JP2002179556A - ブロック共重合体−抗癌剤複合体医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 水に難溶性の抗癌剤の溶解性を高め、かつそ
の抗癌剤にはない高い薬理効果を有する高分子−抗癌剤
複合体医薬製剤を得ること。 【解決手段】 親水性高分子構造部分と高分子カルボン
酸部分とを有するブロック共重合体の高分子カルボン酸
部分の側鎖であるカルボキシル基に抗癌剤以外の疎水性
化合物を結合させることにより得られる親水性高分子構
造部分と抗癌剤が結合していない疎水性高分子構造部分
とを有する高分子ブロック共重合体が、親水性高分子構
造部分を外核としたミセルを形成し、疎水性の内核に水
に難溶性の抗癌剤を含有することを特徴とするブロック
共重合体−抗癌剤複合体医薬製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ブロック共重合体−抗
癌剤複合体医薬製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】水に難溶性の抗癌剤を界面活性剤様物質
などで溶解性を高める技術は公知であるが、薬理効果を
高めることまでは期待できなかった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、水に
難溶性の抗癌剤の溶解性を高め、かつその抗癌剤にはな
い高い薬理効果を有する高分子−抗癌剤複合体医薬製剤
を得ることである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、従来の疎
水性抗癌剤の持つ欠点を解決するために鋭意検討した。
その結果、特定のブロック共重合体−抗癌剤複合体が、
抗癌剤を水溶性にするのみならず、その薬理効果を飛躍
的に向上できることを見いだし本発明を完成した。

【０００５】即ち、本発明は、（１） 親水性高分子構
造部分と高分子カルボン酸部分とを有するブロック共重
合体の高分子カルボン酸部分の側鎖であるカルボキシル
基に抗癌剤以外の疎水性化合物を結合させることにより
得られる親水性高分子構造部分と抗癌剤が結合していな
い疎水性高分子構造部分とを有する高分子ブロック共重
合体が、親水性高分子構造部分を外核としたミセルを形
成し、疎水性の内核に水に難溶性の抗癌剤を含有するこ
とを特徴とするブロック共重合体−抗癌剤複合体医薬製
剤、（２） 親水性高分子構造部分がポリエチレングリ
コール構造を有する、上記（１）記載のブロック共重合
体−抗癌剤複合体医薬製剤、（３） 疎水性高分子構造
部分がポリアミノ酸又はその塩構造でその側鎖部分に脂
肪族及び／又は芳香族の残基を有する、上記（１）又は
（２）記載のブロック共重合体−抗癌剤複合体医薬製
剤、（４） 抗癌剤がアンスラサイクリン系抗癌剤であ
る上記（１）、（２）又は（３）記載のブロック共重合
体−抗癌剤複合体医薬製剤、（５） 抗癌剤がアドリア
マイシンである上記（１）、（２）又は（３）記載のブ
ロック共重合体−抗癌剤複合体医薬製剤、（６） ミセ
ル形成性高分子ブロック共重合体が下記式（１）、
（２）又はこれらの塩の構造を有する上記（１）、
（４）又は（５）記載のブロック共重合体−抗癌剤複合
体医薬製剤、

【０００６】

【化２】 ［式中、Ｒ_１は低級アルキル基又は水素を表し、Ｒ_２は
結合基を表し、Ｒ_３はメチレン基又はエチレン基を表
し、Ｙは水素又は保護基を表し、Ｒはそれぞれ独立して
水酸基あるいは脂肪族又は芳香族の置換基を表すが、Ｒ
の少なくとも１つは該置換基を表し、ｎは５〜１，００
０、ｍは２〜３００、ｘは０〜３００の整数を示すが、
ｘはｍより大きくないものとする。］（７） Ｙが−Ｃ
ＯＲ_４（Ｒ_４はメチル基、エチル基等の低級アルキル基
あるいはフェニル基等の芳香族炭化水素基を表わす）で
ある上記（６）のブロック共重合体−抗癌剤複合体医薬
製剤、に関する。

【０００７】本発明の医薬製剤は、高い薬理効果を持つ
水溶性の製剤である。

【０００８】以下、本発明について詳細に説明する。

【０００９】本発明における親水性高分子構造部分の構
造としては、例えばポリエチレングリコール、ポリサッ
カライド、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミ
ド、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、キ
トサン等の構造があげられるが、親水性高分子構造であ
れば特に限定されない。特に好ましい構造は、ポリエチ
レングリコール構造である。

【００１０】疎水性高分子構造部分としては、例えばポ
リアミノ酸（ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸
等）、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリマレイ
ン酸等の高分子カルボン酸の側鎖に芳香族アミン、脂肪
族アミン、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、芳香
族チオール、脂肪族チオール等の疎水性化合物の残基が
結合した構造又はその塩（ナトリウム塩、カリウム塩等
のアルカリ金属塩等）構造があげられる。高分子カルボ
ン酸の側鎖（カルボキシル基）に結合させる疎水性化合
物としては、例えばアニリン等の芳香族アミン、プロピ
ルアミン、ステアリルアミン等の脂肪族アミン、ナフト
ール等の芳香族アルコール、ラウリルアルコール、ベン
ジルアルコール等の脂肪族アルコール、ベンゼンチオー
ル等の芳香族チオール、エタンチオール、フェニルメタ
ンチオール等の脂肪族チオール等が挙げられるがこれら
に限定されず、側鎖に結合することができ、高分子カル
ボン酸部分を疎水性にすることができるものであれば、
いずれも使用できる。これらは、エステル結合あるいは
アミド結合等により高分子カルボン酸部分の側鎖（カル
ボキシル基）に結合される。

【００１１】高分子ブロック共重合体は、水溶性である
限りその分子量は特に限定されないが、好ましくは１０
００〜１０００００、特に好ましくは５０００〜５００
００である。高分子ブロック共重合体中の親水性高分子
構造部分と疎水性高分子構造部分の割合は、本発明の医
薬製剤の水溶性が保たれる限り特に限定されないが、好
ましくは１：０．１〜１０（重量比）、特に好ましくは
１：０．２〜５（重量比）である。

【００１２】前記式（１）又は（２）において、Ｒ_１は
低級アルキル基又は水素を表すが、好ましいものはメチ
ル基である。又、Ｒ_２はブロック共重合体−抗癌剤複合
体の水溶性を損なわない限り特に限定されず又必ずしも
必要要件でない。例えばメチレン基（−ＣＨ_２−）、エ
チレン基（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、プロピレン基（−ＣＨ
（ＣＨ_３）ＣＨ_２−）、トリメチレン基（−ＣＨ_２ＣＨ
_２ＣＨ_２−）、ブチレン基（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ
Ｈ_２−）等の炭素数１〜８、好ましくは炭素数２〜４の
アルキレン基等があげられる。

【００１３】又、ｎは５〜１，０００であるが、好まし
くは１５〜４００であり、ｍは２〜３００であるが、好
ましくは１０〜１００であり、ｘは０〜３００である
が、好ましくは０〜１００である。

【００１４】高分子ブロック共重合体のミセルの疎水性
の内核に含有させる抗癌剤としては、アドリアマイシ
ン、ダウノマイシン、ピノルビン、メトトレキセート、
マイトマイシンＣ、エトポシド、シスプラチン等、及び
その誘導体があげられるがこれらに限定されるものでは
ない。

【００１５】ブロック共重合体−抗癌剤複合体中の抗癌
剤の含有量はブロック共重合体に対して好ましくは１〜
２００重量％であり、特に好ましくは２〜６０重量％で
ある。しかしながら、ブロック共重合体−抗癌剤複合体
のミセル形成能を損なわない限り、可能な限り多く含有
させることに何等問題はない。

【００１６】本発明の医薬製剤は、例えば次のようにし
て製造することができる。

【００１７】即ち、親水性高分子構造部分を構成するこ
とになる化合物（例えば、ポリエチレングリコール、ポ
リサッカライド、ポリアクリルアミド、ポリメタクリル
アミド、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン、キトサンあるいはこれらの誘導体）またはその末端
を変性したものにカルボキシル基または保護基で保護さ
れたカルボキシル基を有する高分子化合物を反応させ、
その後保護基を含むものは保護基を除去することによ
り、または親水性高分子構造部分を構成することになる
化合物またはその末端を変性したものと重合性カルボン
酸またはその誘導体のモノマーを反応させ、保護基を含
むものは保護基を除去することにより、親水性高分子構
造部分と高分子カルボン酸部分を有するブロック共重合
体を得、これに疎水性化合物を反応させ、得られたミセ
ル形成性高分子ブロック共重合体の疎水性の内核に水に
難溶性の抗癌剤を含ませることにより得ることができ
る。

【００１８】親水性高分子構造部分を構成することにな
る化合物の末端の変性は、公知の方法によって行なうこ
とができ、例えば水酸基をアミノ基に変換する方法とし
て、エチレンイミンを反応させる方法、アクリロニトリ
ルやメタクリロニトリルをマイケル付加後、ニトリル基
を還元しアミノ基に変換する方法、水酸基をハロゲン基
に置換した後、エタノールアミン等のアルコールアミン
を反応する方法、または水酸基を直接ニトリル基に変換
後、還元しアミノ基に変換する方法等で行うことができ
る。また、水酸基をカルボキシル基に変換する方法とし
て、通常の酸化反応、縮合反応、付加反応、加水分解反
応、又はこれらを組合せた反応等を採用できる。例え
ば、水酸基を金属ナトリウムでアルコラートした後、ブ
ロモ酢酸エチル等のハロゲン化脂肪酸エステルを付加
し、その後加水分解する方法で水酸基をカルボキシル基
に変換することが出来る。

【００１９】また、保護基を除去する方法は、アルカリ
による方法、酸による方法及び還元法で可能である。ア
ルカリ法で用いるアルカリ性物質としては、カセイソー
ダ、カセイカリ、ヒドラジン、アンモニア等通常のアル
カリ性物質を用いることができる。酸法で用いる酸性物
質としては、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンス
ルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、ギ酸、フッ化水素
酸、臭化水素酸、塩化水素酸等の通常の酸性物質を用い
ることができる。また副反応を防止するため、アニソー
ル、チオアニソール、ｍ−クレゾール、ｏ−クレゾール
等を加えることもできる。還元法としては、接触還元
法、接触水素移動還元法等一般的な方法を用いることが
できる。

【００２０】また、疎水性化合物を結合せしめる高分子
構造部分（高分子カルボン酸部分）が、末端にアミノ基
を有するポリアミノ酸構造である場合、末端アミノ基を
修飾した形で疎水性化合物と反応させることもできる。
修飾法としては無水酢酸等の酸無水物または塩化アセチ
ル等の酸ハロゲン化物等を用いる公知の方法が挙げられ
る。修飾は保護基を除去する前でも後でもどちらでも可
能である。

【００２１】このようにして得られた親水性高分子構造
部分と高分子カルボン酸部分を有するブロック共重合体
に疎水性化合物を反応させることによりミセル形成性高
分子ブロック共重合体が得られる。疎水性化合物はエス
テル結合又はアミド結合等を形成することによりブロッ
ク共重合体に結合する。これらの反応は公知のエステル
化又はアミド化等の常法に従って行うことができる。例
えば、親水性高分子構造部分と高分子カルボン酸部分を
有するブロック共重合体（原料共重合体）にアミド結合
で疎水性化合物を結合させる際、反応はペプチド結合生
成法として知られる常法に準じて行うことができる。例
えば、酸ハロゲン化物法、酸無水物法、カップリング法
等が使用できるが、縮合剤を使用するカップリング法が
望ましい。縮合剤としては、１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ）、ジシクロヘキシル
カルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジイミダゾール
（ＣＤＩ）、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−
１，２−ジヒドロキシキノリン（ＥＥＤＱ）、ジフェニ
ルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）等が使用できる。縮合
剤は、疎水性化合物に対して０．５〜２０倍モル用いる
のが好ましく、特に１〜１０倍モル用いるのが好まし
い。またこの際、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド（ＨＯ
ＮＳｕ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢ
ｔ）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジ
カルボン酸イミド（ＨＯＮＢ）等を共存させてもよい。

【００２２】疎水性化合物の使用量は特に限定されない
が、通常原料共重合体のカルボキシル基１当量に対し、
０．１〜２モル用いる。

【００２３】縮合反応は溶媒中で行うのが好ましく、溶
媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、水及びそれら
の混合溶媒等種々のものが使用でき、特に限定されな
い。溶媒の使用量は特に限定されないが、通常原料共重
合体に対して１〜５００重量倍用いる。

【００２４】縮合反応は、−１０〜４０℃で行うのが好
ましく、特に、−５〜３０℃で行うのが好ましい。反応
は２〜４８時間行えば十分である。

【００２５】例えばこのようにして得られるミセル形成
性高分子ブロック共重合体において、疎水性化合物は原
料共重合体の全カルボキシル基の１％以上のカルボキシ
ル基と反応し結合していることが好ましく、特に５％以
上のカルボキシル基と反応し結合していることが好まし
い。

【００２６】このようにして得られる高分子ブロック共
重合体に、水に難溶性の抗癌剤を添加した後、適当な処
理をすることにより、本発明の医薬製剤（ブロック共重
合体−抗癌剤複合体）が得られる。

【００２７】処理の方法としては、縮合反応液に抗癌剤
またはその溶液を添加したものを透析、限外濾過するこ
とにより、水溶液とする方法が挙げられる。あるいは縮
合反応液をイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）等の貧溶媒
で沈析した後適当な溶媒に溶解し、抗癌剤又はその溶液
を添加し、透析、限外濾過してもよい。あるいは縮合反
応液を透析、限外濾過した後、抗癌剤又はその溶液を添
加し、再度透析、限外濾過してもよい。高分子ブロック
共重合体と抗癌剤を混合する際用いる溶媒としては、高
分子ブロック共重合体と抗癌剤を共によく溶解するもの
が好ましく、加えて高分子ブロック共重合体がミセルを
形成しないものがより好ましい。例えばＤＭＦと水の混
合溶媒等が挙げられる。また、高分子ブロック共重合体
と抗癌剤を混合する際、超音波照射等の処理を行っても
よい。

【００２８】以下に、ポリエチレングリコール誘導体由
来の親水性高分子構造部分と、末端のアミノ基をアセチ
ル基で修飾したポリアスパラギン酸の側鎖に脂肪族アミ
ン類を結合したブロック共重合体を例にとり、その合成
法を詳しく述べる。

【００２９】このブロック共重合体の合成は、以下の反
応式に示すごとくβ−ベンジル−Ｌ−アスパルテート−
Ｎ−カルボン酸無水物（ＢＬＡ−ＮＣＡ）を、片末端に
メトキシ基等のアルコキシ基を有し、他の末端に３−ア
ミノプロピル基を有するポリエチレングリコール（ＰＥ
Ｇ−ＮＨ_２）（好ましくは分子量２５０〜２０，００
０）を開始剤として、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ジオキサン、クロロホルム、テトラヒド
ロフラン、アセトニトリル等の溶媒中で開環重合させ、
ポリエチレングリコール−ポリ（β−ベンジル−Ｌ−ア
スパルテート）ブロック共重合体（ＰＥＧ−ＰＢＬＡ）
を得、ついでこの重合溶液に無水酢酸とトリエチルアミ
ン等の第三級アミンを加え末端のアミノ基をアセチル基
で修飾し、ポリエチレングリコール−ポリ（β−ベンジ
ル−Ｌ−アスパルテート）ブロック共重合体Ｎ−アセチ
ル化物（ＰＥＧ−ＰＢＬＡ−Ａｃ）を得る。このＰＥＧ
−ＰＢＬＡ−Ａｃのベンジルエステルを加水分解してポ
リエチレングリコール−ポリアスパラギン酸ブロック共
重合体Ｎ−アセチル化物（ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）−Ａ
ｃ）を得る。

【００３０】また末端のアミノ基の修飾はＰＥＧ−ＰＢ
ＬＡを得、次いでベンジルエステルを加水分解してＰＥ
Ｇ−Ｐ（Ａｓｐ．）を得た後、無水酢酸とトリエチルア
ミン等の第三級アミンを加え末端のアミノ基をアセチル
基で修飾することによりＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）−Ａｃ
を得ることもできる。

【００３１】

【化３】

【００３２】その後加水分解後のポリアスパラギン酸の
側鎖にアミン類を反応させミセル形成性高分子ブロック
共重合体を得る。ポリアスパラギン酸の側鎖に縮合させ
る脂肪族アミン類としては、メチルアミンに代表される
脂肪族アルキルアミン、シクロヘキシルアミンに代表さ
れる脂環式アミン、不飽和アミン、ベンジルアミンに代
表される芳香環を有する脂肪族アミン等があげられる
が、疎水性抗癌剤を充分に保持することを可能せしめた
構造であれば特に限定されない。特に好ましくはベンゼ
ン環、ナフタレン環、ベンゾキノン環、ナフトキノン環
等の芳香環を有する脂肪族アミンであり、ポリアスパラ
ギン酸の側鎖に結合し得る置換基以外に置換基を有する
ことに何等問題はない。

【００３３】その後この高分子ブロック共重合体がミセ
ルを形成しない溶媒条件下において、抗癌剤と混合す
る。混合後高分子ブロック共重合体をミセル化し、内核
に含有していない抗癌剤を除去する。

【００３４】本発明のブロック共重合体−抗癌剤複合体
医薬製剤の薬理活性は高く、例えば、抗癌活性は、表１
に示すように、元のアドリアマイシンと投与量にあまり
差がないにもかかわらず画期的に高いものである。

【００３５】本発明の医薬製剤は、一般的に使用される
種々の剤型例えば固形剤、軟膏、液剤などの形で使用し
うるが、通常注射剤として使用され、その投与量は１週
間当り１〜３回投与で、総量１０〜２００ｍｇ／ｍ^２週
程度である。

【００３６】

【実施例】次に実施例により本発明を具体的に説明す
る。

【００３７】実施例１ β−ベンジル−Ｌ−アスパルテート−Ｎ−カルボン酸無
水物（ＢＬＡ−ＮＣＡ）５．７ｇをＮ，Ｎ’−ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）６０ｍＬに溶解する。片末端メ
トキシ基片末端３−アミノプロピル基のポリエチレング
リコール（ＰＥＧ−ＮＨ_２）（分子量５，１００）４．
０ｇをＤＭＦ４０ｍＬに溶解し、その溶液をＢＬＡ−Ｎ
ＣＡ溶液に加える。混合溶液を３５℃に保ちながら４０
時間重合した。ＨＰＬＣ分析で重合反応が終了したこと
を確認したのち、無水酢酸５０ｍＬ、ピリジン２．５ｇ
を加え室温で２時間反応する。反応混合物をイソプロピ
ルエーテル（ＩＰＥ）２Ｌに滴下して沈澱したポリマー
を吸引濾過により回収し、ＩＰＥで洗浄した後に真空乾
燥してポリエチレングリコール−ポリ（β−ベンジル−
Ｌ−アスパルテート）ブロック共重合体Ｎ−アセチル化
物（ＰＥＧ−ＰＢＬＡ−Ａｃ）８．０３ｇ（収率９９．
４％）を得た。

【００３８】ＰＥＧ−ＰＢＬＡ−Ａｃ７．０ｇを０．５
Ｎ水酸化ナトリウムに懸濁しながら室温でベンジルエス
テルを加水分解する。コポリマーが溶解した後、酢酸で
ｐＨを酸性とし、透析膜（分画分子量１，０００）を用
いて水中で透析する。膜内の溶液を凍結乾燥してポリエ
チレングリコール−ポリアスパラギン酸ブロック共重合
体Ｎ−アセチル化物（ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）−Ａｃ）
４．４４ｇ（収率７９％）を得た。

【００３９】ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）−Ａｃ１９５ｍｇ
を水０．５ｍＬに溶解する。そこにシクロヘキシルアミ
ンを２５ｍｇ、ＤＭＦ５ｍＬに溶解したものを加える。
ここにＥＤＣ７２μＬとＮ−ヒドロキシサクシンイミド
（ＨＯＮＳｕ）２７ｍｇを加え、室温で２４時間反応さ
せる。反応混合液をＩＰＥ０．２Ｌに滴下して沈澱した
ポリマーを回収し、ＩＰＥで洗浄後に真空乾燥してミセ
ル形成性高分子ブロック共重合体２２０ｍｇを得る。

【００４０】ミセル形成性高分子ブロック共重合体１６
０ｍｇをＤＭＦ８ｍＬと水２ｍＬ中に溶解し、アドリア
マイシン塩酸塩１６０ｍｇとトリエチルアミン４０μＬ
を加え、室温で２時間混合させる。混合液を透析膜（分
画分子量＝１，０００）を用いて０．１Ｍ酢酸ナトリウ
ム緩衝液（ｐＨ４．５）中で１晩以上透析する。透析
後、ＡＤＶＡＮＴＥＣ ＵＫ−１０（分画分子量＝１
０，０００）で限外濾過してミセル形成性高分子ブロッ
ク共重合体の内核に含有されないアドリアマイシンやそ
の他の低分子物質を除く。得られたミセル形成性高分子
ブロック共重合体−抗癌剤複合体中の含有アドリアマイ
シン量は３０ｍｇで仕込量の１８．８％（ＨＰＬＣ測定
により）であった。

【００４１】実施例２ 実施例１で得たＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）−Ａｃ３９０ｍ
ｇを水１ｍＬに溶解する。そこにステアリルアミンを１
０８ｍｇ、ＤＭＦ１０ｍＬに溶解したものを加える。こ
こにＥＤＣ１４４μＬとＨＯＮＳｕ５５ｍｇを加え、室
温で２４時間反応させる。反応混合液をＩＰＥ０．５Ｌ
に滴下して沈澱したポリマーを回収し、ＩＰＥで洗浄後
に真空乾燥してミセル形成性高分子ブロック共重合体４
２７ｍｇを得る。

【００４２】ミセル形成性高分子ブロック共重合体１６
０ｍｇをＤＭＦ８ｍＬと水２ｍＬ中に溶解し、アドリア
マイシン塩酸塩１６０ｍｇとトリエチルアミン４０μＬ
を加え、室温で２時間混合させる。混合液を透析膜（分
画分子量＝１，０００）を用いて０．１Ｍ酢酸ナトリウ
ム緩衝液（ｐＨ４．５）中で１晩以上透析する。透析
後、ＡＤＶＡＮＴＥＣ ＵＫ−１０（分画分子量＝１
０，０００）で限外濾過してミセル形成性高分子ブロッ
ク共重合体に含有されないアドリアマイシンやその他の
低分子物質を除く。得られたミセル形成性高分子ブロッ
ク共重合体−抗癌剤複合体中の含有アドリアマイシン量
は５１ｍｇで仕込量の３２．０％（ＨＰＬＣ測定によ
り）であった。

【００４３】応用例１ ＣＤＦ１メスのマウスの背側部皮下にマウス大腸癌Ｃｏ
ｌｏｎ２６細胞を移植し、腫瘍の体積が１００ｍｍ^３前
後に達した時点から実施例１又は２で合成したミセル形
成性高分子ブロック共重合体−抗癌剤複合体又はアドリ
アマイシン塩酸塩（ＡＤＲ）を４日間隔１回、計３回静
脈内にて投与（図中、矢印で示す）し、進行癌に対する
効果を検討した。各薬剤は生理食塩水で用時希釈して用
いた。薬剤濃度はアドリアマイシン換算濃度とした。薬
剤の抗腫瘍効果は、腫瘍消失マウス数と腫瘍増殖曲線か
ら判定した。結果を表１と図１〜３に示す。

【００４４】

【表１】

【００４５】図１〜３から明らかなように、アドリアマ
イシンを投与した場合、移植した腫瘍の増殖抑制効果は
認められるものの、腫瘍の縮小はほとんど認められなか
った。それに対し、本発明のブロック共重合体−抗癌剤
複合体（実施例１及び２）の場合、１０ｍｇ／ｋｇ／ｄ
ａｙ（１回当り）投与で投与後３０日で３匹中１匹にお
いて移植した腫瘍の完全消失が認められ、アドリアマイ
シンのみと比較してより高い薬理効果が認められた。

【００４６】

【発明の効果】本発明のミセル形成性高分子ブロック共
重合体−抗癌剤複合体医薬製剤は、抗癌剤を高分子に結
合することなくミセル内核に取り込ませることにより、
投与量の軽減をはかり、抗癌剤本来の薬効以上の抗腫瘍
活性を持たせることに成功していることより、本発明に
より極めて有用な医薬製剤を提供できるものである。

【図面の簡単な説明】

【図１】ブロック共重合体−抗癌剤複合体医薬製剤（実
施例１）を投与した場合の、マウス大腸癌Ｃｏｌｏｎ２
６の腫瘍増殖曲線である。

【図２】ブロック共重合体−抗癌剤複合体医薬製剤（実
施例２）を投与した場合の、マウス大腸癌Ｃｏｌｏｎ２
６の腫瘍増殖曲線である。

【図３】アドリアマイシン塩酸塩を投与した場合の、マ
ウス大腸癌Ｃｏｌｏｎ２６の腫瘍増幅曲線である。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成１３年１２月２８日（２００１．１２．
２８）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 ［式中、Ｒ_１は低級アルキル基又は水素を表し、Ｒ_２は
結合基を表し、Ｒ_３はメチレン基又はエチレン基を表
し、Ｙは保護基を表し、Ｒはそれぞれ独立して水酸基あ
るいは抗癌剤以外の疎水性化合物残基を表すが、Ｒの少
なくとも１つは該残基を表し、ｎは５〜１，０００、ｍ
は２〜３００、ｘは０〜３００の整数を示すが、ｘはｍ
より大きくないものとする。］

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 横山 昌幸 千葉県松戸市新松戸３−170、ＭＢＳハイ ツＢ−201 (72)発明者 片岡 一則 千葉県柏市大室1083−４、柏ビレジ141− ９ (72)発明者 岡野 光夫 千葉県市川市国府台６−12−12 (72)発明者 桜井 靖久 東京都杉並区永福３−17−６ (72)発明者 ▲勢▼藤 隆 群馬県前橋市下川町45−３ (72)発明者 福島 重人 群馬県高崎市岩鼻町239 (72)発明者 町田 芽久美 埼玉県深谷市上野台36−３ (72)発明者 浴本 久雄 東京都北区志茂２−11−１−803 (72)発明者 岡本 一也 東京都荒川区東尾久５−７−10−305 (72)発明者 真柴 洋子 東京都北区志茂３−29−11 Ｆターム(参考） 4C076 AA19 BB13 CC27 EE23 EE26 FF23 GG26 4C086 AA02 EA12 MA05 MA24 MA66 ZB26

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 親水性高分子構造部分と高分子カルボン
   酸部分とを有するブロック共重合体の高分子カルボン酸
   部分の側鎖であるカルボキシル基に抗癌剤以外の疎水性
   化合物を結合させることにより得られる親水性高分子構
   造部分と抗癌剤が結合していない疎水性高分子構造部分
   とを有する高分子ブロック共重合体が、親水性高分子構
   造部分を外核としたミセルを形成し、疎水性の内核に水
   に難溶性の抗癌剤を含有することを特徴とするブロック
   共重合体−抗癌剤複合体医薬製剤。
2. 【請求項２】 親水性高分子構造部分がポリエチレング
   リコール構造を有する、請求項１記載のブロック共重合
   体−抗癌剤複合体医薬製剤。
3. 【請求項３】 疎水性高分子構造部分がポリアミノ酸又
   はその塩構造でその側鎖部分に脂肪族及び／又は芳香族
   の残基を有する請求項１又は２記載のブロック共重合体
   −抗癌剤複合体医薬製剤。
4. 【請求項４】 抗癌剤がアンスラサイクリン系抗癌剤で
   ある請求項１、２又は３記載のブロック共重合体−抗癌
   剤複合体医薬製剤。
5. 【請求項５】 抗癌剤がアドリアマイシンである請求項
   １、２又は３記載のブロック共重合体−抗癌剤複合体医
   薬製剤。
6. 【請求項６】 ミセル形成性高分子ブロック共重合体が
   下記式（１）、（２）又はこれらの塩の構造を有する請
   求項１、４、又は５記載のブロック共重合体−抗癌剤複
   合体医薬製剤。 【化１】 ［式中、Ｒ_１は低級アルキル基又は水素を表し、Ｒ_２は
   結合基を表し、Ｒ_３はメチレン基又はエチレン基を表
   し、Ｙは水素又は保護基を表し、Ｒはそれぞれ独立して
   水酸基あるいは脂肪族又は芳香族の置換基を表すが、Ｒ
   の少なくとも１つは該置換基を表し、ｎは５〜１，００
   ０、ｍは２〜３００、ｘは０〜３００の整数を示すが、
   ｘはｍより大きくないものとする。］
7. 【請求項７】 Ｙが−ＣＯＲ_４（Ｒ_４は低級アルキル基
   あるいは芳香族炭化水素基を表わす）である請求項６記
   載のブロック共重合体−抗癌剤複合体医薬製剤。