CN104689336A - 医药组合物或组合剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药组合物或组合剂，作为有效成分含有：含(a)下述I或Ⅱ表示的嵌段共聚物与顺铂构成的配位化合物：(上述式I或Ⅱ中，R1独立地表示氢原子或、官能基或由取代基取代的烷基，A独立地表示NH、CO、R5(CH2)pR6或直接键，在这里R5表示O、OCO、OCONH、NHCO、NHCOO、NHCONH、CONH或COO，R6表示NH或CO，以及p表示1～6的整数；R2独立地表示氢原子、碱金属、烷基或芳烷基，R3独立地表示氢原子、羟基或疏水性残基，m独立地表示40～450的整数，以及n独立地表示20～80的整数)；以及，(b)盐酸吉西他滨。

Description

医药组合物或组合剂
本申请为申请号200980102668.4、申请日为2009年1月13日、发明名称“医药组合物或组合剂”的分案申请。
技术领域
本发明涉及含有含嵌段共聚物与顺铂(cisp1atin)的配位化合物与盐酸吉西他滨(gemcitabine hydrochloride)而成的，或组合而成的癌症治疗用的医药组合物或组合剂。
背景技术
目前，癌症是最大的死亡病因。然而，不仅外科手术、放射线疗法等多种治疗法研究仍不能战胜癌症，而且现有的许多研究需花大量费用与时间来进行。
其中，化疗是大的支柱之一，对多种抗癌剂进行了研究·开发。例如，作为癌症的化疗药剂，已知有烷基化剂、铂制剂、代谢拮抗剂、植物生物碱等各种抗癌剂。
盐酸吉西他滨[ジェムザ-ル(注册商标)]是属于代谢拮抗剂的氟化嘧啶类抗癌剂，已知在细胞内被代谢，形成活性型核苷的二磷酸化物及三磷酸化物，通过这些直接地及间接地阻碍DNA的合成而显示杀细胞的作用。盐酸吉西他滨在日本认可用于胰脏癌、非小细胞肺癌、胆道癌的治疗，而在其他国家认可用于乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌及宫颈癌的治疗。
另外，近年来，向投与的药物与生物体内的药物发生作用的特异部位，控制时间与量进行传送，达到效果的增强或副作用的降低的技术，即药物传输系统(DDS)的研究盛行。作为DDS的具体手段，可以采用核糖体、乳胶、或以纳米棒索具等作为药物运送体的方法；高分子合成聚合物胶束等高分子运送体包含药物的方法；或者，合成高分子或天然多糖类共结合药物的方法等。
这些方法中，W002/26241A1公开了含聚(乙二醇)-聚(谷氨酸)的嵌段共聚物的羧基阴离子上配位结合了顺铂的配位化合物。该配位化合物在水性介质中形成高分子胶束，在动物实验中，可以降低来自顺铂的肾毒性已有公开[Br J Cancer 19 93(6)678-87(2005)]，现处于临床试验阶段。
然而，尽管对各种抗癌剂进行了研究开发，但仍然未能战胜癌症，采用抗癌剂单剂进行治疗，由于其对正常细胞的强毒性，故给药量有个限度，为除了一部分癌症，从有效及副作用的观点考虑，未必是充分的。因此，各种抗癌剂组合的并用疗法正在积极尝试。例如，A.M.Bergman et a1，Clin.Cancer Res，2(1996)521-530，报告了盐酸吉西他滨与顺铂的并用效果。
发明内容
本发明是为了减轻作为现有的化疗法的问题点的副作用，发挥更高的疗效而提出的。
因此，本发明包含下列方案。
[1]医药组合物或组合剂，其中，作为有效成分含有：
(a)含下述I或II表示的嵌段共聚物与顺铂的配位化合物：
(上述式I及Ⅱ中，R1独立地表示氢原子或、官能基或也可由取代基取代的烷基，A独立地表示NH、CO、R5(CH2)pR6或直接键，式中R5为O、OCO、OCONH、NHCO、NHCOO、NHCONH、CONH或COO，R6为NH或CO，以及p为1～6的整数；R2独立地表示氢原子、碱金属、烷基或芳烷基，R3独立地表示氢原子、羟基或疏水性残基，m独立地表示40～450的整数，以及n独立地表示20～80的整数)；以及，
(b)盐酸吉西他滨。
[2]按照上述[1]中所述的医药组合物或组合剂，其中，上述嵌段共聚物为式I，R2为氢原子或碱金属。
[3]按照上述[1]中所述的医药组合物或组合剂，其用于选自肺癌、前列腺癌、胰脏癌、大肠癌及乳腺癌构成的组的癌症的治疗。
[4]癌症治疗用药品盒，其是含有上述[1]～[3]中所述的医药组合剂的癌症治疗用药品盒，该药品盒包括以下(i)～(iii)而成：
(ⅰ)含I或Ⅱ表示的嵌段共聚物与顺铂的配位化合物的至少1种；
(ⅱ)盐酸吉西他滨；以及
(ⅲ)根据癌症的种类，同时或连续给药(以一定间隔依次给患者给药)地进行指示的给药计划表说明书。
发明效果
令人惊奇地发现，本发明的含有含式I或II表示的嵌段共聚物与顺铂的配位化合物，和盐酸吉西他滨而成的医药组合物或组合剂，与含顺铂及盐酸吉西他滨的医药组合物或组合剂相比，可以确保相当高的协同效果与安全性。
附图说明
图1为CDDP与盐酸的吉西他滨组合对人体前列腺癌PC-3细胞的体外增殖抑制效果图(3孔的平均值±SD)。图中○表示CDDP单独的浓度变化引起的细胞增殖，黑菱形、黑正三角形、黑正方形及黑圆形分别表示CDDP浓度固定为0.2μg/mL、0.6μg/mL、1.9μg/mL及5.6μg/mL的浓度，使盐酸吉西他滨的浓度变化时的细胞增殖，△表示盐酸吉西他滨单独的浓度变化时的细胞增殖。纵轴表示细胞增殖率，横轴表示盐酸吉西他滨的浓度。但是，CDDP单独时，(○)表示CDDP浓度。
图2为表示CDDP与盐酸吉西他滨的组合对人体前列腺癌PC-3细胞的GI50关系之图。纵轴表示盐酸吉西他滨的浓度，横轴表示CDDP浓度。
图3为表示CDDP与盐酸吉西他滨的组合对耐CDDP的人体肺癌MOR/CPR细胞的体外增殖抑制效果图(3孔的平均值±SD)。图中○表示CDDP单独的浓度变化引起的细胞增殖，黑菱形、黑正三角形、黑正方形及黑圆形分别表示CDDP浓度固定为0.2μg/mL、0.6μg/mL、1.9μg/mL及5.6μg/mL的浓度，使盐酸吉西他滨浓度变化时的细胞增殖，△表示盐酸吉西他滨单独的浓度变化引起的细胞增殖。纵轴表示细胞增殖率，横轴表示盐酸吉西他滨的浓度。但是，CDDP单独时，(○)表示CDDP浓度。
图4为表示CDDP与盐酸吉西他滨的组合对耐CDDP的人体肺癌MOR/CPR细胞的GI50关系图。纵轴表示盐酸吉西他滨的浓度，横轴表示CDDP浓度。
图5为表示CDDP配位化合物与盐酸吉西他滨的组合对耐CDDP的人体肺癌MOR/CPR细胞的体外增殖抑制效果图(3孔的平均值±SD)。○表示CDDP配位化合物单独的浓度变化引起的细胞增殖，黑菱形、黑正三角形、黑正方形及黑圆形分别表示CDDP配位化合物浓度固定为3.1μg/mL、9.3μg/mL、27.8μg/mL及83.3μg/mL的浓度，使盐酸吉西他滨浓度变化时的细胞增殖，△表示盐酸吉西他滨单独的浓度变化时的细胞增殖。纵轴表示细胞增殖率，横轴表示盐酸吉西他滨的浓度。但是，CDDP配位化合物单独时，(○)表示CDDP换算浓度。
图6为表示CDDP配位化合物或CDDP与盐酸吉西他滨的组合对耐CDDP的人体肺癌MOR/CPR细胞的GI50的关系图。纵轴表示盐酸吉西他滨的浓度，横轴表示CDDP配位化合物或CDDP的浓度，黑圆形表示CDDP配位化合物，黑正方形表示CDDP。
图7为表示人体前列腺癌PC-3移植裸鼠(ス一ドマウス)中的顺铂配位化合物与盐酸吉西他滨并用的肿瘤缩小效果曲线(平均值±SE)。*表示对照(未给药)，黑正方形、黑菱形及黑圆形分别表示盐酸吉西他滨浓度为33mg/kg、50mg/kg及75mg/kg与CDDP配位化合物5mg/kg的并用，◇表示CDDP配位化合物以5mg/kg单独给药，〇表示CDDP 3.3mg/kg单独给药，黑正三角表示CDDP 3.3mg/kg与盐酸吉西他滨50mg/kg的并用，△与□分别表示盐酸吉西他滨以50mg/kg及75mg/kg单独给药。纵轴为给药开始日的肿瘤体积为100％时的相对比例，横轴为给药开始日以后的天数。
图8为表示人体前列腺癌PC-3移植裸鼠中的顺铂配位化合物与盐酸吉西他滨并用时的体重变化曲线(平均值±SE)。各种符号与图7相同。纵轴为给药开始日的肿瘤体积为100％时的相对比例，横轴为给药开始日以后的天数。
图9为表示耐顺铂的肺癌MOR/CPR移植裸鼠中的顺铂配位化合物与盐酸吉西他滨并用时的肿瘤缩小效果曲线(平均值±SE)。〇表示对照(未给药)，黑菱形为CDDP配位化合物以5mg/kg单独给药，黑正方形表示盐酸吉西他滨75mg/kg与CDDP配位化合物5mg/kg的并用给药，黑正三角形表示CDDP3.3mg/kg单独给药，黑圆形表示CDDP3.3mg/kg及盐酸吉西他滨75mg/kg并用(但未进行第4次给药)，□表示盐酸吉西他滨75mg/kg单独给药，纵轴为给药开始日的肿瘤体积为100％时的相对比例，横轴为给药开始日以后的天数。
图10为表示耐顺铂的肺癌MOR/CPR移植裸鼠中的顺铂配位化合物与盐酸吉西他滨并用时的体重变化曲线(平均值±SE)。各种符号与图9相同。纵轴为给药开始日的体重为100％时的相对比例，横轴为给药开始日以后的天数。
图11为表示CDDP配位化合物与盐酸吉西他滨组合对人体胰腺癌BxPC-3细胞的体外增殖抑制效果图(3孔的平均值±SD)。○表示CDDP配位化合物单独的浓度变化引起的细胞增殖，黑圆形、黑正三角、黑正方形及黑星分别表示CDDP配位化合物浓度(换算为CDDP)固定为0.11μg/mL、0.34μg/mL、1.0μg/mL及3.1μg/mL的浓度，使盐酸吉西他滨浓度变化时的细胞增殖，△表示盐酸吉西他滨单独的浓度变化时的细胞增殖。纵轴表示细胞增殖率，横轴表示盐酸吉西他滨的浓度。但是，CDDP配位化合物单独时，(○)表示CDDP换算浓度。
图12为表示CDDP配位化合物与盐酸吉西他滨的组合对胰脏癌BxPC-3细胞作用的GI50的关系之图。纵轴表示盐酸吉西他滨的浓度，横轴表示CDDP配位化合物浓度(换算为CDDP)。
图13为表示CDDP配位化合物与盐酸吉西他滨的组合对人体乳腺癌MDA-MB-231细胞的体外增殖抑制效果图(3孔的平均值±SD)。○表示CDDP配位化合物单独的浓度变化引起的细胞增殖，黑圆、黑正三角、黑正方形及黑星分别表示CDDP配位化合物浓度(换算为CDDP)固定为1.0μg/mL、3.1μg/mL、9.3μg/mL、及28μg/mL的浓度，使盐酸吉西他滨浓度变化时的细胞增殖，△表示盐酸吉西他滨单独的浓度变化时的细胞增殖。纵轴表示细胞增殖率，横轴表示盐酸吉西他滨的浓度。但是，CDDP配位化合物单独时，(○)表示CDDP换算浓度。
图14为表示CDDP配位化合物与盐酸吉西他滨的组合对人体乳腺癌MDA-MB-231细胞作用的GI50的关系之图。纵轴表示盐酸吉西他滨的浓度，横轴表示CDDP配位化合物浓度(换算为CDDP)。
图15为表示CDDP配位化合物与盐酸吉西他滨的组合对人体大肠癌LS174T细胞的体外增殖抑制效果图(3孔的平均值±SD)。○表示CDDP配位化合物单独的浓度变化引起的细胞增殖，黑圆形、黑正三角形、黑正方形及黑星分别表示CDDP配位化合物浓度(换算为CDDP)固定为0.11μg/mL、0.34μg/mL、1.0μg/mL、及3.1μg/mL的浓度，使盐酸吉西他滨浓度变化时的细胞增殖，△表示盐酸吉西他滨单独的浓度变化时的细胞增殖。纵轴表示细胞增殖率，横轴表示盐酸吉西他滨的浓度。但是，CDDP配位化合物单独给药时，(○)表示CDDP换算浓度。
图16为表示CDDP配位化合物与盐酸吉西他滨的组合对人体大肠癌LS174T细胞作用的GI50的关系之图。纵轴表示盐酸吉西他滨的浓度，横轴表示CDDP配位化合物浓度(换算为CDDP)。
具体实施方式
在本发明中，用式I或Ⅱ表示的嵌段共聚物，优选式I。式I或Ⅱ中的R1的所谓烷基，是指C1-6的烷基，作为官能基或取代基，能举出也可以被保护的羟基、羧基、醛基、氨基、巯基、马来酰亚胺基等。A由于因嵌段共聚物的合成方法而变化，未作特别限定，但在式I的情况下为R5(CH2)pR6，R5为O，R6为NH，p为1～6的整数是优选的；在式II的情况下，为CO或直接键是优选的。R2在任一式的情况下为氢原子或碱金属也是优选的，特别是为碱金属中的Na是优选的。R3在式I的情况下为氢原子或C8-16的烷基羰基、苯基乙酰基、二苯基乙酰基及芘磺酰基(ピヒンスルホニル)，另外，式II的情况下，表示选自羟基或C8-16的烷基、苄基、二苯甲基、金刚烷基及胆甾基一组的疏水性残基，特别是在式I的情况下，优选氢原子，在式II的情况下，优选羟基。m独立地表示40～450的整数，优选60～410的整数，特优选110～340的整数。n独立地表示20～80的整数，特别是优选30～50的整数。
上述嵌段共聚物的合成方法，只要能够得到所希望的嵌段共聚物而未作特别限定，例如，MeO-PEG-CH2CH2CH2-NH2作为引发剂，在脱水的有机溶剂中，添加N-羧基-γ-苄基-L-谷氨酸酐(BLG-NCA)使反应达到所希望的聚合度(聚合度为氨基酸单元数，即，式I及II中用n表示)，通过碱水解，除去苄基而得到。
本发明中所谓组合剂，是指(a)含式I或II表示的嵌段共聚物与顺铂的配位化合物的成分；以及，(b)含盐酸吉西他滨的成分的组合，把上述成分(a)与上述成分(b)同时或改变时间(或连续地)给药。
本发明包含：把上述成分(a)与上述成分(b)同时或改变时间(或连续地)给患者给药所构成的癌症治疗方法。还有，此时，把上述成分(a)与上述成分(b)给药的顺序可根据癌症的种类加以适当选择。另外，本发明中还包括：制造医药组合物的上述成分(a)与上述成分(b)的使用、含上述成分(a)与上述成分(b)的治疗用药品盒以及制造该药品盒的上述成分(a)与上述成分(b)的使用。
上述本发明的医药组合物，或者可以是采用含有上述成分(a)作为有效成分的制剂和含有上述成分(b)作为有效成分的制剂的医药组合物，是含上述成分(a)与上述成分(b)的一种医药组合物，也可以是上述成分(a)与上述成分(b)，采用其有效成分本身作为医药组合物。另外，采用上述成分(a)与上述成分(b)的一种成分本身，而另一种成分采用预先制剂化的也可。作为本发明的医药组合物的制剂，可以举出液体剂、冷冻干燥制剂等，特别是冷冻干燥制剂是优选的。
另外，在本发明的医药组合剂中，通常可分别预先制剂化，即含有上述成分(a)作为有效成分的制剂以及含有上述成分(b)作为有效成分的制剂，同时或改变时间(或连续地)给药。
本发明的医药组合物、医药组合剂的任一个，为了制剂化，可以采用一般使用的稀释剂、赋形剂、等渗剂、pH调节剂等。
本发明的医药组合物或医药组合剂给药途径，优选静脉内注射。
本发明的医药组合物或医药组合剂的给药量，可根据用法、患者年令、性别、患者状态及其他条件加以适当选择。未作限定，当为医药组合物(混合剂)时，第1次给药使用的制剂中含有的成分(a)的顺铂配位化合物的量，换算为顺铂，患者的身体表面积1平方米，最好达到约1～400mg左右，优选10～300mg左右。另一方面，作为成分(b)的盐酸吉西他滨，患者的身体表面积1平方米，达到约50～1300mg左右，优选200～1000mg左右。
当为医药组合物(混合剂)时，第1次给药使用的制剂中含有的成分(a)的顺铂配位化合物的量，换算为顺铂，患者的身体表面积1平方米，最好达到约10～400mg左右，优选30～300mg左右。另一方面，作为成分(b)的盐酸吉西他滨，患者的身体表面积1平方米，达到约100～1300mg左右，优选400～1000mg左右。
当为医药组合物(混合剂)时，未作限定，但优选3天1次～8周1次给药是优选的。
混合剂的给药，当为同时给药时，成分(a)的顺铂配位化合物与成分(b)的盐酸吉西他滨，不放置时间或混合后给药。当改变时间(连续地)给药时，成分(a)或成分(b)的任何一种给药，1天～2周后给予另一种成分(即，交叉给药)作为1个循环，将此反复进行。另外，成分(a)或成分(b)的任何一种以3天～2周的间隔给药，重复2次～5次后，再给予另一成分，作为1个循环，将此反复进行。此时，另一种成分以3天～2周的间隔给药，重复进行2～5次，作为1个循环也可。任何情况下，1次循环的间隔空3日～5周，观察患者的状况，可以设置休药时间。
实施例
下面通过实施例具体地说明本发明，但这些实施例并不限定本发明的范围。
比较例1
对人前列腺癌PC-3细胞的体外细胞增殖抑制效果：
顺铂(下面简称CDDP)，采用CDDP注射液[ランダ(注册商标)，日本化药(株)](CDDP浓度：0.5mg/mL)。盐酸吉西他滨[ジェムザ一ル(注册商标)]，从日本イ一ライリリ一(株)购得。人前列腺癌PC-3细胞从(财)ヒュ一マンサイエンス振兴财团研究资源库购得。
关于CDDP、盐酸吉西他滨及两者组合的细胞增殖抑制活性，采用PC-3细胞，按照WST法如下述进行评价。在96孔板上每1个孔设置约5000个细胞，添加RPMI1640(GibcoTM，Invitrogen)+10％FBS(FetalBovine Serum，BioWest)培养基，计90μL。接着，添加用培养基依次稀释3倍的药物(10μL，但为组合物时限定为20μL)，根据需要，通过添加培养基10μL，使液量补充至110μL后，在5％CO2中于37℃培养72小时。然后，添加10μL的WST Reagent(同仁化学研究所)，在5％CO2中于37℃培养72小时。测定各孔在450nm的吸光度(Abs450)，基于下式计算细胞增殖率(％细胞增殖)：
％细胞增殖＝[(样品添加时的Abs450-空白的Abs450)×100]/(未添加药剂时的Abs450-空白的Abs450)
调查采用CDDP与盐酸吉西他滨组合的效果时，CDDP浓度设定4种，在该设定的一定CDDP浓度下，使盐酸吉西他滨浓度变化时的盐酸吉西他滨浓度-细胞增殖率曲线示于图1。在CDDP 0.2μg/mL存在下，得到与不存在下近似的结果，采用同样的盐酸吉西他滨浓度比较时，当共存CDDP 0.6μg/mL以上时，伴随着CDDP浓度的增加，细胞增殖率降低。求出图1的各种盐酸吉西他滨浓度-增殖率曲线中的GI50(细胞的50％增殖阻碍浓度)，作出图2中所示曲线。与单剂的GI50(与x轴切片、y轴切片对应)的连接直线相比，由于在接近原点的区域中存在的点，故表明CDDP与盐酸吉西他滨的协同效果。
比较例2
对耐CDDP的人/肺癌MOR/CPR细胞的体外细胞增殖抑制效果：
MOR/CPR细胞通过大日本住友制药(株)，从European Collectionof Cell Cultures(ECACC)得到。CDDP、盐酸吉西他滨及两者组合的细胞增殖抑制活性，除细胞变更为MOR/CPR细胞以外，与比较例1同样进行评价。
为了调查采用CDDP与盐酸吉西他滨组合的效果，CDDP浓度设定4种，在该设定的一定CDDP浓度下，使盐酸吉西他滨浓度变化时的盐酸吉西他滨浓度-细胞增殖率曲线示于图3。用同样的盐酸吉西他滨浓度比较时，伴随着共存CDDP浓度的增加，细胞增殖率降低。求出图3的各种盐酸吉西他滨浓度-增殖率曲线中的GI50，作出图4中所示曲线。但是，盐酸吉西他滨单剂的GI50估计在约10μg/mL。从图4可知，CDDP与盐酸吉西他滨对MOR/CPR细胞也有协同的作用。
实施例1
顺铂配位化合物的配制：
在顺铂配位化合物配制时使用的嵌段共聚物具有下列结构，R1为甲基、m为平均值272的整数、A为-OCH2CH2CH2NH-、n为平均值40的整数、R3为氢原子、R2全部为Na。
采用上述嵌段共聚物，按照W002/26241号公报记载的方法制造顺铂配位化合物。
实施例2
对耐CDDP的肺癌MOR/CPR细胞的体外细胞增殖抑制效果：
把实施例1中得到的顺铂配位化合物，换算为CDDP浓度使达到2.5mg/mL，配制最终浓度为5％的甘露糖醇溶液。盐酸吉西他滨及两者的组合的细胞增殖抑制活性，采用MOR/CPR细胞，通过与比较例1同样的方法进行评价。还有，顺铂配位化合物的浓度或给药量，全部作为CDDP换算浓度或给药量记载。
为了调查顺铂配位化合物与盐酸吉西他滨的组合效果，顺铂配位化合物浓度设定4种，在该设定的一定顺铂配位化合物浓度下，使盐酸吉西他滨浓度变化时的盐酸吉西他滨浓度-细胞增殖率曲线示于图5。用同样的盐酸吉西他滨浓度比较时，伴随着共存顺铂配位化合物浓度的增加，细胞增殖率降低。求出图5中的各种盐酸吉西他滨浓度-增殖率曲线中的GI50，作出图6中所示曲线。但是，盐酸吉西他滨单剂的GI50估计在约10μg/mL。从图6可知，对MOR/CPR细胞，顺铂配位化合物与盐酸吉西他滨呈现协同的作用。
实施例3
采用人前列腺癌PC-3细胞的药效试验：
PC-3细胞采用RPMI 1640+10％FBS培养基，于5％CO2下用37℃进行培养，增殖后达到移植必要的细胞数，把PC-3细胞于生理盐水50μL中悬浮，每个雄性裸鼠[Balbnu/nu，5周令，日本チャ一ルス·リパ一(株)]背部皮下接种2×106个细胞。然后，饲养裸鼠14天，在肿瘤体积达到38±1.3mm3(平均值±SE)时开始给药。给药为每隔4天进行3次尾静脉内给药，而另外9组(n＝7)测定肿瘤体积及体重的经时变化。
(1)对照(未处理)，(2)顺铂配位化合物5mg/kg(MTD的2/3)+盐酸吉西他滨33mg/kg，(3)顺铂配位化合物5mg/kg+盐酸吉西他滨50mg/kg，(4)顺铂配位化合物5mg/kg+盐酸吉西他滨75mg/kg，(5)顺铂配位化合物5mg/kg，(6)CDDP 3.3mg/kg(MTD的2/3)，(7)CDDP 3.3mg/kg+盐酸吉西他滨50mg/kg，(8)盐酸吉西他滨50mg/kg，(9)盐酸吉西他滨75mg/kg(其中，顺铂配位化合物的给药量为CDDP换算量)。
肿瘤体积用电子卡尺[(株)ミツトヨ]测定肿瘤的长径(a mm)与短径(b mm)，依下式进行计算。
肿瘤体积(mm3)＝a×b2/2
顺铂配位化合物的给药量固定在5mg/kg(MTD的2/3)，盐酸吉西他滨的并用量变化为33、50(MTD的1/2)、75mg/kg。检体给药开始后的肿瘤体积的时间推移示于图7，体重变化示于图8。当与顺铂配位化合物单独给药时相比，伴随着盐酸吉西他滨并用量的增加，肿瘤增殖抑制效果加强。即，抗肿瘤效果，从T/C值0.4～0.5(单独NC-6004)，盐酸吉西他滨的并用量33、50、75mg/kg时，T/C值分别推移至约0.2～0.3、0.1～0.2、0.1以下。同样地，当为MTD的2/3给药量时，采用单独CDDP(3.3mg/kg)时，肿瘤体积以0.5～0.6的T/C值推移，当盐酸吉西他滨50mg/kg并用时，T/C值降低至约0.2～0.3。另一方面，在盐酸吉西他滨单独时为0.3～0.5左右的T/C值。从以上的结果可知，顺铂配位化合物或CDDP与盐酸吉西他滨并用，肿瘤增殖抑制效果加强，其增强程度已确认，与顺铂配位化合物并用者有增强的倾向。
另一方面，作为副作用指标的体重减少，当并用盐酸吉西他滨50mg/kg时，在与顺铂配位化合物并用时，最大达到7.0％。另一方面，当CDDP与盐酸吉西他滨并用时，观察到体重减少最大为14.1％。
实施例4
采用耐顺铂的人肺癌MOR/CPR细胞的药效试验：
MOR/CPR细胞，采用RPMI 1640+10％FBS培养基，于5％CO2下用37℃进行培养，增殖后达到移植必要的细胞数，但是，为了保持耐CDDP性，采用继代2次的1次的比例，往培养基中添加CDDP，使最终CDDP浓度达到1μg/mL。把每个雄性裸鼠(Balb nu/nu)2×106个细胞于生理盐水50μL中悬浮，背部皮下接种。然后，饲养裸鼠9天，在肿瘤体积达到87±3.3mm3(平均值±SE)时开始给药。给药程序表为每4天共进行4次尾静脉内给药，而另外6组(n＝7)每周测定肿瘤体积及体重3次。肿瘤体积采用与实施例3同样的方法进行测定与计算。
(1)对照(未处理)，(2)顺铂配位化合物5mg/kg(MTD的2/3)，(3)顺铂配位化合物5mg/kg+盐酸吉西他滨75mg/kg(MTD的3/4)，(4)CDDP 3.3mg/kg(MTD的2/3)，(5)CDDP 3.3mg/kg+盐酸吉西他滨75mg/kg，(6)盐酸吉西他滨75mg/kg(其中，顺铂配位化合物的给药量为CDDP换算量)。
顺铂配位化合物的给药量固定在5mg/kg(MTD的2/3)、盐酸吉西他滨的并用量固定为75mg/kg(MTD的3/4)，与其他组合及单剂进行比较。检体给药开始后的肿瘤体积的时间推移示于图9，体重变化示于图10。从图9可知，顺铂配位化合物与盐酸吉西他滨的组合，T/C值推移达到0.1～0.2左右，与其他组合或单剂相比，具有优良的肿瘤增殖抑制效果。CDDP与盐酸吉西他滨的组合，T/C值达到0.3左右，是有效的。如图10所示，第3次给药后，由于可观察到最大约22％的体重减少，故第4次中止给药，通过共3次给药进行其后的评价。关于该组合以外的给药组，任何一组的体重减少均不到10％。从以上的结果可知，从肿瘤增殖抑制效果与副作用两方面考虑，顺铂配位化合物与盐酸吉西他滨的组合，对耐顺铂的人/肺癌MOR/CPR细胞，比CDDP与盐酸吉西他滨的组合优良。
实施例5
对人胰腺癌BxPC-3细胞的体外细胞增殖抑制效果：
BxPC-3细胞通过大日本住友制药(株)，从European Collectionof Cell Cultures(ECACC)得到。实施例1得到的顺铂配位化合物、盐酸吉西他滨及两者组合的细胞增殖抑制活性，除细胞变更为BxPC-3细胞外，采用与比较例1同样的方法进行评价。还有，如上所述，顺铂配位化合物的浓度全部作为CDDP换算浓度记载。
为了调查顺铂配位化合物与盐酸吉西他滨的组合效果，顺铂配位化合物浓度设定4种，在该设定的一定CDDP浓度下，使盐酸吉西他滨浓度变化时的盐酸吉西他滨浓度-细胞增殖率曲线示于图11。用同样的盐酸吉西他滨浓度比较时，伴随着共存的顺铂配位化合物浓度的增加，细胞增殖率降低。求出图11的各种盐酸吉西他滨浓度-增殖率曲线中的GI50，作出图12中所示曲线。从图12可和，即使对BxPC-3细胞，顺铂配位化合物与盐酸吉西他滨也呈现协同的作用。
实施例6
对人乳腺癌MDA-MB-231细胞的体外细胞增殖抑制效果：
MDA-MB-231细胞通过大日本住友制药(株)，从EuropeanCollection of Cell Cultures(ECACC)得到。实施例1得到的顺铂配位化合物、盐酸吉西他滨及两者组合的细胞增殖抑制活性，除细胞变更为MDA-MB-231细胞外，采用与比较例1同样的方法进行评价。还有，如上所述，顺铂配位化合物的浓度，全部作为CDDP换算浓度记载。
为了调查顺铂配位化合物与盐酸吉西他滨的组合效果，顺铂配位化合物上浓度设定4种，在该设定的一定浓度下，使盐酸吉西他滨浓度变化时的盐酸吉西他滨浓度-细胞增殖率曲线示于图13。同样，在用盐酸吉西他滨浓度比较时，伴随着共存的顺铂配位化合物浓度的增加，细胞增殖率降低。求出图13的各种盐酸吉西他滨浓度-增殖率曲线中的GI50，作出图14中所示曲线。从图14可和，即使对MDA-MB-231细胞，顺铂配位化合物与盐酸吉西他滨也呈现协同的作用。
实施例7
对人大肠癌LS174T细胞的体外细胞增殖抑制效果：
LS174T细胞通过大日本住友制药(株)，从European Collectionof Cell Cultures(ECACC)得到。实施例1得到的顺铂配位化合物、盐酸吉西他滨及两者组合的细胞增殖抑制活性，除细胞变更为LS174T细胞外，采用与比较例1同样的方法进行评价。还有，如上所述，顺铂配位化合物的浓度全部作为CDDP换算浓度记载。
为了调查顺铂配位化合物与盐酸吉西他滨的组合效果，顺铂配位化合物浓度设定4种，在该设定的一定浓度下，使盐酸吉西他滨浓度变化时的盐酸吉西他滨浓度-细胞增殖率曲线示于图15。用同样的盐酸吉西他滨浓度比较时，伴随着共存的顺铂配位化合物浓度的增加，细胞增殖率降低。求出图15的各种盐酸吉西他滨浓度-增殖率曲线中的GI50，作出图16中所示曲线。从图16可和，即使对LS174T细胞，顺铂配位化合物与盐酸吉西他滨也呈现协同的作用。

Claims (4)

1.医药组合物或组合剂，其中，作为有效成分含有：
(a)含下述I或Ⅱ表示的嵌段共聚物与顺铂的配位化合物：
上述式I及Ⅱ中，R1独立地表示氢原子或、官能基或也可由取代基取代的烷基，A独立地表示NH、CO、R5(CH2)pR6或直接键，其中R5表示O、OCO、OCONH、NHCO、NHCOO、NHCONH、CONH或COO，R6表示NH或CO，以及p为1～6的整数；R2独立地表示氢原子、碱金属、烷基或芳烷基，R3独立地表示氢原子、羟基或疏水性残基，m独立地表示40～450的整数，以及n独立地表示20～80的整数；和，
(b)盐酸吉西他滨。
2.按照权利要求1中所述的医药组合物或组合剂，其中，上述嵌段共聚物为式I，R2为氢原子或碱金属。
3.按照权利要求1中所述的医药组合物或组合剂，其用于选自肺癌、前列腺癌、胰脏癌、大肠癌及乳腺癌构成的组的癌症的治疗。
4.癌症治疗用药品盒，其是含有权利要求1～3中任何一项所述的医药组合剂的癌症治疗用药品盒，包括以下(i)～(iii)而成：
(ⅰ)含有I或Ⅱ表示的嵌段共聚物与顺铂的配位化合物的至少1种；
(ⅱ)盐酸吉西他滨；以及
(ⅲ)根据癌的种类，同时或连续地给药(以一定间隔依次给患者给药)地进行指示的给药程序说明书。
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