JP3310000B2

JP3310000B2 - 水溶性高分子抗癌剤及び薬物担持用担体

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Publication number: JP3310000B2
Application number: JP31380591A
Authority: JP
Inventors: 靖久桜井; 光夫岡野; 一則片岡; 則子山田; 祥平井上; 昌幸横山; 隆 ▲勢▼藤; 好美山田; 久雄浴本; 千恵子柴崎
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1990-11-07
Filing date: 1991-10-31
Publication date: 2002-07-29
Anticipated expiration: 2017-07-29
Also published as: JPH05955A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、親水性高分子構造部分
と、側鎖に抗癌性物質を結合せしめたポリグルタミン酸
構造部分とを有するブロック共重合体からなる水溶性高
分子抗癌剤及び、薬物担持用担体に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】従来の低分子の抗癌剤の多くは、その強
烈な副作用のため投与量が制限され、充分な治療効果を
あげることが困難である。また固形癌や薬剤耐性癌に対
する有効な抗癌剤が無いこと等多くの治療上の問題点が
ある。

【０００３】低分子抗癌剤を高分子に結合させることに
より、抗癌剤の体内動態を改善し、副作用を抑える等、
治療上の有用性を増す試みは幾つかなされている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかし、それらの試み
に使用された高分子は単一成分からなるホモポリマーか
不均一な共重合体であり、有用な高分子抗癌剤に利用で
きる高分子担体とはいえない。例えば、Ｍａｋｒｏｍｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．，ＲａｐｉｄＣｏｍｍｕｎ．８，４３
１−４３５（１９８７）に示されるポリエチレングリコ
ール−ポリアスパラギン酸ブロック共重合体を担体とし
た場合は構造が単一ではない等、従来の共重合体の高分
子担体には、その均一性が充分ではないという欠点があ
る。また多くの高分子担体は、薬効を上げるために抗癌
性物質（低分子抗癌剤）の結合量を多くすると、抗癌性
物質が疎水性であるため高分子抗癌剤の水溶性が低下す
るという欠点がある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、従来の高
分子抗癌剤の持つ欠点を解決するために鋭意検討した結
果、親水性高分子構造部分と側鎖に抗癌性物質を結合せ
しめたポリグルタミン酸構造部分とを有するブロック共
重合体からなる高分子抗癌剤は、親水性高分子構造部分
を外側に、疎水性の抗癌性物質結合ポリグルタミン酸構
造部分を内側にしたミセルを形成することで、抗癌性物
質の結合量を多くしてもその水溶性は低下しないこと、
化学構造的に均一性が良いこと等を見いだし本発明を完
成した。即ち、本発明は、（１）親水性高分子構造部分と、側鎖に抗癌性物質を結
合せしめたポリグルタミン酸構造部分とを有するブロッ
ク共重合体からなる水溶性高分子抗癌剤，（２）抗癌性物質結合ポリグルタミン酸構造部分を内側
に、親水性高分子構造部分を外側とするミセルを形成す
るものである上記（１）記載の水溶性高分子抗癌剤，（３）親水性高分子構造部分が、ポリエチレングリコー
ル構造を有する上記（１）又は（２）記載の水溶性高分
子抗癌剤，（４）抗癌性物質がアドリアマイシンである上記
（１）、（２）又は（３）記載の水溶性高分子抗癌剤，（５）下記式（１）で表される上記（１）記載の水溶性
高分子抗癌剤，

【０００６】

【化４】（式中、Ｒ₁は低級アルキル基を表し、Ｒ₂は結合基を
表し、またＲはそれぞれ独立して水酸基又は抗癌性物質
の残基を表し、ｎは５〜１，０００、ｍは１〜３００の
整数を示すが、Ｒの少なくとも１つは抗癌性物質の残基
を表すものとする。）（６）抗癌性物質の残基が、

【０００７】

【化５】である上記（５）記載の水溶性高分子抗癌剤，（７）Ｒ₁がメチル基である上記（５）又は（６）記載
の水溶性高分子抗癌剤，（８）Ｒ₂が炭素数２〜４のアルキレン基である上記
（５）、（６）又は（７）記載の水溶性高分子抗癌剤，（９）親水性高分子構造部分と、ポリグルタミン酸構造
部分とを有するブロック共重合体からなる薬物担持用担
体，（１０）下記式（３）で表される上記（９）記載の薬物
担持用担体，

【０００８】

【化６】（式中、Ｒ₁は低級アルキル基を表し、Ｒ₂は結合基を
表し、ｎは５〜１，０００、ｍは１〜３００の整数を示
す。）（１１）Ｒ₁がメチル基である上記（１０）記載の薬物
担持用担体，（１２）Ｒ₂が炭素数２〜４のアルキレン基である上記
（１０）又は（１１）記載の薬物担持用担体，に関する。

【０００９】本発明における親水性高分子構造部分の構
造としては、例えばポリエチレングリコール、ポリサッ
カライド、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミ
ド、ポリアミノ酸、ポリアクリル酸、ポリメタクリル
酸、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、キ
トサン等の構造が挙げられるが、親水性高分子構造であ
れば特に限定されない。特に好ましい構造は、ポリエチ
レングリコール構造である。

【００１０】ポリグルタミン酸構造部分に結合させる抗
癌性物質としては、アドリアマイシン、ダウノマイシ
ン、ピノルビン、メトトレキセート、マイトマイシン
Ｃ、エトポシド、シスプラチン等の抗癌性物質及びその
誘導体が挙げられるがこれらに限定されるものではな
い。

【００１１】上記式（１）及び式（３）において、Ｒ₂
は、本発明の水溶性高分子抗癌剤の水溶性を損なわない
限り（好ましくは、更にミセル形成能を損なわない限
り）、特に限定されず、親水性高分子構造部分の末端に
ポリグルタミン酸構造部分を形成させる際、親水性高分
子構造部分を構成することになる化合物の末端を該形成
に適した構造に変換させるために使用した方法及び化合
物に対応した構造をとり、例えばエチレン基（−ＣＨ₂
ＣＨ₂−）、プロピレン基（−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ
₂−）、トリメチレン基（−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−）、
ブチレン基（−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−等）等の
炭素数２〜８、好ましくは炭素数２〜４のアルキレン基
等が挙げられるが特に限定されない。

【００１２】本発明の水溶性高分子抗癌剤は、水溶性で
ある限りその分子量は特に限定されないが、好ましくは
１，０００〜１００，０００、特に好ましくは５，００
０〜５０，０００である。

【００１３】本発明の水溶性高分子抗癌剤中の、親水性
高分子構造部分と側鎖に抗癌性物質を結合せしめたポリ
グルタミン酸構造部分の割合は本発明の高分子抗癌剤の
水溶性が保たれる限り特に限定されないが、好ましくは
１：０．１〜１０（重量比）、特に好ましくは１：０．
２〜５（重量比）である。前記式（１）の水溶性高分子
抗癌剤及び式（３）の薬物担持用担体において、Ｒ₁は
メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等の低級ア
ルキル基を表すが、好ましいものはメチル基である。ま
た、ｎは５〜１，０００であるが、好ましくは１５〜２
５０であり、ｍは１〜３００であるが、好ましくは１０
〜１００である。

【００１４】本発明において、ポリグルタミン酸構造の
側鎖に結合させる抗癌性物質の量は特に限定されず、任
意の結合量とすることが可能であるが、本発明の水溶性
高分子抗癌剤中に含まれる上記側鎖に結合した抗癌性物
質の量は、通常３〜８０重量％であり、好ましくは５〜
６０重量％である。しかしながら、本発明の高分子抗癌
剤の水溶性が損なわれない限り、可能な限り多く結合さ
せることになんら問題はない。

【００１５】本発明の水溶性高分子抗癌剤及び薬物担持
用担体は種々の方法により製造することができる。例え
ば、親水性高分子構造部分を構成することになる化合物
（例えば、ポリエチレングリコール、ポリサッカライ
ド、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリ
アミノ酸、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビ
ニルアルコール、ポリビニルピロリドン、キトサンある
いはこれらの誘導体）もしくはその末端を変性したもの
にグルタミン酸誘導体を重合反応させ保護基を含む場合
はその後保護基を除去するか、又は親水性高分子構造部
分を構成することになる化合物もしくはその末端を変性
したものとポリグルタミン酸もしくはグルタミン酸誘導
体のポリマーを反応させ、保護基を含む場合は保護基を
除去すること等により薬物担持用担体が得られる。

【００１６】親水性高分子構造部分を構成することにな
る化合物の末端の変性は公知の方法によって行うことが
でき、例えば、水酸基をアミノ基に変換する方法として
エチレンイミン等を反応させる方法、アクリロニトリル
やメタクリロニトリル等にマイケル付加後ニトリル基を
還元しアミノ基に変換する方法、水酸基をハロゲン基に
置換した後エタノールアミン等のアルコールアミンを反
応する方法、水酸基を直接ニトリル基に変換後還元しア
ミノ基に変換する方法等で行うことができる。

【００１７】また、保護基を除去する方法は、アルカリ
による方法、酸による方法及び還元による方法が可能で
あり、公知の方法により行うことができる。なお、酸に
よる方法及び還元による方法では光学活性体の共重合体
が得られる。

【００１８】この薬物担持用担体に、前記側鎖に結合さ
せる抗癌性物質を反応させることにより本発明の水溶性
高分子抗癌剤が得られる。この反応は、ペプチド結合生
成法として知られる公知の常法に準じて行うことができ
る。例えば、酸塩化物法、酸無水物法、カップリング法
等が使用できるが、縮合剤を使用するカップリング法が
望ましい。ここで使用する縮合剤としては、１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
（ＥＤＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ）、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニル
ジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−エトキシカルボニル−
２−エトキシ−１，２−ジヒドロキシキノリン（ＥＥＤ
Ｑ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）等が使
用できる。この際、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド（Ｈ
ＯＮＳｕ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯ
Ｂｔ）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−
ジカルボン酸イミド（ＨＯＮＢ）等中間体として活性エ
ステル構造をとることにより反応を早めさせる物質を共
存させてもよい。

【００１９】以下に、ポリエチレングリコール誘導体由
来の親水性高分子構造部分とポリグルタミン酸構造部分
とからなるブロック共重合体で、アドリアマイシンをポ
リグルタミン酸の側鎖に結合させた高分子抗癌剤の場合
を例にとり、本発明をさらに詳細に説明する。

【００２０】この水溶性高分子抗癌剤の合成は、以下の
反応式に示すごとく行うことができる。即ち、γ−ベン
ジル−Ｌ−グルタメート−Ｎ−カルボン酸無水物（ＢＬ
Ｇ−ＮＣＡ）を、片末端にメトキシ基等のアルコキシ基
を有し、他の片末端に１級アミノ基を有するポリエチレ
ングリコール（好ましくは分子量２５０〜２０，００
０）を開始剤として、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラ
ヒドロフラン、アセトニトリル、ジオキサン等の溶媒中
で開環重合させ、ポリエチレングリコール−ポリ（γ−
ベンジル−Ｌ−グルタメート）ブロック共重合体（ＰＥ
Ｇ−ＰＢＬＧ）を得、次いでこのＰＥＧ−ＰＢＬＧのベ
ンジルエステルを加水分解して本発明の薬物担持用担体
であるポリエチレングリコール−ポリグルタミン酸ブロ
ック共重合体（ＰＥＧ−Ｐ（Ｇｌｕ．））を得る。この
ＰＥＧ−Ｐ（Ｇｌｕ．）に抗癌性物質のアドリアマイシ
ン塩酸塩とＥＤＣ，ＤＣＣ等の縮合剤を加え、溶媒中で
反応させることにより、アドリアマイシンの１級アミノ
基とポリグルタミン酸の側鎖カルボキシル基とをアミド
結合で結合させ、水溶性高分子抗癌剤（ＰＥＧ−Ｐ（Ｇ
ｌｕ．）ＡＤＲ）を得る。

【００２１】

【化７】（式中、Ｒは水酸基あるいは

【００２２】

【化８】を表し、ｎは５〜１，０００、ｍは１〜３００の整数を
示すが、Ｒの少なくとも１つは、前記式（２）を表すも
のとする。）ポリグルタミン酸（Ｐ（Ｇｌｕ．））部分
の分子量は、好ましくは１２９から５０，０００まで可
変であり、また、アドリアマイシンの置換率（ポリグル
タミン酸部分のカルボキシル基の数のうちのアドリアマ
イシンが結合したカルボキシル基の割合）は例えば０．
３〜１００％まで可能である。また、アドリアマイシン
の薬物担持用担体への結合率（反応器に仕込んだアドリ
アマイシンのうち反応したアドリアマイシンの割合）
は、ポリエチレングリコール−ポリアスパラギン酸ブロ
ック共重合体を用いた場合の３３．３％に比べ９５％以
上と著しく改良され（実施例１）、高価なアドリアマイ
シンの損失なしに本発明の水溶性高分子抗癌剤を調製す
ることができる。

【００２３】本発明の水溶性高分子抗癌剤は、高いアド
リアマイシン置換率にもかかわらず良好な水溶性を有し
ており、凍結乾燥したり濃縮してもその水溶性は保たれ
ている。

【００２４】本発明の水溶性高分子抗癌剤の抗癌活性
は、表１に示すように元のアドリアマイシン自体よりも
高いものである。又、アドリアマイシン結合ポリエチレ
ングリコール−ポリアスパラギン酸ブロック共重合体に
比べ低い投与量で高い抗癌活性を示す。しかもその高い
抗癌活性はアドリアマイシンよりも少ない副作用の範囲
で達成される。本発明の水溶性高分子抗癌剤は、一般的
に使用される種々の剤型、例えば固形剤、軟膏、液剤等
の形で使用しうるが、通常注射剤として使用され、その
投与量は、１週間当り１〜３回投与で、総量１００〜
１，０００mg／ｍ²／週程度である。

【００２５】

【実施例】次に実施例、参考例、比較例により本発明を
具体的に説明する。

【００２６】実施例１ γ−ベンジル−Ｌ−グルタメート−Ｎ−カルボン酸無水
物（ＢＬＧ−ＮＣＡ）５．０ｇをＮ，Ｎ′−ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）１０ml、クロロホルム４５mlに溶
解した。片末端メトキシ基、片末端アミノ基のポリエチ
レングリコール（分子量５，１００）をクロロホルム４
５mlに溶解し、その溶液をＢＬＧ−ＮＣＡ溶液に加え
た。室温で７０時間反応させた後に、反応混合液をイソ
プロピルエーテル２リットルに滴下した。沈澱したポリ
マーを濾過で回収し、イソプロピルエーテルで洗浄した
後に真空乾燥してポリエチレングリコール−ポリ（γ−
ベンジル−Ｌ−グルタメート）ブロック共重合体（ＰＥ
Ｇ−ＰＢＬＧ）８．９７ｇ（収率９８．０％）を得た。

【００２７】ＰＥＧ−ＰＢＬＧ３．５ｇを１Ｎ水酸化ナ
トリウムに懸濁しながら室温でベンジルエステルを加水
分解した。コポリマーが溶解した後、酢酸でｐＨを酸性
とし、透析膜（分画分子量＝１，０００）を用いて水中
で透析した。膜内の溶液を凍結乾燥してポリエチレング
リコール−ポリグルタミン酸ブロック共重合体（ＰＥＧ
−Ｐ（Ｇｌｕ．））１．９５ｇ（収率６３％）を得た。
得られた薬物担持用担体であるＰＥＧ−Ｐ（Ｇｌｕ．）
は前記式（３）の構造を有し、Ｒ₁はメチル基、Ｒ₂は
エチレン基、ｎ＝１１６、ｍ＝４２である。

【００２８】このＰＥＧ−Ｐ（Ｇｌｕ．）８１０mgを水
に溶解した。アドリアマイシン塩酸塩３００mgをＤＭＦ
に溶解し、トリエチルアミン１１３μｌを加えアドリア
マイシンを遊離させた後、ＰＥＧ−Ｐ（Ｇｌｕ．）水溶
液を加えた。この混合溶液に１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）１８
７μｌを加えて、０℃で４時間反応させた。反応混合液
を透析膜（分画分子量＝１，０００）を用いて０．１Ｍ
酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．５）中で３時間透析し
た。透析後、ＡＤＶＡＮＴＥＣＵＫ−１０（分画分子
量＝１０，０００）の限外濾過膜で限外濾過して、未反
応のアドリアマイシンやその他の低分子物質を除いた。
その後、膜上の溶液を凍結乾燥しアドリアマイシン結合
ポリエチレングリコール−ポリグルタミン酸（ＰＥＧ−
Ｐ（Ｇｌｕ．）ＡＤＲ）１．０５ｇを得た。

【００２９】得られた水溶性高分子抗癌剤であるＰＥＧ
−Ｐ（Ｇｌｕ．）ＡＤＲは前記式（１）の構造を有し、
Ｒ₁はメチル基、Ｒ₂はエチレン基、ｎ＝１１６、ｍ＝
４２でＲの一部は水酸基で残りは前記残基（２）であ
り、ＰＥＧ−Ｐ（Ｇｌｕ．）ＡＤＲ中のアドリアマイシ
ンの含有率は、ＰＥＧ−Ｐ（Ｇｌｕ．）ＡＤＲの全重量
に対して２６．０重量％であり、アドリアマイシンの結
合率（使用した原料アドリアマイシン中の結合したアド
リアマイシンの割合）は９９．８％であった（紫外分光
光度計で４８５nmの吸収より）。本ブロック共重合体を
使用した場合、公知のポリエチレングリコール−ポリア
スパラギン酸ブロック共重合体（Ｍａｋｒｏｍｏｌ．Ｃ
ｈｅｍ．ＲａｐｉｄＣｏｍｍｕｎ．８，４３１−４３
５（１９８７））を担体として使用した場合の結合率３
３．３％に比べ大幅な改良が可能となった。

【００３０】また、本方法でアドリアマイシンの仕込み
量を６００mg及び１５０mgに変えることによりアドリア
マイシン結合量（含有率）がＰＥＧ−Ｐ（Ｇｌｕ．）Ａ
ＤＲの全量に対し、４０．１重量％及び１４．５重量％
のものを合成した。アドリアマイシン結合量の多いもの
も良好な水溶性を示した。

【００３１】実施例２実施例１で合成した水溶性高分子抗癌剤ＰＥＧ−Ｐ（Ｇ
ｌｕ．）ＡＤＲのミセル径を、レーザー光散乱法により
測定した。ＰＥＧ−Ｐ（Ｇｌｕ．）ＡＤＲ（ＰＥＧの分
子量５，１００、Ｐ（Ｇｌｕ．）の分子量５，３６０、
アドリアマイシンの結合量２６重量％）の水中でのミセ
ル径は、５０nmであった。またこの試料を２分間超音波
処理した場合、元のピークはほとんど１nmと低分子側に
移動することより、本水溶性高分子抗癌剤が水系溶媒中
でミセルを形成することが判る。

【００３２】参考例１ＣＤＦ１メスのマウスの背側部皮下にマウス大腸癌Ｃｏ
ｌｏｎ２６細胞を移植し、腫瘍の体積が１００mm³前後
に達した時点から実施例１で得たＰＥＧ−Ｐ（Ｇｌ
ｕ．）ＡＤＲ（ＡＤＲ結合量１４．５重量％のもの）又
はアドリアマイシン塩酸塩（ＡＤＲ）を４日間隔１回、
計３回静脈内に投与し、進行癌に対する効果を検討し
た。各薬剤は生理食塩水に用時溶解して用いた。なお、
ＰＥＧ−Ｐ（Ｇｌｕ．）ＡＤＲはアドリアマイシン塩酸
塩に換算した投与量を用いた。薬剤の抗腫瘍効果は、コ
ントロールに対する各群のメディアン生存日数の比Ｔ／
Ｃ（％）と腫瘍増殖曲線から判定した。結果を表１と図
１に示す。

【００３３】

【表１】図１から明らかなように、アドリアマイシン塩酸塩（Ａ
ＤＲ）を投与した場合、移植した腫瘍の増殖抑制効果は
認められるが腫瘍の縮小はほとんど認められないのに対
し、本発明の水溶性高分子抗癌剤を１００ｍｇ／ｋｇ／
ｄａｙ（１回当り）投与した場合、投与３０日後には５
匹中５匹で移植した腫瘍が消失した。また、後述の比較
例１との比較から明らかなように、アドリアマイシン結
合ポリエチレングリコール−ポリアスパラギン酸（ＰＥ
Ｇ−Ｐ（Ａｓｐ．）ＡＤＲ）に比べ、本発明の水溶性高
分子抗癌剤の場合は、半分の投与量で同様な効果が得ら
れる。

【００３４】比較例１Ｍａｋｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．ＲａｐｉｄＣｏｍｍｕ
ｎ．８，４３１−４３５（１９８７）と同様にして、ア
ドリアマイシン結合ポリエチレングリコール−ポリアス
パラギン酸（ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）ＡＤＲ）を得、こ
れを用いて参考例１と同様な方法でＰＥＧ−Ｐ（Ａｓ
ｐ．）ＡＤＲの抗腫瘍効果を検討した。結果を表２と図
２に示した。

【００３５】

【表２】

【００３６】

【発明の効果】本発明の水溶性高分子抗癌剤は、構造的
に均一性が良く、抗癌性物質の結合量を多くしても良好
な水溶性を有している。しかも遊離の抗癌性物質に比較
して低い毒性の範囲で高い抗腫瘍効果を示すことより、
本発明により極めて有用な医薬を提供できるものであ
る。

【図面の簡単な説明】

【図１】アドリアマイシン塩酸塩又はＰＥＧ−Ｐ（Ｇｌ
ｕ．）ＡＤＲを投与した場合のマウス大腸癌Ｃｏｌｏｎ
２６の腫瘍増殖曲線。

【図２】アドリアマイシン塩酸塩又はＰＥＧ−Ｐ（Ａｓ
ｐ．）ＡＤＲを投与した場合のマウス大腸癌Ｃｏｌｏｎ
２６の腫瘍増殖曲線。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者山田則子東京都板橋区前野町６−10 前野町ハイツ１−601 (72)発明者井上祥平東京都豊島区千早４−18−５−206 (72)発明者横山昌幸千葉県松戸市新松戸３−170、ＭＢＳハイツＢ−201 (72)発明者 ▲勢▼藤隆群馬県前橋市下川町45−３ (72)発明者山田好美群馬県多野郡新町1393−２ (72)発明者浴本久雄東京都北区志茂２−11−１−803 (72)発明者柴崎千恵子東京都北区東十条６−５−19−203 (56)参考文献特開平２−300133（ＪＰ，Ａ) 特開平５−117385（ＪＰ，Ａ) 特開平５−124969（ＪＰ，Ａ) 特開平３−287545（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/33 - 33/44 A61K 47/00 - 47/48 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）【化１】（式中、Ｒ_１は低級アルキル基を表し、Ｒ_２は結合基を
表し、またＲはそれぞれ独立して水酸基又は下記式
（２）【化２】を表し、Ｒの少なくとも１つは上記式（２）を表し、ｎ
は５〜１,０００、ｍは１〜３００の整数を示す）で表
される水溶性高分子抗癌剤。