盐的组合物。
9.项8的方法，其中所述组合物含有5-氨基咪唑-4-甲酰胺乳清酸盐。
10.项8的方法，其中所述组合物含有5-氨基咪唑-4-甲酰胺盐酸盐。
11.项8的方法，其中所述组合物含有5-氨基咪唑-4-甲酰胺磷酸盐。
12.项8的方法，其中所述组合物含有由一种5-氨基咪唑-4-甲酰胺与一种有机酸衍生的一种盐，该酸选自乳清酸，乳酸，琥珀酸，马来酸，柠檬酸，酒石酸，葡糖酸和半乳糖酸。
13.项8的方法，其中所述组合物含有由5-氨基咪唑-4-甲酰胺与一种酸衍生的一种无机酸盐，该酸选自盐酸和磷酸。
14.项8的方法，其中所述组合物进一步含有选自干扰素(interferon)-α，干扰素-γ，肿瘤坏死因子(tumor-necrosis factor)-α，白介素(interleukin)-2，白介素-4，白介素-6，和胸腺素(thymosin)-α的细胞因子。
15.项1或8的方法，其中所述癌症选自结肠癌，胰腺癌，乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，纤维肉瘤，粘液癌，脂肪肉瘤，软骨癌，骨原性肉瘤，脊索瘤，血管肉瘤，内皮肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴管内皮肉瘤，滑膜肉瘤，间皮瘤，内皮细胞骨髓瘤，平滑肌肉瘤，横纹肌肉瘤，鳞状上皮细胞癌，基底细胞癌，腺癌，汗腺癌，皮脂腺癌，乳头状癌，乳头状腺癌，囊腺癌，髓样癌，支气管癌，肾细胞癌，肝癌，胆管癌，绒膜癌，精子原细胞瘤，胚胎性癌，肾胚细胞瘤，颈癌，男性细胞瘤，肺癌，小细胞肺癌，膀胱癌，上皮癌，神经胶瘤，星形细胞瘤，成神经管细胞瘤，颅咽管瘤，室管膜瘤，松果体瘤，血管母细胞瘤，听神经瘤，少突神经胶质细胞瘤，脑膜瘤，黑色素瘤，神经母细胞瘤，视网膜母细胞瘤；白血病，例如急性淋巴细胞白血病和急性髓细胞白血病(髓母细胞、前髓细胞、髓单核细胞、单核细胞和红细胞白血病)；慢性白血病(慢性髓细胞(粒细胞)白血病和慢性淋巴细胞白血病)；和红细胞增多症，淋巴瘤(何杰金氏病和非何杰金氏病)，多骨髓瘤，特发性巨球蛋白血症，和重链病。
16.项1或8的方法，其中所述组合物是口服给药。
17.项1或8的方法，其中所述组合物是静脉内给药。
18.项1或8的方法，其中所述组合物是经皮下给药。
19.项1或8的方法，其中所述组合物是鞘内给药。
20.一种预防或抑制癌生长的方法，包括对需要给药的肌体施用治疗有效量的一种含有下式化合物一种盐的组合物：
Figure A20071009601300141
其中R2与有机酸或无机酸连接，
其中P是0-2；m是0-4；n是0-5，X是O，S，SO，SO2，CHCN，CH2，或C＝NR6，其中R6是氢，低级烷基，羟基，低级烷氧基，氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，或氰基；而且，R4和R5分别代表卤素，氰基，三氟甲基，低级烷酰基，硝基，低级烷基，低级烷氧基，羧基，低级烷氧羰基，三氟甲氧基，乙酰氨基，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，三氯乙烯基，三氟甲基硫，三氟甲基亚磺酰基，或三氟甲基磺酰基；R2是氨基，一或二低级烷基氨基，乙酰氨基，乙酰亚氨基，脲基，甲酰氨基，甲酰亚氨基，或胍基；且R3是氨基甲酰基，氰基，肼基甲酰基，脒基或N-羟基氨基甲酰基；其中低级烷基，包含低级烷基的基团，低级烷氧基和低级烷酰基含有1-3个碳原子。
21.项20的方法，其中p是1，m是2，而n是1；X是CO；R4和R5两者是氯；R2是氨基，R3是氨基甲酰基。
22.项20的方法，其中所述组合物含有5-氨基-1-(4-[4-氯代苯甲酰基]-3，5-二氯代苄基)-1，2，3-三唑-4-甲酰胺乳清酸盐。
23.项20的方法，其中所述组合物含有5-氨基-1-(4-[4-氯代苯甲酰基]-3，5-二氯代苄基)-1，2，3-三唑-4-甲酰胺盐酸盐。
24.项20的方法，其中所述组合物含有5-氨基-1-(4-[4-氯代苯甲酰基]-3，5-二氯代苄基)-1，2，3-三唑-4-甲酰胺磷酸盐。
25.项20的方法，其中所述组合物含有5-氨基-1-(4-[4-氯代苯甲酰基]-3，5-二氯代苄基)-1，2，3-三唑-4-甲酰胺与一种酸衍生的一种盐，该酸选自乳清酸，乳酸，琥珀酸，马来酸，柠檬酸，酒石酸，葡糖酸和半乳糖酸。
26.项20的方法，其中所述组合物含有由5-氨基-1-(4-[4-氯代苯甲酰基]-3，5-二氯代苄基)-1，2，3-三唑-4-甲酰胺与一种酸衍生的一种无机酸盐，该酸选自盐酸和磷酸。
27.项20的方法，其中所述组合物进一步含有选自干扰素-α，干扰素-γ，肿瘤坏死因子-α，白介素-2，白介素-4，白介素-6，和胸腺素-α的细胞因子。
28.一种预防或抑制癌症扩散的方法，包括给肌体用治疗有效量的含有下式化合物的一种盐的组合物：
Figure A20071009601300151
其中R2与有机酸或无机酸连接，
Figure A20071009601300152
其中P是0-2；m是0-4；n是0-5，X是O，S，SO，SO2，CO，CHCN，CH2，或C＝NR6，其中R6是氢，低级烷基，羟基，低级烷氧基，氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，或氰基；而且，R4和R5各自代表卤素，氰基，三氟甲基，低级烷酰基，硝基，低级烷基，低级烷氧基，羧基，低级烷氧羰基，三氟甲氧基，乙酰氨基，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，三氯乙烯基，三氟甲基硫，三氟甲基亚磺酰基，或三氟甲基磺酰基；R2是氨基，一或二低级烷基氨基，乙酰氨基，乙酰亚氨基，脲基，甲酰氨基，甲酰亚氨基或胍基；且R3是氨基甲酰基，氰基，肼基甲酰基，脒基或N-羟基氨基甲酰基；其中低级烷基，包含低级烷基的基团，低级烷氧基和低级烷酰基含有1-3个碳原子。
29.项28的方法，其中p是1，m是2，而n是1；X是CO；R4和R5两者是氯；R2是氨基，R3是氨基甲酰基。
30.项28的方法，其中所述组合物含有5-氨基-1-(4-[4-氯代苯甲酰基]-3，5-二氯代苄基)-1，2，3-三唑-4-甲酰胺乳清酸盐。
31.项28的方法，其中所述组合物含有5-氨基-1-(4-[4-氯代苯甲酰基]-3，5-二氯代苄基)-1，2，3-三唑-4-甲酰胺盐酸盐。
32.项28的方法，其中所述组合物含有5-氨基-1-(4-[4-氯代苯甲酰基]-3，5-二氯代苄基)-1，2，3-三唑-4-甲酰胺磷酸盐。
33.项28的方法，其中所述组合物含有由5-氨基-1-(4-[4-氯代苯甲酰基]-3，5-二氯代苄基)-1，2，3-三唑-4-甲酰胺与一种有机酸衍生的一种盐，该酸选自乳清酸，乳酸，琥珀酸，马来酸，柠檬酸，酒石酸，葡糖酸和半乳糖酸。
34.项28的方法，其中所述组合物含有由5-氨基-1-(4-[4-氯代苯甲酰基]-3，5-二氯代苄基)-1，2，3-三唑-4-甲酰胺与一种酸衍生的一种无机酸盐，该酸选自盐酸和磷酸。
35.项28的方法，其中所述组合物进一步含有选自干扰素-α，干扰素-γ，肿瘤坏死因子-α，白介素-2，白介素-4，白介素-6，和胸腺素-α的细胞因子。
36.项20或28的方法，其中所述癌症选自结肠癌，胰腺癌，乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，纤维肉瘤，粘液癌，脂肪肉瘤，软骨癌，骨原性肉瘤，脊索瘤，血管肉瘤，内皮肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴管内皮肉瘤，滑膜肉瘤，间皮瘤，内皮细胞骨髓瘤，平滑肌肉瘤，横纹肌肉瘤，鳞状上皮细胞癌，基底细胞癌，腺癌，汗腺癌，皮脂腺癌，乳头状癌，乳头状腺癌，囊腺癌，髓样癌，支气管癌，肾细胞癌，肝癌，胆管癌，绒膜癌，精子原细胞瘤，胚胎性癌，肾胚细胞瘤，颈癌，男性细胞瘤，肺癌，小细胞肺癌，膀胱癌，上皮癌，神经胶瘤，星形细胞瘤，成神经管细胞瘤，颅咽管瘤，室管膜瘤，松果体瘤，血管母细胞瘤，听神经瘤，少突神经胶质细胞瘤，脑膜瘤，黑色素瘤，神经母细胞瘤，视网膜母细胞瘤；白血病，例如急性淋巴细胞白血病和急性髓细胞白血病(髓母细胞、前髓细胞、髓单核细胞、单核细胞和红细胞白血病)；慢性白血病(慢性髓细胞(粒细胞)白血病和慢性淋巴细胞白血病)；和红细胞增多症，淋巴瘤(何杰金氏病和非何杰金氏病)，多骨髓瘤，特发性巨球蛋白血症，和重链病。
37.项20或28的方法，其中组合物是口服给药。
38.项20或28的方法，其中组合物是静脉内给药。
39.项20或28的方法，其中组合物是经皮下给药。
40.项20或28的方法，其中组合物是鞘内给药。
41.一种用5-氨基咪唑-4-甲酰胺的一种有机或无机酸盐评估对癌症生长抑制的敏感性的方法，包括：
a)在没有5-氨基咪唑-4-甲酰胺的一种有机或无机酸盐的存在下体外培养癌细胞；
b)在5-氨基咪唑-4-甲酰胺的一种有机或无机酸盐的存在下培养癌细胞；
c)比较a)和b)培养物中细胞的生长，
确定在5-氨基咪唑-4-甲酰胺的一种有机或无机酸盐的存在下的癌细胞生长相对于在没有5-氨基咪唑-4-甲酰胺的一种有机或无机酸盐的存在下的癌细胞生长的抑制程度。
42.一种用5-氨基-1-(4-[4-氯代苯甲酰基]-3，5-二氯代苄基)-1，2，3-三唑-甲酰胺的一种有机或无机酸盐评估对癌症生长抑制的敏感性的方法，包括：
a)在没有5-氨基-1-(4-[4-氯代苯甲酰基]-3，5-二氯代苄基)-1，2，3-三唑-甲酰胺的一种有机或无机酸盐的存在下体外培养癌细胞；
b)在5-氨基-1-(4-[4-氯代苯甲酰基]-3，5-二氯代苄基)-1，2，3-三唑-甲酰胺的一种有机或无机酸盐的存在下培养癌细胞；
c)比较a)和b)培养物中细胞的生长。
确定在5-氨基-1-(4-[4-氯代苯甲酰基]-3，5-二氯代苄基)-1，2，3-三唑-甲酰胺的一种有机或无机酸盐的存在下的癌细胞生长相对于在没有5-氨基-1-(4-[4-氯代苯甲酰基]-3，5-二氯代苄基)-1，2，3-三唑-甲酰胺的一种有机或无机酸盐的存在下的癌细胞生长的抑制程度。
43.项1或8的方法，其中所述组合物进一步含有下式化合物的一种盐：
Figure A20071009601300181
其中R2与有机酸或无机酸连接，
Figure A20071009601300182
其中P是0-2；m是0-4；n是0-5，X是O，S，SO，SO2，CO，CHCN，CH2，或C＝NR6，其中R6是氢，低级烷基，羟基，低级烷氧基，氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，或氰基；而且，R4和R5各自代表卤原子，氰基，三氟甲基，低级烷酰基，硝基，低级烷基，低级烷氧基，羧基，低级烷氧羰基，三氟甲氧基，乙酰氨基，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，三氯乙烯基，三氟甲基硫，三氟甲基亚磺酰基，或三氟甲基磺酰基；R2是氨基，一或二低级烷基氨基，乙酰氨基，乙酰亚氨基，脲基，甲酰氨基，甲酰亚氨基，或胍基；且R3是氨基甲酰基，氰基，肼基甲酰基，脒基或N-羟基氨基甲酰基；其中低级烷基，包含低级烷基的基团，低级烷氧基和低级烷酰基含有1-3个碳原子。
44.项1或8的方法，其中所述组合物进一步含有5-氨基-1-(4-[4-氯代苯甲酰基]-3，5-二氯代苄基)-1，2，3-三唑-甲酰胺的一种盐。
45.项1或8的方法，其中所述组合物进一步含有5-氨基-1-(4-[4-氯代苯甲酰基]-3，5-二氯代苄基)-1，2，3-三唑-甲酰胺乳清酸盐。
46.一种预防或治疗细胞增殖疾病的方法，包括对需要的给药的肌体施用治疗有效量的一种含有5-氨基咪唑-4-甲酰胺的一种盐的组合物。
47.项46的方法，其中所述组合物含有由5-氨基咪唑-4-甲胺与一种酸衍生的一种盐，该酸选自乳清酸，乳酸，琥珀酸，马来酸，柠檬酸，酒石酸，葡糖酸和半乳糖酸。
48.项46的方法，其中细胞增殖疾病包括牛皮癣，湿疹，子宫内膜异位，全身性红斑狼疮，并节炎，神经传导疾病，或胆囊纤维化。
49.一种预防或治疗细胞增殖疾病的方法，包括对需要给药的肌体施用治疗有效量的含有5-氨基-1-(4-[4-氯代苯甲酰基]-3，5-二氯代苄基)-1，2，3-三唑-4-甲酰胺的一种盐的组合物。
50.项49的方法，其中所述组合物含有由5-氨基-1-(4-[4-氯代苯甲酰基]-3，5-二氯代苄基)-1，2，3-三唑-4-甲酰胺与一种酸衍生的一种盐，该酸选自乳清酸，乳酸，琥珀酸，马来酸，柠檬酸，酒石酸，葡糖酸和半乳糖酸。
51.项49的方法。其中细胞增殖疾病包括牛皮癣，湿疹，子宫内膜异位，全身性红斑狼疮，关节炎，神经传导疾病，或胆囊纤维化。
52.一种下式化合物的盐：
Figure A20071009601300191
其中R2与有机酸或无机酸连接，
Figure A20071009601300192
其中P是0-2；m是0-4；n是0-5，X是O，S，SO，SO2，CO，CHCN，CH2，或C＝NR6，其中R6是氢，低级烷基，羟基，低级烷氧基，氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，或氰基；而且，R4和R5各自代表卤素，氰基，三氟甲基，低级烷酰基，硝基，低级烷基，低级烷氧基，羧基，低级烷氧羰基，三氟甲氧基，乙酰氨基，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，三氯乙烯基，三氟甲基硫，三氟甲基亚磺酰基，或三氟甲基磺酰基；R2是氨基，一或二低级烷基氨基，乙酰氨基，乙酰亚氨基，脲基，甲酰氨基，甲酰亚氨基，或胍基；且R3是氨基甲酰基，氰基，肼基甲酰基，脒基或N-羟基氨基甲酰基；其中低级烷基，包含低级烷基的基团，低级烷氧基和低级烷酰基含有1-3个碳原子。
53.项52的盐，其由下式化合物
Figure A20071009601300201
其中R2与有机酸或无机酸连接，
Figure A20071009601300202
其中P是0-2；m是0-4；n是0-5，X是O，S，SO，SO2，CO，CHCN，CH2，或C＝NR6，其中R6是氢，低级烷基，羟基，低级烷氧基，氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，或氰基；而且，R4和R5各自代表卤素，氰基，三氟甲基，低级烷酰基，硝基，低级烷基，低级烷氧基，羧基，低级烷氧羰基，三氟甲氧基，乙酰氨基，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，三氯乙烯基，三氟甲基硫，三氟甲基亚磺酰基，或三氟甲基磺酰基；R2是氨基，一或二低级烷基氨基，乙酰氨基，乙酰亚氨基，脲基，甲酰氨基，甲酰亚氨基，或胍基；且R3是氨基甲酰基，氰基，肼基甲酰基，脒基或N-羟基氨基甲酰基；其中低级烷基，包含低级烷基的基团，低级烷氧基和低级烷酰基含有1-3个碳原子。
和选自乳清酸，乳酸，琥珀酸，马来酸，柠檬酸，酒石酸，葡糖酸和半乳糖酸的一种酸衍生。
54.项52的盐，其由下式化合物
Figure A20071009601300211
其中R2与有机酸或无机酸连接，
Figure A20071009601300212
其中P是0-2；m是0-4；n是0-5，X是O，S，SO，SO2，CO，CHCN，CH2，或C＝NR6，其中R6是氢，低级烷基，羟基，低级烷氧基，氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，或氰基；而且，R4和R5各自代表卤素，氰基，三氟甲基，低级烷酰基，硝基，低级烷基，低级烷氧基，羧基，低级烷氧羰基，三氟甲氧基，乙酰氨基，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，三氯乙烯基，三氟甲基硫，三氟甲基亚磺酰基，或三氟甲基磺酰基；R2是氨基，一或二低级烷基氨基，乙酰氨基，乙酰亚氨基，脲基，甲酰氨基，甲酰亚氨基，或胍基；且R3是氨基甲酰基，氰基，肼基甲酰基，脒基或N-羟基氨基甲酰基；其中低级烷基，包含低级烷基的基团，低级烷氧基和低级烷酰基含有1-3个碳原子。
和选自盐酸和磷酸的一种酸衍生。
55.5-氨基-1-(4-[4-氯代苯甲酰基]-3，5-二氯代苄基)-1，2，3-三唑-4-甲酰胺和盐酸的盐酸盐。
56.5-氨基-1-(4-[4-氯代苯甲酰基]-3，5-二氯代苄基)-1，2，3-三唑-4-甲酰胺和乳清酸的乳清酸盐。
57.5-氨基-1-(4-[4-氯代苯甲酰基]-3，5-二氯代苄基)-1，2，3-三唑-4-甲酰胺和磷酸的磷酸盐。
4.附图详细说明
图1给出L651582、乳清酸和L651582乳清酸盐的质子NMR扫描。L651582乳清酸盐溶解于DMSO。
5.发明的详细说明
本发明方法包括为了治疗和预防原发性和/或转移性癌症，而对确定为高危癌症和/或患有癌症的个体给与有效剂量的AICA的一种有机酸盐或无机酸盐或5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑的一种盐。
本领域技术人员很清楚，抑制癌细胞增殖和扩散的AICA或TRIAZOLE相关化合物的其它盐可以作为治疗用的药物。这种其它的化合物可以用本说明书描述的生长-抑制测试法来鉴定。
可能是AICA或TRIAZOLE盐抑制肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞转移扩散、诱导免疫刺激、和/或防止由癌症患者使用的某些化疗药物引起的免疫抑制的能力是其在治疗和预防原发性和继发性肿瘤中发挥效力和有效性的原因。这些作用的可能的机理不是限制本发明范围，而只是为了解释和/或详细说明本发明。
例如，癌症的最致命方面是全身癌细胞(转移性的)无控制的生长和非检测性的扩散。
5.1发病和转移的病理学
癌症的两个基本特性是发病和转移。一个极端是基底膜的微病变，这是肿瘤转变成癌的特征，另一个极端是转移通常导致死亡。
原发肿瘤对基础缔结组织的侵害在各阶段发展，并为肿瘤细胞产生的各种介体所推进。没有侵害基底膜并固留在上皮内的肿瘤细胞称为原位肿瘤。这些细胞释放的胶原酶IV将胶原溶解于基底膜，并使肿瘤侵入内邻基质。侵入的肿瘤细胞载有层粘蛋白和纤连蛋白的膜受体，层粘蛋白和纤连蛋白分别是基底膜和缔结组织基质的大糖蛋白成分。与这些成分结合，提供了有固定和进展网络的肿瘤细胞。肿瘤细胞释放的酶，例如血纤蛋白溶酶原激活物、胶原酶I、II和III、组织蛋白酶、类肝素酶和透明质酸酶，破坏了基质组分，包括血纤维蛋白、糖蛋白、蛋白聚糖和透明质酸，从而使细胞进一步发展到缔结组织。肿瘤也分泌炎症介体例如指导恶化肿瘤运作的类花生四烯酸、前列腺素、自由基氧化剂和氧化加成物、和自分泌能动力因子，使血浆蛋白质在肿瘤中蓄集的血管渗透性因子，和提高肿瘤血管化的血管原因子。肿瘤细胞优先沿着有最小抵抗力的途径侵入，例如缔结组织基质。肿瘤侵入抗性组织，例如筋膜，骨胳或厚壁动脉和小动脉的可能性最小。但它们容易侵入静脉毛细管和淋巴管，它们的管壁由单层细胞组成。因为静脉系统和淋巴系统是相互联系的，因此进入淋巴管的肿瘤细胞可以在淋巴结中停留或者可以进入静脉循环并扩散到其它部位。随着肿瘤的增大，可能使肿瘤内血管遭受损害，从而引起出血和坏死，和生长部分的减少。
从另一方面说，当粘连淋巴细胞和血小板的循环着的肿瘤细胞在毛细管中被捕获并且肿瘤细胞膜与毛细管内皮相作用时，就发生转移。毛细管内皮接界回缩，且肿瘤细胞配体与内皮和基底膜上的受体结合。之后肿瘤细胞释放胶原酶IV，其破坏作为基础基底膜主要成分的胶原IV。通过结合到糖蛋白层粘蛋白和纤连接蛋白，通过释放破坏基质的蛋白酶，和通过分泌流动性和趋化性因子，帮助亚毛细管缔结组织的入侵。然后，肿瘤细胞可以增殖，并合成血小板聚集因子，例如血栓烷和促凝血素，从而导致血纤维蛋白在细胞周围成茧状沉积。这样的茧层可以通过宿主免疫系统来保护微转移灶不受侵害。
一些动物中的实验性肿瘤和大多数人自发肿瘤伴随有高浓度的局部的和循环的类花生四烯酸、前列腺素、自由基氧化剂、氧化加成物、免疫抑制、骨转移、和高钙血。因为前列腺素E2具有免疫抑制和溶骨活性，所以PEG2与这样的类肿瘤综合症有关。见Karmali，R.A.，1983，CA CancerJ.Clin.33：322-332。一些研究提出血小板聚集和前列腺素的作用影响肿瘤的血原性转移。有证据证明血小板在癌细胞转移扩散中起重要作用。肿瘤细胞对血小板和血管内皮显示出特异性。肿瘤细胞诱导血小板聚集，而聚集的血小板从简单成分合成那些促进肿瘤发生的生长因子。
因为血小板聚集需要从花生四烯酸代谢产生过氧化脂质和/或血栓烷，对血栓烷A2抑制作用如何实现的进一步理解是认为其可望产生抗转移作用。十二碳五烯酸对血栓烷A2合成的抑制作用抑制了大鼠腺癌的实验性转移。见Karmali等，1993，Prost.Leuk.Essential & Fatty Acids 48：309-314。血栓烷A2合成可以被咪唑化合物例如氨基咪唑甲酰胺所抑制。见Horrobin，D.F.，等，1978，Med.Hypothesis 4：178-184；和Terao，S.，等，1985，Aduances inProstagl.Thromb.Leuk Res.15：315-315。另外，发现AICA具有抗氧化剂活性，并能提高超氧化物歧化酶活性。见Muzes，G.等，1990，Acta PhysiologicaHungarica 76：183-190。
同样，L651582表现出抑制信号传导途径，包括涉及一种类花生酸合成底物-花生四烯酸释放的那些途径(Kohn，E.C.等，1992，“癌症研究”52：3208-3212)和抑制卵巢癌腹膜癌变(美国专利No.5132 315，1992年7月21日公开，和Kohn E.C.等，1990，J.Natl.Cancer Inst.82：54-60)。
在本发明中，施用AICA盐或5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑的盐，结果导致类花生酸和血栓烷A2的抑制作用和/或超氧化物歧化酶提高了抗氧化剂对氧化剂和自由基的防护性。更具体地说，施用AICA盐酸盐结果抑制大鼠前列腺肿瘤。然而，出人意料的是，施用L651582的乳清酸盐产生比用L651582有更大的肿瘤生长抑制作用。参见下文第7部分。因此，本发明的5-氨基或取代的氨基-1，2，3-三唑化合物的新盐具有比L651582更好的和更强的抗癌活性。这些化合物对于预防和/或抑制原发和继发转移肿瘤是有用的。
对特异淋巴细胞功能的药物干预也提供了癌症治疗和预防的新途径。例如，肿瘤都是异型组织，含有以不同程度渗入淋巴细胞的基质。已经分离出了这些肿瘤渗入的淋巴细胞，用白介素-2(IL-2)体外激活，并被用来治疗恶化癌症患者。但是用抗癌药例如化疗药或离子放射对患者的治疗有很强的免疫抑制性。几种形式的毒性和药物诱导的组织损伤涉及自由基机理。见Gerson，R.J.等，1985，“生物化学和生物物理研究汇编”(Biochem.Biophys.Res.Comman.126：1129-1135。淋巴细胞对于很多化疗药和离子放射产生的破坏性高度敏感。正如所意料的，由这些药剂引起的免疫抑制经常会提高易感染性。另外，很多抗癌药是免疫抑制性的也是诱变的。因此原发癌在效果良好的治疗之后会诱导继发恶性症，这是化疗或放疗后的并发症。见Harris，C.C.，1979，J.Natl.Cancer Inst.63：275-277。大多数继发恶性症产生于血细胞生长系统、淋巴细胞生长系统、和网状内皮系统，它们是免疫抑制抗癌药最敏感指向的靶物。例如，已经发现一些抗癌化疗药例如6-巯基嘌呤在体外能抑制淋巴细胞活性。也发现AICA能阻止6-巯基嘌呤诱导的淋巴活性的抑制作用。见Al-Safi，S.A.，和Maddocks，J.L.，1984，“大不列颠临床药学杂志”(Br.J.Clin.Pharmac.)17：417-422。AICA或其盐与6-巯基嘌呤一起施用能防止淋巴细胞在体内反应性的抑制作用。另外，发现AICA能提高淋巴细胞中超氧化物歧化酶的活性，从而为去除经常诱发高毒性的有毒化疗药中的氧自由提供了一种有效方法。见Muzes，G.，等，1990，Acta Physiologica Hungarica76：183-190。
细胞因子可能与免疫调控所必需的其它信号一起在有效的癌症免疫治疗的发展中起主要作用。因此对于抗肿瘤免疫治疗来说，AICA盐和5-氨基或取代的1，2，3-三唑的盐可以与细胞因子例如INF-α，IFN-γ，TNF-α，IL-2，IL-4，IL-6和胸腺素α一起联合给药用来刺激癌患者T细胞激活。
5.2选择AICA盐和剂量
本发明提供很多不同的抑制肿瘤细胞增殖和/或转移的氨基咪唑甲酰胺的有机酸盐，例如5-氨基咪唑-4-甲酰胺乳清酸盐或4-氨基-5-咪唑甲酰胺乳清酸盐(AICA乳清酸盐)或1，2，3，6-四氢-2，6-二氧-4-嘧啶羧酸化合物与5-氨基-1H-咪唑-4-甲酰胺(1∶1)结合，或乳清酸化合物与5(或4)-氨基咪唑-4(或5)-甲酰胺(1∶1)结合；AICA与脂肪酸例如乳酸、琥珀酸、马来酸、柠檬酸和酒石酸，或者与糖酸，例如葡糖酸、半乳糖酸等形成的有机酸盐，特别是戊羟基和多羟基羧酸的盐；以及AICA的无机酸盐例如盐酸盐和/或磷酸盐。它们均适用于本发明的方法。
5.3.选择5-氨基或取代的氨基-1，2，3-三唑化合物的盐
本发明提供的5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑化合物的新盐其抑制肿瘤细胞增殖和/或转移的效果比天然的5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑化合物的盐更好。本发明这种新的盐包括下式一类化合物的盐：
其中R2与有机酸或无机酸连接，
Figure A20071009601300252
其中P是0-2；m是0-4；且n是0-5；X是O，S，SO，SO2，CO，CHCN，CH2，或C＝NR6，其中R6是氢，低级烷基，羟基，低级烷氧基，氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，或氰基；而且，R4和R5各自为卤素，氰基，三氟甲基，低级烷酰基，硝基，低级烷基，低级烷氧基，羧基，低级烷氧羰基，三氟甲氧基，乙酰氨基，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，三氯乙烯基，三氟甲基硫，三氟甲基亚磺酰基，或三氟甲基磺酰基；R2是氨基，一或二低级烷基氨基，乙酰氨基，乙酰亚氨基，脲基，甲酰氨基，甲酰亚氨基或胍基；且R3是氨基甲酰基，氰基，肼基甲酰基，脒基或N-羟基氨基甲酰基；其中低级烷基，包含低级烷基的基团，低级烷氧基和低级烷酰基含有1-3个碳原子。
5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑化合物与乳清酸反应，与脂肪酸反应，或者与糖酸反应，生成有机酸的盐，所说脂肪酸包括但不限于乳酸、琥珀酸、马来酸、柠檬酸和酒石酸，所说糖酸包括但不限于葡糖酸和半乳糖酸；与无机酸(包括但不限于盐酸和硫酸)反应，生成适用于本发明方法的5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑化合物的盐。
5.4剂量和制剂
可以将AICA盐或5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑(TRIAZOLE)的盐配制成药物制剂，对哺乳动物给药，预防和治疗原发和转移肿瘤和其它细胞增殖病。
很多AICA盐或TRIAZOLE盐化合物可以按药学相容规则的有机酸盐提供，它们仅呈水溶性形式。药学相容盐可以是很多种酸的盐，包括但不限于脂肪酸，例如乳酸、琥珀酸、马来酸、柠檬酸和酒石酸，或者是糖酸，例如葡糖酸，半乳糖酸等，特别是五羟基和多羟基羧酸，和无机酸，包括但不限于盐酸和磷酸。盐更易溶解于含水的或与相应游离碱形式的其它质子溶剂。
活疗化合物或药物组合物可以静脉内，腹膜内，皮下，肌内，鞘内，口服，直肠，局部给药，或通过气雾剂给药。
适于口服给药的制剂包括该活性化合物溶解于稀释剂(例如盐水，水或PEG 400)中的液体溶液；胶囊或片剂，每个含有预定量活性成分的固体、颗粒或明胶；在适当基质中的混悬剂；和乳剂。
适于肠胃外给药的制剂包括含水和非水等渗无菌溶液，其含有缓冲剂、抗氧化剂和防腐剂。该制剂可以配制成单位剂量或多剂量，密封于容器中。
患者口服AICA盐的剂量范围是1-1000mg/天，一般是100-300mg/天，典型的是200-300mg/天。根据患者体重给药，通常剂量范围是0.02-12.5mg/kg/天，一般是1.25-3.75mg/kg/天，典型的是2.5-3.75mg/kg/天。根据患者身体表面积给药，通常剂量范围是0.5-600mg/m2/天，一般是66-200mg/m2/天，典型的是130-200mg/m2/天。
根据具体情况可调节给药剂量和给药间隔，使血浆的活性部分浓度足以保持抗增殖和抗转移的效果。平均血浆浓度应该保持在10-100微克/ml，一般是10-50微克/ml，典型的是10-20微克/ml。
口服TRIAZOLE盐的剂量范围是0.25-250mg/天，一般是25-100mg/天，典型的是50-100mg/天。根据患者体重给药，通常剂量范围是0.005-5mg/kg/天，一般是0.25-1.0mg/kg/天，典型的是0.5-1.0mg/kg/天。以患者体表面积给药，通常剂量范围是0.1-150mg/m2/天，一般是20-50mg/m2/天，典型的是25-50mg/m2/天。
根据具体情况可以调节给药剂量和用药间隔，使血浆的活性部分浓度足以保持抗增殖和抗转移的效果。
或者，除口服方式外，也可以局部施用该化合物，例如，通过直接将化合物注射到肿瘤上，经常是以缓释型的制剂或延效型制剂形式。
可以使用各种各样运送药物化合物的系统，包括但不限于脂质体和乳剂。药物组合物也可以含有合适的固体或胶相载体或赋形剂。这样的载体或赋形剂的例子包括但不局限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶、和聚合物例如聚乙二醇。
另外，也可以以定向药物运送系统的方式给药，例如包有肿瘤特异性抗体的脂质体形式。该脂质体靶向病灶并被肿瘤选择性摄取。
在局部给药或选择性摄取的情况下，该药物有效的局部浓度与血浆浓度无关。
5.5靶癌
可以通过本发明组合物和方法预防和/或治疗的癌症包括但不限于人的肉瘤和癌，例如结肠癌，胰腺癌，乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，纤维肉瘤，粘液癌，脂肪肉瘤，软骨癌，骨原性肉瘤，脊索瘤，血管肉瘤，内皮肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴管内皮肉瘤，滑膜肉瘤，间皮瘤，内皮细胞骨髓瘤，平滑肌肉瘤，横纹肌肉瘤，鳞状上皮细胞癌，基底细胞癌，腺癌，汗腺癌，皮脂腺癌，乳头状癌，乳头状腺癌，囊腺癌，髓样癌，支气管癌，肾细胞癌，肝癌，胆管癌，绒膜癌，精子原细胞瘤，胚胎性癌，肾胚细胞瘤，颈癌，男性细胞瘤，肺癌，小细胞肺癌，膀胱癌，上皮癌，神经胶瘤，星形细胞瘤，成神经管细胞瘤，颅咽喉瘤，室管膜瘤，松果体瘤，血管母细胞瘤，听神经瘤，少突神经胶质细胞瘤，脑膜瘤，黑色素瘤，神经母细胞瘤，视网膜母细胞瘤；白血病，例如急性淋巴细胞白血病和急性髓细胞白血病(髓母细胞、前髓细胞、髓单核细胞、单核细胞和红细胞白血病)；慢性白血病(慢性髓细胞(粒细胞)白血病和慢性淋巴细胞白血病)；和红细胞增多症，淋巴瘤(何杰金氏病和非何杰金氏病)，多骨髓瘤，特发性巨球蛋白血症，和重链病。这些癌症的特例在下面说明。
5.6靶细胞增殖疾病
通过本发明组合物和方法能预防和/或活疗的细胞增殖疾病包括但不限于牛皮癣，湿疹，全身性红斑狼疮，关节炎，神经传导疾病，和胆囊纤维化。
5.7评估抗增殖活性
本发明可以用一些鉴定方法来测定具体细胞系对施用AICA或TRZAZOLES的有机酸盐的增殖抑制作用的敏感性。这样的测试对评估一种具体的癌症是否可以用一种AICA盐或一种5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑化合物的盐成功地治疗是特别有用的。该方法可选择为各种肿瘤生物化学特征而特制的治疗药物。该方法的实施是在多样品平板或井中培养癌细胞系。一些样品平板盛有各种浓度的试验抑制剂，从而可计算IC50，以没有抑制剂的平板作为对照。样品培养的时间应足以测量出它是否生长。然后测定在有和没有试验化合物时生长的相对量。细胞生长可以通过多种方法测量，例如在软琼脂或混入3H-胸苷时菌落生长。可以通过各个人或动物患者的活组织检测而获得要评估的癌细胞系。
实验性肿瘤模型被用在临床前方案中测定动物体中具体转移和未转移的癌对于用AICA或TRIAZOLES的盐而抑制其增殖和转移的敏感性。
本发明治疗方法也涉及抑制那些有助于原发性肿瘤和/或转移性病灶的生长和发展的非恶性细胞的生长。这样的非恶性细胞包括血管内皮细胞、其它基质细胞和良性肿瘤细胞。例如实体肿瘤对于新生微脉管系统的要求可以不通过抑制血管内皮细胞的生长而满足。
5.7.1前列腺癌
本发明的一个方面涉及治疗前列腺癌。前列腺癌是男性癌中的第二种死因；25％前列腺癌男性患者死于该种疾病。见Boring，C.C.等，CA Cancer J.Clin.43：7-26。而且，前列腺癌的很多患者需要治疗以减轻一些症状例如疼痛，出血，和尿道阻塞。因此前列腺癌也是引起痛苦和康护费用大的主要原因。见Cata lona，W.J.，1994，New Eng.J.Med.331：996-1004。
在对治疗前列腺癌作出决定时，医生要考虑患者年龄和一般健康状况、癌症的临床症状和病理组织学等级、以及有关生命素质的一些因素，例如治疗的临危状态或癌症恶化后的危险状态。细胞毒性化疗在治疗前列腺癌中没有效果。联合用药不比单一药物更有效，而且激素治疗加化疗不能提高存活率。见Eisenberger，M.A.，1988，“前列腺癌的化疗”，摘自Wittes，R.E.编著的《临床定位前列腺癌治疗的一致性研究讨论会》(Consensus DevelopmentConference on the Management of Clinically Localized Prostate Cancer)。NCIMonagraphs No.7 Washington D.C.：政府出版局：151-153(NIH出版号No.88-3005)。为此，急需要改进前列腺癌的治疗方法。
本发明提供一种在前列腺癌实验模型中用AICA和/或5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑有机和无机酸盐进行临床前试验的方法，所述模型例如雄激素非依赖性Dunning R-3327-AT-1大鼠的前列腺癌模型(Pinski，J.等，1994，Int.J.Cancer 59：51-55)；高转移可能性的前列腺癌模型PC-3-M(Koziowski，J.M.，等，1984，《癌症研究》(Cancer Res.)44：3522-3529)(参见下文，第7节)；和非转移DU-145前列腺癌模型(Karmali，R.A.，等，《抗癌研究》(Anticancer Res.)7：1173-1180)。本发明也提供一种治疗前列腺癌的方法，包括施用一种AICA或TRIAZOLES的盐，它能阻止肿瘤细胞的发展，抑制癌细胞、基质细胞和/或相关的血管内皮细胞的增殖和扩散，并减小抗癌药物联合使用而引起毒性的有害影响。
6.实施例：5-氨基-1-(4-[4-氯代苯甲酰基]-3，5-二氯代苄基)-1，2，3-三唑-4-甲酰胺。
由Merck研究实验室提供5-氨基-1-(4-[4-氯代苯甲酰基]-3，5-二氯代苄基)-1，2，3-三唑-4-甲酰胺。向30ml水和120ml甲醇溶液中加入2g的L651582和0.87g乳清酸，加热到沸腾，反应15分钟。通过活性炭Norit过滤得到的澄清溶液。冷却、干燥，生成大约2g白色结晶沉淀，M.P.234-235℃。用氘标记的二甲亚砜(DMSO)作溶剂通过质子NMR分析晶体，表明乳清酸盐和L651582两者的比例是大约1∶2，两种化合物通过离子键连接生成结晶，参见图1(a-c)。
7.实施例：用AICA或L651582盐来预防和/或治疗肿瘤。
在下面的实施例中，使用雄激素非依赖性Dunning R-3327-AT-1前列腺癌模型来证明通过用L651582或L651582和AICA盐的治疗可以体内预防和/或治疗前列腺癌。
7.1细胞培养
AT-1雄激素非依赖性前列腺癌细胞(由Johns Hopkins Oncology Conter的前列腺和乳腺实验室提供)在有L-谷氨酰胺+10％胎牛血清(Hyclone Inc.)和地塞米松250nM(Sigma化学公司)的RPMI 1640培养基中培养。将该细胞保存在T-75塑料瓶中(Corning Glass)。接种时，在T-75瓶中生长的细胞通过胰蛋白酶消化而在晚对数期解吸，并在电子颗粒计数器(Coulter ModelZBI，Coulter Electronics)上计数重复等份。将细胞稀释于磷酸盐缓冲盐水中，并对雄性Copenhagen大鼠皮下注射0.8×106个细胞/0.25ml培养基(250-265gms)。
7.2一对大鼠的治疗
五组Copenhagen雄性大鼠(Harlan Sprague Dawley)(每组12只)在同一天，用0.8×106R-3327-AT-1肿瘤细胞皮下接种。每组包括3只大鼠没有接受肿瘤细胞但监测体重变化。肿瘤细胞接种5天后，用溶解于DMSO之后制成trioctanoin乳剂的试验化合物对大鼠皮下注射。每周记录体重和肿瘤大小。对五组大鼠进行处理如下：第一组大鼠用4-氨基-5-咪唑甲酰胺乳清酸盐以10mg/100gm体重的剂量治疗；第二组大鼠用4-氨基-5-咪唑甲酰胺盐酸盐以10mg/100gm体重的剂量治疗；第三组大鼠以2.6mg/100gm体重接受L651582；第四组大鼠以2.6mg/100gm体重的剂量接受L651582乳清酸盐；和第五组大鼠接受对照介质DMSO或trioctanoin。这些剂量是根据关于4-氨基-5-咪唑甲酰胺(美国专利No.3271398)和L651582(Kohn，E.C.等，1990，J.Natl.Cancer Inst.82：54-60)的乳清酸盐在这些水平下没有发现毒性的观察结果而选择的。
在实验期间大鼠进食NIH-07贮存食物并允许动物随意饮水。
7.3治疗结果
在对照的和带肿瘤的大鼠的5个试验组中动物体重随着时间的增加没有不同。在接种肿瘤细胞后大约20天，肿瘤变得三维可测的，之后进入快速指数生长期。尸体剖检时肿瘤体积和重量作为最终测量结果(表1和2)。
表1.肿瘤体积(mm3)
Figure A20071009601300311
表2.肿瘤重量(gm)
Figure A20071009601300312
通过ANOVA(P-0.0382)分析五个组之间的不同。简要地说，平均肿瘤体积和肿瘤重量与对照组比较表明AICA盐酸盐、L651582和L651582乳清酸盐抑制了肿瘤的生长。由大标准偏差证明，用AICA乳清酸盐皮下给药治疗的这个组所获得的结果很不相同。但是该组的肿瘤坏死性出血损伤的数目最少。
获得的数据也证明L651582的乳清酸盐比L651582减缓肿瘤生长更有效。
8.原发性和转移性肿瘤用AICA盐酸盐或L651582乳清酸盐的治疗和预防用药方案。
本发明通过对癌症患者使用化疗的方案进行详细说明，证明了乳清酸氨咪酰胺在预防和/或治疗不同癌症中的药效。
AICA盐和/或L651582盐可以用于多种化疗药物的联合使用，这些药物由于干扰各种各样细胞过程而产生细胞毒性。本发明组合物用于预防肿瘤发生前的细胞转化成肿瘤细胞，并抑制肿瘤细胞增殖、发病和转移。
使用本发明AICA和/或L651582盐的常用化疗药包括多种药剂，以其作用方式、来源或结构分类，但是有些药物不能清楚地确定为哪个类。这些药的种类包括烷基化试剂，抗代谢药，抗生素，生物碱以及包括激素在内的其它药剂。
烷基化试剂(例如氮芥，环磷酰胺，苯丙氨酸氮芥，丁二醇双甲烷磺酸酯等)与核酸形成共价键。这些试剂通过将烷基转移给核酸而改变DNA的整合性。这一类制剂有与骨髓机能减退、无月经、男性不育等相关的毒性。
抗代谢药(例如氨甲叶酸，巯基嘌呤，硫鸟嘌呤，氟尿嘧啶等)结构上类似于正常代谢的底物。它们通过在关键生理反应中取代正常母体或者通过阻断这些反应而减弱细胞功能。这类制剂有与骨髓机能减退、肝损伤等相关的毒性。
抗生素(例如阿霉素，多诺霉素，博来霉素等)是细菌和真菌的生物产物。它们不共同参与单一的作用机理。例如蒽环类抗生素、阿霉素和多诺霉素是通过几种机理才达到它们的细胞毒性作用，包括嵌入DNA链、产生自由基、与二价阳离子螯合、和与细胞膜反应。这种宽范围的作用部位可能是广谱效力以及蒽环类抗生素毒性的原因。见Myers，C.E.，1992，Cancer Chemother.Biol.Response Modif.13：45。
生物碱(例如长春新碱，长春碱，长春碱酰胺，paclitaxel(紫杉酚))与胞质体结构蛋白质微管蛋白结合并阻止微管的装配或分解。与使用这些药物相关的神经病是由于它们对神经长轴突中微管的作用而产生的。
其他药剂具有各种不同的作用。例如氮烯咪胺和甲苄肼(AICA的类似物)，它们的作用方式与烷基化试剂类似。天冬酰胺酶另外还起酶的作用。
激素，特别是甾类激素(强的松，孕酮，雌激素)和雄激素经常在癌症治疗中使用。在癌症治疗中起重要作用的其它激素包括三苯氧胺，是用于治疗乳腺癌的一种抗雌激素，和Leuprolide，是人的促性腺激素释放的激素类似物，其用于治疗乳腺癌和前列腺癌。
用有效剂量的AICA或5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑的一种盐，例如分别为AICA盐酸盐或L651582乳酸盐，单独给药或与上述化疗药的一种或一种以上联合给药，可以完全抑制和防止患者体内各种原发和继发癌症的生长和/或扩散。当另一种化疗药与一种AICA或5-氨基或取代的1，2，3-三唑盐一起给药时，要根据适于该化疗药的本领域技术人员公知的方案和剂量范围给药。
本发明不局限于实施例中所公开的实施方案的范围，实施例只是为了详细说明本发明的一个方面，并且任何功能上相当的方法都在本发明范围内。实际上除这里所表示和说明的之外，本发明的各种改变对本领域技术人员来说从上述的说明也是显而易见的。这样的改变是落在权利要求书的范围内的。
本文引入的各种出版物，其公开内容被全面引入作为参考。

Claims (10)

1. 治疗有效量的组合物在预防或抑制有需要的个体中的癌的生长中的用途，所述组合物包括：衍生自：5-氨基咪唑-4-甲酰胺的盐和选自下列的酸的组合：乳清酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、葡糖酸和半乳糖酸。
2. 治疗有效量的组合物在预防或抑制有需要的个体中的癌的生长的用途，所述组合物包括：衍生自：5-氨基咪唑-4-甲酰胺的盐和选自下列的酸的组合：盐酸、硫酸和磷酸。
3. 权利要求1的用途，其中所述组合物进一步含有选自干扰素-α、干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α、白介素-2、白介素-4、白介素-6和胸腺素-α的细胞因子。
4. 权利要求2的用途，其中组合物进一步含有选自干扰素-α、干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α、白介素-2、白介素-4、白介素-6和胸腺素-α的细胞因子。
5. 治疗有效量的组合物在预防或抑制有需要的个体中的癌症转移扩散的用途，所述组合物包括：衍生自：5-氨基咪唑-4-甲酰胺的盐和选自下列的酸的组合：乳清酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、葡糖酸和半乳糖酸。
6. 治疗有效量的组合物在预防或抑制有需要的个体中的癌的癌症转移扩散的用途，所述组合物包括：衍生自：5-氨基咪唑-4-甲酰胺的盐和选自下列的酸的组合：盐酸、硫酸和磷酸。
7. 治疗有效量的组合物在预防或抑制有需要的个体中的细胞增殖疾病的用途，所述组合物包括：衍生自：5-氨基咪唑-4-甲酰胺的盐和选自下列的酸的组合：乳清酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、葡糖酸和半乳糖酸。
8. 治疗有效量的组合物在预防或抑制有需要的个体中的细胞增殖疾病的用途，所述组合物包括：衍生自：5-氨基咪唑-4-甲酰胺的盐和选自下列的酸的组合：盐酸、硫酸和磷酸。
9. 权利要求7的用途，其中所述细胞增殖疾病包括：牛皮癣、湿疹、子宫内膜异位症、全身性红斑狼疮、关节炎、神经传导疾病、胆囊纤维化。
10. 权利要求8的用途，其中所述细胞增殖疾病包括：牛皮癣、湿疹、子宫内膜异位症、全身性红斑狼疮、关节炎、神经传导疾病、胆囊纤维化。
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