DE1210865B

DE1210865B - Verfahren zur Herstellung des 2, 6-dioxo-tetrahydropyrimidin-4-carbonsauren Salzes des 4-Amino-5-imidazolcarbonsaeureamids

Info

Publication number: DE1210865B
Application number: DEF39196A
Authority: DE
Inventors: Raitaro Haraoka; Takashi Kamiya
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1962-03-05
Filing date: 1963-03-08
Publication date: 1966-02-17
Also published as: BR6347639D0; GB1018117A; US3271398A; FR3056M

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Inta.:

C07d

Deutsche KL: 12p-9

Nummer: 1210 865

Aktenzeichen: F39196IVd/12p

Anmeldetag: 8. März 1963

Auslegetag: 17. Februar 1966

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des 2,6 - dioxo - tetrahydro - pyrimidin - 4 - carbonsauren Salzes des 4-Amino-5-imidazolcarbonsäureamids und ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 4-Amino-5-imidazolcarbonsäureamid in Form der freien Base mit etwa der äquimolaren Menge der 2,6-Dioxo-tetrahydro-pyrimidin-4-carbonsäure oder ein Salz des 4-Amino-5-imidazolcarbonsäureamids mit einer Säure mit einem Metallsalz der 2,6-Dioxo-tetrahydropyrimidin-4-carbonsäure umsetzt. Nach einer vorzugsweisen Ausführungsform des Verfahrens wird das 4-Amino-5-imidazolcarbonsäureamid in Form der freien Base mit der berechneten Menge der Säure in Wasser, einem hydrophilen organischen Lösungsmittel, z. B. einem niederen aliphatischen Alkohol oder Dimethylformamid, oder in einem Gemisch von Wasser und einem hydrophilen organischen Lösungsmittel gegebenenfalls unter Erwärmen und nachfolgendem Abkühlen umgesetzt. Auf diese Weise wird das Salz im allgemeinen in einer nahezu ao reinen Form erhalten. Da die freie Base des 4-Amino-5-imidazolcarbonsäureamids relativ instabil ist, kann man auch die wäßrige Lösung eines Salzes des 4-Amino-5-imidazolcarbonsäureamids mit einer anorganischen Säure, z. B. mit einem basischen Ionen-Austauscherharz, behandeln oder Alkalihydroxyde bzw. -carbonate zu dieser zugeben und die erhaltene wäßrige Lösung der freien Base des 4-Amino-5-imidazolcarbonsäureamids dann mitgjder 2,6-Dioxo-tetrahydro-pyrimidin-4-carbonsäure umsetzen.

Das 4-Amino-5-imidazolcarbonsäureamid ist eine bekannte Verbindung (vgl. A. W i η d a u s und Mitarbeiter, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 59 (1923) S. 683 bis 686). Bei der technischen Herstellung des 4-Amino-5-imidazolcarbonsäureamids, die z. B. aus dem Journal of Organic Chemistry, Bd. 24 (1959), S. 256 bis 257, bekannt ist, fällt das Produkt mit geringen Mengen Zink verunreinigt an. Das Produkt kann jedoch in dieser Form zu dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden. Das erhaltene 2, o-dioxo-tetrahydro-pyrimidin^-carbonsaure Salz des 4-Amino-5-imidazolcarbonsäureamids ist vollständig frei von Verunreinigungen der erwähnten Art.

Das 2,6-dioxo-tetrahydro-pyrimidin-4-carbonsaure Salz des 4-Amino-5-imidazolcarbonsäureamids ist bei Zimmertemperatur, bei 30 und 37⁰C, 3 Monate lang stabil; bei 9O⁰C und einem verminderten Druck von 5 mm Hg ist das Produkt 8 Stunden stabil. Nach einer 2wöchigen ultravioletten Bestrahlung (E: 272 πιμ, Konzentration: 10 ml, d: 10 mm) zeigte sich keine Veränderung in der Stabilität.

Verfahren zur Herstellung des 2,6-dioxotetrahydropyrimidin-4-carbonsauren Salzes des
4-Amino-5-imidazolcarbonsäureamids

Anmelder:

Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd.,
Osaka (Japan)

Vertreter:

Dr.-Ing. Dr. jur. F. Redies,
Dipl.-Chem. Dr, rer. nat. B. Redies
und Dr. D. Türk, Patentanwälte,
Opladen, Rennbaumstr. 27

Als Erfinder benannt:

Raitaro Häraoka, Osaka;

Takashi Kamiya, Toyonaka (Japan)

Beanspruchte Priorität:

Japan vom 15. März 1962 (10 258)

Die wäßrigen Lösungen des Verfahrensprodukts sind für Injektionszwecke gut geeignet, weil sie relativ stabil sind und bei einem neutralen oder in der Nähe des Neutralpunktes Hegenden pH-Wert verabreicht werden können. Außerdem besitzen sie im Gegensatz zu den Salzen des 4-Amino-5-imidazol-carbonsäureamids mit anorganischen Säuren einen wenig sauren Geschmack.

Das Verfahrensprodukt zeigt sich in seiner therapeutischen Wirksamkeit bei geringer Toxizität der 2,6-Dioxo-tetrahydro-pyrimidin-4-carbonsäure überlegen.

So besitzt das Verfahrensprodukt gute therapeutische Wirkungen bei der Behandlung von Krankheiten, die auf einem anormalen Nucleinsäurestoffwechsel beruhen, wie dies z. B. bei verschiedenen Lebererkrankungen, bei Oligozoospermien und bei neuralen, sich als Folge von Störungen der cerebralen Gefäße ergebenden Erkrankungen der Fall ist.

Das Verfahrensprodukt besitzt allgemein die Fähigkeit, die Nekrose der Zellen des Leberparenchyms zu verhindern bzw. die Regeneration der Zellen zu stimulieren. Außerdem besitzt das Verfahrensprodukt eine gute Wirkung in der Verhinderung der Bildung von fetten Lebern. Infolge seiner niedrigen Toxizität kann es ohne Gefahr für längere Zeit verabreicht werden.

...... 609 508/231

Γ210

In dem verfahrensgemäß herstellbaren Salz - des 4-Ammo-5-inndazolcarbonsäureämids spielt die 2,6-Dioxo-tetrahydro-pyrimidin-4-carbonsäure die Rolle einer Pyrimidinvorstufe für die Bildung von Nucleinsäuren im menschlichen Körper, während - das 4-Amino-5-imidazolcarbonsäureamid als Vorstufe für Verbindungen des Purintyps betrachtet werden kann. Jedenfalls ergänzen sich die beiden Bestandteile des 2,6-dioxo-tetrahydro-pyrimidin-4-carbonsauren Salzes des 4-Amino-5-imidazolcarbonsäurearm'ds in einer therapeutisch glücklichen Form. Beide Bestandteile können in Form des Salzes auf einer äquimolaren Basis verabreicht werden.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Beispiel 1

14,4 g 4-Amino-5-inudazolcarbonsäurearmd-monohydrat und 17,4 g 2,6-Dioxo-tetrahydfo-pyrimidin-4-carbonsäure-monohydrat werden unter Erhitzen in 600 ecm Wasser gelöst. Die Lösung wird durch die -'■ Zugabe von Tierkohle entfärbt, abgekühlt und dann filtriert. 28,8 g des weißen kristallinen Salzes des 4-Amino-5-irnidazolcarbonsäureamids.. mit 2,6-Dioxotetrahydro-pyrimidin-4-carbonsäure-dihydrat werden erhalten.

F. = 284° C (unter Zersetzung).

Beispiel2

16,3 g des Hydrochloride des 4-Amino-5-imidazolcarbonsäureamide und 17,8 g des Natriumsalzes der 2,6-Dioxo-tetrahydro-pyrimidin-4-carbonsäure werden unter Erhitzen in 600 ecm Wasser gelöst. Die Lösung wird analog zum Beispiel 1 behandelt. Dadurch werden 28,5 g des weißen kristallinen Salzes des 4-Amino-5-imidazolcarbonsäureamids mit der 2,6-Dioxo-tetra- ^: hydro-pyrimidin-4-carbonsäure erhalten.

F. = 285° C (unter Zersetzung).

Beispiel3-

1 g Natriumbisulfit wird in 361 Wasser gelöst, wobei das Wasser eine Temperatur von 75 bis 85° C hat. 498 g des Hydrochloride des 4-Amino-5-imidazolcarbonsäureamids, das Zinkchlorid als Verunreinigung 'enthält, werden in der vorerwähnten Lösung gelöst. Der pH-Wert dieser Lösung beträgt 2,4 bis 2,6. Die Lösung wird durch das Zufügen von 156 g wasserfreiem Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von 5 gebracht, wobei dafür gesorgt wird, daß kein Schäumen entsteht. .

In der erhaltenen Lösung werden bei einer Innentemperatur von 75 bis 85°C, 468 g 2,6-Dioxo-tetrahydro-pyrimidin-4-carbonsäure gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 50 gHolzkohle behandelt, bei erhöhter Temperatur unter Absaugen filtriert, langsam abgekühlt'und über Nacht bei Zimmertemperaturi unter 30°C, stehengelassen. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Die Ausbeute an kristallinem Salz des 4-Amino-5-imidazolcarbonsäureamids mit der 2,6-Dioxo-tetrahydro-pyrimidin-4-carbonsäure inForm des Dihydrats beträgt 780 g (80°/₀).

Das erhaltene Produkt enthält kein Zinkchlorid. Der Gehalt"des Rohmaterials"(4-Aminö-5-imidäzölcarboxamids) an Zinkchlqrid, die Ausbeute an Endprodukt (Salz des 4-Amino-5-imidazolcarbonsäureamids mit der 3,6-Dioxo^tetrahydro-pyrimidin-4-carbonsäure) und der Gehalt des Endprodukts an Zinkchlorid bei den analog durchgeführten Beispielen 4 bis 9 ergeben sich aus der folgenden Tabelle.

	Zinkchlorid	Ausbeute an	Zinkchlorid- .
Nr. des Beispiels	gehalt im Roh material	Endprodukt Wo)	gehalt im End produkt
	(»/„als Zn)		• CVialsZn):
4-	0,005	81,5	' 0 ^;
5	0,007	83,6	0
6	0,010	78,5	. Ό -^!
7	0,015	77,0	0
8	0,004	78,0	0
9	0,006	82,1	0

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung des 2,6-dioxo-teträhydro-pyrimidin-4-carbonsauren Salzes des 4-Amino-5-imidazolcarbonsäureamids, d adur ch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 4-Amino-5-imidazolcarbonsäureamid in Form der freien Base mit etwa der äqüimolareri Menge der 2,6-Dioxo-tetrahydro-pyrimidin-4-carbonsäure oder ein Salz des 4-Amino-5-imidazolcarbonsäureamids mit einer Säure mit einem Metallsalz der 2,6-Dioxo-tetrahydro-pyrimidin-4-carbonsäure umsetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd! 56 (1923), S. 683 bis 686, insbesondere S. 685.

Bei der Bekanntmachung ist ein Versuchsbericht ausgelegt worden.

609 508/231 2.66 © Bundesdruckerei Berlin