DE1015808B - Verfahren zur Herstellung neuer N-Oxydstrychnin- bzw. N-Oxyd-brucinsaeureester von Aminoalkoholen - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Versuche, die plötzlich eintretende Krampfwirkung des Strychnins unter Erhaltung der pharmakologischen Grundeigenschaften hinsichtlich der Strychninwirkung durch Veränderung des Strychninmoleküls zu mildern und die Wirkung zu verlängern, wurden bereits seit längerer Zeit durchgeführt. So wurden Mischungen von Strychnin und Strychninoxyd (bekannt unter dem Warenzeichen »Invocan«) sowie Strychninverbindungen mit geöffnetem Lactamring aus Strychninsäure (bekannt unter dem Warenzeichen »Movellan«) als Strychninpräparate mit verlängerter Wirkungsdauer und milderem Wirkungseintritt als Heilmittel verwendet. Bei der pharmakologischen Prüfung dieser Verbindungen konnte eine Verbesserung der Strychninwirkung festgestellt werden. Es zeigte sich, daß die ungiftigen Stoffe meist eine längere Wirkungsdauer besitzen. Dies beruht möglicherweise darauf, daß bei den unter dem Handelsnamen »Invocan« bekannten Präparaten allmählich eine Reduktion des Strychninoxyds zum Strychnin, bei Präparaten mit geöffnetem Lactamring, dem unter der Handelsbezeichnung bekannten »Movellan« ein neuerlicher Ringschluß allmählich eintritt (vgl. Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie, Bd. 201, 1943, S. 161).

Zubereitungen, welche Strychninsäure enthalten, müssen in alkalischer Lösung verwendet werden und haben den Nachteil, daß sich beim Stehen an der Luft der Lactamring neuerlich schließt und damit wieder das wesentlich giftigere Strychnin entsteht; insbesondere tritt dieser Ringschluß in saurer Lösung, und zwar auch schon unter der Einwirkung von Luftkohlensäure, ein.

Strychninoxydpräparate können ebenfalls, besonders bei gleichzeitigem Vorhandensein von Reduktionsmitteln, wieder Sauerstoff abspalten und in das giftigere Strychnin übergeführt werden.

LTm die Verwendbarkeit des Strychnins als Heilmittel zu verbessern, wurde ferner versucht, die bekannte entgiftende Wirkung der Aminoxydbildung mit der ebenfalls entgiftend wirkenden Öffnung des Lactamringes des Strychninmoleküls zu verbinden. Die Schwierigkeit bei der Verwendung derartiger N - Oxydstrychnincarbonsäureverbindungen besteht darin, daß sich der geöffnete Lactamring leicht wieder schließt und neuerlich die giftigere Strychninform entsteht.

Die Bildung des Aminoxydstrychnins wurde schon von Pictet beschrieben. Durch Reduktionsmittel wird bekanntlich Strychnin-N-oxyd wieder zu Strychnin reduziert.

Zur Aufspaltung des Lactamringes verwendete Oesterlin (Berichte der deutsch, ehem. Ges., B. 76, 1943, S. 224 und 574) alkoholisches Alkali. Die

Verfahren zur Herstellung

neuer N-Oxydstrychnin-

bzw. N-Oxyd-brucinsäureester

von Aminoalkoholen

Anmelder:

Donau-Pharmazie G.m.b.H.,
Linz/Donau (Österreich)

Vertreter: Dipl.-Ing. Dr.-Ing. R. Poschenrieder,
Patentanwalt, München 8, Lucile-Grahn-Str. 38

Beanspruchte Priorität:
Österreich vom 21. Juli 1953

Dr. Hugo Zellner, Linz/Donau (Österreich),
ist als Erfinder genannt worden

N-Oxydstrychnincarbonsäure kann nach Oesterlin als Natriumsalz, aber auch durch vorsichtiges Ansäuern des Natriumsalzes als freie Säure erhalten werden.

Während Strychninsäure schon in essigsaurer Lösung sehr schnell wieder durch Ringschluß in Strychnin übergeht, besitzt die N-Oxydstrychninsäure keine so stark ausgeprägte Neigung zur Rückbildung des Lactamringes und des Strychnin-N-oxyds. Sie kann daher aus der mit Essigsäure angesäuerten Lösung des Natriumsalzes erhalten werden. Jedoch verwandelt sich auch die N-Oxydstrychninsäure beim Stehen in wäßriger Lösung oder in stärker saurer Lösung wieder in Strychnin-N-oxyd zurück.

Es wurde nun gefunden, daß die Ester der N-Oxydstrychnin- bzw. N-Oxydbrucinsäure mit Aminoalkoholen beständige Verbindungen darstellen, welche die erwünschte Ungiftigkeit und Wirkungsverlängerung in hohem Maße besitzen und daher für die Verwendung als Heilmittel hervorragend geeignet sind. Die Toxizität der neuen Verbindung ist etwas geringer als jene von N-Oxydstrychnin (die tödliche Menge LD 50 von N-Oxydstrychnin = 41,9 mg je kg Tier, LD 50 von N-Oxydstrychninsäure-diäthylaminoäthanolesterhydrochlorid. = 48,0 mg je kg). Die subkutane Toxizität beträgt etwas weniger als ein Drittel der Toxizität von Strychninsäure. Die verlängerte Wirkungsdauer des neuen N-Oxydstrychninsäureesters ist etwa doppelt so lang wie jene von Strychnin-

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säure und etwa lOmal so lang wie jene von Strychnin (vgl. G. Hertting, A. Lindner und H. Zellner, Wiener medizinische Wochenschrift, Bd. 104, 1954, S. 374 bis 377).

Die Veresterung der N-Oxydstrychnin- bzw. -brucinsäure in Gegenwart saurer Kondensations mittel kommt jedoch nicht in Betracht, da diese immer den Ringschluß des geöffneten Lactamringes bewirken würden und somit der Ester nicht entstehen könnte.

Das Wesen des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht nun darin, daß man bis zur vollendeten Bildung des N-Oxydstrychnin- bzw. -brucinsäureesters immer 'in alkalischer Lösung arbeitet und diese erst dann

chlorid versetzt und unter Rücknußkühlung am Wasserbad erwärmt, wobei sich die Lösung durch ausfallendes Natriumchlorid rasch trübt. Nach 2stündigem Erwärmen wird das Gemisch über Nacht stehengelassen und am nächsten Morgen erneut 3 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt, das entstandene körnige Natriumchlorid abgesaugt und die Lösung anschließend noch heiß über Kohle filtriert. Die schwach hellgelbe, klare Lösung wird unter ίο starkem Kühlen mit 24 cm³ absolut alkoholischer 6 η-Salzsäure versetzt und 20 Minuten im Eisschrank stehengelassen. Das auskristallisierte N - Oxydstrychninsäure - diäthylaminoäthanolesterhydrochlorid wird abgesaugt und mit absolutem Alkohol gewaschen,

ansäuert, wenn ein neuerlicher Ringschluß wegen der 15 Ausbeute 36 Gewichtsteile. Durch Einengen der vollständigen Veresterung der Carboxylgruppe nicht Mutterlauge im Vakuum kann noch eine weitere geringe Menge Kristalle, 1,2 Gewichtsteile, erhalten werden. Die Gesamtausbeute beträgt 37,2 Gewichts

teile. Das N-Oxydstrychninsäure-diäthylaminoäthanol-

mehr eintreten kann.

Zur Darstellung der neuen Ester wird daher entweder Strychnin- bzw. Brucin-N-oxyd in an sich bekannter Weise unter gleichzeitiger Öffnung des 20 esterhydrochlorid wird aus absolutem Alkohol um-Lactamringes im alkalischen Medium verestert, oder kristallisiert und bildet feine weiße Nadeln, welche es wurden die bei der Aufspaltung des Lactamringes sich bei 250° ohne scharfen Schmelzpunkt unter Dunder genannten Oxyde in alkalischer Lösung in be- kelfärben zersetzen. Der Ester ist in Wasser gut löskannter Weise erhältlichen Alkalisalze der N-Oxyd- lieh, die wäßrigen Lösungen sind haltbar und können strychnin- bzw. N-Oxydbrucinsäure ebenfalls in an 25 bei 100° sterilisiert werden, sich bekannter Weise in alkalischer Lösung verestert. . · 1 9

Zweckmäßig setzt man die Alkali-, insbesondere die ß ei spiel ^

Natriumsalze der genannten Säuren mit Aminoalkyl-, 35 Gewichtsteile Strychnin-N-oxyd werden in eine

vorzugsweise Dialkylaminoalkylhalogeniden, um. Die Lösung von 5 Gewichtsteilen Natrium in 500 Geerhaltenen Ester können als saure Salze, insbeson- 3° wichtsteilen absolutem Alkohol eingetragen und unter dere als halogenwasserstoff saure Salze, abgetrennt lebhaftem Rühren 6 Stunden unter Rückflußkühlung

auf dem Wasserbad erhitzt. Nachdem vollständige Lösung eingetreten ist, werden 14,5 Gewichtsteile Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid mit absolutem Alkohol in die abgekühlte Lösung gespült. Das Gemisch wird weitere 4 Stunden auf dem Wasserbad er-

werden.

Das Verfahren der Erfindung wird an Hand einiger Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

84 Gewichtsteile Strychninbase werden unter Erwärmen auf dem Wasserbad und lebhaftem Rühren in 1000 Gewichtsteilen etwa 3%igem Wasserstoffperoxyd gelöst. Nachdem das Strychnin vollständig gelöst ist, wird das überschüssige Wasserstoffperoxyd in bekannter Weise durch Zufügen geringer Mengen von frisch gefälltem Mangandioxyd katalytisch zersetzt.

Die Ausbeute an reinem Strychnin-N-oxyd beträgt 45 N - Oxydstrychninsäure - dimethylaminoäthanolester nach dem Eindampfen der Lösung zur Trockne etwa hydrochlorid in Form feiner Nadeln abgesaugt, Aus-80 Gewichtsteile.

50 Gewichtsteile Strychnin-N-oxyd werden unter lebhaftem Rühren mit 500 Gewichtsteilen Wasser, in

wärmt, über Nacht stehengelassen, wieder auf dem Wasserbad erhitzt und vom inzwischen körnig abgeschiedenen Kochsalz abfiltriert.

Die noch warme Lösung wird durch wiederholtes Filtrieren über Kohle gereinigt, abgekühlt und vorsichtig unter Kühlen und Rühren mit 33,3 cm³ absolut alkoholischer 6n-Salzsäure versetzt. Nach 20 Minuten Stehen im Eisschrank wird das auskristallisierte

beute 27,4 Gewichtsteile.

Die nach den Beispielen gewonenen N-Oxydstrychninsäureester zeichnen sich durch besonders günstige

welchem 20 Gewichtsteile Natriumhydroxyd gelöst 50 Heilmitteleigenschaften, wie milderen Wirkungsein

tritt, geringe Giftigkeit und erheblich verlängerte Wirkungsdauer gegenüber Strychnin aus.

Beispiel 3

Die Darstellung von Brucin-N-Oxyd, N-Oxydbrucinsäure und des Natriumsalzes der N-Oxydbrucinsäure erfolgt wie im Beispiel 1 beim Strychnin.

48 Gewichtsteile sorgfältig getrocknetes N-oxydbrucinsaures Natrium werden in 350 Gewichtsteilen

sind, auf dem Wasserbad bis zur vollständigen Lösung erwärmt. Die heiße Lösung wird mit Aktivkohle und Bentonit gereinigt und nach dem Abkühlen mit Essigsäure vorsichtig angesäuert.

Die abgeschiedene rohe N-Oxydstrychninsäure 55
wird nach dem Trocknen im Vakuum über Ätzkali in
300 Gewichtsteilen 96°/oigem Alkohol aufgeschlämmt
und mit einer Lösung von 6 Gewichtsteilen Ätznatron
in 5 Gewichtsteilen Wasser versetzt. Bei leichtem Erwärmen auf dem Wasserbad entsteht eine rötliche 60 absolutem Alkohol gelöst und 15 Gewichtsteile frisch Lösung, aus welcher sich beim Abkühlen in einer destilliertes Diäthylaminoäthylchlorid zugegeben. Das Kältemischung das Natriumsalz der N-Oxyd- Gemisch wird unter Rückflußkühlung auf dem Wasstrychninsäure in harten Kristallnadeln abscheidet. serbad erwärmt. Die Lösung trübt sich rasch durch

Aus diesem Natriumsalz, dessen Darstellung be- ausfallendes Natriumchlorid. Nach lstündigem kannt ist, kann ein Ester auf folgende Weise herge- 65 Kochen der Lösung wird das Erwärmen unterbrochen stellt werden. und die Lösung nach einigen Stunden Stehenlassen

28 Gewichtsteile sorgfältig über Ätzkali getrock- vom gebildeten, nunmehr körnig gewordenen Natriumnetes N-oxydstrychninsaures Natrium werden in 200 chlorid abgesaugt. Die klare Lösung wird unter leb-Gewichtsteilen absolutem Alkohol gelöst, mit 10 Ge- haftem Rühren und Kühlen mit 36 cm³ absolut alkowichtsteilen frisch destilliertem Diäthylaminoäthyl- 70 holischer 6n-Salzsäure versetzt, das auskristallisierte

N - Oxydbrucinsäure - diäthylaminoäthanolesterhydro chlorid nach kurzem Abkühlen im Eisschrank abgesaugt und mit absolutem Alkohol gewaschen. Aus der Mutterlauge wird durch Einengen im Vakuum auf die Hälfte des Ausgangsvolumens eine weitere Kristallmenge gewonnen werden.

Das N-Oxydbrucinsäure-diäthylaminoäthanolesterhydrochlorid wird aus absolutem Alkohol umkristallisiert und bildet weiße Nadeln, welche sich bei 190° ohne klaren Schmelzpunkt zu zersetzen beginnen; die Ausbeute beträgt 55 Gewichtsteile.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH:

   Verfahren zur Herstellung neuer N-Oxydstrychnin- bzw. N-Oxydbrucinsäureester von Aminoalkoholen durch alkalische Spaltung des Lactamringes des N-Oxydstrychnins bzw. -brucins und Umsetzung mit Alkylhalogeniden in alkalischer

   Lösung, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder die in bekannter Weise erhältliche N-Oxydstrychnin- bzw. N-Oxydbrucinsäure bzw. deren Natriumsalz mit einem Aminoalkylhalogenid umsetzt oder daß man Strychnin-oder Brucin-N-oxyd unter gleichzeitiger öffnung des Lactamringes mit einem Amino-, vorzugsweise einem N-Dialkylaminoalkylhalogenid verestert und gegebenenfalls die entstandenen Ester als saure Salze, besonders als halogenwasserstoffsaure Salze, abtrennt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:

   Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. 8, 1952, S. 541 bis 543;

   Chemical Abstracts, Bd. 44, 1950, Spalte 8522, d-g; schweizerische Patentschrift Nr. 229 981;

   französische Patentschriften Nr. 899 747,
   748, 899 749.

   © 709 697/396 9.57